JP2536160B2 - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体

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JP2536160B2
JP2536160B2 JP1176636A JP17663689A JP2536160B2 JP 2536160 B2 JP2536160 B2 JP 2536160B2 JP 1176636 A JP1176636 A JP 1176636A JP 17663689 A JP17663689 A JP 17663689A JP 2536160 B2 JP2536160 B2 JP 2536160B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、コレシストキニン（CCK）拮抗作用を有
する新規ベンゾジアゼピン誘導体に関するものであり医
療の分野で利用される。
［従来の技術］ ベンゾジアゼピン誘導体は知られているが、この発明
の下記一般式（Ｉ）で示されるベンゾジアゼピン誘導体
は知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ CCK拮抗作用を有し、医薬として有用な化合物は知ら
れているが、この発明はさらに優れた医薬品の開発を意
図してなされたものである。
［発明の構成］ この発明は新規ベンゾジアゼピン誘導体および医薬と
して許容されるその塩類に関する。
さらに詳細には、この発明はコレシストキニン（CC
K）拮抗物質であり、従って膵炎、過敏性腸症候群、急
性閉塞性胆のう炎、胃不全麻痺、膵癌、インスリノー
マ、嘔吐、食欲調節、痛み等のための治療薬として有用
な新規ベンゾジアゼピン誘導体および医薬として許容さ
れるその塩類に関する。
この発明のベンゾジアゼピン誘導体は下記一般式
（Ｉ）で示すことができる。
［式中、R1はテトラゾリル基、 R2はハロゲンを有していてもよいフェニル基、 R3は水素またはハロゲン、 R4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基、 Ａは低級アルキレン基を意味する］。
この発明に従って新規ベンゾジアゼピン誘導体（Ｉ）
は下記反応式で説明される製造法によって製造すること
ができる。
［式中、R1、R2、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｘはハロゲンを意味する］。
原料化合物（IV）は新規であり、下記製造法によって
製造することができる。
（式中、R1、R2、R3、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｙは酸残基、 R17は保護されたアミノ基を意味する）。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類
は常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、
マグネシムウ塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸
塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有
機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個な
いし６個を意味するものとする。
好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フッ素およ
び沃素が挙げられる。
好適な「テトラゾリル基」としては1H−テトラゾリ
ル、2H−テトラゾリル等が挙げられる。
好適な「保護されたアミノ基」としてはアシルアミノ
基、または例えばベンジル、トリチル等の適当な置換基
少なくとも１個を有していてもよいアル（低級）アルキ
ル基のような常用の保護基によって置換されたアミノ基
等が挙げられる。
「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては脂肪
族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が
挙げられる。
前記アシル基の好適な例としては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバ
ロイル等の低級アルカノイル基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基； 例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低
級アルカンスルホニル基； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフト
イル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル
基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等
が挙げられる。
上記アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のよ
うなハロゲン、アミノ基、例えばメトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニ
ルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシ
カルボニルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、
ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカル
ボニルアミノ等の低級アルコキシカルボニルアミノ基等
のような適当な置換基少なくとも１個を有していてもよ
い。
好適な「低級アルコキシ基」としてはメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等、好ましくは炭素原子１個ないし４個を
有するものが挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン等のような炭素原子１個ないし６個
を有する直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは炭素
原子１個ないし４個を有するものが挙げられる。
好適な「酸残基」としては、アシル部分が前記のよう
なものであるアシルオキシ基、例えばフッ素、塩素、臭
素および沃素のようなハロゲン等が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおり
である。
R1の好ましい実施態様はテトラゾリル基、 R2の好ましい実施態様はフェニル基またはハロフェニ
ル基、 R3の好ましい実施態様は水素、 R4の好ましい実施態様は水素、ハロゲンまたは低級ア
ルコキシ基、 Ａの好ましい実施態様は低級アルキレン基である。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。
製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
の塩を化合物（III）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
化合物（II）および（III）の好適な塩類について
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
この反応は通常塩基の存在下に行われる。
好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム等のア
ルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ土金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例
えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢
酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等のア
ルカリ土金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム、燐
酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等のよう
な無機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩基が挙
げられる。
この反応は通常、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような溶媒中
で行われるが反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、
その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下
または加熱下に反応が行われる。
製造例２ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合
物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。
化合物（IV）のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（IV）とアルデヒド、ケトン等のよう
なカルボニル化合物との反応によって生成するシッフの
塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物
（IV）とN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−トリメチルシリルアミド等のようなシリル化合
物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（I
V）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって生成す
る誘導体等が挙げられる。
化合物（IV）および（Ｖ）の好適な塩類については化
合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例とし
ては酸塩化物、酸アジ化物；例えばジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、アルキル炭酸、例
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、 ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル
エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等の活性化エステル、または例えばN,N−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等の
Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。こ
れらの反応性誘導体は使用すべき化合物（Ｖ）の種類に
よってそれらの中から任意に選択することができる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいか
なる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
これらの常用の溶媒は水との混合物として使用しても
よい。
化合物（Ｖ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド;N,N′−ジエ
チルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロピルカルボジイ
ミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド;N,N−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；エトキシアセチレン;1−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポ
リ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル、トリ
フェニルホスフィン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズ
イソオキサゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応に
よって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような
常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよ
い。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
原料化合物（IV）の製造法を以下に説明する。
製造法Ａ− 化合物（VIII）またはその塩は、化合物（VI）または
その塩を化合物（VII）またはその塩と反応させること
により製造することができる。
反応方法および反応条件については後述の製造例１の
説明を参照すればよい。
製造例Ａ− 化合物（IX）またはその塩は、化合物（VIII）または
その塩を化合物（III）またはその塩と反応させること
により製造することができる。
この反応は製造法１と実質的に同じ方法で行われ、従
って反応方法および反応条件については前記製造法１の
説明を参照すればよい。
製造法Ａ− 化合物（IV）またはその塩は、化合物（IX）またはそ
の塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。
化合物（IX）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。
脱離反応は加水分解；還元；エドマンの方法（フェニ
ルイソチオシアネート法）等のような常法に従って行わ
れる。加水分解法としては酸または塩基またはヒドラジ
ン等を使用する方法が挙げられる。これらの方法は脱離
すべき保護基の種類によって選択すればよい。
これらの方法中、酸を使用する加水分解は、例えば第
三級ペンチルオキシカルボニル基のような置換されたま
たは非置換アルコキシカルボニル基、例えばホルミル、
アセチル等の低級アルカノイル基、シクロアルコキシカ
ルボニル基、置換されたまたは非置換アルコキシカルボ
ニル基、例えばトリチル等のアラルキル基、置換された
フェニルチオ基、置換されたアラルキリデン基、置換さ
れたアルキリデン基、置換されたシクロアルキリデン基
等のような保護基の脱離に最も共通した好ましい方法の
一つである。
好適な酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等のような
有機酸または無機酸が挙げられるが、最も好適な酸は例
えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の減圧蒸留のよう
な常法によって反応混合物から容易に除去されうる酸で
ある。酸の種類は脱離すべき保護基の種類によって選択
することができる。
トリフルオロ酢酸を使用する脱離反応はアニソールの
存在下に行ってもよい。
ヒドラジンを使用する加水分解は一般的にはフタロイ
ル、スクシニル型のアミノ保護基の脱離に共通して適用
される。
塩基を使用する脱離はトリフルオロアセチル基のよう
なアシル基の脱離に使用される。
好適な塩基としては無機塩基および有機塩基が挙げら
れる。
還元による脱離は、例を挙げると、例えばトリクロロ
エトキシカルボニル等のハロアルコキシカルボニル基、
例えばベンジルオキシカルボニル等の置換されたまたは
非置換アラルコキシカルボニル基、２−ピリジルメトキ
シカルボニル等の保護基の脱離に一般的に適用される。
好適な還元法としては、例を挙げると、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属による還
元、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属またはこれらの金属
と一緒にした例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等
の金属塩化合物と例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の
有機酸または無機酸との組合わせ；および接触還元が挙
げられる。好適な触媒としては、例えば、ラネーニッケ
ル、酸化白金、パラジウム−炭酸等の常用のものが挙げ
られる。
保護基中、アシル基は一般的に加水分解によって脱離
される。とりわけ、ハロゲン置換アルコキシカルボニル
基および８−キノリルオキシカルボニル基は通常、銅、
亜鉛等のような重金属処理によって脱離される。
反応は通常、水、クロロホルム、塩化メチレン、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒド
ロフランのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類およ
び上記脱離法の種類によって適宜選択すればよく、反応
は通常冷却下または若干温度を上げる程度のような温和
な条件下に行われる。
保護基中、α−アミノ酸から誘導されたアシル基はエ
ドマンの方法によって脱離することができる。
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
類はCCK拮抗物質であり、従って嘔吐、膵炎等の治療薬
として有用である。
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
類は通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカ
プセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エア
ゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン等
のような常用の医薬組成物の形で投与することができ
る。
この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、スターチ、
マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロー
ス、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形
剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、しょ糖、
スターチ等の結合剤、例えばスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコールスター
チナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、
クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑
剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ
末等の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の
安定剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例
えば水のような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白灯油等のベースワックスのような医
薬用として常用される種々の有機または無機担体物質を
含んでいることができる。
有効成分は通常単位投与量0.01mg/ないし50mg/kgを１
日１回ないし４回投与すればよい。しかしながら、上記
投与量は患者の年齢、体重、条件または投与方法によっ
て増減してもよい。
以下この発明を製造例および実施例に従ってさらに詳
細に説明する。
製造例１ （3RS）−1,3−ジヒドロ−３−アセトキシ−５−フェ
ニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（11.75
g）、フタルイミドカリウム（11.1g）、沃化ナトリウム
（60g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（80ml）の混
合物を、90ないし95℃で45分間撹拌する。反応混合物を
冷水（１）中に注ぐ。沈殿を濾取、水洗し、エタノー
ルから再結晶して、（3RS）−1,3−ジヒドロ−５−フェ
ニル−３−フタルイミド−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（8.32g）を得る。
IR（ヌジョール）:3500,3370,3230,1780,1720,1695,161
0,1575cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.73（1H,s）,7.30−7.70（9H,
m）,7.97（4H,m）,11.90（1H,br s） 製造例２ （3RS）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３−フタル
イミド−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（8.2
g）、ヒドラジン・水化物（1.08g）およびテトラヒドロ
フラン（160ml）の混合物を室温で１時間撹拌し、1.5時
間加熱還流する。沈殿を濾過後、濾液の溶媒を小容量に
なるまで留去し、これにジイソプロピルエーテル等容量
を加える。沈殿を濾取して、（3RS）−1,3−ジヒドロ−
３−アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（3,64g）を得る。
IR（ヌジョール）:3360,3290,2700,1670,1600,1570,148
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.30（1H,s）,5.0（2H,br s）,7.2
0−7.60（9H,m） 実施例１ （3RS）−1,3−ジヒドロ−３−（２−インドリルカル
ボニルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（1.18g）のN,N−ジメルホルムアミド
（30ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中62％懸濁
液、0.26g）を窒素ガス気流雰囲気中、氷−塩浴中冷却
撹拌下０℃で加える。混合物を同条件で40分間撹拌後、
これに５−クロロメチルテトラゾール（0.39g）を加え
る。この混合物を常温で66時間撹拌する。反応混合物を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、水溶液を酢酸
エチルで洗浄する。少量の不溶物を濾去後、水層を分取
して希塩酸で酸性にする。
酸性にした水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽
出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して得る油状物（1.27g）をシリカゲルを使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールと
の混合物（10:1）で溶出して、（3RS）−1,3−ジヒドロ
−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェ
ニル−１−（５−テトラゾリルメチル）−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（0.5g）の所望の純物質を得
る。
mp:190−195℃（分解） IR（ヌジョール）:3350（sh）,3250,1680,1635,1600,74
0,695cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.42（2H,ABq）,5.70（1H,d,J＝8.
0Hz）,6.9−8.0（15H,m）,9.44（1H,d,J＝8.0Hz）,11.6
（1H,ブロードｓ） Mass:m/e＝447（M+）

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、R1はテトラゾリル基、 R2はハロゲンを有していてもよいフェニル基、 R3は水素またはハロゲン、 R4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基、 Ａは低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】R3が水素、 R4が水素、 ＡがC1−C4アルキレン基である請求項（１）に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】1,3−ジヒドロ−３−（２−インドリルカ
    ルボニルアミノ）−５−フェニル−１−（５−テトラゾ
    リルメチル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
  4. 【請求項４】一般式： （式中、R2はハロゲンを有していてもよいフェニル基、 R3は水素またはハロゲン、 R4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基を意味す
    る）で示される化合物またはその塩を、一般式： Ｘ−Ａ−R1 ［式中、R1はテトラゾリル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその
    塩と反応させて、一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴と
    する一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩の製造法。
  5. 【請求項５】一般式： （式中、R1はテトラゾリル基、 R2はハロゲンを有していてもよいフェニル基、 R3は水素またはハロゲン、 Ａは低級アルキレン基を意味する）で示される化合物ま
    たはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩
    を、一般式： （式中、R4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基を
    意味する）で示される化合物またはカルボキシ基におけ
    るその反応性誘導体またはその塩と反応させて、一般
    式： （式中、R1、R2、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴と
    する一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩の製造法。
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