AT370419B - Verfahren zur herstellung von neuen 3,7disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten   3-Cephem-4-carbonsäure   und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen. Insbesondere bezieht sie sich auf die Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren geeignet sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegen eine Anzahl von pathogenen Bakterien stark wirksam. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin R'Amino oder geschütztes Amino,   R'und R'jeweils   Carboxy oder geschütztes Carboxy, A nied. Alkylen und R4 Isopropyl, Hexyl, nied. Alkenyl, nied. Alkinyl oder   Ar (nied.) alkyl   bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R 1, R2 und R 4 die   obige Bedeutung haben und R 5 einen Säurerest, wie Acyloxy, Azido oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin A und Ra die obige Bedeutung haben, oder dessen reaktivem Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt und aus einer erhaltenen Verbindung, worin   R 1 geschütztes   Amino darstellt, die Aminoschutzgruppe entfernt bzw. gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Isomeren trennt. 



   Die Ausgangsverbindung (II) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 
 EMI1.4 
 worin   R*   und   Rus dite   obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel 
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 worin   R'und R'*   die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. 



   Geeignete pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen (I) sind herkömmliche nicht- 
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    B.u.   dgl.), Ammoniumsalze u. dgl., organische Salze,   z. B.   ein organisches Aminsalz (wie Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-,   N. N'-Dibenzyläthylendiaminsalz u. dgl.) u. dgl.,   organische Säuresalze   (z. B.   Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat   u.   dgl.), anorganische Säuresalze   (z. B.   Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.), oder Salze mit einer Aminosäure   (z. B.   Arginin, Aspartinsäure, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl. 



   Der hier verwendete   Ausdruck"nied."bezeichnet   eine Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wenn nichts anderes angegeben ist. 



   Geeignete geschützte Aminogruppen sind Acylamino und Amino, substituiert durch eine her- 
 EMI2.2 
 



   Geeignete Acylgruppen in "Acylamino" sind beispielsweise Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl, das einen aromatischen oder heterocyclischen Ring aufweist, wie nied. Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.), vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen ; nied. Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 C-Atomen   (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl,   Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,   tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyl-   oxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.), vorzugsweise mit 3 bis 6   C-Atomen ;   nied. Alkansulfonyl   (z. B.   Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl u. dgl.) ; Arensulfonyl (z. B.

   Benzolsulfonyl, Tosyl   u. dgl.) ;   Aroyl   (z. B.   Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl   u. dgl.) ; Ar (nied.) alkanoyl (z. B. Phenylacetyl,   Phenylpropionyl   u. dgl.) ; Ar (nied.) alkoxy-   carbonyl   (z. B.   Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.) u. dgl. 



   Die oben angeführten Acylgruppen können ein bis drei geeignete Substituenten aufweisen, wie Halogen   (z. B.   Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, nied. Alkoxy (z. B. Methoxy, 
 EMI2.3 
    dgl.), nied. Alkyl (z. B.- halogen (nied.) alkanoyl (z. B.   Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Dichloracetyl   u. dgl.) od. dgl.   



   Geeignete geschützte Carboxygruppen sind verestertes Carboxy, worin der Ester nied. Alkylester   (z. B.   Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,   tert. Butyl-, Pentyl-, tert. Pentyl-,   Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester   u.   dgl.), wobei das nied. Alkyl vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome auf- 
 EMI2.4 
 zugsweise mit. 2 bis 5 C-Atomen. 



   Geeignete nied. Alkylengruppen können gerade oder verzweigte bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 C-Atomen sein, Wie Methylen, Äthylen, Methyläthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen od. dgl., vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 oder 2 C-Atomen, am meisten bevorzugt aber mit 1 C-Atom. 

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   Geeignete nied. Alkinylgruppen können gerade oder verzweigt sein und 2 bis 6 C-Atome aufweisen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl od. dgl., vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome. 



   Geeignete nied. Alkinylgruppen können gerade oder verzweigt sein und 2 bis 6 C-Atome aufweisen, wie Äthinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl od. dgl., vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome. 



   Geeignete Ar (nied.) alkylgruppen können 7 bis 19 C-Atome aufweisen, wie Mono- (oder Dioder   Tri) phenyl (nied) alkyl (z. B.   Benzyl, Phenäthyl, Trityl u. dgl.) od. dgl. vorzugsweise 17 bis 19 C-Atome. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 die Acylgruppe in "Acyloxy eine solche sein kann, wie sie oben beispielsweise angegeben ist. 



   Geeignete Salze der Verbindung (II) sind Säureadditionssalze, wie organische Säuresalze   (z. B.   Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat   u. dgl.) oder   anorganische Säuresalze   (z. B.   Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.), Metallsalze (z. B. Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.) Ammoniumsalze, organische Aminsalze   (z. B.   Triäthylamin-, Dicyclo- hexylaminsalz u. dgl) u. dgl. 



   Geeignete reaktive Derivate an der Mercaptogruppe der Verbindung (III) sind Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz   (z. B.   das Natrium-, Kaliumsalz   u. dgl.) od. dgl.   



   Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform,
Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetra- hydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder einem andern organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht schädlich beeinflusst, vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit starker Polarität, durchgeführt werden. Hydrophile Lösungsmittel können in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in etwa neutralem Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (II) oder die
Verbindung (III) in freier Form eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat,
Alkalimetallbicarbonat, einer organischen Base, wie Trialkylamin,   u. dgl.   durchgeführt.

   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und gewöhnlich wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. 



   Das erhaltenen Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise isoliert werden. 



   Die gegebenenfalls mögliche Entfernung der Aminoschutzgruppe erfolgt in bekannter Weise, wie durch Hydrolyse, Reduktion, ein Verfahren, bei dem die Verbindung (I), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoverätherungsmittel umgesetzt und anschliessend, wenn notwendig, die erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, od. dgl. 



   Die Hydrolyse kann nach einem Verfahren erfolgen, bei dem eine Säure, eine Base oder Hydrazin od. dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der zu entfernenden Schutzgruppen gewählt werden. 



   Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichsten und bevorzugtesten Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (z. B. tert. Pentyloxycarbonyl u. dgl.), Alkanoyl   (z.     B.   Formyl   u.   dgl.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl   u.   dgl.), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden, Ar (nied.) alkyl (z. B. Benzyl, Trityl u. dgl.)   od.   dgl. 

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   Geeignete Säuren sind organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure u. dgl. ; die bevorzugte Säure ist eine solche, die aus der Reaktionsmischung in bekannter Weise, wie durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt werden kann, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure,   u. dgl.   



  Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach Art der Schutzgruppe, die entfernt werden soll, gewählt werden. Wenn die Entfernungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, Wasser und Mischungen hievon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Entfernungsreaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Anisol erfolgen. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird allgemein zum Entfernen von Schutzgruppen, wie Succinyl oder Phthaloyl, angewendet. 



   Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise zum Entfernen einer Acylgruppe, beispielsweise Halogenalkanoyl   (z. B.   Trifluoracetyl   u. dgl.) u. dgl.   angewendet. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd 
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 carbonat, Calciumcarbonat u. dgl.), Alkalimetallbicarbonat   (z. b.   Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat   u. dgl.), Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat,   Kaliumacetat u. dgl.), Erdalkalimetallphosphat   (z. B.   Magnesiumphosphat, Calciumphosphat   u.   dgl.), Alkalimetallhydrogenphosphat   (z. B.   
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 lichen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon durchgeführt. 



   Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie sie oben beschrieben wurde, oder durch eine andere herkömmliche Hydrolyse entfernt werden. Wenn die Acylgruppe halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder   8-Chinolyloxycarbonyl   ist, können diese durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od.   dgl.,   entfernt werden. 



   Die reduktive Entfernung wird allgemein zum Entfernen von Schutzgruppen wie Halogenalkoxycarbonyl   (z. B. Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.),   substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl od. dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl u. dgl. angewendet. Eine geeignete Reduktion ist beispielsweise die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid   (z. B.   Natriumborhydrid u. dgl.) u. dgl. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann geeigneterweise je nach Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der gewählten Entfernungsmethode gewählt werden ; die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt. 



   Die Reaktion umfasst auch die Fälle, wo die geschützte Carboxygruppe für   R2 und/oder R'   in die freie Carboxygruppe und/oder Ar (nied.) alkoxyimino für   =N-OR'in   Hydroxyimino im Laufe der Reaktion selbst oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung oder des Reaktionsproduktes übergeführt wird. 



   Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure in Stellung 4 und/oder an der Endstellung der nied. Alkylengruppe, die an der Tetrazolylthiomethylgruppe in Stellung 3 hängt, erhalten wird und/oder die Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie, wie oben erwähnt, in bekannter Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze sind alle neu und zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, indem sie das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien hemmen ; sie sind somit als antibakterielle Wirkstoffe verwendbar. Insbesondere sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze dadurch gekennzeichnet, dass sie hervorragende Blutspiegel und eine wesentlich längere Dauer der Blutspiegel zeigen. 



   Weiterhin sei bemerkt, dass ein Synisomeres der Verbindungen der Formel (I) eine wesentlich 

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 höhere antibakterielle Wirksamkeit aufweist als das entsprechende Antiisomere ; demgemäss ist das Synisomere dem entsprechenden Antiisomeren in der therapeutischen Bedeutung weit überlegen. 



   Im folgenden wird die Verwendbarkeit von repräsentativen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen näher erläutert, wobei die Testdaten hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit in vitro gezeigt sind. 



    Testverbindungen :    
 EMI5.1 
 
2- (2-Propinyl) -oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (l-carboxymethyl-1H-tetrazol-Testmethode :
Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach der Zweifachagarplattenverdünnungsmethode, wie sie im nachstehenden beschrieben wird, bestimmt. 



   Eine Schleife einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Sojabrühe   (10.   lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) mit abgestuften Konzentrationen der Testverbindungen aufgestrichen und die minimale Hemmungskonzentration (MIC) als pg/ml nach Inkubation während 20 h bei   37 C   ausgedrückt. 



   Testergebnisse : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Testbakterien <SEP> MIO <SEP> (pg/ml)
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> 209P <SEP> JC-1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 
 Im folgenden werden die beiden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 1. 7-   [ 2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ] -3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl) -     - thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid   (Synisomeres) und 2.7- [2-   (2-Propinyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-   
 EMI5.3 
 
5-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), bei welch letzterer es sich um einer Verbindung der DE-OS 2727753 handelt, verglichen. 



   Es wurde die antibakterielle in vitro-Aktivität ebenfalls nach der oben beschriebenen Zwei-   fachagarplattenverdünnungsmethode bestimmt.    



   Testergebnisse : 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Testbakterien <SEP> MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> (1) <SEP> (Z) <SEP> (3)
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM-1025 <SEP> 12,5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0,78 <SEP> 0,025 <SEP> 3,13
<tb> 
 
Für therapeutische Verabreichung wurde die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form eines herkömmlichen pharmazeutischen Präparates verwendet, das die betreffenden Verbindungen als aktive Bestandteile in Mischung mit pharmazeutisch verwendbaren Trägern, wie organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipienten, die für orale, parenterale oder externe Verabreichung geeignet sind, enthält.

   Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie als Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie als Lösung, 

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 Suspension oder Emulsion vorliegen. Wenn erforderlich, können den Präparaten Hilfsstoffe, Stabilsierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffersubstanzen und andere gewöhnlich verwendete Additive einverleibt werden. 



   Obwohl die Dosierung der. Verbindungen variieren und auch vom Alter, Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der anzuwendenden Verbindung der Formel (I)   u. dgl.   abhängen kann, erwies sich eine mittlere Einzeldosis von etwa 50,100, 250 und 500 mg der Verbindung der Formel (I) als wirksam bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden. 



   Im allgemeinen kann eine Tagesdosis von 5 mg bis etwa 3000 mg oder sogar mehr einem Patienten verabreicht werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 75 g   Natrium-7- [2- (2-propinyl)-oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-     - acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) und 0, 35 g l-Carboxymethyl-5-mer- 
 EMI6.1 
 Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei   0, 40 g 7- [2- (2-Propinyl) -oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (l-carboxy-   
 EMI6.2 
 



   Beispiel 2 : Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten : 
 EMI6.3 
    [2-Isopropoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)--yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres) IR   (Nujol) :   3210,1775, 1675 cm-' NMR   (de-DMSO, 6) : 9, 72 (1H,   d, J=8 Hz),   8, 51 (IH, s), 7, 42 (IH,   s),   5, 75   bis 6, 25 (IH, m),
5, 83 (IH, d, d, J=5, 8 Hz),   5, 0   bis 5, 48 (2H, m),   5, 29   (2H, s),   5, 15   
 EMI6.4 
 
IR   (Nujol) : 3300. 3200.   1770, 1730, 1660,1640 cm-'
Beispiel 3 :

   Eine Lösung von   2,   0 g 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) und 0, 5 g konz. Salzsäure in 14, 0 ml Methanol wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und zum Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugesetzt. 



  Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf einen PH-Wert von 7, 0 eingestellt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach Abdestillieren des verbleibenden Äthylacetats wurde die restliche Lösung mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2, 7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1, 41 g   7- [2- (2-Propinyl)-oxyimino-2-     - (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-    säure (Synisomeres) erhalten wurden. 



   IR (Nujol) : 3280,1770, 1660, 1635   cm- 1   

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 EMI7.1 

Claims (1)

1. EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7