CH633282A5 - Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten. - Google Patents

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CH633282A5
CH633282A5 CH405381A CH405381A CH633282A5 CH 633282 A5 CH633282 A5 CH 633282A5 CH 405381 A CH405381 A CH 405381A CH 405381 A CH405381 A CH 405381A CH 633282 A5 CH633282 A5 CH 633282A5
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ethyl
acid
ester
thiazol
acetate
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CH405381A
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Takashi Kamiya
Kunihiko Tanaka
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten, die Ausgangsmaterialien für die Her-20 Stellung von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure-verbindungen mit antimikrobieller Wirkung sind, die ihrerseits der Formel:
25
R
-4+b-a-
conh co-z
(Hlg)
30
ch2-r'
(I)
worin Z eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:
(viii)
oxydiert. 45
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHg, worin Z eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: so entsprechen, worin 35 R1 Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrig-alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinio oder eine durch einen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe, die 40 einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, bedeutet,
R3 Carboxy oder ein Derivat davon bedeutet,
A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen bedeutet und R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder R2 und R3 miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-, wobei R3 -COO" darstellt, wenn R2 Pyridinio bedeutet. Die Thiazolderivate entsprechen den Formeln:
ü
r"
co-z
(Uli)
co-z co-z
55
worin R1' Amino oder Niedrigalkylamino bedeutet und Z eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder eines Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel lila, worin R1' eine Acylamino- oder N-Acyl-N-niedrigalkylami-nogruppe bedeutet und Z wie im Anspruch 1 definiert ist, herstellt und aus dieser Verbindung die Acylgruppe abspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Uli, worin R1' wie im Anspruch 5 definiert ist und Z eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
(lila)
(IHg)
60
r"
-co-z
co-z
(IHi)
(Illj)
633282
worin R' eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Niedrigalkylaminogruppe bedeutet, R1' Amino oder Niedrigalkylamino bedeutet, R4 für ein Halogen steht und Z eine geschützte Carboxylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den Patentansprüchen 1,3,5 und 6 definiert.
Wenn R1 bzw. R" in der Gruppe der Formel:
r n-
r
Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet, dann kann diese Gruppe alternativ auch durch ihre tautomere Formel:
Geeignete Beispiele für das Acyl können sein Niedrigalka-noyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.); Nie-drigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycar-s bonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.); Niedrig-alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl io (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.) und dgl. Der Acylrest, wie oben erwähnt, kann 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, ls Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.) oder dgl., und geeignete Beispiele dafür können sein Mono(oder Di- oderTri)halogen(niedrig)alka-noyl (z.B. Trifluoracetyl und dgl.).
Ein geschütztes Carboxy kann insbesondere ein Carbon-20 säureester sein.
Geeignete Beispiele für Ester können folgende sein:
r hn-
,.A
r
(worin Rki Imino, Niedrigalkylimino, geschütztes Imino oder Oxo bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung hat) dargestellt werden. Diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor. Diese tautomeren Formen der Amino-und Hydroxythiazolverbindungen sind in der Literatur bekannt, und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind. In der vorliegenden Beschreibung werden die Verbindungen der Formel III der Zweckmässigkeit wegen dargestellt unter Verwendung nur eines der Ausdrücke dafür, d.h. der Formel:
R
R
Nachfolgend werden die geeigneten Beispiele der verschiedenen Definitionen, die hier verwendet werden und die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, näher erläutert.
Der hier verwendete Ausdruck «niedrig» bedeutet, dass ein damit bezeichneter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Beispiele für geeignete Niedrigalkylreste in den Ausdrücken «Niedrigalkylamino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Beispiele für eine geeignete Schutzgruppe in den Ausdrücken «geschütztes Amino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» sind eine Acylgruppe und eine konventionelle andere Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dgl.
Geeignete Beispiele für Acyl und den Acylrest in dem Ausdruck «Acylamino» können sein Carbamoyl, Thiocarba-moyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexyl-25 ester, 1-Cyclopropyläthylesterunddgl.);
Niedrigalkenylester (wie Vinylester, Allylester und dgl.); Niedrigalkinylester (wie Äthinylester, Propinylester und dgl.);
Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 30 2-Jodäfhylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.);
Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-ester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); 35 Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthyl-ester und dgl.); Phenyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phen-äthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxy-40 phenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.);
Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester 45 und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Geeignete Beispiele für «geschütztes Carboxy» sind die oben genannten Ester.
so Die verschiedenen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
55
r
1'
N-
t.
ch2-z
(vi)
60 worin R1' Amino oder Niedrigalkylamino bedeutet,
oder eines reaktionsfähigen Derivates davon an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminogruppen-Schutzmittel.
Zu den geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Ami-65 nogruppe der Verbindungen der Formel VI gehören die Imi-noverbindungen vom Schiffschen Basen-Typ oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren, die hergestellt werden durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung; die Silylderivate,
633282
hergestellt durch Umsetzung mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder dgl.; die Derivate, hergestellt durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dgl. Zu den geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel VI gehören die Säureadditionssalze, wie z.B. ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein Salz einer anorganischen Säure (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); die Metallsalze (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.); die Ammoniumsalze; die organischen Aminsalze (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Ein geeignetes Aminogruppen-Schutzmittel ist beispielsweise ein Acylierungsmittel, bei dem es sich handeln kann um ein aliphatisches, aromatisches und heterocyclisches Iso-cyanat bzw. ein entsprechendes Isothiocyanat, um eine aliphatische, aromatische bzw. heterocyclische Carbonsäure oder eine entsprechende Sulfonsäure, einen Kohlensäureester oder eine Carbamidsäure bzw. eine entsprechende Thio-säure oder ein reaktionsfähiges Derivat der oben genannten Säuren.
Zu den geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Säuren gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele können sein: ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphor-säure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thio-schwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Iso-pentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyr-azol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (wie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylimino-methyl[(CH3)2N+=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenyl-ester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazo-phenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kre-sylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridyl-ester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-l H-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung beliebig ausgewählt werden.
Die Beispiele für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Aminogruppe in den Verbindungen der Formel VI mit dem oben genannten Aminogruppen-Schutzmittel (wie z.B. Acylierungsmittel) eingeführt werden sollen, können die gleichen Schutzgruppen (z.B. eine Acylgruppe) sein, wie sie oben bei der Erläuterung der Schutzgruppe in den Ausdrücken «geschütztes Amino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» angegeben worden sind.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-furan, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn man die Verbindung bei der Reaktion in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes verwendet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbo-diimid, N-Cyclohexyl-N' -(4-diäthylaminocyclohexyl)carbo-diimid, N,N-Diäthylcarbodiimid, N,N-Diisopropylcarbo-diimid, N-Äthyl-N' -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alk-oxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphor-oxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalyl-chlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazo-lium-Salz, intramolekulares 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid-Salz, (Chlormethylen)-dimethylammo-niumchlorid, l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-l H-benzotriazol oder dgl., durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalime-tallbicarbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, eines N-(Niedrig)-alkylmorpholins, eines N,N-Di(niedrig)-alkylbenzylamins oder dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel lila werden hergestellt durch Oxydation einer Verbindung der Formel VII, und die Verbindungen der Formel IHg werden hergestellt durch Oxydation einer Verbindung der Formel VIII.
Die erfindungsgemässe Oxydationsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, das auf die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heisst, die erfindungsgemässe Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxydation unter Verwendung eines konventionellen Oxydationsmittels, wie Selendioxid, Verbindungen des dreiwertigen Mangans [wie Mangan(III)-acetat und Kaliumpermanganat und dgl.] oder dgl. durchgeführt. Die erfindungsgemässe Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise in Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Illi oder ihre Salze werden hergestellt, indem man die Verbindung lila einer Eliminie-rungsreaktion zur Entfernung der Acylgruppe unterwirft.
Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Acylgruppen, wie z.B. Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycar-bonyl und dgl.), substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxy-carbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dgl.), substituiertem Aralkoxycarbonyl.
Eine geeignete Säure kann z.B. sein: Ameisensäure, Tri-fluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminie-rungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln können gehören: ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, wird in der Regel für die Eliminierung von Acylgruppen wie Phthaloyl angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird in der Regel für die Eliminierung von Acylgruppen wie Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl., angewendet. Eine geeignete Reduktion kann z.B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder dem genannten Metall zusammen mit einer Metallverbindung (wie Chrom(II) chlorid, Chrom(II)- acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.), und die katalytische Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren, die für die katalytische Reduktion verwendet werden können, gehören z.B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren.
Die Acylgruppe kann im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere kann die Trifluor-acetlygruppe leicht eliminiert werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyl-oxy-carbonylgruppen werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und der Art des oben erwähnten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Illj werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel lila mit einem Halogenierungsmittel. Zu den geeigneten Halogenie-rungsmitteln gehören Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.), eine Trihalogenisocyanursäure (wie Trichlorisocyanursäure und dgl.), ein N-Halogensuccinimid (wie N-Chlorsucci-nimid, N-Bromsuccinimid und dgl.) und dgl. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Dimethylformamid, Dioxan, Essigsäure und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Beispiel 1
Herstellung des 2-(2-tert.-PentyIoxycarbonyIamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure-äihylesters
Zu einer Lösung von 14 g Äthyl-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einer Mischung aus 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurde langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -20°C unter Rühren eine Diäthylätherlösung von tert.-Pen-tylchlorformiat (70 ml), die 0,35 Mol tert.-Pentylchlorformiat enthielt, zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und weitere 0,5 Stunden
633 282
lang bei 0°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert, wobei man 12 g eines dunkelbraunen Öls von Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-tert.-pentyl-oxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1667,1660(CO)cm_1 NMR-Spektrum (CDCh,S): 3,75 (2H, s), 6,75 (1H, s)
Zu einer Lösung von 0,11 g Selendioxid in einem Gemisch aus 2,5 ml Dioxan und 0,1 ml Wasser wurde eine Mischung aus 0,3 gÄthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(tert.-pentyloxycar-bonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 2,5 ml Dioxan unter Rühren bei 110°C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden weitere 0,055 g Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,22 g eines braunen Öls von Äthyl-2-(2-tert.-pentyIoxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(tert.-pen-tyloxy-carbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1720,1690, (CO) cm-1 NMR-Spektrum (COCh, Ô): 8,3 (1H, s)
Beispiel 2
Herstellung des 2-(2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-gly-oxylsäure-äthylesters
Zu einer Lösung, hergestellt durch Erhitzen einer Mischung aus 0,33 g Selendioxid, 15 ml Dioxan und 0,3 ml Wasser auf 110°C unter Rühren, wurden 0,56 g Äthyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, ohne Erhitzen, zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 110°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt, und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung abdestilliert, wobei man 0,55 g eines Feststoffs aus Äthyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazoI-4-y l)gIyoxyIat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1720,1630-1680 (CO) cm-1 NMR-Spektrum (CDCb, 5): 7,96 (1H, s)
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Beispiel 3
Herstellung des 2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure-äthylesters
Eine Mischung aus 40 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 200 ml Pyridin wurde in einem Stickstoffstrom bei 40°C gerührt und zu der Mischung wurde eine Mischung aus 61,3 g Propansul-fonylchlorid und 100 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft, und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden das Pyridin und das Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylacetat wurde aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 16,4 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, F. 140 bis 142°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1740 (CO) cm-1
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 5): 3,62 (2H, s), 6,56
(1H, s)
Zu einer Lösung, hergestellt durch Rühren, einer Mischung aus 6,2 g Selendioxid, 320 ml Dioxan und 6,4 ml Wasser bei 50 bis 60°C, wurden 16,3 g Äthyl-2-(2-propansul-fonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurden 0,6 g Selendioxid zugegeben, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und es wurden 0,3 g Selendioxid zugegeben, und dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, und dann wurde das Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erwärmen in Äthylacetat gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nacheinander mit einer geringen Menge Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 12,5 g Äthyl-2-(2-propansulfonyI-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3 -thiazol-4-yl)gly oxylat bezeichnet werden kann, F. 132 bis 134°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1690,1725 (CO) cnr1 NMR-Spektrum (ds-Aceton, ô): 8,3 (IH, s)
Beispiel 4
Herstellung des 2-(2-Mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-säure-äthylesters
Eine Mischung aus 5,6 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, 6,9 g Mesyl-chlorid, 15 ml Pyridin und 45 ml Methylenchlorid wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Eiswasser gegossen und gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 6,3 g eines blassbraunen Pulvers aus Äthyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-mesyl-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1730 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 5): 2,95 (3H, s), 3,73
(2H, s), 6,7 (1H, s)
Zu einer Lösung, hergestellt durch Rühren einer Mischung aus 0,22 g Selendioxid, 10 ml Dioxan und 0,2 ml Wasser bei 110°C für einen Zeitraum von 10 Minuten, wurden 0,53 g Äthyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt. Die in dem Filtrat ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,22 g weisse Kristalle von Äthyl-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)gly-oxylat, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 222 bis 225°C, erhielt. Daneben wurde das zurückbleibende Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde nacheinander mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,12 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1685, 1720 (CO) cm"1 NMR-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,05 (3H, s), 8,36 (lH,s)
Beispiel 5
Herstellung des 2-[2-(N-Methyl-N-tert.-pentyloxycar-bonyl-amino) 1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure-äthylesters
(a) Zu einer Lösung von 8 g Äthyl-2-(2-methylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einem Gemisch aus 80 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden bei —25 bis — 20°C unter Rühren tert-Pentylchlorfomiat zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 14,5 g eines Öls aus Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonyla-mino)-l ,3-thiazol-4-yl]acetat erhielt.
NMR-Spektrum (CDCh, Ô): 0,92 (3H, t, J=8Hz), 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,52 (6H, s), 1,9 (2H, q, J=8Hz), 3,55 (3H, s), 3,7 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=8Hz), 6,75 (1H, s)
(b) Eine Mischung aus 0,452 g Selendioxid, 9 ml Dioxan und 0,36 ml Wasser wurde in einem Bad bei 110°C unter Rückfluss erhitzt, und zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,07 g Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonyla-mino)-l,3-thiazol-4-yl]acetat und 9 ml Dioxan zugegeben, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat unter Rühren zugegeben, und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 0,45 g eines Öls ausÄthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylat erhielt.
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IR-Spektrum (Nujol): 1730,1690 cm-1 NMR-Spektrum (CDCb, S): 0,95 (3H, t, J=8Hz), 1,4 (3H, t, J=8Hz), 1,53 (6H, s), 1,9 (2H,q, J=8Hz), 3,6 (3H,s), 4,42 (2H, q, J=8Hz), 8,17 (lH,s)
Beispiel 6
Herstellung des 2-(2-Formylamino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure-äthylesters
Eine Suspension von 6,9 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, in 40 ml Dimethylformamid, wurde auf 60°C erhitzt zur Herstellung einer Lösung und zu der Lösung wurde eine Lösung von 2,8 g Trichlorisocyanursäure in 10 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 15 Minuten bei der gleichen Temperatur unter Rühren zugetropft und dann wurde die Mischung eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 400 g Eiswasser gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,1 g Äthyl-2-(2-formylamino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 151 bis 153°C, erhielt. Das zurückbleibende Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man weitere 0,75 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3150,1740,1675 (breit) cm-1 NMR-Spektrum (dó-Dimethylsulfoxid, 5): 1,33 (3H, t, J = 13 Hz), 4,40 und 4,57 (2H, ABq, J = 13 Hz), 8,67 ( 1 H, s), 12,9-13,2 (lH,m)
Beispiel 7
Hestellung des 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-säure-äthylesters
(a) Zu 384 ml Essigsäureanhydrid wurden über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten unter Kühlen unterhalb 35°C 169,2 ml Ameisensäure zugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 55 bis 60°C gerührt. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 506 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben, und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2500 ml Diisopropyläther zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 451,6 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, F. 125 bis 126°C, erhielt. Das zurückbleibende Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 500 ml Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man weitere 78,5 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1737,1700 cm-1
NMR-Spektrum (CDCb, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 3,7 (2H, s),
4,18 (2H, q, J=8Hz), 6,9 (1H, s), 8,7 (1H, s)
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(b) (i) 250gÄthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel 5 (b) behandelt, wobei man 140,5 gÄthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-formy-limino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1738,1653 cm-1 NMR-Spektrum (dó-Dimethylsulfoxid, 8): 1,34 (3H, t, J=8Hz), 4,38 (2H, q, J=8Hz), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, s)
(b) (ii) Eine Mischung aus 120 g Mangan(II)acetattetra-hydrat, 1000 ml Essigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 20 Minuten lang in einem auf 130 bis 135°C erhitzten Ölbad gerührt, und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 105 bis 110°C unter Rühren 20 g Kaliumpermanganat zugegeben, dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang bei 130 bis 135°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und zu der Mischung wurden 53,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-l ,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben, und dann wurde die Mischung 15 Stunden lang bei 38 bis 40°C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro Minute gerührt. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 61,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyo-xylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 232 bis 233°C (Zers.), erhielt.
Beispiel 8
Herstellung des 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyo-xylsäure-äthylesters
(a) 100 g Methy l-2-(2-amino-1,3 -thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (7) (a) behandelt, wobei man 109,9 g Methyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, erhielt, F. 154 bis 155°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1733,1680 cm-1
NMR-Spektrum (dó-Dimethylsulfoxid, 8): 3,72 (3H, s), 3,89
(2H, s), 7,01 (IH, s), 8,45 (IH, s)
(b) 60 g Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (7) (b) (ii) behandelt, wobei man 27,1 g Methyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat erhielt, das auch als Methyl-2-(2-for-mylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 223 bis 225°C (Zers.).
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 8): 3,95 (3H, s), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s)
7
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30
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40
45
50
55
60
B

Claims (3)

  1. 633 282
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel lila, worin R1 eine Acylaminogruppe oder eine N-Acyl-N-niedrigalkylaminogruppe und Z eine geschützte, vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    -R"
    N—
    t co-z
    (lila)
    co-z
    (Illj)
    worin R1 eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Niedrigalkylaminogruppe bedeutet und Z eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:
    worin R1 eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Niedrigalkylaminogruppe bedeutet, Z eine geschützte Carbo-lo xylgruppe darstellt und R4 für ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel lila herstellt und diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
    N r
    0h2-z
    (vii)
    oxydiert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
CH405381A 1976-03-09 1981-06-18 Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten. CH633282A5 (de)

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