JP4035852B2 - デプシペプチド誘導体の製造法およびその新規中間体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、駆虫活性を有する環状デプシペプチド誘導体の別途製造法及びこのようなデプシペプチド誘導体を合成する新規中間体に関するものである。
背景技術
本発明における環状デプシペプチド誘導体は、下記の一般式（Ｉ）により示されるが、該化合物は、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物として公知である。従来このような環状デプシペプチドを合成する際、環化反応は全てアミド結合を結ばせる事により環状構造を構築している（ＷＯ９３／１９０５３号公報、特開平５−３２０１４８、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−６２６３７６等）。
例えば、その環化方法としては、次のル−トによる方法が知られている（ＷＯ９３／１９０５３号公報）。
従来法のル−ト：
発明の開示
発明者等は、これらの環状デプシペプチドの生産過程において、エステル結合による環化反応を検討し、本発明を完成するに至った。
この発明のデプシペプチド誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。
この発明によれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩は下記の一連の工程で示される方法により製造することができる。
製造法１
（式中、それぞれＲ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ低級アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ11は水素またはアミノ保護基を意味する。）
上記工程における化合物（ＩＩ）は公知および新規化合物を含み、化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）、その反応性誘導体またはその塩は新規物質である。
本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使用されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味し、Ｄ型配置の化合物及び残基はＤ−なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。
ＭｅＬｅｕ：メチルロイシン
ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ：２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸［β−（ｐ−モルホリノフェニル）乳酸］
Ｌａｃ：２−ヒドロキシプロピオン酸［乳酸］
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。
好適な「ヒドロキシ保護基」としては、例えばアシル基、後述の置換もしくは非置換のアラルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、カルバモイル基、シリル基等が挙げられる。
上記の好適な「アシル基」としては、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。それらのアシル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基；
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；
例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル；
例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；
例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基；
例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル等が挙げられる。
上記アシル基は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素のような適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい。
また、上記の好適な低級アルコキシ（低級）アルキル基としては、１−メチル−１−メトキシエチル、メトキシメチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシル基」としては、「エステル化されたカルボキシル基」が下記のものであるようなエステル化されたカルボキシル基が挙げられる。エステル化されたカルボキシル基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔｅｒｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル；例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル等のような１またはそれ以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル等のようなものが挙げられる。
上記の「保護されたカルボキシル基」における保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるカルボキシル基を一時的に保護する目的で用いられる保護基が含まれる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の範囲を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が挙げられる。
好適な「アリ−ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（例えば、トリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル等）等を挙げることができる。
「置換もしくは非置換のアラルキル基」は、前記のような低級アルキル基の任意の炭素原子にアリール基が結合したものであり、その好適な例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。
Ｒ3、Ｒ7における「アラルキル基」は、１または２以上の置換基を有していてもよい。
さらに上記の「置換もしくは非置換のアラルキル基」のうち「置換基を有するベンジル基」における好適な置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ、複素環低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、モノまたはジ置換低級アルキルアミノ、環状アミノ、ニトロ、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、等の基が挙げられ、これら置換基は１または２以上有していてもよい。
上記の好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、等の基があげられる。
上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ」としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシイソプロポキシ等の基があげられる。
上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ」としては、メトキシメトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシエトキシプロポキシ、エトキシメトキシイソプロポキシ等の基があげられる。
上記の好適な「複素環低級アルコキシ」の例としては、ピリジルメトキシ、フラニルメトキシ等の基が挙げられる。
上記の好適な「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基などの低級アルキル基が１または２個置換した基が挙げられ、その好適な例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
上記の好適な「環状アミノ基」としては、ヘテロ原子として窒素原子を１個以上有する芳香環式または脂環式基であって、飽和または不飽和の、単環式または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この環状アミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であってもよい。この環状アミノ基の構成原子数は特に限定されないが、例えば単環式の場合は３〜８員環であり、二環式の場合は７〜１１員環である。
かかる環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル基、ピロリジノ基、２−ピロリン−１−イル基、１−ピロリル基、ピペリジノ基、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、ホモピペリジノ基などのヘテロ原子として窒素原子を１個含有する飽和または不飽和の単環式基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、１−トリアゾリル基、１−テトラゾリル基、１−ピペラジニル基、１−ホモピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル基、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、パーヒドロピリミジン−１−イル基、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル基、などのヘテロ原子として窒素原子を２個以上含有する飽和または不飽和の単環式基、オキサゾリジン−３−イル基、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル基、モルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と酸素原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、チアゾリジン−３−イル基、イソチアゾリン−２−イル基、チオモルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と硫黄原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、インドール−１−イル基、１，２−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル基、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基などの縮合環式基、２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル基などのスピロ環式基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イル基などの橋かけヘテロ環式基等が含まれる。
上記の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」のさらに好適な具体例を挙げると、ピロリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、ピペリジノなどが挙げられる。
「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基、等のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換基を有するまたは非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。
上記アミノ保護基にはアミノ酸やペプチド化学の分野でよく使用されるアミノ基を一時的に保護する作用を持つ保護基が含まれる。
目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法
工程１
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、カルボキシル基をアミド結合
に変える常法により行うことができる。
化合物（ＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、低級アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルもしくはテトラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル（例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ-＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）とのエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。
化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（ＩＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。
反応は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
本反応において、化合物（ＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行なうことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド類またはその塩（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ジフェニル燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン等）；トリアゾ−ル類（例えば１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等）；イミダゾ−ル類（例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ−ル等）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；ジフェニル燐酸クロリド；トリフェニルホスフィン；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロピリジニウム塩（例えばヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等）；塩化シアヌル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等）；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；等を挙げることができる。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペラジノピリジン、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
工程２
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＶＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、工程１の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程１の説明を参照すべきである。
工程３
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＶ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、工程１の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程１の説明を参照すべきである。
工程４
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を閉環反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、工程１で例示したものと同じでよい。
この反応は通常の閉環反応に用いられる方法、例えば加熱または縮合剤の存在下で行われる。好ましい縮合剤は、工程１で例示したものと同じでよい。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペラジノピリジン、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
この縮合剤の存在下の反応は、通常、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコ−ル（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、アセトニトリル、ピリジン、４−メチル−２−ペンタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
加熱下における閉環反応は、上記のような有機溶媒中で、使用した溶媒の沸点以下に加熱して行うことができる。
また、化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）またはその塩においてＲ1、Ｒ2またはＲ11が保護されている場合は、これらのヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基の脱離反応に付してもよい。
この脱離反応はヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基を脱離させることができる加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。
加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、キノリン等の無機および有機の塩基を挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフェノ−ル、アニソ−ル等）の添加によって加速される。
この加水分解は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。上記の塩基または酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ−鉄等）、銅触媒（例えば還元鋼、ラネ−銅、ウルマン銅等）等を挙げることができる。
還元は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。
この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
上記の各製造方法で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。
上記の各工程の原料化合物は、例えば後記製造例に記載した方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）乃至（ＶＩＩＩ）は、不斉炭素原子に基づく１またはそれ以上の立体異性体を含むことがあるが、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
デプシペプチド誘導体（Ｉ）およびその医薬上許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接化合物（例えば、水和物等）］を含む。
本発明により、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有する化合物である環状デプシペプチド誘導体（Ｉ）の工業的に優れた別途製造方法を得ることができる。
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。
製造例 １
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（１．５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｌ）クロロメチルメチルエーテル（０．５ｍｌ）を加え、室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル（１：２Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル１．７３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）２．８４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝３８６
製造例 ２
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（１．６６ｇ）のメタノール（８．６ｍｌ）溶液に１０％−パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、水素ガス雰囲気中大気圧下室温で１時間４０分水素添加を行った。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去しさらにイソプロピルエーテル、ヘキサンの混液で共沸し、（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸１．４４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ）
実施例 １
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＨ（１．１８ｇ），Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（０．８７ｇ），Ｎ−メチルモルフォリン（１．０６ｍｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合液に氷冷下ジフェニルリン酸クロリド（１．２９ｇ）を加えそのまま１時間３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍｌ）を加えイソプロピルエーテル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。イソプロピルエーテル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去しろ液をシリカゲル（２ｇ）に通した後、溶媒を減圧留去してＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ ２．０８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．８６（６Ｈ，ｄ），１．４６（３Ｈ，ｄ），１．４１−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（７Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．０１−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．３８−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝５８５
実施例 ２
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステルの代りにＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（２．０６ｇ）を用いた以外は製造例２と同様にしてＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ １．７２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．８７（３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．５０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．３０（１２Ｈ，ｍ），３．８０−３，９６（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ）
実施例 ３
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＨの代りにＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２．４８ｇ）、Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌの代りにＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（０．９５ｇ）を用いた以外は実施例１と同様にしてＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ４．０５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７８−１．０３（１８Ｈ，ｍ），１．２−１．９８（２１Ｈ，ｍ），２．７３−３．２０（１５Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．８０（ｍ）及び４．９１−５．０４（ｍ），及び５．１０−５．３４（ｍ）（７Ｈ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+＝７９５
実施例 ４
Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ４．０４ｇを氷冷下４Ｎ−塩酸−酢酸エチル（１８ｍｌ）に溶解し、そのまま１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、トルエンの混液で２回共沸して、２ＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ４．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７８−１．１０（１８Ｈ，ｍ），１．２２−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５８−３．３４（１１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．７７（ｍ）及び４．９７−５．６３（ｍ）（６Ｈ），７．１０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），９．３５−９．６０（１Ｈ，ｍ），１０．１４−１０．５０（１Ｈ，ｍ）
実施例 ５
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（１．７１ｇ），２ＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（４．１５ｇ），Ｎ−メチルモルフォリン（１．５４ｍｌ）及びアセトニトリル（１４ｍｌ）の混合液に氷冷下ジフェニルリン酸クロリド（０．９ｇ）を加えそのまま３時間攪拌した。さらにＮ−メチルモルフォリン（０．１８ｍｌ）、ジフェニルリン酸クロリド（０．４５ｇ）を加えそのまま３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール（５５／４０／５ Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ３．３９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７０−１．０３（２４Ｈ，ｍ），１．０３−１．９２（１８Ｈ，ｍ），２．７２−３．２１（２７Ｈ，ｍ），３．７２−３．９５（８Ｈ，ｍ），４．３６−４．８１（ｍ）及び４．９６−５．０５（ｍ），及び５．０５−５．５６（ｍ）（１２Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．０３−７．４２（９Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝１２７１
実施例 ６
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステルの代りにＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（０．２１ｇ）を用いた以外は製造例２と同様にしてＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ ０．１８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７２−１．０４（２４Ｈ，ｍ），１．０４−１．９１（１８Ｈ，ｍ），２．７１−３．２１（２７Ｈ，ｍ），３．７９−３．９７（８Ｈ，ｍ），４．３７−４．８１（ｍ）及び４．９０−５．６０（ｍ）（１０Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．０８−７．３０（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）+＝１２０２
実施例 ７
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（０．４５ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加えそのまま１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え５％炭酸水素ナトリウムでＰＨを７にした。酢酸エチル層を分離後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌＸ２）で抽出し合わせた。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去してＨ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ ０．４６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７０−１．０５（２４Ｈ，ｍ），１．１６−１．９０（１８Ｈ，ｍ），２．７０−３．３６（２４Ｈ，ｍ），３．７８−３．９２（８Ｈ，ｍ），４．５０−４．７８（ｍ）及び４．８３−５．０１（ｍ）及び５．１８−５．５６（ｍ）（８Ｈ），６．７９−６．９４（４Ｈ，ｍ）７．０３−７．２１（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）+＝１１５９
実施例 ８
エタノールを除去したクロロホルム（４３．７ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６２．８ｍｇ），ジメチルアミノピリジン（１４５．４ｍｇ），ジメチルアミノピリジン塩酸塩（１２５．１ｍｇ）を加え７５℃で加熱還流させた混液に、Ｈ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（４４８ｍｇ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を４時間３０分かけて加えた。そのまま３時間３０分加熱還流させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ）を加え１時間加熱還流させた。さらにジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ）を加え１時間３０分加熱還流させた。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて不溶物をろ去し、酢酸エチル層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌＸ２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせた。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール（４５／５０／５ Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、
（１１６．２ｍｇ）を得た。該当目的化合物の物理恒数はＷＯ９３／１９０５３記載の恒数と一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．６４−１．１０（２４Ｈ，ｍ），１．２０−２．００（１８Ｈ，ｍ），２．６２−３．２１（２４Ｈ，ｍ），３．７６−３．９５（８Ｈ，ｍ），４．４１−４．５７（ｍ）及び５．０１−５．７２（ｍ）（８Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．１３（４Ｈ，ｄ）
本発明は、駆虫活性を有する環状デプシペプチド誘導体の別途製造法及びこのようなデプシペプチド誘導体を合成する新規中間体に関するものである。
背景技術
本発明における環状デプシペプチド誘導体は、下記の一般式（Ｉ）により示されるが、該化合物は、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物として公知である。従来このような環状デプシペプチドを合成する際、環化反応は全てアミド結合を結ばせる事により環状構造を構築している（ＷＯ９３／１９０５３号公報、特開平５−３２０１４８、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−６２６３７６等）。
例えば、その環化方法としては、次のル−トによる方法が知られている（ＷＯ９３／１９０５３号公報）。
従来法のル−ト：
発明者等は、これらの環状デプシペプチドの生産過程において、エステル結合による環化反応を検討し、本発明を完成するに至った。
この発明のデプシペプチド誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。
製造法１
上記工程における化合物（ＩＩ）は公知および新規化合物を含み、化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）、その反応性誘導体またはその塩は新規物質である。
本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使用されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味し、Ｄ型配置の化合物及び残基はＤ−なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。
ＭｅＬｅｕ：メチルロイシン
ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ：２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸［β−（ｐ−モルホリノフェニル）乳酸］
Ｌａｃ：２−ヒドロキシプロピオン酸［乳酸］
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。
好適な「ヒドロキシ保護基」としては、例えばアシル基、後述の置換もしくは非置換のアラルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、カルバモイル基、シリル基等が挙げられる。
上記の好適な「アシル基」としては、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。それらのアシル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基；
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；
例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル；
例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；
例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基；
例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル等が挙げられる。
上記アシル基は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素のような適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい。
また、上記の好適な低級アルコキシ（低級）アルキル基としては、１−メチル−１−メトキシエチル、メトキシメチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシル基」としては、「エステル化されたカルボキシル基」が下記のものであるようなエステル化されたカルボキシル基が挙げられる。エステル化されたカルボキシル基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔｅｒｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル；例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル等のような１またはそれ以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル等のようなものが挙げられる。
上記の「保護されたカルボキシル基」における保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるカルボキシル基を一時的に保護する目的で用いられる保護基が含まれる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の範囲を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が挙げられる。
好適な「アリ−ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（例えば、トリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル等）等を挙げることができる。
「置換もしくは非置換のアラルキル基」は、前記のような低級アルキル基の任意の炭素原子にアリール基が結合したものであり、その好適な例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。
Ｒ3、Ｒ7における「アラルキル基」は、１または２以上の置換基を有していてもよい。
さらに上記の「置換もしくは非置換のアラルキル基」のうち「置換基を有するベンジル基」における好適な置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ、複素環低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、モノまたはジ置換低級アルキルアミノ、環状アミノ、ニトロ、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、等の基が挙げられ、これら置換基は１または２以上有していてもよい。
上記の好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、等の基があげられる。
上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ」としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシイソプロポキシ等の基があげられる。
上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ」としては、メトキシメトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシエトキシプロポキシ、エトキシメトキシイソプロポキシ等の基があげられる。
上記の好適な「複素環低級アルコキシ」の例としては、ピリジルメトキシ、フラニルメトキシ等の基が挙げられる。
上記の好適な「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基などの低級アルキル基が１または２個置換した基が挙げられ、その好適な例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
上記の好適な「環状アミノ基」としては、ヘテロ原子として窒素原子を１個以上有する芳香環式または脂環式基であって、飽和または不飽和の、単環式または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この環状アミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であってもよい。この環状アミノ基の構成原子数は特に限定されないが、例えば単環式の場合は３〜８員環であり、二環式の場合は７〜１１員環である。
かかる環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル基、ピロリジノ基、２−ピロリン−１−イル基、１−ピロリル基、ピペリジノ基、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、ホモピペリジノ基などのヘテロ原子として窒素原子を１個含有する飽和または不飽和の単環式基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、１−トリアゾリル基、１−テトラゾリル基、１−ピペラジニル基、１−ホモピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル基、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、パーヒドロピリミジン−１−イル基、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル基、などのヘテロ原子として窒素原子を２個以上含有する飽和または不飽和の単環式基、オキサゾリジン−３−イル基、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル基、モルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と酸素原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、チアゾリジン−３−イル基、イソチアゾリン−２−イル基、チオモルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と硫黄原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、インドール−１−イル基、１，２−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル基、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基などの縮合環式基、２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル基などのスピロ環式基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イル基などの橋かけヘテロ環式基等が含まれる。
上記の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」のさらに好適な具体例を挙げると、ピロリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、ピペリジノなどが挙げられる。
「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基、等のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換基を有するまたは非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。
上記アミノ保護基にはアミノ酸やペプチド化学の分野でよく使用されるアミノ基を一時的に保護する作用を持つ保護基が含まれる。
目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法
工程１
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、カルボキシル基をアミド結合
化合物（ＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、低級アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルもしくはテトラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル（例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ-＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）とのエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。
化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（ＩＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。
反応は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
本反応において、化合物（ＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行なうことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド類またはその塩（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ジフェニル燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン等）；トリアゾ−ル類（例えば１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等）；イミダゾ−ル類（例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ−ル等）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；ジフェニル燐酸クロリド；トリフェニルホスフィン；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロピリジニウム塩（例えばヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等）；塩化シアヌル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等）；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；等を挙げることができる。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペラジノピリジン、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
工程２
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＶＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、工程１の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程１の説明を参照すべきである。
工程３
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＶ）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、工程１の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程１の説明を参照すべきである。
工程４
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を閉環反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、工程１で例示したものと同じでよい。
この反応は通常の閉環反応に用いられる方法、例えば加熱または縮合剤の存在下で行われる。好ましい縮合剤は、工程１で例示したものと同じでよい。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペラジノピリジン、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
この縮合剤の存在下の反応は、通常、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコ−ル（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、アセトニトリル、ピリジン、４−メチル−２−ペンタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
加熱下における閉環反応は、上記のような有機溶媒中で、使用した溶媒の沸点以下に加熱して行うことができる。
また、化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）またはその塩においてＲ1、Ｒ2またはＲ11が保護されている場合は、これらのヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基の脱離反応に付してもよい。
この脱離反応はヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基を脱離させることができる加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。
加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、キノリン等の無機および有機の塩基を挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフェノ−ル、アニソ−ル等）の添加によって加速される。
この加水分解は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。上記の塩基または酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ−鉄等）、銅触媒（例えば還元鋼、ラネ−銅、ウルマン銅等）等を挙げることができる。
還元は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。
この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
上記の各製造方法で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。
上記の各工程の原料化合物は、例えば後記製造例に記載した方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）乃至（ＶＩＩＩ）は、不斉炭素原子に基づく１またはそれ以上の立体異性体を含むことがあるが、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
デプシペプチド誘導体（Ｉ）およびその医薬上許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接化合物（例えば、水和物等）］を含む。
本発明により、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有する化合物である環状デプシペプチド誘導体（Ｉ）の工業的に優れた別途製造方法を得ることができる。
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。
製造例 １
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（１．５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｌ）クロロメチルメチルエーテル（０．５ｍｌ）を加え、室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル（１：２Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル１．７３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）２．８４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝３８６
製造例 ２
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（１．６６ｇ）のメタノール（８．６ｍｌ）溶液に１０％−パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、水素ガス雰囲気中大気圧下室温で１時間４０分水素添加を行った。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去しさらにイソプロピルエーテル、ヘキサンの混液で共沸し、（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸１．４４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ）
実施例 １
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＨ（１．１８ｇ），Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（０．８７ｇ），Ｎ−メチルモルフォリン（１．０６ｍｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合液に氷冷下ジフェニルリン酸クロリド（１．２９ｇ）を加えそのまま１時間３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍｌ）を加えイソプロピルエーテル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。イソプロピルエーテル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去しろ液をシリカゲル（２ｇ）に通した後、溶媒を減圧留去してＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ ２．０８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．８６（６Ｈ，ｄ），１．４６（３Ｈ，ｄ），１．４１−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（７Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．０１−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．３８−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝５８５
実施例 ２
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステルの代りにＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（２．０６ｇ）を用いた以外は製造例２と同様にしてＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ １．７２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．８７（３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．５０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．３０（１２Ｈ，ｍ），３．８０−３，９６（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ）
実施例 ３
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＨの代りにＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２．４８ｇ）、Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌの代りにＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（０．９５ｇ）を用いた以外は実施例１と同様にしてＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ４．０５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７８−１．０３（１８Ｈ，ｍ），１．２−１．９８（２１Ｈ，ｍ），２．７３−３．２０（１５Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．８０（ｍ）及び４．９１−５．０４（ｍ），及び５．１０−５．３４（ｍ）（７Ｈ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+＝７９５
実施例 ４
Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ４．０４ｇを氷冷下４Ｎ−塩酸−酢酸エチル（１８ｍｌ）に溶解し、そのまま１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、トルエンの混液で２回共沸して、２ＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ４．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７８−１．１０（１８Ｈ，ｍ），１．２２−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５８−３．３４（１１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．７７（ｍ）及び４．９７−５．６３（ｍ）（６Ｈ），７．１０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），９．３５−９．６０（１Ｈ，ｍ），１０．１４−１０．５０（１Ｈ，ｍ）
実施例 ５
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（１．７１ｇ），２ＨＣｌ・Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（４．１５ｇ），Ｎ−メチルモルフォリン（１．５４ｍｌ）及びアセトニトリル（１４ｍｌ）の混合液に氷冷下ジフェニルリン酸クロリド（０．９ｇ）を加えそのまま３時間攪拌した。さらにＮ−メチルモルフォリン（０．１８ｍｌ）、ジフェニルリン酸クロリド（０．４５ｇ）を加えそのまま３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール（５５／４０／５ Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ ３．３９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７０−１．０３（２４Ｈ，ｍ），１．０３−１．９２（１８Ｈ，ｍ），２．７２−３．２１（２７Ｈ，ｍ），３．７２−３．９５（８Ｈ，ｍ），４．３６−４．８１（ｍ）及び４．９６−５．０５（ｍ），及び５．０５−５．５６（ｍ）（１２Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．０３−７．４２（９Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+＝１２７１
実施例 ６
（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジルエステルの代りにＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＢｚｌ（０．２１ｇ）を用いた以外は製造例２と同様にしてＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ ０．１８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７２−１．０４（２４Ｈ，ｍ），１．０４−１．９１（１８Ｈ，ｍ），２．７１−３．２１（２７Ｈ，ｍ），３．７９−３．９７（８Ｈ，ｍ），４．３７−４．８１（ｍ）及び４．９０−５．６０（ｍ）（１０Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．０８−７．３０（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）+＝１２０２
実施例 ７
ＭＯＭ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（０．４５ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加えそのまま１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え５％炭酸水素ナトリウムでＰＨを７にした。酢酸エチル層を分離後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌＸ２）で抽出し合わせた。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去してＨ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ ０．４６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．７０−１．０５（２４Ｈ，ｍ），１．１６−１．９０（１８Ｈ，ｍ），２．７０−３．３６（２４Ｈ，ｍ），３．７８−３．９２（８Ｈ，ｍ），４．５０−４．７８（ｍ）及び４．８３−５．０１（ｍ）及び５．１８−５．５６（ｍ）（８Ｈ），６．７９−６．９４（４Ｈ，ｍ）７．０３−７．２１（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）+＝１１５９
実施例 ８
エタノールを除去したクロロホルム（４３．７ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６２．８ｍｇ），ジメチルアミノピリジン（１４５．４ｍｇ），ジメチルアミノピリジン塩酸塩（１２５．１ｍｇ）を加え７５℃で加熱還流させた混液に、Ｈ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（４４８ｍｇ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を４時間３０分かけて加えた。そのまま３時間３０分加熱還流させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ）を加え１時間加熱還流させた。さらにジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ）を加え１時間３０分加熱還流させた。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて不溶物をろ去し、酢酸エチル層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌＸ２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせた。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール（４５／５０／５ Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；δ）０．６４−１．１０（２４Ｈ，ｍ），１．２０−２．００（１８Ｈ，ｍ），２．６２−３．２１（２４Ｈ，ｍ），３．７６−３．９５（８Ｈ，ｍ），４．４１−４．５７（ｍ）及び５．０１−５．７２（ｍ）（８Ｈ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．１３（４Ｈ，ｄ）
Claims (8)
- 式：
（式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基、R2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、R3 はアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R4はC1-C6アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R5はC1-C6アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩。 - 式：
（式中、R2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、R7およびR8はそれぞれC1-C6アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R6、R9およびR10はそれぞれC1-C6アルキル基、R11は水素またはアミノ保護基を意味する。）で示される化合物またはその塩。 - 式：
（式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基、R2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、R3 はアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R4、R7およびR8はそれぞれC1-C6アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R5、R6、R9およびR10はそれぞれC1-C6アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩。 - R3 は置換基を有するベンジル基、R4、R7およびR8がそれぞれC1-C6アルキル基または置換基を有するベンジル基である請求項３記載の化合物またはその塩。
- R3 は置換基を有するベンジル基、R4、R7およびR8がそれぞれ置換基を有するベンジル基またはメチル基でR3とR7およびR4とR8がそれぞれ同一の基であり、R5、R6、R9およびR10がいずれもイソブチル基である請求項３または４記載の化合物またはその塩。
- R3とR7がともに置換基を有するベンジル基である請求項４または５記載の化合物またはその塩。
- R3とR7がともに置換基として環状アミノ基を有するベンジル基である請求項６記載の化合物またはその塩。
- 一般式：
（式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基、R2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、R3 はアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R4、R7、およびR8はそれぞれC1-C6アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R5、R6、R9およびR10はそれぞれC1-C6アルキル基を意味する。）で示される化合物もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化反応に付すことにより一般式：
（式中、R3 はアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R4、R7およびR8はそれぞれC1-C6アルキル基、アリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基、R5、R6、R9およびR10はそれぞれC1-C6アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体またはその塩の製造法。
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