AT366697B

AT366697B - Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren

Info

Publication number: AT366697B
Application number: AT222879A
Authority: AT
Inventors: Takao Takaya; Masayoshi Murata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1978-01-23
Filing date: 1979-03-26
Publication date: 1981-09-15
Also published as: ATA222879A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 auf die Herstellung von neuen   3, 7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren   und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren geeignet sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegen eine Anzahl von pathogenen Bakterien stark wirksam. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R'Amino oder geschütztes Amino,   BI und RI   jeweils Carboxy oder geschütztes Carboxy, A nied. Alkylen und   R"Isopropyl,   Hexyl,   nied. Alkenyl, nied. Alkinyl   oder Ar (nied) alkyl bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin   R, R   und A die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat hievon an der Aminogruppe oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin   R'und R'* die   obige Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat hievon an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon, umsetzt und gegebenenfalls aus einer erhaltenen Verbindung, worin   R'geschütztes   Amino darstellt, die Aminoschutzgruppe entfernt bzw. gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Isomeren trennt. 



   Geeignete pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen (I) sind herkömmliche nichttoxische Salze, wie anorganische Salze,   z. B.   ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz   (z. B.   das Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz   (z. B.   das Kalzium-, Magnesiumsalz   u. dgl.),   Ammoniumsalze u. dgl., organische Salze,   z. B.   ein organisches Aminsalz (wie Trimethylamin-, Tri-   äthylamin-, Äthanolamin-,   Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,   N'-Dibenzyläthy-   lendiaminsalz   u. dgl.) u. dgl.,   organische Säuresalze   (z. B.

   Acetat,   Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat   u.   dgl.), anorganische Säuresalze   (z. B.   Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat   u.   dgl.), oder Salze mit einer Aminosäure   (z. B.   Arginin, Aspartinsäure, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl. 



   Der hier verwendete Ausdruck"nied."bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wenn nichts anderes angegeben ist. 



   Geeignete geschützte Aminogruppen sind Acyamino und Amino, substituiert durch eine herkömmliche, von der Acylgruppe verschiedene Gruppe, wie   Ar (nied.) alkyl, z. B.   Mono- (oder Di- oder   Tri-) phenyl (nied.) alkyl (z. B.   Benzyl, Trityl   u. dgl.) u. dgl.   

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   Geeignete Acylgruppen in "Acylamino" sind beispielsweise Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl, das einen aromatischen oder heterocyclischen Ring aufweist, wie nied. Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl   u. dgl.),   vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2   C-Atomen ; nied. Alkoxycarbonyl   mit 2 bis 7 C-Atomen   (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl,   Propoxycarbonyl,   1-Cyclopropyläthoxycar-   bonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.), vorzugsweise mit 3 bis 6 C-Atomen ; nied. Alkansulfonyl (z. B. 
 EMI2.1 
 dgl.) ;Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,   tert.

   Butoxycarbonyl, tert. Pen-   tyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.) mit 2 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 C-Atomen. 



   Geeignete nied. Alkylengruppen können gerade oder verzweigte bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 C-Atomen sein, wie Methylen, Äthylen,   Methyläthylen,   Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen od. dgl., vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 oder 2 C-Atomen, am meisten bevorzugt aber mit 1 C-Atom. 



   Geeignete nied. Alkenylgruppen können gerade oder verzweigt sein und 2 bis 6 C-Atome aufweisen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl od. dgl., vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome. 



   Geeignete nied. Alkinylgruppen können gerade oder verzweigt sein und 2 bis 6 C-Atome aufweisen, wie Äthinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl od. dgl., vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome. 



   Geeignete   Ar (nied.) alkylgruppen   können 7 bis 19 C-Atome aufweisen, wie Mono- (oder Dioder   Tri-) phenyl (nied.) alkyl (z. B.   Benzyl, Phenäthyl, Trityl   u. dgl.) od. dgl.,   vorzugsweise 17 bis 19 C-Atome. 



   Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (II) sind herkömmliche reaktive Derivate, die bei der Amidierung verwendet werden, beispielsweise Imino vom   Schiff'schen   Basentyp oder dessen tautomeres Enaminisomeres, das durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung erhalten wird ; ein Silylderivat, das durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis- (trimethylsilyl) -acetamid, Trimethylsilylacetamid od. dgl., gebildet wird ; ein Derivat, das durch Umsetzen der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird,   u. dgl.   



   Geeignete Salze der Verbindung (II) sind Säureadditionssalze, wie organische Säuresalze 

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 EMI3.1 
 Kalzium-, Magnesiumsalz u. dgl.), Ammoniumsalze, organische Aminsalze   (z. B.   Triäthylamin-, Di-   cyclohexylaminsalz) u. dgl.    



   Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) sind ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester u. dgl. Ein geeignetes Beispiel ist ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierte Phosphorsäure   (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzyl-   phosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure u. dgl.), dialkylphosphorige Säure, schwefelige Säure, 
 EMI3.2 
 Carbonsäure   (z. B.   Benzoesäure u. dgl.) ; ein symmetrisches Säureanhydrid ; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol ; oder ein aktivierter Ester   (z.

   B.   Cyanomethyl- + ester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [   (CHa) : ! N=CH]-ester, Vinylester,   Propargylester, p-Nitrophenylester,   2, 4-Dinitrophenylester,   Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenyl- ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxyme- 
 EMI3.3 
 



   Die Salze der Verbindung (III) können Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalz) oder Erdalkalimetallsalze (z. B. Kalzium-oder Magnesiumsalz), Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Salze mit einer Säure   (z. B.   Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure)   od. dgl.   sein. 



   Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem andern organischen Lösungsmittel, das auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluss ausübt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. 



   Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder des Salzes verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, 
 EMI3.4 
 methylformamid mit Thionylchlorid oder Phosgen, einer Verbindung, hergestellt durch Umsetzen von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid   u. dgl. ;   od. dgl. 



   Die Reaktion kann auch in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetall- 
 EMI3.5 
 das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie bzw. es auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; gewöhnlich wird die Reaktion unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt. 



   Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann ein Synisomeres der Verbindung (I) selektiv und in hoher Ausbeute erhalten werden, indem die Reaktion der Verbindung (II) mit einem Synisomeren der Ausgangsverbindung (III), beispielsweise in Anwesenheit eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erläutert,   u. dgl.   und unter nahezu etwa neutralen Bedingungen durchgeführt wird. 

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   Die gegebenenfalls mögliche Entfernung der Aminoschutzgruppe erfolgt in bekannter Weise, wie durch Hydrolyse, Reduktion, ein Verfahren, bei dem die Verbindung (I), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoverätherungsmittel umgesetzt und anschliessend, wenn notwendig, die erhaltene Verbindung hydrolysiert wird,   od. dgl.   



   Die Hydrolyse kann nach einem Verfahren erfolgen, bei dem eine Säure, eine Base oder Hydrazin   od. dgl.   verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der zu entfernenden Schutzgruppen gewählt werden. 



   Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichsten und bevorzugtesten Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl   (z. B. tert. Pentyloxycarbonyl u. dgl.),   Alkanoyl   (z. B.   Formyl   u. dgl.),   Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl   (z. B.   Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzoyloxycarbonyl u. dgl.), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden,   Ar (nied.) alkyl (z. B.   Benzyl, Trityl u. dgl.)   od. dgl.    



   Geeignete Säuren sind organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure,   Salzsäure   u. dgl. ;   die bevorzugte Säure ist eine solche, die aus der Reaktionsmischung in bekannter Weise, wie durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt werden kann,   z. B.   Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure,   u. dgl.   Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach Art der Schutzgruppe, die entfernt werden soll, gewählt werden. Wenn die Entfernungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, Wasser und Mischungen hievon.

   Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Entfernungsreaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Anisol erfolgen. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird allgemein zum Entfernen von Schutzgruppen, wie Succinyl oder Phthaloyl, angewendet. 



   Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise zum Entfernen einer Acylgruppe, beispielsweise 
 EMI4.1 
 Erdalkalimetallhydroxyd   (z. B.   Magnesiumhydroxyd, Kalziumhydroxyd u. dgl.), Alkalimetallcarbonat   (z. B.   Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat   u. dgl.),   Erdalkalimetallcarbonat   (z. B.   Magnesiumcarbonat, Kalziumcarbonat   u.   dgl.), Alkalimetallbicarbonat   (z. B.   Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), Alkalimetallacetat   (z. B.   Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magne- 
 EMI4.2 
    dgl.),(z.

   B.   Trimethylamin, Triäthylamin   u. dgl.),   Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1, 5-Diazabicyclo   [4, 3, 0] non-5-en, l, 4-Diazabioyclo [2, 2, 2] octan, l, 5-Diazabioyclo [5, 4, 0] undecen-5 öd. dgl.   



  Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser, einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon durchgeführt. 



   Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie sie oben beschrieben wurde, oder durch eine andere herkömmliche Hydrolyse entfernt werden. Wenn die Acylgruppe halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl ist, können diese durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl., entfernt werden. 



   Die reduktive Entfernung wird allgemeinen zum Entfernen von Schutzgruppen wie Halogenalkoxycarbonyl   (z. B. Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.),   substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl   (z. B.   Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl   od. dgl.),   2-Pyridylmethoxycar- 
 EMI4.3 
 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann geeigneterweise je nach Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der gewählten Entfernungsmethode gewählt werden ; die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt. 



   Die Reaktion umfasst auch die Fälle, wo die geschützte Carboxygruppe für   R2 und/oder R"   in die freie Carboxygruppe und/oder Ar (nied.) alkoxyimino für   =N-OR'* in   Hydroxyimino im Laufe 

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 der Reaktion selbst oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung oder des Reaktionsproduktes übergeführt wird. 



   Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure in Stellung 4 und/oder an der Endstellung der nied. Alkylengruppe, die an der Tetrazolylthiomethylgruppe in Stellung 3 hängt, erhalten wird und/oder Verbindung   (I)   eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie in bekannter Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze sind alle neu und zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, indem sie das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien hemmen ; sie sind somit als antibakterielle Mittel verwendbar. Insbesondere sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze dadurch gekennzeichnet, dass sie hervorragende Blutspiegel und eine wesentlich längere Dauer der Blutspiegel zeigen. 



   Weiterhin sei bemerkt, dass ein Synisomeres der Verbindungen der Formel (I) eine wesentlich höhere antibakterielle Wirksamkeit aufweist als das entsprechende Antiisomere ; demgemäss ist das Synisomere dem entsprechenden Antiisomeren in der therapeutischen Bedeutung weit überlegen. 



   Im folgenden wird die Verwendbarkeit von repräsentativen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen näher erläutert, wobei die Testdaten hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit in vitro gezeigt sind. 



   Testverbindungen : 
 EMI5.1 
    2- (2 - Propinyl) -oxyimino-2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ] -3- (1-carboxymethyl-1H-tetra-- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres). 



   Testmethode :
Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach der Zweifachagarplattenverdünnungsmethode, wie sie im nachstehenden beschrieben wird, bestimmt. 



   Eine Schleife einer Obernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (10'lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) mit abgestuften Konzentrationen der Testverbindungen aufgestrichen und die minimale Hemmungskonzentration (MIC) aus   ug/ml   in Inkubation während 20 h bei   370C   ausgedrückt. 



   Testergebnisse : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Testbakterien <SEP> MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> (1) <SEP> (2)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> 209P <SEP> JC-1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.3 
    2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl) -thyl-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), bei welch letzterer es sich um eine Verbindung der DE-OS 2727753 handelt, verglichen. 



   Es wurde die antibakterielle in vitro-Aktivität ebenfalls nach der oben beschriebenen Zwei-   fachagarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.    

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Testbakterien <SEP> MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3)
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM-1025 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 ratur und gleichem PH-Wert gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit Äthylacetat gewaschen, worauf das verbliebene Äthylacetat abdestilliert wurde.

   Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2, 0 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2, 07 g   7- [2- (2-Propinyl)-oxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-     -yl)-acetamido]-3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres) erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   3250,1770, 1670 cm-'
NMR (DMSO-d, 6) : 3, 49 (1H, m),   3, 70   (2H, m),   4, 37   (2H, m), 4, 82 (2H, m),   5, 18 (1H,   d, 
 EMI7.1 
 
0(1H, s),   8, 65 (1H,   s), 9, 90 (lH, d, J = 8, 0 Hz). 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 0 g 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomeres) in einer Mischung von 20, 0 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0, 058 g Wasser wurde 30 min lang bei 0 bis   30C   gerührt, worauf 1, 7 g Phosphoroxychlorid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 15 min lang gerührt, worauf 1, 2 g N-Trimethylsilylacetamid zugegeben wurden und das Rühren weitere 15 min fortgesetzt wurde. Nach Zugabe von 1, 7 g Phosphoroxychlorid wurde die Mischung 15 min lang gerührt, worauf 0, 9 g trockenes Dimethylformamid zugesetzt wurden und das Rühren 30 min lang fortgesetzt wurde.

   Anderseits wurden zu einer Lösung von 3, 2 g   7-Amino-3- (1-   -arboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2, 2 g Natriumbicarbonat in 19, 0 ml Wasser 19, 0 ml Aceton zugesetzt und die Mischung auf   0 C   gekühlt. Zu der erhaltenen Mischung wurde tropfenweise die oben erhaltene Lösung zugesetzt, wobei die Temperatur bei -3 bis   +3 C   und der PH-Wert bei 7, 5 bis 8, 5 gehalten wurde, worauf die Mischung 30 min lang bei etwa gleicher Temperatur und etwa gleichem pH-Wert gerührt wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen, worauf Äthylacetat zugesetzt wurde.

   Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen PH-Wert von 2, 7 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 
 EMI7.2 
 
IR   (Nujol) :   1760,1655, 1620 cm-' (2) 7- [2 - (2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-(1-arboxymethyl-1H-tetra- zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
IR   (Nujol) :   3280, 1770, 1660,1635 cm-' 
 EMI7.3 
    (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5- AB,   J = 14 Hz),   3, 68   (2H,    AB,   J = 18, 5 Hz). 



  (4)   7- [ 2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ] -3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl) -     -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid   (Synisomeres) 
 EMI7.4 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 halten wurden. 



   IR   (Nujol) :   1760,1655, 1620   cm-'  
NMR   (DMSO-d6 , # ): 9, 48 (1H, d,   J = 8 Hz),   6, 66 (1H,   s),   5, 80 (1H,   dd, J = 5,8 Hz),   5, 15   (2H, s), 5, 00 (lH, d, J = 5 Hz),   4, 32   (2H, m),   3, 65   (2H, m). 



   Beispiel 6 : Eine Lösung von 2, 0 g 7- [2- (2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- -acetamido]-3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Synisomeres) und 0, 5 g konz. Salzsäure in 14, 0 ml Methanol wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und zum Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7, 0 eingestellt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach Abdestillieren des verbleibenden Äthylacetats wurde die restliche Lösung mit 10%iger Salzsäure auf einen PH-Wert von 2, 7 eingestellt.

   Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1, 41 g 7- [2-   (2-Propinyl)-oxyimino-     - 2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3- (1- carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-    bonsäure (Synisomeres) erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   3280,   1770.   1660,1635 cm-' 
 EMI8.2 
    : 3, 41 (lH,8, 0 Hz),. 6, 75 (lH,   s),   7, 20   (2H, breites s),   9, 64 (1H,   d, J = 8, 0 Hz). 



   Beispiel 7 : Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben, hergestellt : 
 EMI8.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

(2-amPATENTANSPRÜCH: Verfahren zur Herstellung von sneuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R'Amino oder geschütztes Amino, R'und R3 jeweils Carboxy oder geschütztes Carboxy, A nied. Alkylen und R'Isopropyl, Hexyl, nied. Alkenyl, nied.

Alkinyl oder Ar (nied.) alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R', R und A die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat hievon an der Aminogruppe oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R'und R'* die obige Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat hievon an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon, umsetzt und gegebenenfalls aus einer erhaltenen Verbindung, worin R1 geschütztes Amino darstellt, die Aminoschutzgruppe entfernt bzw. gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Isomeren trennt.