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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der allgemeinen Formel
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Dementsprechend wird ein Isomeres der Verbindung mit der durch die Formel (S) dargestellten Teilstruktur als"Synisomeres"und das mit der Formel (A) dargestellte als"Antiisomeres"be- zeichnet.
Es sei bemerkt, dass ein Synisomeres der Verbindung (Ij) eine wesentlich stärkere antimikrobielle Wirksamkeit besitzt als das entsprechende Antiisomere und daher das Synisomere der Verbindung (Ij) in bezug auf den prophylaktischen und therapeutischen Wert mehr bevorzugt wird als das entsnrT'Rr'hende Antiisomere.
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Imino oder geschütztes Imino darstellt) vor.
Die Tautomerie zwischen den Thiazolyl- und Thiazolinylgruppen kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden
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(worin R6 und R6'jeweils die oben angegebene Bedeutung haben).
Es sei daher darauf hingewiesen, dass diese beiden Gruppen im wesentlichen die gleichen sind und dass die Tautomeren, die aus diesen Gruppen bestehen, als die gleichen Verbindungen angesehen werden, insbesondere in der Herstellungschemie. Deshalb fallen beide tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül unter den Rahmen der Erfindung und sie werden vorstehend und nachfolgend aus Bequemlichkeitsgründen nur durch einen Ausdruck "Thiazolyl" bezeichnet und durch die folgende Formel dargestellt
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(worin R 6 die oben angegebene Bedeutung hat).
(c) Es ist bekannt, dass die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung mit der Teilstruktur der Formel
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in tautomerer Beziehung zu der 3-Oxo-cepham-Verbindung der Formel
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vorliegt, von denen jede als das Enol- oder Keto-Tautomere bezeichnet wird, wobei das Enol-Tautomere in der Regel die stabilisierte Verbindung ist.
Daher fallen beide Verbindungen mit diesen tautomeren Strukturen unter den Rahmen der Erfindung und die Struktur und Nomenklatur dieser Tautomeren werden nur durch einen Ausdruck des stabilisierten Enol-Tautomeren, d. h. durch die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung bezeichnet.
Nachfolgend werden geeignete Beispiele für und eine Erläuterung der verschiedenen Definitionen, die hier verwendet werden und in den Rahmen der Erfindung fallen, näher erläutert.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck"nied."ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Der"aliphatische Kohlenwasserstoffrest"für R kann ein einwertiger Rest eines gesättigten oder ungesättigten, geraden (unverzweigten), verzweigten oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffes sein, insbesondere Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl u. dgl., wobei nachfolgend nähere Einzelheiten angegeben werden : "Alkyl"ist z. B. ein Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkans mit 1 bis 12 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl u. dgl., vorzugsweise nied. Alkyl, insbesondere ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen.
"Alkenyl"ist z. B. ein Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkens mit bis zu 12 C-Atomen, vorzugsweise nied. Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, [sobutenyl, Pentenyl, Hexenyl u. dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
"Alkinyl"ist z. B. ein Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkins mit bis su 12 C-Atomen, vorzugsweise nied. Alkinyl, wie Äthinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Bu-
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tinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Pentinyl, 5-Hexinyl u. dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
"Cycloalkyl"ist z. B. ein Rest eines Cycloalkans mit bis zu 8 C-Atomen, vorzugsweise nied. Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl.
Diese aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Carboxy- oder veresterte Carboxygruppen substituiert sein. Dementsprechend kann der "aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Carboxy- oder veresterte Carboxygruppen substituiert ist"auch als"halogensubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest", "carboxysubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bzw. "durch verestertes Carboxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bezeichnet werden, die insbesondere sein können : Halogenalkyl,-alkenyl,-alkinyl und-cycloalkyl ; Carboxy- alkyl,-alkenyl,-alkinyl und-cycloalkyl bzw. verestertes Carboxyalkyl,-alkenyl,-alkinyl und - cycloalkyl.
"Halogen" ist Chlor, Brom, Jod und Fluor ; ein geeignetes Beispiel für das "veresterte Carboxy" ist Alkoxycarbonyl od. dgl., und bevorzugte Beispiele für den"Alkyl-","Alkenyl-","Alki- nyl-","Cycloalkyl-"und den Alkylrest von "Alkoxycarbonyl" sind die oberwähnten jeweiligen "nied. Resten.
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unsubstituiertes nied. Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.
Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycar- bonyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Ar (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxyoarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl u. dgl.), nied. Cycloalkoxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl u. dgl.), 8-Chinolyloxycarbonyl, Succinyl, Phthaloyl od. dgl.
Geeignete Beispiele für den Ester in"veresterten Carboxy R "sind ein Alkylester (z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, tert. Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; ein Alkenylester (z. B. ein Vinyl-, Allylester u. dgl.) ; ein Alkinylester (z. B. ein Äthinyl-, Propinylester u. dgl.) ; ein Alkoxyalkylester [z. B. ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester u. dgl.) ; ein Alkylthioalkylester (z. B. ein Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Iso- propylthiomethylester u. dgl.) ; ein Halogenalkylester (z.
B. ein 2-Jodäthyl-, 2, 2, 2-Trichloräthylester u. dgl.) ; ein Alkanoyloxyalkylester (z. B. ein Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxyme- : hyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxy- äthyl-, Palmitoyloxymethylester u. dgl.) ; ein Alkansulfonylalkylester (z. B. ein Mesylmethyl-, 2-Me- syläthylester u. dgl.) ; ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylester (z. B. ein Benzyl-,
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nyl-, Salicylester u. dgl.) ; ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z. B. einer Trialkylsilyl-, Dialkylalkoxysilyl-oder Trialkoxysilylverbindung, z. B. ein Trialkylsilylester (wie z.
B. ein Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester u. dgl.), ein Dialkylalkoxysilylester (z. B. ein Dimethylmethoxysilyl-, Dimethyläthoxysilyl-, Diäthylmethoxysilylester u. dgl.) oder ein Trialkoxysilylester (z. B. ein Trimethoxysilyl-, Triäthoxysilylester u. dgl.) od. dgl.
EMI4.2
gen (Ij), sondern auch in bezug auf die physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindungen (Ij) selbst haben.
Die die "Acylaminogruppe" tragende Verbindung wird gegebenenfalls zur Verbesserung der Eigenschaften, wie z. B. der Löslichkeit, der Stabilität, der Absorbierbarkeit, der Toxizität der besonders aktiven erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, welche die freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe trägt, verwendet.
Bei einem geeigneten "pharmazeutisch annehmbaren Salz 11 der Verbindung (Ij) handelt es sich um ein konventionelles nichttoxisches Salz ; dazu gehören ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z. B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Ammoniumsalz, ein anorganisches Säuresalz (z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat u. dgl.), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z. B. ein Aminsalz (z.
B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N, N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris- (hydroxymethylamino)- - methan-, Phenäthylbenzylaminsalz u. dgl.), ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäuresalz (z. B. ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat u. dgl.), ein basisches oder saures Aminosäuresalz (z. B. ein Arginin-, Asparaginsäure-, Glutaminsäure-, Lysin-, Serinsalz u. dgl.) u. dgl.
Auf dem pharmazeutischen Gebiet ist es bekannt, dass der Wirkstoff, wenn er irgendeine unerwünschte physiologische oder pharmazeutische Eigenschaft, wie z. B. eine unerwünschte Löslichkeit, Stabilität, Absorbierbarkeit u. dgl., aufweist, in ein modifiziertes Derivat hievon umgewandelt wird, um diese unerwünschten Eigenschaften zu verbessern, und dann weist dieses Derivat bei der Verabreichung an einen Patienten durch Umwandlung im Körper in den Ausgangswirkstoff den aktiven Wirkungsgrad auf.
Pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer sind somit im Prinzip alle modifizierten Derivate mit Strukturformeln, die von denjenigen der erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen verschieden sind, die jedoch nach der Verabreichung im Körper in die aktiven Verbindungen umgewandelt werden ; dazu gehören auch die Derivate, die manchmal auf physiologischem Wege im Körper aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen abgeleitet werden und eine antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Carboxyverbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und R6 die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz hievon mit einem Veresterungsmittel, z. B. einem reaktionsfähigen Äquivalent einer Hydroxyverbindung, umsetzt.
Die Ausgangsverbindung (XII) und ihr Salz kann durch Umsetzung einer 7-Amino-3-cephem (oder-cepham)-Verbindung (II), einem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem
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Salz hievon mit einer Carbonsäure (III), einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon auf konventionelle Weise unter Anwendung einer sogenannten Amidierungsreaktion, wie sie in der ss-Lactam-Chemie allgemein bekannt ist, hergestellt werden
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worin die Substituenten die obige Bedeutung haben.
Die Ausgangsverbindung (III) umfasst sowohl bekannte Verbindungen als auch neue Verbindungen und die neuen Verbindungen (III) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie später näher erläutert werden.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es in den verschiedensten Formen der Amidierungsreaktion verwendet wird, z. B. ein Isocyanat-, Isothiocyanat-Derivat, ein Derivat, das durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, einer Aldehydverbindung, einer Ketonverbindung, einer Phosphorverbindung oder einer Schwefelverbindung u. dgl., gebildet wird.
Geeignete Salze der Verbindung (II) können diejenigen sein, wie sie für die Verbindung (Ij) angegeben wurden.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) gehören z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester u. dgl., und vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, Säurebromid ; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure, dialkylphosphoriger Säure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure ; ein symmetrisches Säureanhydrid ; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol ;
ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2, 4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxyme-
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Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen (II) und (III) können aus den oben angegebenen Verbindungen je nach Art der angewendeten Verbindungen (II) und (III) und je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, z. B. mit einem tert. Amin (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, N, N-Dimethylanilin-, Pyridinsalz u. dgl.), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.) u. dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.
Wenn das Acylierungsmittel (III) in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchge- führt.
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Bezüglich der Geometrie der bei diesem Verfahren gebildeten Verbindung (XII) sei bemerkt, dass hier eine Stereoselektivität zwischen den Syn- und Antiisomeren vorzuliegen scheint, wie nachfolgend näher erläutert.
Für den Fall, dass die Reaktion durch Umsetzung einer Verbindung (II), eines reaktionsfähigen Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung (III), in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid u. dgl., durchgeführt wird, entsteht ein Antiisomeres der Verbindung (XII) als überwiegendes Produkt und das entsprechende Synisomere kann aus dem Reaktionsprodukt kaum isoliert werden, selbst wenn ein Synisomeres des Acylierungsmittels (III) verwendet wird.
Die Neigung zu einer solchen Isomerisierung kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass das weniger stabile Synisomere dazu neigt, im Verlaufe der Reaktion teilweise oder vollständig zum entsprechenden, stabileren Antiisomeren zu isomerisieren, so dass das stabilere Isomere, d. h. das Antiisomere, als Reaktionsprodukt isoliert werden kann.
Zur selektiven Herstellung eines Synisomeren der Verbindung (XII) in hoher Ausbeute wird daher vorzugsweise ein Synisomeres der Verbindung (III) verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das heisst, ein Synisomeres der Verbindung (XII) kann auf selektive Weise in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die Umsetzung zwischen einer Verbindung (II) und einem Synisomeren der Verbindung (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.
Die Ausgangsverbindung (XII) und ihr Salz weisen ebenfalls bereits antimikrobielle Wirksamkeit auf.
Das bevorzugte reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (XII) ist beispielsweise ein solches, wie es oben für die Verbindung (III) angegeben wurde. Bei dem Veresterungsmittel kann es sich um eine Hydroxyverbindung und ihr Reaktionsäquivalent handeln. Geeignete Beispiele für die Hydroxyverbindung sind ein substituierter oder unsubstituierter Alkohol, wie Alkanol, Aralkanol, Arenol od. dgl., von denen einzelne substituiert sein können, wie z. B. Al- kanoyloxy (nied.) alkanoyl (wie Acetoxymethanol, Propionyloxymethanol, Butyryloxymethanol, Pentanoyloxymethanol, Hexanoyloxymethanol, Acetoxyäthanol, Propionyloxyäthanol, Butyryloxyäthanol,
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Alkansulfonat, Arensulfonat oder ein Salz der Hydroxyverbindung, Diazoalkan, Diazoaralkan u. dgl.
Ein bevorzugtes Halogenid der Hydroxyverbindung ist ein Chlorid, Bromid oder Jodid. Ein bevorzugtes Alkan- oder Arensulfonat der Hydroxyverbindung ist ein Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Tosylat od. dgl. Ein bevorzugtes Salz der Hydroxyverbindung ist ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium-, Kaliumsalz od. dgl. Ein bevorzugtes Diazoalkan und Diazoaralkan ist Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, Diphenyldiazomethan od. dgl.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder irgendeines andern Lösungsmittels, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann die flüssige Hydroxyverbindung als Lösungsmittel verwendet werden.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören z. B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxyd (wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxyd (wie Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat u. dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat,
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Calciumphosphat u. dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat u. dgl.), od.
dgl., sowie eine organische Base, wie ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin
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dere eines substituierten oder unsubstituierten Phenylester, sollte diese Reaktion durch Umsetzung (a) einer Verbindung (XII) oder ihres Salzes mit Phenol oder einem Salz hievon in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder (b) eines reaktionsfähigen Derivates der Verbindung (XII), vorzugsweise eines gemischten Säureanhydrids der Verbindung (XII), mit Phenol oder einem Salz hievon in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Wenn eine Verbindung (XII), worin R2 einen durch Carboxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, als Ausgangsmaterial bei dieser Reaktion verwendet wird, kann diese Carboxygruppe auch mit dem Reagens und unter den angegebenen Reaktionsbedingungen verestert werden.
Erfindungsgemäss können insbesondere die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
Hexanoyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), (Beispiel 1) ; Pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres),
IR (Nujol) : 1780 und 1750 cm
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s) : 1, 20isomeres), (Beispiel 2 (1)).
Die nachfolgend angegebenen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen (Ij) sollen die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen.
1. Antibakterielle in vitro-Aktivität 1) Testverfahren : Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsverfahrens bestimmt.
Eine Ösenfüllung der 100fachen Verdünnung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Sojabrühe wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und 20 h lang bei 37'C inkubiert ; die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde ausgedrückt in pg/ml.
2) Testverbindungen :
Nr.
1 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
2 7- [2- 2 - (2-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cephem-4-carbonsàure (Synisome- res)
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[2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäureisomeres) 5 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisome- res) 6 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) 7 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) 8 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Syniso- meres)
EMI7.4
meres) 10 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)
-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-cepem-4-carbonsäure (Synisome- res)
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re (Synisomeres).
3) Testergebnisse : MIC (pg/ml) Verbindung Nr.
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<tb>
<tb>
TestStämme <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus <SEP> 209P <SEP> JC-1 <SEP> 6,25 <SEP> 0,39 <SEP> 3,13 <SEP> 12,5 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP>
<tb> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,1 <SEP> 0,05 <SEP> 0,39 <SEP> 0,2 <SEP> 0,39 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP>
<tb> IAM-1025 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,1 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,05 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae <SEP> ae <SEP> 20 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,1 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,2 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025
<tb> Proteus
<tb> nirabilis <SEP> 16 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,0125 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025
<tb> Pseudomonas <SEP> aeru- <SEP>
<tb> ginosa <SEP> NCTC-10490 <SEP> 0,39 <SEP> 5,
25 <SEP> < 1,56 <SEP> 6,25 <SEP> < 1.56 <SEP> < 1,56 <SEP> < 1,56 <SEP> < 1,56
<tb> Serratia
<tb> marcescens <SEP> 35 <SEP> 1,56 <SEP> 12,5 <SEP> 0,78 <SEP> 50 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13
<tb>
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EMI9.1
<tb>
<tb> Verbindung
<tb> Nr.
<tb>
TestStänne <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus <SEP> 209P <SEP> JC-1 <SEP> 0,39 <SEP> 1,56 <SEP> 0,39 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 0,39 <SEP> 0,2 <SEP> 0,78 <SEP> < 0,025 <SEP> < 0,025
<tb> IAN-1025
<tb> Klebsiella
<tb> pneunoniae <SEP> 20 <SEP> 0,2 <SEP> 0,05 <SEP> 0,39 <SEP> 0,1 <SEP> 0,05
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 18 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Pseudononas <SEP> aeruginosa
<tb> NCTC-10490 <SEP> 3,13 <SEP> < 1,56 <SEP> < 1,56 <SEP> < 1,56 <SEP> < 1,56
<tb> Serratia
<tb> marcescens <SEP> 35 <SEP> 3,13 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 6,25
<tb>
2.
Schutzwirkung gegenüber künstlich hervorgerufenen Infektionen bei Mäusen 1) Testverfahren : Es wurden 4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm, die jeweils eine Masse von 18, 5 bis 21, 5 g hatten, in Gruppen zu 10 Mäusen verwendet. Die Testbakterien wurden über Nacht bei 37DC auf einem Tryptikase-Soja-Agar kultiviert und dann in 5% Mucin zur Herstellung der Suspension, die den jeweiligen Erregerzellen entsprach, suspendiert. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0, 5 ml Suspension inokuliert. Eine jede Testverbindung enthaltende Lösung wurde subkutan in variierender Dosierung 1 h nach der Infizierung den Mäusen verabreicht. Die EDo-Werte wurden aus der Anzahl der überlebenden Mäuse bei jeder Dosierung nach 4tägiger Beobachtung errechnet.
2) Testverbindungen
Nr.
1 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
Vergleichsverbindung 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-cephalosporansäu- re (Synisomeres).
3) Testergebnisse :
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> ED <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> (mg/kg) <SEP> MIC <SEP> (ug/ml) <SEP>
<tb> Testverbindungen <SEP> Testverbindungen
<tb> Test-Inokulierte <SEP> InokulumBakterien <SEP> Zellen/Maus <SEP> 1 <SEP> Vergleich <SEP> Grösse <SEP> 1 <SEP> Vergleich
<tb> Escherichia <SEP> 1,1#107 <SEP> 0,95 <SEP> 2,8 <SEP> 100 <SEP> *1 <SEP> 0,78 <SEP> 3,13
<tb> coli <SEP> 54 <SEP> 10-2 <SEP> *2 <SEP> 0,05 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> 100 <SEP> 0,39 <SEP> 3,13
<tb> 8#105 <SEP> < 0,98 <SEP> 0,995
<tb> pneumoniae <SEP> 39 <SEP> 10-2 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,05
<tb> Proteus <SEP> 100 <SEP> 1,56 <SEP> 50
<tb> 9,9#106 <SEP> 0,39 <SEP> 1,171
<tb> rettgeri <SEP> 24 <SEP> 10-2 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,1
<tb> Serratia <SEP> Mar-10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP>
<tb> cescens <SEP> 58 <SEP> 1,2#107 <SEP> 3,562 <SEP> *3 <SEP> 31,
427 <SEP> *3 <SEP> 10-2 <SEP> 0,39 <SEP> 1,56
<tb>
*l : Übernachtkultur *2 : lOOfache Verdünnung der Übernachtkultur *3 : behandelt mit zwei Teildosen 1 und 3 h nach der Infektion
3. Akute Toxizität 1) Testverfahren : Es wurden 10 männliche und 10 weibliche Ratten, die 6 Wochen alt waren (Stamm JCL-SD), pro Gruppe verwendet. Die in destilliertem Wasser gelöste Testverbindung wurde den Tieren subkutan und intravenös verabreicht. Diese Tiere wurden 7 Tage lang nach der Dosierung beobachtet. Die LD-Werte wurden aus der Anzahl der toten Tiere nach der Litchfield- - Wilcoxon-Methode errechnet.
2) Testverbindung : 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaminod]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
3) Testergebnisse :
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<tb> LD, <SEP> (mg/kg)
<tb> Versuchstier <SEP> Geschlecht <SEP> s. <SEP> o. <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> männlich <SEP> > <SEP> 8000 <SEP> etwa <SEP> 8000
<tb> Ratte <SEP> weiblich <SEP> > <SEP> 8000 <SEP> > <SEP> 8000 <SEP>
<tb>
4. Absorbierbarkeit :
1) Testverfahren : Die Testverbindung wurde oral an eine Gruppe von 5 Ratten (6 Wochen alt, weiblich, Stamm JCL-SD), die gefastet hatten, verabreicht. Nach 0 bis 6 h und 6 bis 24 h wurden Gallen- und Urinproben gesammelt.
Die Konzentrationen der Testverbindung in den Proben wurde unter Anwendung eines biologischen Nachweisverfahrens (Scheiben-Verfahren) unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC-6633 als Testorganismus bestimmt und die Rückgewinnung in der Galle und in dem Urin wurde errechnet.
2) Testverbindung :
7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-n-pentyloxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure (Syniso- meres).
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3. Testergebnis :
Die Gesamtrückgewinnung in der Galle und im Urin innerhalb von 24 h betrug 22, 8%.
Für die prophylaktische und/oder therapeutische Verabreichung wird die Verbindung (Ij) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches diese Verbindung als Wirkstoff gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, wie z. B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, enthält, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen.
Erforderlichenfalls können in den oben genannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen je nach und in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem Grad der Infektion und ausserdem der Art der verabreichten aktiven Verbindung (Ij) u. dgl. variieren kann, reicht eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50,100, 250 und 500 mg der aktiven Verbindung für die Behandlung von Infektionserkrankungen aus, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung in einem Anteil von 1 bis 100, vorzugsweise von 5 bis 50 mg/kg verabreicht werden.
Die oberwähnte Verbindung (III) kann wie folgt hergestellt werden :
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Ranied. Alkyl bedeuten.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1 : Verätherung
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b)neu.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Herstellung des Ausgangsmaterials :
1. Zu einer Suspension von 10, 50 g p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat in 100 ml trockenem Dichlormethan wurden 2, 14 g trockenes Pyridin zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -100C 5, 50 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 45 min bei-5 C und
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ausserdem 1 h bei 10 C gerührt. Nach Zugabe von 520 g Methanol zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung 1 1/2 h lang bei-20 C gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 120 ml Dichlormethan und 130 ml Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wo-
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2. Das Vilsmeier-Reagens, das aus 0, 43 g Dimethylformamid und 0, 92 g Phosphoroxychlorid hergestellt worden war, wurde in 10 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden 1, 15 g 2- (2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (Synisomeres) unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei die aktivierte Säurelösung erhalten wurde. Anderseits wurden 1, 79 g p-Nitrobenzyl- - 7-amino-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid und 5, 0 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung auf einmal bei-20 C zugegeben und die Mischung wurde 2 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 60 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 60 ml 10%iger Salzsäure, 60 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Zum Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1, 30 g p-Nitrobenzyl- - 7- [ 2- (2-formamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) erhielt, Fp. 210 bis 212 C (Zers.).
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R, \I maxamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 40 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0, 65 g 10%iges Palladium/Kohle zugegeben und die Mischung wurde unter Atmosphärendruck 3 1/2 h bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden 80 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicabonatlösung auf PH 7, 5 eingestellt und dann wurde die unlösliche Substanz abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann wurden 100 ml Äthylacetat zu der Lösung zugegeben. Nach der Einstellung auf pH 1, 5 mit 10%iger Salzsäure wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässerige Schicht wurde zweimal mit 80 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit der oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0, 60 g 7- [ 2- (2-Formamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 176 bis 183 C (Zers.).
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isomeres) wurden in 4 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 110 mg konz. Salzsäure zugegeben und die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat und danach mit 15 ml Dichlormethan gewaschen. In die wässerige Lösung wurde Stickstoffgas eingeleitet, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen, und die wässerige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 83 mg 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-
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NMR 6 ppm (DMSO-d 6) : 3, 64 (2H, breites s), 3, 95 (3H, s), 5, 14 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 82 (1H, t, J = 4 Hz), 6, 95 (lH, s), 9, 80 (lH, d, J = 8 Hz).
5. Eine Lösung von 10, 8 g 7-[2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamdio]-3-cephem- - 4-carbonsäure (Synisomeres), 11 g konz. Salzsäure und 350 ml Methanol wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zum Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 8, 0 eingestellt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Diäthyl- äther gewaschen. Nach dem Einleiten von Stickstoffgas in die wässerige Lösung wurde die wässerige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf PH 4, 0 eingestellt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 8, 2 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. > 2900C.
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Eiskühlung und unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man das Natrium-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamino]-3-ce- phem-4-carboxylat (Synisomeres) erhielt.
I. R. v Nujal : 3100,1760, 1650, 1590,1530 cm max
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q), 7, 03 (1H, s).
Herstellung der Endverbindung :
Das oben erhaltene Produkt wurde in 20 ml trockenem N, N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1, 33 g Jodmethyl-n-hexanoat und 5 ml trockenem N, N-Dimethylformamid während 5 min bei -40 C zugetropft und dann wurde bei der gleichen Temperatur 40 min und danach unter Eiskühlung 45 min gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer gemischten Lösung aus 60 ml Äthylacetat und 125 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt.
Nach der Entfernung des Äthylacetats aus der Lösung wurde der Rückstand mit Diäthyläther
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len erhalten :
1. p-Nitrobenzyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).
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R. v PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R6 Amino oder Acylamino ist; R Wasserstoff oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der mit Halogen, Carboxy oder verestertem Carboxy substituiert sein kann ; und R 5 verestertes Carboxy darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Carboxyverbindung der allgemeinen Formel
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2 und R6Hydroxyverbindung, umsetzt.