DE69721055T2 - Verfahren zur herstellung von depsipeptiden und zwischenprodukten davon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von depsipeptiden und zwischenprodukten davon Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zu Herstellung eines Cyclodepsipeptid-Derivates mit vermizider bzw. wurmtotender Aktivität und neue Intermediate zur Synthese des Depsipeptid-Derivats.
  • Hintergrund des Fachbereiches
  • Das Cyclodepsipeptid-Derivat dieser Erfindung, welches durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird, ist dafür bekannt, eine Verbindung mit hoher wurmtötender Aktivität zu sein und findet Anwendung als ein Anthelminthikum bei Tieren und bei Menschen. Bei der herkömmlichen Synthese von solchen Cyclodepsipeptiden wird die involvierte Cyclisierungsreaktion ausnahmslos in der Weise einer Amidbindungsbifdung durchgeführt, um eine cyclische Struktur aufzubauen (WO 93/19053, Kokai Tokkyo Koho H5-320148, EP-626375, EP-626376).
  • Zum Beispiel ist ein Cycfisierungsverfahren unter Verwendung des folgenden. Weges bekannt (WO 93/19053).
  • Herkömmlicher Weg:
    Figure 00020001
  • Die Synthese des cyclischen Depsipeptids Dolastatin D wird von Sone et al. beschrieben (Tetrahedron Letters, 1993; 34: 8849–8852). Die Synthese umfasst die Herstellung eines intermediären Tridepsipeptids, involvierend einen ersten Schritt der Umsetzung von (S)-3-Phenylmiichsäurebenzylester mit t-Butoxycarbonyl-L-val und nach der Entschützung einen zweiten Schritt der, Umsetzung mit (S)-2-Hydroxyisovalerinsäure. Das nach dem zweiten Schritt erhaltene Produkt wird anschließend N-methyliert und desilyliert, damit es für die weitere Reaktion bereit ist, um ein Tetradepsipeptid und schließlich nach der Cyclisierung das Produkt Dolastatin D bereitzustellen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder dieser Erfindung untersuchten die mögliche, Cyclisierungsreaktion durch eine Esterbindungsbildung bei dem Herstellungsverfahren für solche Cyclodepsipeptide und haben die vorliegende Erfindung entwickelt. Das Depsipeptid dieser Erfindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben werden.
    Figure 00030001
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung kann die Zielverbindung (I) oder ihr Salz mittels eines Verfahrens erzeugt werden, welches die folgende Rerhe von Schritten involviert.
  • Verfahren 1 Schritt 1
    Figure 00030002
    oder ein reaktives Derivat ihrer oder ein reaktives Derivat ihrer, Carboxylgruppe oder ein Salz davon Aminogruppe oder ein Salz davon
    Figure 00030003

    Schritt 2
    Figure 00030004
    Figure 00040001

    oder ein Salz davon Schritt 4
    Figure 00040002

    oder ein reaktives Derivat ihrer Carboxylgruppe oder ein Salz davon.
  • Figure 00050001
    • oder ein Salz davon
  • [In den jeweiligen Formeln steht R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl- schützende Gruppe; R2 steht für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe; R3 steht für eine Arylgruppe oder eine substituierte oder eine, unsübstituierte Aralkylgruppe; R4, R7 und R8 stehen jeweils für eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe; R5, R6, R9 und R10 stehen jeweils für eine Niederalkylgruppe; R11 steht für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe.]
  • Die Verbindung (II) in dem obigen – Verfahren schließt bekannte Verbindungen und neue Verbindungen ein, und die Verbindungen (IV), (VII) und (VIII), einschließlich ihrer reaktiven Derivate, sowie die Salze davon sind neue Verbindungen.
  • In dieser Beschreibung werden Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, Kondensationsmittel etc, durchgehend unter Verwendung der von der IUPAC-IUB (ein Komitee betreffend der biochemischen Nomenklatur) empfohlenen Abkürzungen, welche im allgemeinen Gebrauch sind, angegeben.
  • Außerdem stehen die Aminosäuren und ihre Reste, wie sie durch solche Abkürzungen angegeben werden, für die L-konfigurierten Verbindungen und Reste, wenn es nicht anders angegeben ist, und die D-konfigurierten Verbindungen und Reste werden durch das Symbol D-angegeben.
  • Die in der Erfindung verwendeten Abkürzungen sind wie folgt.
  • MeLeu: Methylleucin
  • p-MorPhLac: 2-Hydroxy-3-(4-morpholinophenyl)-propionsäure
  • [β-(p-Marpholinophenyl)milchsäure]
  • Lac: 2-Hoxypropionsäure [Milchsäure]
  • MOM: Methoxymethyl,
  • Boc: t-Butoxycarbonyl
  • Bzl: Benzyl
  • Die bevorzugten Salze der Verbindungen (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) schließen herkömmliche nichttoxische Salze ein, welche Salze mit verschiedenen Basen und Säureadditionssalze sind. Insbesondere können Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz etc.) und Erdalkalimetallen (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.) und Ammoniumsalze; Salze mit organischen Basen wie Organiche Aminisalze (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolam insalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.), anorganische Säureadditionssalze (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid; Sulfat, Phosphat etc.); organische Carbonsäureadditionssalze oder orgariische Sulfonsäureadditionssalze (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetcit, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat); und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Aspartat, Glutamat etc.) erwahnt werden.
  • Die bevorzugten Beispiele und die Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die im vorstehehden sowie in der nachfolgenden Beschreibung vorgelegt wurden und in den Umfang der Erfindung fallen, werden nun im Detail angeführt.
  • Die bevorzugte "Hydroxyl-schützende Gruppe" schließt Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, welches im Detail nachfolgehd, beschrieben wird, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Carbamoyl und Silyl ein, ist jedoch nicht dorauf beschränkt.
  • Die bevorzugten Beispiele des direkt oben erwähnfen "Acyls" sind aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen mit einem aromatischen Ring: oder Heterozyklus. Die bevorzugten Beispiele eines solcheh Acyls schließen folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
    Niederalkanoylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl; Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, lsovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl etc.;
    Niederalkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, PropoXycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl; Isopropoxycarbonyl;
    Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc.;
    NiederalkansuIfonylgruppen wie Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl.;
    Isopropansulfonyl, Butansulfonyl etc.;
    Aroylgruppen, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl etc.;
    Ar(nieder)alkanoylgruppen wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl etc,; und
    Ar(nieder)alkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbohyl, Phenethyloxycarbonyl etc.
  • Die oben erwähnten Acylgruppen können jeweils eine oder mehrere geeignete Substituentengruppen wie Chlor, Brom, Fluor und Iod aufweisen.
  • Die bevorzugten Beispiele des Niederalkoxy(nieder)alkyls sind unter anderem 1-Methyl-1-methoxyethyl, Methoxymethyl und Methoxypropyl.
  • Das bevorzugte "geschützte Carboxyl" schließt verestertes Carboxyl wie die folgenden "veresterten Carboxyl"-Gruppen ein. Der bevorzugte Esterrest von, solchem veresterten Carboxyl schließt Niederalkylester, welche wahlweise eine oder mehrere geeignete Substituentengruppen enthalten, ein. Zum Beispiel, können Niederalkylester wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylylester, tert.-Butylester, Pentylester, tert.-Pehtylester; Hexylester etc.; Niederaikanoyloxy(nieder)alkylester wie Acetoxymethylester; Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethyleter, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester etc.; Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen(nieder)alkylester wie 2-lodoethylester, 2,2,2-Trichlorethylester etc.; Niederatkenylester wie Vinylester, Allylester etc.; Ar(nieder)alkylester, welche wahlweise eine oder mehrere Substituentehgruppen aufweisen, wie Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester etc. erwähnt werden.
  • Die Schutzgruppe für das "geschützte Carboxyl" schließt jene Schutzgruppen ein, welche herkömmlicherweise für den zeitweisen, Schutz von Carboxylgruppen im Gebiet der Aminosäure- oder Peptidchemie eingesetzt, werden.
  • Das "Nieder" steht für den Bereich von 1~6 Kohlsnstoffatomen, vorzugsweise 1~4 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben, Das bevorzugte "Niederalkyl" schließt geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pennyl, Neopentyl und Hexyl ein.
  • Das bevorzugte "Arl" schließt Phenyl, Napththyl und Nieder und Nieder substituiertes Phenyl (z. B. Tolyl, Mesityl, Cumenyl, Xylyl, Diethylphenyl, Diisopropylphenyl, Di-tert-Butylphenyl etc.) ein; ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das "substifuierte oder unsubstituierte Aralkyl" steht für die Niederalkylgruppe mit einer Arylgruppe in einer willkürlichen Position und schließt Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Benzhydryl und Trityl ein, um nur, wenige bevorzugte Beispiele zu erwähnen.
  • Das "Aralkyl" für R3, R7 kann einen oder mehrere Substituentengruppen aufweisen.
  • Die bevorzugten Substituentengruppen für "substituiertes Benzyl" unter dem "substituierten oder unsubstituierfen Aralkyl" schließt Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederafkoxy(nieder)alkoxy, Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkoxy, Heterocyclus-(Nieder)alkoxy, Niederalkyl, Amino, Mono- oder Di-substituiertes Niederalkylamino, cyclisches Amino, Nitro und Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Es können eine oder mehrere, solche Substituentengruppen vorliegen.
  • Das obige bevorzugte "Niederalkoxy" schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy und Hexyloxy ein ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das obige bevorzugte "Niederalkoxy(nieder)alkoxy" schließt Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Methoxypropoxy und Ethoxyisopropoxy ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das obige bevorzugte "Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkoxy" schließt, Methoxymethoxyethoxy, Methoxyethoxyethoxy, Methoxyethoxypropoxy und Ethoxymethoxyisopropoxy ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das obige bevorzugte "Heterocyclus-(Nieder)alkoxy" schließt Pyridylmethoxy und Furanylmethoxy ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das oben bevorzugte "Mono- oder Di-substituierte Niederalkylamino" ist eine Gruppe, die sich von einer Niederalkylaminogruppe durch Substitution von 1 oder 2 Niederalkylgruppen ableitet, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, t- Pentyl etc., wodurch Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino und Dibutylamino eingeschlossen sind; um nur einige wenige bevorzugte Beispiele zu erwähnen.
  • Das obige bevorzugte "cyclische Amino" ist. eine aromatische oder aticyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom und kann entweder gesättigt oder ungesättigt und enttweder monocyciisch oder verschmolzen-polycyclisch sein. Außerdem kann es ein oder mehrere, zusätzliche Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel etc. innerhalb des Rings enthalten. Darüber hinaus kann diese cyclische Aminogruppe eine Spiro-Ring-Gruppe oder eine verbrückte Ringgruppe sein. Obgleich es keine besondere Beschränkung bezüglich der Anzahl von Aufbauatomen gibt, kann dieses cyclische Amino z. B. ein 3- bis 8-gliedrienger Ring im Falle eines monocyclischen Systems oder ein 7- bis 11-gliedriger Ring im Falle eines bicyclischen Systems sein.
  • Als Beispiele des cyclischen Amino können gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom als- Heteroatom wie 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl, Homopiperidino etc.; gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppen mit 2 oder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatome wie 1-Imiddzolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazoyl, 1-Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1,2-Dihydropyridazin-1-yI,; 1,2-Dihydropyrimidin-1-yl, Perhydropyrimidin-1-yl, 1,4-Diazacycloheptan-1-yl etc; gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppen mit 1~3 Stickstoffatomen , und 1~2 Sauerstoffatomen als Heteroatome wie Oxazolidin-3-yl, 2,3- Dihydroisoxazoi-2-yl, Morpholino etc.; gesättigte oder ungesättigte monocyclische Gruppen mit 1~3 Stickstoffatomen und 1~2 Schwefelatomen als, Heteroatome wie ThiazoΠdin-3-yl, Iso-Thiazolin-2-yl, Thiomorpholino etc., verschmolzene cyclische Gruppen wie Indol-1-yl, 1,2-Di-hydrobenzimidazol-1- yl, Perhydrospiro[1,2-a)pyrazin-2-yl etc.; Spiro-Ring-Gruppen wie 2-Azaspiro[4,5]decan-2-yl etc.; und verbrückte heterocyclische Gruppen wie 7-Azabicycl[2,2,1]heptan-7-yl, unter anderem erwähnt weiden.
  • Das oben erwähnte "cyclische Amino, welches substituiert sein kann", schließt Pyrrolizino, Morpholino, 1-Piperazino, 4-Methylpiperazino und Piperidino ein, um nur einige wenige bevorzugte spezifische Beispiele zu erwähnen.
  • Die "Amino-Schutzgruppe" schließt Acylgruppen, z. B. Niederalkanoylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Hexanoyl etc., Mono-(oder Di- oder Tri-)halo(nieder)alkanoylgruppen wie Chloracetyl; Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl etc.; Niederalkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc., Carbamoyl, Aroylgruppen wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl etc., Ar(nieder)alkanoylgruppen wie Phenylacetyl; Phenylpropionyl etc., Aryloxycarbonylgrupp.en wie Phenoxycarbonyl, Ndphthyloxycarbonyl etc., Aryloxy(nieder)alkanoylgruppen wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl etc., Arylglyoxyloylgruppen wie Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl, etc. und wahlweise substituierte Ar(nieder)alkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl etc. neben anderen; substituierte oder unsubstituierte Ar(nieder)alkylidengruppen wie Benzyliden; Hydroxybenzyliden etc.; und Ar(nieder)alkylgruppen wie Mono-(oder Di- oder Tri-)phenyl(nieder)alkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl etc, ein.
  • Unter den oben erwähnten Aminoschutzgruppen sind jene Schutzgruppen, welche herkömmlicherweise für den vorkehrenden Schutz von Aminogruppen in, der Aminosäure- oder Peptidchemie zum Einsatz kommen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I), wird nun im Detail beschrieben.
  • Verfahren
  • Schritt 1
  • Die Verbindung (IV) oder ein Salz davon kann durch die Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivats ihrer Carboxylgruppe oder einem, Salz davon mit einer Verbindung (III) oder einem reaktiven Derivat ihrer Aminogruppe oder einem Salz davon hergestellt werden,
  • Diese Reaktion kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, um die Carboxylgruppe zu der Amidbindung umzuwandeln:
    Figure 00100001
  • Das bevorzugte reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (II) schließt Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte Ester, etc. ein. Die bevorzugten Beispiele sind das Säuterechlorid; Säureazid, gemischte Säureanhydride mit solchen Säuren wie substituierten Phosphorsäuren (z. B. Dialkylphosphat, Phenylphosphat, Diphenylphosphat, Dibenzylphosphat, Halogenphosphorsäuren etc.), Dialkylphosphit, schweflige Säure, Thio-Schwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonate, Niederalkansulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure etc.), aliphatischen Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure etc.) oder aromatische Carbonsäuren (z. B. Benzoesäure etc.); symmetrisches Säuteanhydrid; aktive Amide mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; und Ester wie aktive Ester (z. B. Cyanomethylesfer, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH3)2N+- CH-Jester, Vinylester, Propdrgylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioestei, p- Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester etc.) und Ester mit ,N-Hydroxyl-Verbindungen (z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon N-Hydroxysucclnimide, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol etc.). Diese reaktiven Derivate können selektiv entsprechend der Spezies der Verbindung (II) eingesetzt werden.
  • Das bevorzugte reaktive Derivat der Aminogruppe der Verbindung (III) schließt Imin- und Enamin-Tautomere vom Typ Schiffischer Base, welche durch die Umsetzung von Verbindung (III) mit Carbonylverbindungen wie Aldehyden oder Ketonen erhalten werden können; Silylderivate, weiche, durch die Reaktion, der Verbindung (III) mit Silylverbindungen wie Bis(trimethylsilyl)acetamide, Mono(trimethylilyl)acetamide Bis(trimethylsilyl)harnstoff etc. erhalten werden können; und das Derivat, welches durch die Umsetzung der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen erhalten werden kann ein.
  • Diese Reaktion wird im Allgemeinen in einem gängigen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol etc.), Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran; Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Ethylenchlorid, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin etc., oder einemorganischen Lösungsmittel, welches ein anderes als die obigen ist, welches die Reaktion nicht storf, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in Vermischung mit Wasser zum Einsatz kommen.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Redktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion im Allgemeinen unter Kühlen, beim Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung (II) entweder in ihrer freien Form oder in der Salzform bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt. Das Kondensationsmittel schließt, Carbodiimide und Salze davon (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)cdrbodiimid; N,N'-Diethylcdrbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide oder phenylphosphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Bis(2-oxo ein Hydrochlorid, Diphenylphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Bis-(2-oxo- 3-oxazolidinyl)phosphinchlorid etc.); Triazole (z. B. 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1, N-benzotriazol, N-Hydrobenzotriazol etc.); Imidazole (z. B. N,N-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbortyl-bis(2-methylimidazol) etc.; Keteniminverbindungen z. B; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin etc.); Ethoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chlorethylene; Trialkylphosphite; Polyethylphosphat; Polyisopropyfphosphaf, Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Diphenylphosphorchloridat; Triphenylphosphin; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Halogenpyridiniumsalze (z. B. 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid etc.), Cyanursäurechlorid; Niederalkylhalogenformiat (z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat etc.); 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxdzoliumsalze; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Internalsalz; Vilsmeier-Reagenzieh, die durch die Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid etc. hergestellt würden ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Diese Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Alkalimetallhydroxiden (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.), Alkalimetallcarbonaten (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetallhydrogencarbonaten (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.), Tri(nieder)alkylaminen (z. B. Trimethylamin, Triethylamin etc.), Pyridin und seinen Derivaten (z. B. N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, 4-Piperazinopyridin, 4-(4-Methylpiperidino)pyridin etc. und ihren Hydrochloriden, Hydrobromiden etc.), N-(Nieder)alkylmorpholinen (z. B. N-Methylmorpholin etc.), und N,N-Ni(nieder)alkylbenzylaminen usw. durchgeführt werden..
  • Schritt 2
  • Die Verbindung (VII) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (V) oder ihr reaktives Derivat der Carboxylgruppe davon, oder ein Salz davon mit der Verbindung (VI) oder einem reaktiven Derivat der Aminogruppe davon oder einem Salz davon umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in gleicher Weise wie die Reaktion in Schritt 1 durchgeführt werden. Deshalb kann bezüglich der Herstellung und den Bedingungen z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.)dieser Reaktion auf die Beschreibung von Schritt 1 Bezug genomme werden.
  • Schritt 3
  • Die Verbindung (VIII) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VII) oder ein reaktives Derivat der Aminogruppe davon oder ein Salz davon mit der Verbindung (IV) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe davon oder einem Salz davon umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in gleicher Weise wie die Reaktion in Schritt 1 durchgeführt werden. Deshalb kann bezüglich der Herstellung und den Bedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) dieser Reaktion auf die Beschreibung von Schritt 1 Bezug genommen werden.
  • Schritt 4
  • Die Verbindung (n oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VIII) oder ein. reaktives Derivat ihrer Carboxylgruppe, oder ein Salz davon, einer Cyclisierungsreaktion unterzogen wird.
  • Das bevorzugte reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (VIII) schließt die gleichen Spezies, wie jene beispielhaft in der Beschreibung von Schritt 1 erwähnten ein.
  • Diese Reaktion wird mittels des herkömmlichen Verfahrens zur Cyclisierung. durchgeführt, z. B. unter Erwärmen oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Das bevorzugte Kondensationsmittel schließt die gleichen Substanzen ein wie sie beispielhaft in der Beschreibung von Schritt erwähnt worden sind.
  • Diese Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Alkalimetallhydroxiden (z. B. Natriumhydroxcid, Kaliumhydroxid etc.) Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcärbonat; Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetallhydrogencarbonaten (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.), Tri(nieder)alkylaminen (z. B. Trimethylamin, Triethylamin etc.), Pyridin und seinen, Derivaten (z. B. N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolid nopyridin, 4-Piperazinopyridin, 4-(4-Methylpiper.idino)pyridin, und ihren Hydrochloriden, Hydrobromiden etc.), N-(nieder)alkylmorpholinen (z. B. N-Methylmorpholin etc.) und N,N-di(nieder)alkylbenzylaminen usw. durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels im Allgemeinen im gängigen Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol etc.), Acetonitril, Pyridin, 4-Methyl-2-pentanön, Benzol, Toluol, Xylol etc., einer Mischung von solchen Lösungsmitteln, oder einem willkürlichen anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht stört, durchgeführt werden.
  • Es gibt keine besondere Beschrankung der Reaktionstemperatur jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Die Cyclisierungsreaktion unter Wärmen kann in dem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen bei einer Temperatur durchgeführt werden, welche den Siedepunkt des Lösungsmittels nicht übersteigt.
  • Wenn R1, R2 und R11 der Verbindungen (IV), (VII), (VIII) und ihre Salze geschützt wurden, kann die Hydroxyl-schützende Gruppe, Carboxyl-schützende oder Amino-schützende Gruppe durch eine Entschützungsrearktion eliminiert werden.
  • Die Entschützungsreaktion wird mittels einer routinemäßigen Vorgehensweise zur Entfernung einer Hydroxyl-schützenden Gruppe, einer Carboxyl-schützenden Gruppe oder einer Amino-schützenden Gruppe durchgeführt, z. B. durch Hydrolyse oder Reduktion.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwatt einer Base oder einer Säure (einschließlich einer Lewis-Säure) durchgeführt.
  • Die bevorzugte Base schließt anorganische und organische Basen wie, Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium etc.), Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium, Calcium etc.), die Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate dieser Metalle, Alkalimetallalkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid etc.), Alkalimetallacetate, Etdalkalimetallphospnate; Alkalimetallhydrogenphosphate (z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat etc.); Tri(nieder)alkylamine (z. B. Trimethylamin, Triethylamin etc.), Pyridin und seine Derivate (z. B. Picolin, Lutidin, 4- Dimethylaminopyridin etc.), N-(nieder)alkylmorpholine (z. B. N-Methylmorpholin, etc.), 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und Chinolin neben anderen ein.
  • Die bevorzugte Säure schließt organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure etc.) und anorganische Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.) ein. Die Entschützungsreaktion unter Verwendung einer Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäute etc.) kann beschleunigt werden durch die Zugabe eines Kationenfähgers (z. B. Phenol, Anisol etc.).
  • Diese Hydrolsereaktion wird im Allgemeinen in eine Lösungsmitte1 wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol etc.), Diethylether Dioxan, Tetrdhydrofuran, Dichlormethan, Ethylacetat etc., einer Mischung von solchen Lösungsmitteln oder einem geeigneten anderen organischen Lösungsmittel; welches die Reaktion nicht stört, durchgeführt. Wenn die oben, erwähnte Base oder Säure eine Fhüssigkeit ist, kann die Base oder Säure ebenfalls als Lösüngsmittel verwendet werden.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion im Allgemeinen unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhtet Temperatur durchgeführt.
  • Das Reduktionsverfahren, welches auf , die Entschützungsreaktion angewendet werden kann, schließt die chemische Reduktion unkatalytische Reduktion ein.
  • Das bevorzugte Reduktionsmittel, welches bei der chemischen Reduktion verwendet werden kann, schließt verschiedene Kombinationen eines Metalls (z. B. Zinn, Zink, Eisen etc.) oder einer Metallverbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat etc.) mit einer organischen oder anorganischen Säure . (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure etc.) ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der bevorzugte Katalysator, welcher für die katalytische Reduktion, verwendet werden kann, schließt gängige Katalysatoren wie Platinkatalysotoren (z. B. Platinplättchen, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht etc.), Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, kolloidales Palladium, Palladiumoxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Barlumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat etc.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel etc.), Cobaltkatalysaforen, (z. B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt etc.), Eisenkatalysatoren (z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen etc.) und Kupferkatalysatoren (z. B., reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer etc.) ein, ist jedoch nicht darauf bechränkt.
  • Die Reduktionsreaktion wird im Allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht stört, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol etc.), N,N-Dimethylformamid etc. oder einen Mischung von solchen Lösungsmitteln. Wenn die oben erwähnte Säure zur, Verwendung in der chemischen Reduktion eine Flüssigkeit ist, kann die Säure gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Das bevorzugfe, Lösungsmittel für die katalytische Reduktion schließt nicht nur die oben erwähnten Lösungsmittel ein, sondern auch gängige Lösurrgsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran etc. und Mischungen davon.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur dieser Reduktion, jedoch wird die Reduktion im Allgemeinen unter Kühlen, bei Roumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die in den oben beschriebenen jeweiligen Herstellungsschritten erhaltenen Verbindungen können durch herkömmlichse Vorgehensweisen, wie z. B. der Extraktion, Präzipitation, Umkristallisation, Säulenchromatographie und Umkristallisation, getrennt und gereinigt werden.
  • Die in den obigen jeweiligen Schritten zu verwendenden Ausgangsverbindungen können durch die nachfolgend in den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Obgleich die Verbindung (I) bis Verbindung (VIII) ein oder mehrere Stereoisomere aufgrund von asymmetrischem Kohlensfoff einschließen kann fallen solche Isomeren und Mischungen davon ebenfalls in den Umfang der Erfindung.
  • Das Depsipeptidderivat (I) und ihr pharmazeutisch annehmbares Salz schließt Solvate [z. B. Einschiussverbindungen (z. B. Hydrate etc.)] ein.
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird ein kommerziell vorteilhaftes alternatives Verfahren zur Herstellung des Cyclodepsipeptidderivates (I), einer Verbindung mit hoher vermicidaler Aktivität zur Verwendung als ein Anthelminthikum bei Tieren und beim Menschen bereitgestellt.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele veranschaulichen die Erfindung genauer.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • Diisopropylethylamin (1,15 ml) und Chlormethylmethylether (0,5 ml) wurden zu einer Lösung von Benzyl-(R)-2-hydroxyl-3-(4-morpholinophenyl)propionat (1,5 g) in Dichlormethan (15 ml) unter Eiskühlung gegeben., und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert, Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit, eines 5-%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mn, Wasser (20 ml) und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid (20 mn) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das resultierende rohe Produkt wurde mittels Silica-Gel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Hexan-Ethylacetat (1,2, v/v) durchgeführt wurde Von der die Zielverbindung enthaltenden Fraktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch 1,73 Benz-[R]-2-methox methoxy--3-(4-morpholinophenyl)propionat bereitgestellt wurden.
    1H-NMR (CDCl3; δ): 2.84–3.10 (2H, m), 3.07–3.19 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3.80–3.94 (4H, m), 4.32 (1H, dd), 4.53 (1H, d), 4.64 (1H, d), 5.14 (2H, s), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.23–7.41 (5H, m) APCI-MS (M + H)-=386
  • Herstellungsbeispiel 2
  • Zur einer Lösung von Benzyl-(R)-2-methoxymethoxy-3-(4-morpholinophenyl)propionat (1,66 g) in Methanol (8,6 ml) wurde 10% Palladium-Kohlenstoff (0,2 g) hinzugesetzt, und eine Hydrierung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur l00 Minuten lang durchgeführt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde weiter einer azeotropen Destillation mit Isopropylether-Hexan unterzogen, wodurch 1,44 g (R)-2-Methoxymethoxy-3-(4-morpholinophenyl)propionsäure bereitgestellt wurden.
    H-NMR1H-MNR (CDCl3; δ): 2.88–3.10 (2H, m), 3.08–3.10 (4H, m), 2.27 (3H, d), 3.78–3.92 (4H, m), 4.34 (1H, dd) 4.52 (1H, d), 4.56 (1H, d), 6.86 (2H, d), 7,18 (2H, d)
  • Beispiel 1
  • Zu einer Mischung von MOM-D-p-MorPhLac-OH (1,18 g), H-MeLeu-D-Lac-OBzl (0,87 g), N-Methylmorpholin (1 ,06 mn und Acetonitril (1 5 ml) wurde, Diphenylphosphorchloridat (1 ,29 g) unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung unter den gleichen Bedingungen 90 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mif Wasser (40 ml) verdünnnt und mit isopropylether (20 ml × 3) extrahiert. Die Isopropyletherschicht wurde der Reihe nach mit 5-%iger Natriumhydrogencarbonatiösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter wässriger Lösung von, Natriumchlorid (20 ml) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert. Nachdem das Natriumsilfat abfilltriert worden war, wurde das Filtrat durch Silicagel (2 g) geführt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 2,08 g MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl erhielt.
    1H-MNR (CDCl3; δ): 0.86 (6H, D), 1.46 (3H, d), 1.41 1.80 (3H, m), 2.76–3.02 (5H, m), 3.05–3.22 (7H, m), 3.78–3.93 (4H, m) 4.42–4.77 (3H, m), 5.01–5.20 (3H, m), 5.38–5.51 (1h, m), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.20–7.40 (5H, m) APCI-MS (M+H)-=585.
  • Beispiel 2
  • Unter Verwendung von MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl, (2,06 g) anstelle von Benzyl-(R)-2-Methoxymethoxy-3-(4-morpholinophenyl)propionat wurde die Vorgehensweise von Hersteliungsbeispiel 2 ansonsten vviedeiholt, wodurch man 1,72 g MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; δ ): 0.87 (3H, d), 0.88 (3H, d), 1.49 (3H, d), 1.50–1.93 (3H, m), 2.78–3.30 (12H, m), 3.80–3.96 (4.H, m), 4.50–4.80 (3H, m), 5.10 (1H, dd), 5.31 (1H, dd), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d).
  • Beispiel 3
  • Unter Verwendung von Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (2,48 g) anstelle von MOM-D-p-MorPhLac-OH und HCl·H-MeLeu-OBzl. (0,95 g) anstelle von H-MeLeu-D-Lac-OBzl, wurde die Vorgehensweise von Beispiel 1 ansonsten wiederholt, wodurch man 4,05 g Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-Meleu-D-Lac-MeLeu-OBzl erhielt. 1H-NMR (CDCl3; δ): 0.78–1.03 (18H, m), 1.2–1.98 (21H, m), 2.73–3.20 (15H, m); 3.80–3.97 (4H, m), (m) δ 5.10–5.34 (m) (7H) 4.63–4.80 (m) & 4.91–5.04(m) & 5.10–5.34 (m) (7H) 7.15 (2H, d), 7.20–7.40 (5H, m) FAB-MS (M-Boc+H) = 795
  • Beispiel 4
  • In 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (18 ml) wurden 4,04 g Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-Meleu-OBzl unter Eiskühlung gelöst, und die Mischung wurde unter den gleichen Bedingungen 1 Stünde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal einer azeotropen Destillation mit Ethylacetat-Toluol, unterzogen, wodurch man 4,16 g 2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu, D-Lac-MeLeu-OBzl erhielt.
    H-NMR (CDCl3; δ ): 0.78–3.10 (1.8H, m), 1.22–2.00 (1.2H, m), 2.58–3.34 (11H, m); 3:38–3.58 (4H, m), 3:75–3.92 (1A, m); 4.13–4.41 (4H, m) , 4.58–4.77, (m) δ 4.97–5.63 (m) (6H), 7.10–7. 2 (5H, m), 7,47 (2H, d), 7.74 (2H, d), 9.35–9.60 (1H; m), 10.14–10 50 (1H, m)
  • Belspiel 5
  • Zu einer Mischung von MOM-D-p-MorPhtac-MeLeu-D-Lac-OH (1,71 g), 2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl (4,15 g), N'-Methylmorpholin (1,54 ml) und Acetonitril (14 ml) wurde Diphenylphosphorchloridat (0,9 g) unter Eiskühlung hinzugesetzt und die gesamte Mischung wurde, unter den gleichen Bedingungen 3 Stunden lang gerührt. Dann wurden N-Methylmorpholin (0,18 ml) und Diphenylphosphorchloridat (0,45 g) weiter hinzugesetzt und die Mischung wurde so wie sie war 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 m × 3) extrahiert. Die Efhylacetatschicht wurde der Reihe nach mit 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter wässrigen Lösung von, Natriumchlorid (20 ml) in der erwähnteh Reihehfolge gewascheh und über wasserfrefem Natriumsulfat entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Das zunückgebliebene rohe Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Hexan-Ethylacetat-Ethanol (55/40/5, v/v/v) durchgefühtt wurde. Aus der das Zielprodukt enthaltenen Fraktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 3,39 g MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lqc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; δ): 0.70–1.03 (2H, m), 1.03–1.92 (18H, m), 2.72–3.21 (27H, m), 3.72–3.95 (8H, m), 4.36–4.81 (m) & 4.96–5.05 (m) & 5.05–5.56 (m) (12H), 6.82 (4H, d), 7.03–7.42 (9H, m), FAB-MS (M+H)+ = 1271.
  • Beispiel 6
  • Unter Verwendung von MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lqc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl (0,21 g) anstelle von Benzyl-(R)-2-methoxymethoxy-3-(4-morpholinophenyl)propionat wurde die Vorgehensweise von Herstellungsbeispiel 2 ansonsten wiederholt, wodurch man 0,1 8 g MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OH erhielt.
    1H-MNR (CDCl3; δ): 0.72–1.04 (24H, m), 1.04–2.92 (18H, m), 2.71–3.21 (27H, m), 3.79–3.97 (8H, m); 4.37–4.81 (m) & 4.90–5.60 (m) (10H), 6.82 (4H, d), 7.08–7.30 (4H, m) FAB-MS (M+Na)- = 1202
  • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von MOM-D-p-MorPhlac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OH (0,45 g) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,5 ml) unter Eiskühlung hinzugesetzt und die Mischung wurde 18 Stunden lang so wie sie war gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unfer -verringertem Druck abdestilliert. Anschließend wurden Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) dem Rückstcind hinzugesetzt, und sein pH-Wert. wurde auf 7 mit 5-%igem Natriumhydrogencarbonat ingesteilt. Nachdem die Ethyldcetatschicht abgetrennt worden war, wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat (20 ml × 2 ) extrahiert,. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat entwassert. Das Lösungsmittel wurde verringertem Druck abdestilliert, wodurch man 0,46 g H-D-p-MorPhLac-MeLeu-p-Lac-MeLeu-D-p-MorPh.Lac-MeLeu-D-Lac-Meteu-OH erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; δ): 0.70–1.05 (24H, m), 1.16–1.90 (18H, m), 2.70–3.36 (24H, m), 3.78–3.92 (8H, m), 4.50–4.78 (m) & 4.83–5.01 (m) & 5.18–5.56 (m) (8H), 6.79–6.94 (4H, m), 7.03–7.21 (4H, m) FAB-MS (M+H+Na)+ = 1159
  • Beispiel 8
  • Zu Ethanol-freiem Chloroform (43,7 ml) wurden Dicyclohexylcarbodiimid (162,8 mg), Dimethylaminopyridin (145,4 mg) und Dimethylaminopyridinhydrochlorid (125,1 mg), hinzugesetzt gefolgt von einem Refluxieren bei 75°C. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von H-D-p-MorPhLac-McLeu-D-Lac-McLeu-D-p-MorPhLdc-McLeu-D-Lac-McLeu-OH 448 mg) in Chloroform (9 mn über 4,5 Stunden hinzugesetzt, und die Mischung wurde weiter 3,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten; Dann wurde Cyclohexylcarbodiimid (80 mg) weiter hinzugesetzt und die Mischung wurde Stunde lang am Rückfluss gehalten, gefolgt von einer weiteren Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (80 mg), und die Mischung wurde weiter 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten, Nachdem das Lösungsmittel unter verringertern. Druck abdestilliert worden war, wurden Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) zu dem Rückstand hinzugesetzt, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Nachdem die Ethylacetatschicht von der wässrigen Schicht abgetrennt worden war, wurde die letztere Schicht weiter mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert, und die Ethylacetatschichten wurden vereinigt. Die vereinigte Ethylacetatschicht wurde der Reihe nach mit 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchiorid (20 ml), in der erwähnten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem. Druck abdestilliert, und das zurückgebliebene rohe Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Hexan-Ethylacetat-Ethanol (45/50/5, v/v/v) durchgeführt wurde. Von der die Zielverbindung enthaltenen Fraktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch die folgende Verbindung (116,2 mg) erhalten wurde,
    Figure 00210001
  • Die verschiedenen physikalischen Konstanten dieser Zielverbilndung waren in Übereinstimmung mit den entsprechenden Werten, die in der WO 93/19053 erwähnt sind.
    1H-NMR (CDCl3; δ): 0.64–1.10 (24H, m), 1.20–2.00 (18H, m), 2.62–3.21 (24H, m), 3.76–3.95 (8H, m), 4.41–4.57 (m) & 5.01–5.72 (m) (8H), 6.82 (4H, d), 7.13 (4H, d).

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00230001
    worin: R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl schützende Gruppe steht; R2 für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht; R3 für eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe steht; R4 für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstitutierte Aralkylgruppe steht; R5 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht, oder ein Salz davon.
  2. Verbindung der Formel:
    Figure 00230002
    worin: R2 für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht; R7 und R8 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe stehen; R6, R9 und R10 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe stehen; R11 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, oder ein Salz davon.
  3. Verbindung der Formel:
    Figure 00240001
    worin: R1 für Wasserstoff oder eine Hydroxyl schützende Gruppe steht; R2 für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht; R3 für eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe steht; R4, R7 und R8 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substi- tuierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe stehen; R5, R6, R9 und R10 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder ein Salz davon.
  4. Verbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 3, wobei R3 für eine substituierte Benzylgruppe steht und R4, R7 und R8 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe stehen.
  5. Verbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei R3 für eine substituierte Benzylgruppe steht; R4, R7 und R8 jeweils für eine substituierte Benzylgruppe oder eine Methylgruppe stehen; R3 und R7 und R4 und R8 jeweils für dieselbe Gruppe stehen; R5, R6, R9 und R10 jeweils für eine Isobutylgruppe stehen.
  6. Verbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei R3 und R7 jeweils für eine substituierte Benzylgruppe stehen.
  7. Verbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 6, wobei R3 und R7 jeweils für eine durch eine cyclische Aminogruppe substituierte Benzylgruppe stehen.
  8. Verfahren zu Herstellung eines Depsipeptidderivats oder von dessen Salz, gekennzeichnet durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00250001
    worin: R1 für Wasserstoff öder eine Hydroxyl schützende Gruppe steht; R2 für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht; R3 für eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgrüppe steht; R4, R7 und R8 jeweils für eine C1-C6-Asyylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe stehen; R5, R6, R9 und R10 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe oder ein reaktives Derivat seiner Carboxylgruppe oder ein Salz davon stehen, einer Cyclisierungsreaktion unter Erhalt einer Verbindung der allge- meinen Formel:
    Figure 00250002
    worin: R3 für eine Arylgruppe, oder eine substituierte oder unstibstituierte Aralkylgruppe , steht; R4, R7 und R8 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe stehen; R5, R6, R9 und R10 jeweils für eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder ein Salz davon.
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