DE2422385C2 - 7-(Substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-Cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
7-(Substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-Cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2422385C2 DE2422385C2 DE2422385A DE2422385A DE2422385C2 DE 2422385 C2 DE2422385 C2 DE 2422385C2 DE 2422385 A DE2422385 A DE 2422385A DE 2422385 A DE2422385 A DE 2422385A DE 2422385 C2 DE2422385 C2 DE 2422385C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cephem
- solution
- acid
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 7- (Substituted phenylglycine amido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid Chemical class 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 6
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- SDMNLZJVXWONEY-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 SDMNLZJVXWONEY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PCTNHJKMUWYKHK-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3-aminophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC(N)=C1 PCTNHJKMUWYKHK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANBWSYIAFQPJS-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)O)N SANBWSYIAFQPJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VXESGZWLDGHYIV-CQSZACIVSA-N (2R)-2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C=C(C)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C VXESGZWLDGHYIV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SAQWIMJJLQMSPI-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-[3-(ethylsulfonylamino)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)CC SAQWIMJJLQMSPI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- APIPQYWFSQKATH-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[3-(methylcarbamoylamino)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)NC(=O)NC APIPQYWFSQKATH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SCDCKPMPGFECHB-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(O)C=C1 SCDCKPMPGFECHB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CFSVKXNJMSWJIV-WDOBJEIGSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C([C@H](N)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O CFSVKXNJMSWJIV-WDOBJEIGSA-N 0.000 description 1
- OFKRKCHCYWQZLY-DLTQXHKRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)(=O)(C)NC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](N)C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O OFKRKCHCYWQZLY-DLTQXHKRSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MNYKZSCPFPIMQQ-MPKXYMLHSA-N CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)O MNYKZSCPFPIMQQ-MPKXYMLHSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HJUQVZURCHTLDR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane N,N-dimethylaniline Chemical compound ClCCl.CN(C)C1=CC=CC=C1 HJUQVZURCHTLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
COOM
worin bedeuten:
Ri eine (Ci-iVAIkansulfonamido- oder (Ci-2)
-Alkylureidogruppe,
Ri ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
und
M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Kation.
2. 7-[D-(3-Mesylaminophenyl)-glycinamido]-3-methyl-3-cephem
-4 -carbonsäure.
3. 7-!2-(3-Mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
4. 7-[2-{3-(3-!vlethylureido)phenyl}-D-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4
-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
der Formel
CH3
COOH
oder ein Salz oder Ester davon oder ihr Umsetzungsprodukt mit einer Silylverbindung mit substituiertem
Phenylglycln der allgemeinen Formel
CH-COOH
NH1
20 den S-Heterocyclothiomethylcephalosporine beschrieben.
Diese Verbindungen erwiesen sich als antibiotisch wirksam, wie auch das in der GB-PS 12 40 687 beschriebene
Cefadroxil.
Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß definierten 7-(substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-cephem-4-earbonsäurederivate
der allgemeinen Formel 1, die sich durch eine überraschend gute orale Absorptionsfähigkeit und antibakterielle Wirkung auszeichen.
Die in der allgemeinen Formel 1 und R, dargestellte (C|_2)-Alkansulfonamidogruppe bedeutet eine Mesylamino-
oder Äthansulfonamidogruppe. Die (C- O-Alkylreste
der durch R, dargestellten (C,_,)-Alkylureidogruppe sind die gleichen wie in der vorstehend erläuterten
(C]_2)-Alkansulfonamidogruppe.
Das durch M dargstellte nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Kation bedeutet z. B. ein Alkalimeiallkalion
wie das Kation von Natrium oder Kalium.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung von 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
der Formel
25
35
45
50
worin R, und R? die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, und worin die Aminogruppc gegebenenfalls
in üblicher Weise geschützt ist, oder seinem Salt, Säurchalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt
wird und von dem Reakionsprodukl die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe entfernt
wird.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 sowie einen pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen
Träger oder Exzipicntcn enthält.
65
In der DE-OS 16 70 625 werden 3-Mcthylccphalosporine
und in den DE-OScn 20 18 600 und 21 62 575 wcr-NH
CH,
30 COOH
oder eines Salzes oder Esters davon oder ihres Umsetzungsprodukts mit einer Silylverbindung mit substituiertem
Phcnylglycin der allgemeinen Formel
40
in der R, und R2 die anspruchsgemäße Definition haben,
und worin die Aminogruppc gegebenenfalls in üblicher Weise geschützt ist. oder seinem Salt. Säurchalogenid
oder Säureanhydrid, hergestellt werden, wobei von dem Reaktionsprodukt die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe
entfernt wird. Übliche Aminoschutzgruppe η sind beispielsweise eine Bcnzyloxycarbonyl-, substitucrtc
Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycai1 onyl-, substituierte
Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyloxyaubonyl-,
Trityl-, substituierte Phenylthio-, substituierte Aralkyliden-, substituierte Alkyliden· oder substituierte
Cycloalkylidcngruppe.
Die Salze der Verbindung 11 sind z. B. das Magnesiumsalz, Calciumsalz oder Triäthylaminsalz. Beispiele für
Ester sind der Mclhylester, Äthylester. Propylesicr.
Butylester, Pentylester, Trimethylsilylester. 2-Mesyliithylester,
2-Jodäthylester, 2,2.2-Trichloräthylester, Bcnzylester,
4-Methoxybenzylestcr, 4-Nitroben?.ylcstcr, Phenacylestcr, Phenäthylester, Trilylester, Dlphenylmcthylcster,
Bis-(methoxyphenyl)-methylester. 3,4-Dimcthoxybcnzylester, (1 -Cyclopropyll-äthylester, Äthinylester
und "i-HydroxyO.S-di-teri.-butylbenzylester.
Als Umsetzungsprodukl der Verbindung 11 mit einer Silylverbindung kann beispielsweise das mit His-ürimethylsilvD-acetamid
verwendet werden.
Ein Beispiel für Säurehalogenide des substituierten
Phenylglycins der allgemeinen Formel III ist das Säurechlorid;
die Säureanhydride können gemischte Säureanhydride mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure,
Phenylphosphorsäure, Dlphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure,
halogenlerter Phosphorsäure, dialkylphosphorlger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure.
Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, aliphatischen Carbonsäuren, wie Pivalonsäure, Pentansäure, Isopentansäure,
2-Äthylbuttersaure oder Trlchloresslgsäure; oder
mit aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder symmetrische Säureanhydride sein.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen
organischen Lösungsmittel, das inert gegenüber der Reaktion ist, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln
können hydrophile Lösungsmittel in Form eines Gemischs mit Wasser eingesetzt werden.
Wenn das substituierte Phenylglycin der allgemeinen Formel III in Form der freien Säure oder deren Salz in
dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie N.N'-Dicyclohexylcarbodllmld, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodilmld,
N-Cyclohexyl-N'-<4-diäthylamlnocyclohexyO-carbodiimid,
Ν,Ν'-Diäthylcarbodlimid, Ν,Ν'-Dllsopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylamlnopropyD-carbodlimld,
N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexyl-1min,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen,
1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trlalkylphosphlt, Äthylpolyphosphat,
lsopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorld, Phosphortrichlorid, Thionylchorid. Oxalylchlorid, Triphenylphosphln,
2-Äthyl-7-hydroxybenzlsoxazoliumsalz, dem intramolekularen Salz von 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-lsoxazollumhydroxld
oder (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorld durchgeführt. Als Salz des substituierten
Phenylglydns III kann ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen
Bast:, wie Trlmethylamin oder Dicyclohexylamin vorliegen.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallbicarbonats, Trlalkylamin, N,N-Dialkylbenzylamln
oder Pyridin durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel in flüssiger Form
vorliegt, kann es auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner
Beschränkung, und die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur vorgenommen.
Wenn das Reaktionsprodukt eine geschützte Aminogruppe aufweist, kann die Aminoschutzgruppe durch
Anwendung einer geeigneten Abspaltungsreaktion, wie sie nachstehend erläutert wird, von dem Reaktionsprodukt
entfernt werden.
Die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe kann mit Hilfe einer üblichen Methode durchgeführt
werden, wie durch Zersetzung mit Säuren oder katalytische Reduktion, die In Abnängigkeit von der Art der
Schutzgruppe an der Aminogruppe gewählt wird.
Die Zersetzung durch Säure stellt eine der am besten geeigneten Methoden dar und kann angewendet werden,
um Substltuenten wie Benzyloxycarbonyl-, substituierte Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, substituierte
Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, substituierte Phenylthlo-, substituierte
Aralkyllden-, substituierte Alkyllden- und substituierte CycloalkylIdengruppen zu entfernen. Die für die vorstehende
Reaktion angewendete Säure wird In Abhängigkeit
von der Art der Schutzgruppe der Aminogruppe gewählt, und zu geeigneten Säuren gehören Ameisensäure und
Trifluoressigsäure, die unter vermindertem Druck leicht verdampft werden können. Wenn die Zersetzung durch
Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, werden günstigerweise als Lösungsmittel ein hydrophiles organisches
Lösungsmittel, Wasser oder ein Gemisch davon verwendet.
Die katalytisch^ Reduktion kann zum Entfernen von Aminoschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, substituierten
Benzyloxycarbonyl- und 2-Pyridylmethoxycarbonylgruppen angewendet werden. Ein geeigneter Katalysator
ist Palladium; es können aber auch andere Katalysatoren verwendet werden, die normalerweise zur katalytischen
Reduktion verwendet werden. Die Trifluoracetylgruppe kann durch Behandlung des Reaktionsprodukts
mit Wasser entfernt werden, und eine halogensubstituierte Alkoxycarbonylgruppe und 8-Chinolyloxycarbonylgruppe
können entfernt werden, indem das Reaktionsprodukt mit einem Schwermetall, wie Kupfer
oder Zink, behandelt wird.
Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe der Aminogruppe kann vorgenommen werden, ohne daß das
Reaktior.sprodukt aus dem Reaktionsmedium isoliert und gereinigt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Salzbildung aus Säuren in
ihre pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit
einem Alkalimetallhydroxid, Alkaltmetallblcarbonat, Alkalimetallcarbonat oder einer organischen Base, wobei
das Natriumsalz bevorzugt wird. Die bevorzugte Methode zur Herstellung der Salze besteht darin, die
Säure in einem Lösungsmittel zu lösen, in welchem das Salz unlöslich ist, und dann eine Lösung der salzbildenden
Verbindung oder der Base zuzufügen. Auf diese Weise wird das Salz aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hohe antibakterielle Aktivität und hemmen das Wachstum zahlreicher Mikroorganismen, einschließlich gram-posittver und gram-negativer Bakterien. Zur therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinderlvate In Form einer pharmazeutischen Zubereitung angewendet, welche diese Verbindungen Im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzlpienten enthält, der zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hohe antibakterielle Aktivität und hemmen das Wachstum zahlreicher Mikroorganismen, einschließlich gram-posittver und gram-negativer Bakterien. Zur therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinderlvate In Form einer pharmazeutischen Zubereitung angewendet, welche diese Verbindungen Im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzlpienten enthält, der zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können In fester Form, wie als Kapseln, Tabletten oder
Dragees, oder In flüssiger Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls
können den vorstehend genannten Zubereitungen Hllfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgler-
mittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete
Zusätze zugegeben werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt zwar von dem Alter und dem Zustand des Patienten
ab und schwankt in Abhängigkeit von diesen Gege-
benheiten; eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa
100 mg, 250 mg und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich jedoch als wirksam zur Behandlung
von Krankheiten erwiesen, die durch bakterielle Infektion verursacht sind. Im allgemeinen können Mengen
zwischen 10 mg und etwa 1000 mg oder sogar mehr verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung dienen.
Herstellung der Ausgangsverbindung N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycin
8,7 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2 (3-aminophenyl)-D-glycin
und 13,1 g N-Trimethylsilylacetamid wurden zu
166 ml Methylenchlorid zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 13,1 g Pyridin unter Eiskühlen zugetropft, und dann wurde bei
einer Temperatur von 3 bis 5° C eine Lösung von 8,45 g Methansulfonylchlorid in 35 ml Methylenchlorid zugetropft.
Es wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrige Zitronensäurelösung geschüttelt, mit Wasser
gewaschen, und dann wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit einer
596igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt und die Wasserschicht wi-rde abgetrennt. Die
Wasserschicht wurde mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung auf pH 5 eingestellt und ausgesalzen unter Bildung
einer harzartigen Substanz. Die harzartige Substanz wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt
wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 6,3 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycin
in Form eines amorphen Pulvers erhielt, NMR: (DMSO-d„) «5 ppm: 1,38
(9H,s); 2,99 (3H,s); 5,09 (lH,d,J = 7,5 Hz); 7,00 bis 7,60
(4H,m).
Herstellung des 2,2,2-Trichloräthylesters von 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl^-O-mesylaminophenyD-glycin-
amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
A) Zu einer Suspension von 3820 mg des Hydrochlorids von 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxyiat
in 50 ml absolutem Methylenchlorid wurden tropfenweise 810 mg Triäthylamin und
245 mg Ν,Ν-Dimethylanilin unter Rühren und unter Eiskühlung
gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. 3440 mg N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycin,
1010 mg Triäthylamin und 4 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin wurden zu 50 ml absolutem Methylenchlorid gegeben, und
das Gemisch wurde unter Kühlung mit Trockeneis-Aceton gerührt. Eine Lösung von 1085 mg Äthylchlorformiat
in 25 ml absolutem Methylenchlorid wurde dem Gemisch bei -25 bis -300C während 10 Min. tropfenweise zugesetzt.
Dieses Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 Min. gerührt. Zu dem Gemisch wurde in einem einzigen
Anteil das vorher hergestellte Gemisch gegeben, das auf -15° C vorgekühlt worden war. Die resultierende
Mischung wurde 4 Stunden bei -25 bis 30° C gerührt und dann mit Wasser, 3%iger Chlorwasserstcffsäure und wieder
mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit einer 396igen wäßrigen
Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Methylenchlorid wurde unter
vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst. Äther wurde zugesetzt, und
die auftretenden Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 4195 mg 2,2,2-Trichloräthylester von 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl^-G-mesylaminophenyDglycinamido]-?-
methylO-cephem^-carbonsäure, F. 204 bis 205° C (Zersetzung)
erhalten.
R) Zu einer Suspension von 26,8 g des Hydrochlorids
von 2.2,2-Trichlorätήyl-7-arnino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
in 500 ml trockenem Methylenchorid wurden nach und nach eine Lösung von 7 g Triäthylamin in trokkenem
Methylenchlorid (25 ml) und danach eine Lösung von 2,14 g 2,6-Lutidin in 25 ml Methylenchlorid unter
Eiskühlung zugefügt. Außerdem wurden 26.0 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycin
und dann 15 g Dicyclohexylcarbodiimid allmählich zugefügt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Eisküh'.ung
gerührt. Nach dem Entfernen eines unlöslichen Produkts
ίο durch Filtration wurde das Filtrat viermal mit eisgekühlter
5%iger Chlorwasserstoffsäure (100 ml), einmal mit Wasser, dreimal mit 10%iger wäßriger Natriuincarbor.atlösung
und einmal mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die auftretenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei 31,3 g 2,2,2-Trichloräthylester von 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form farbloser Platten erhalten wurden. F. 189 bis 191°C (Zersetzung).
Herstellung der 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-
(3-mesylaminophenyl)-glycinamido]-
3-methy!-3-cephem -4 -carbonsäure:
C) Das unter A) erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-7-[D-N-tert.-butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyli-g]ycinami-
do]-3-meihyl-3-cephem-4-carboxylat (3985 mg) wurde in
17 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 5,0 ml Essigsäure und 3985 mg Zinkpulver unter
Eiskühlung unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt.
Nachdem ein unlösliches Produkt abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit 3 ml Dimethylformamid gewaschen.
Die Waschflüssigkeit und das vorher erhaltene Filtrat wurden miteindander kombiniert und unter Eiskühlung
in 100 ml einer 5%igen Chlorwasserstoffsäure gegeben. 50 ml Wasser wurden zugesetzt, und das resultierende
Gemisch wurde dreimal mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
dreimal mit einer 5%igen wäßrigen Lösung (50 ml) von Natriumbicarbonat rückextrahiert, und die wäßrige
Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde erneut mit Äthylacetat rückextrahiert,
und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur
eine Stunde stehengelassen und dann wurde Äther der Lösung zugesetzt. Es wurden Kristalle von 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl^-O-mesylaminopheyD-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(2687 mg), F. 187 bis 189° C (Zersetzung) erhalten.
D) Das unter B) erhaltene 2,2,2-Trithloräthyl-7-[D-tert.-butoxycarbonyl^-O-mesylaminopheiiyD-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
(12,01 g) wurde in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 15 ml Eisessig und 12 g Zinkpulver wurden der Lösung allmählich unter Eiskühlung
zugesetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Nachdem die
Reaktion beendet war, wurde ein unlösliches Produkt abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und
sr> die Waschflüssigkeilen wurden unter Eiskühlung in
3qnige Chlorwasserstoffsäure (300 ml) einge.uossen. Das
Gemisch wurde dreimal mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewä-
sehen und danach dreimal mit einer 5%igen wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung (150 ml) rückextrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und
mit 1096iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das erhaltene Produkt wurde dreimal
mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die auftretenden Kristalle wurden mit
Äthylacetat und mit Äther gewaschen. Dabei wurden 8,38 g 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylaminophenyl)-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4
-carbonsäure, F. 188 bis 189° C (Zersetzung) erhalten.
IR.
ι (cm-1): 3330, 3290, 3240, 1769, 1720, 1690, 1668, 1524, 1308, 1220,
1146,912,890,772
NMR.
ODMSOd6
,(ppm): 1.40 (9H, s), 2.00 (3H, s) 2.99
(3H, s), 3.37 (2H, breit s), 4.96 (IH, d, J = 4.4 Hz, 5.30 (1 H, breit d, J = 8Hz), 5.63 (IH, d,
d, J = 4Hz, 7Hz), 6.90 ~ 7.50 (4H,m)
Herstellung der 7-[D-2-i 3-MesylaminophenyD-glycinamido]-3-methyI-3-cephem-4-carbonsäure:
E) 8,28 g der vorstehend erhaltenen 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylamino)-glycinamido]o-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden unter Eiskühiung zu 140 ml Ameisensäure gegeben und danach wurde das
Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der Ameisensäure bei 35° C unter vermindertem
Druck wurde der Rückstand in 30 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde mit
20 ml Äthyhicetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt
und dann mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt. Die auftretenden Kristalle
wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6.18 g 7-[D-2-(3-Mesylaminophenyl)glycinamidol^-'nethyl-S-cepheirM-carbonsäure,
F. 199 bis 199,5° C (Zersetzung) erhalten wurden.
[ct]£= + 131° (O.k. HCl, c= 1)
UV.
λ pH 6.4 Phosphatpuffer
max. 263. ιτιμ, Ε =■ 172
λ pH 6.4 Phosphatpiiffer
λ pH 6.4 Phosphatpiiffer
inf228 πιμ. Ε 299
| NMR. | 2.08 | (3H, s), 3. | 19 (3H, s). | 60 | IR. | (cm-1): |
| <5d2o - Dei (ppm): | 3.::i. | ,3.44 | VNujol | |||
| (2H, | ABq, J = | 18 Hz), | ||||
| 5.04 | (IH, d, J = | = 5Hz), | NMR. | (ppm): | ||
| 537 | (IH, 3), | OCDCl3 | ||||
| 5.67 | (IH, d, J = | = 5Hz), | ||||
| 7.4 - | - 7.67 (4H | , m) | ||||
IR.
(cm-1): 3610, 3510, 3330. 1750, 1700,
1600. 1526. 1380. 1366, 1328.
A) Herstellung der Ausgangsverbindung N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-äthansulfonamidophenyI)-D-glycin
3,99 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-aminophenyl)-D-glycin und 6,12 g N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamld wurden
zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden unter
ίο Eiskühlung 2,4 g Pyrldin und 3,84 g Äthansulfonylchlorid
zugetropft. Das Rühren wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5° C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 20 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 20 ml
is Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
In der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther
umkristallisiert, und man erhielt 4,4 g N-tert.-butoxycarbonyl-2-(3-äthansulfonamidophenyl)-D-
glycin in Form eines Pulvers: IR (Film ν cm"1: 3230, 1720, 1680; NMR (CDCl,) δ ppm: 1,18 (3H,t, J = 7,5 Hz), 1,36 (9 H, s), 3,05 (2 H, q,J = 7,5 Hz), 3,16 (1 H, breit, s), 7,23 (4H,s), 7,71 (IH, breit, s), 8,59 (IH, breit s).
glycin in Form eines Pulvers: IR (Film ν cm"1: 3230, 1720, 1680; NMR (CDCl,) δ ppm: 1,18 (3H,t, J = 7,5 Hz), 1,36 (9 H, s), 3,05 (2 H, q,J = 7,5 Hz), 3,16 (1 H, breit, s), 7,23 (4H,s), 7,71 (IH, breit, s), 8,59 (IH, breit s).
B) Eine Lösung von 1,32 g Äthylchlorformiat in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf-10° C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 4,4 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-äthansulfonamidophenyl)-D-gylcin
und 1,22 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamln
zugegeben, und danach wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
J5 Andererseits wurden 3,82 g 2,2,2-Trichloräthylester von
7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,9 g TrI-äthylamin
und 0,12 g N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid in 40 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung
wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu dem vorstehend hergestellten Gemisch bei einer Temperatur
von -15° C gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und
dann zweimal mit 2%iger Chlorwasserstoffsäure, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen
gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen
des Lösungsmittels von der Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit einer geringen
Menge Äthanol pulverisiert, wobei 4,2 g des 2,2,2-Trichloräthylesters von 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-äihansuifonamiuophcny!)-giyciriarn!uOj-3-rncthyl-3-ccphem-4-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle erhalten wurden. F. 117° C.
3400, 3230, 1762, 1735, 1690
1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.38
(9H, s),
(9H, s),
2.16 (3H, s), 2.75 ~ 3.50
(4H, m),
(4H, m),
4.82, 4.95 (2H,ABq, J = 12Hz),
4.95 (IH, d, J = 5Hz), 5.24
(IH, d, J= 6Hz), 5.81 (IH, d,d,
J = 5Hz, J = 8Hz), 7,25 (4H, s).
(IH, d, J= 6Hz), 5.81 (IH, d,d,
J = 5Hz, J = 8Hz), 7,25 (4H, s).
Das vorstehend erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-7-[D-N-tert.-butoxycarbonyl-amino^-O-äthansulfonamidophenyD-glycinamidolO-methyl-S-cephem^-carboxylat
(4,2 g) wurde in einem Gemisch aus 15ml absolutem Dimethylformamid und 45 ml Essigsäure gelöst. 3,6 g Zinkpulver
wurden der Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Nachdem
das Zinkpulver abfiltriert worden war, wurde das Filtrat in ein Gemisch aus 40 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure
und 40 ml Äthylacetat gegossen, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde
noch mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylcetatschicht und der Extrakt wurden miteinander kombiniert,
mit 20 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid nacheinander
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung unter vermindertem
Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei 3,2 g 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-äthansulfonamidophenyl)-glycinamidol-S-methylO-cephem^-carbonsäure
in Form eines öligen Produkts erhalten wurden.
IR.
NMR.
<5cd3od (ppm):
3300, 1765, 1700
1.22 (3H, t, J = 7,5Hz), 2.09 (3H, s), 2.75 ~ 3.75 (4H, m),
4.96 (IH, d, J = 4.5Hz), 5.26 (IH, s), 5.67 (IH, d, J = 4.5Hz),
7.25 (4H, s).
Eine Lösung von 3,1 g der vorstehend erhaltenen 7-[D-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-äthansulfonamidophenyl)-
glycinamidol-S-methyl^-cephem^-carbonsäure in 15 ml
Ameisensäure wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Ameisensäure wurde bei Raumtemperatur
unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert und filtriert. Das
resultierende Pulver wurde zu 20 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Acetonitril gegeben, eine Stunde unter
Eiskühlung gerührt, und danach wurden die auftretenden Kristalle abfiltriert. Es wurden 1,7 g 7-[D-2-(3-ÄthansulfonamidophenyD-glycinamidol-S-methylO-cephem-4-carbonsä"ure
in Form weißer Kristalle erhalten. F. 179 bis 182° C (Zersetzung).
| IR. | 1770, 1695, 1600 | , t, J = | 7.5Hz) |
| vnujoi (cm-'): | s), 2.75 ~ | 3.67 | |
| NMR. | (ppm): 1.29 C3H | .96 (IH, d | i, J = |
| 1.90 (3H, | .25 (lH,s), | 5.59 | |
| (4H,m), 4 | = 4.5Hz), | 7.34 | |
| 4.5Hz), 5 | |||
| (IH, d, J | |||
| (4H,s) | |||
(1) Zu einer Lösung von 8,0 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-D-glycin
in 150 ml Methylenchlorid wurden 11,5g Bis(trimethylsilyl)acetamid
zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen
mit Eis wurden 4,5 g Pyridin zugegeben, und dann wurden 6,5 g Methansulfonylchlorid zu der erhaltenen
Mischung zugetropft. Das Rühren wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung und dann 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Äthylacetat und Wasser gemischt, mit Phosphorsäure sauer gemacht und die Äthylacetatschicht
wurde von der Wasserschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
rückextrahiert, und die Wasserschicht wurde abgetrennt, mit Phosphorsäure sauer gemacht und
erneut mit Äthylacetat rückextrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und
mit Aktivkohle behandelt. Die erhaltene Lösung wurde dann eingeengt unter Bildung von 6,0 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylamlno-4-hydroxyphenyl)-D-glycin;
IR (Chloroform) ν cm-': 1730 (Schulter), 1715; NMR (D2O-NaHCO3) δ ppm: 1,4 (9H,s), 3,05 (3H,s), 4,83
(lH,s), 6,87(lH,d,J = 8Hz).
(2) 2,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 5,2 g N-tert.-Butoxycarbonyl^-O-mesylamino^-hydroxyphe-
nyl)-D-glycin, 5,52 g 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl^-cephem^-carboxylat-hydrochlorid und 1,74 g 2,6-Lutidln in 180 ml absolutem Methylenchlorid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde ein Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und zusätzlich drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein unlösliches Produkt wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, und danach wurde der pH-Wert der Lösung
nyl)-D-glycin, 5,52 g 2,2,2-Trichloräthyl-7-amino-3-methyl^-cephem^-carboxylat-hydrochlorid und 1,74 g 2,6-Lutidln in 180 ml absolutem Methylenchlorid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde ein Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und zusätzlich drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein unlösliches Produkt wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, und danach wurde der pH-Wert der Lösung
mit Phosphorsäure auf etwa 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen
des Äthylacetats aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Isopropyläther pulverisiert,
wobei 6,75 g 2,2,2-Trichloräthylester von 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyI)-D-
glycinamidol-S-methyl^-cephem-^-carbonsäure erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die gereinigte Substanz, F. 185 bis 188,50C (Zersetzung) erhalten wurde.
glycinamidol-S-methyl^-cephem-^-carbonsäure erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die gereinigte Substanz, F. 185 bis 188,50C (Zersetzung) erhalten wurde.
IR.
NMR.
1766
(ppm): 1.40(9H, s), 2.16 (3H, s), 3.01
(3H, s), 3.34, 3.59 (2H, AB-q,
J = 18Hz), 4.87,5.07 (2H, AB-q,
J= 12.5Hz), 5.07 (IH, d, J =
4.5Hz), 5.35 (IH, d, J = 8Hz),
5.80 (IH, d, d, J = 4.5 Hz, 8Hz),
6.3-6.5 (IH, m), 6.90 (IH, d,
J = 8Hz), 7.20 (IH, d, d,
J = 2Hz, 8Hz), 7.52 (IH, d, J =
2Hz), 8.0-8.3 (2H, m)
(3H, s), 3.34, 3.59 (2H, AB-q,
J = 18Hz), 4.87,5.07 (2H, AB-q,
J= 12.5Hz), 5.07 (IH, d, J =
4.5Hz), 5.35 (IH, d, J = 8Hz),
5.80 (IH, d, d, J = 4.5 Hz, 8Hz),
6.3-6.5 (IH, m), 6.90 (IH, d,
J = 8Hz), 7.20 (IH, d, d,
J = 2Hz, 8Hz), 7.52 (IH, d, J =
2Hz), 8.0-8.3 (2H, m)
(3) 3,5 ml Essigsäure und 2,6 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,0 g 2,2,2-Trichloräthyl^-tN-tert.-butoxycarbonyW-G-mesylamino^-
hydroxyphenyl )-D-gly cinamido]-3-methyl -3-cephem -4-carboxylat in 9 ml Dimethylformamid gegeben. Das
Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Rekation wurde das Zinkpulver
abfiltriert und mit einer geringen Menge Dimethylforamid gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten
wurden miteinander kombiniert. Dem Gemisch wurden Äthylacetat und verdünnte Phosphor-
säure zugesetzt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat rückextrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei 1,58 g 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glyclnamldo]-3-methyl-3-cephem-4-car-
bonsäure in Form eines pulverförmlgen Produkts erhalten wurde.
IR.
ν Nujoi (cm- ') : 1765
NMR.
<5 D2O+NaHCo3 (ppm) : 1.40 (9H,s), 1.90 (3H, s),
3.05 (3H, s), 3.00, 3.39 (2H, AB-q,J=18Hz),4.90(lH,d,
J = 4.5Hz), 5.08 (IH, s),
5.52 (IH, d, J = 4.5Hz), 6.8-7.4 (3H, m)
5.52 (IH, d, J = 4.5Hz), 6.8-7.4 (3H, m)
(4) Eine Lösung von 1,45 g 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glycinamido]-3-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 6 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden bei 4O0C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden 30 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser unter Rühren zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und mit Acetonitril und mit Äther gewaschen, wobei 1,13 g 7-[2-(3-Mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glycinamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 186 bis 192° C (Zersetzung) erhalten wurden.
methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 6 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden bei 4O0C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden 30 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser unter Rühren zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und mit Acetonitril und mit Äther gewaschen, wobei 1,13 g 7-[2-(3-Mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glycinamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 186 bis 192° C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR.
(cm-1) : 1760
NMR.
<5 d2c+dci (ppm) :
2.12 (3H, s), 3.20 (3H, s),
3.25, 3.50 (2H, AB-q,
J = 18Hz), 5.09 (IH, d, J
= 4.5Hz),
5.33 (IH, s), 5.66 (IH, d,
J = 4.5Hz), 7.15 (IH, d,
J = 8Hz), 7.40 (IH, d, d, J =
2Hz, 8Hz),
7.53 (IH, d, J = 2Hz).
(1) Zu einer Lösung von 7,0 g N-tert.-Butoxycarbonyi-2-(3-aminophenyl)-D-glycin
und 2,92 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid, die auf 5° C abgekühlt war,
wurde eine Lösung von 3,0 g Methylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid innerhalb von 5 Minuten zugetropft,
und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit einer 2M Zitronensäurelösung
gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Die Wasserschicht
wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 10%iger
Schwefelsäure auf pH 6 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Zitronensäure auf pH 3 bis 4 eingestellt, ausgesalzen
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von N-tert.-Butoxycarbonyl^-
[3-(3-methylureido)-phenyl]-D-glycin (5,7 g) in Form eines schaumigen Materials; NMR (DMSO-d6) 3 ppm:
l,37(9H,s), 2,54 (3 H, d, J =4,5 Hz), 4,97 (1 H,d,J = 8 Hz), 5,96 (1 H,d,J = 4,5 Hz), 6,7 bis 7,6
(6 H, m), 8,47(1HsS)^a]0= 111° (9996 Äthanol).
(2) Zu einer Suspension von 3,61 g des Hydrochloride von 2,2,2-Trichloräthy!-7-amino-3-methyl-3-cephern-4-carboxylat
In 50 ml Methylenchorid wurden 0,95 g Triäthylamin in einem Anteil bei 5° C zugefügt. Dem
Gemisch wurden nach und nach 3,37 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-[3-(3-methylureido)phenyl]-D-glycin
und 2,88 g RN'-Dlcyclohexylcarbodiimld zugefügt, und die
erhaltene Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ein unlösliches Produkt wurde abfiltriert,
und das Flltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Danach wurde Äthylacetat zu dem Rückstand
zugegeben. Die resultierende Lösung wurde dreimal mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (dreimal), mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
(dreimal) gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in kalter Umgebung stehengelassen,
und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Dabei wurden 3,96 g 2,2,2-Trichloräthylester 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl^-Ö-dnethylureidoiphenyO-D-glycinamidolO-methylO-cephem^-carbonsäure,
F. 152 bis 160° C (Zersetzung) erhalten.
IR.
ν Ni«oi (cm-') :3320, 1782, 1731
NMR.
δ DMS0-d6
δ DMS0-d6
1.42 (9H, s), 2.08 (3H, s),
2.63 (3H, d, J = 5Hz), 3.47
(2H, t, J = 20Hz)., 4.8-5.4
(4H, m), 5.95 (IH, d,
J = 5Hz), 6.7-7.6 (4H, m),
8.37 (IH, s), 9.05 (IH, d,
J = 7Hz)
2.63 (3H, d, J = 5Hz), 3.47
(2H, t, J = 20Hz)., 4.8-5.4
(4H, m), 5.95 (IH, d,
J = 5Hz), 6.7-7.6 (4H, m),
8.37 (IH, s), 9.05 (IH, d,
J = 7Hz)
(3) 5,7 g Zinkpulver und 5,7 ml Eisessig wurden bei einer Temperatur von 5° C zu einer Lösung von 5,7 g
2,2,2-Trichloräthyl-7-[N-tert.-butoxycarbonyl-2-{3-(3-methylureldoi-phenyll-D-glycinamldolO-methyl-S-cephem-4-carboxylat
in 57 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und filtriert. Zu dem Filtrat wurde etwas Eis, 5%ige Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat zugefügt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat
rückextrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat extrahiert, mit 5%iger
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt.
Dabei wurden 3,29 g 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl-2-{3-(3-methylureidoiphenylj-D-glycinamidol-S-methyU-cephem-4-carbonsäure,
F. 143 bis 1500C (Zersetzung) erhalten.
IR.
(cm-1) : 3370, 1780
NMR.
ÖDMSO-d,
(ppm) : 1.38 (9H, s), 1.99 (3H, s),
2.63 (3H, d, J = 5Hz), 3.28, 3.45 (2H, AB-q, J= 18Hz),
4.96 (IH, d, J = 5Hz), 5.28 (IH, breit d, J = 8Hz), 5.62
(IH, d, d, J = 5Hz, 8Hz),
5.97 (IH, breit d, J = 5 Hz), 6.8-7,6 (4H, m), 8.44 (IH, s),
9.02 (IH, breit d, J = 8Hz)
(4) 3,18 g 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl-2-{3-(3-methylureidophenyl}-D-glycinamldo]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden zu 60 ml Ameisensäure von 10° C gegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und danach untervermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit 70 ml Äther pulverisiert, und das abfiltrierte Pulver wurde zu 10 ml 596lgem wäßrigem Acetonitril
gegeben, 30 Minuten gerührt und danach abfiltriert. Dabei wurden 2,2 g 7-[2-{3-(3-Methylureido)-phenyl}-D-glyclnamidolO-methylO-cephem^-carbonsäure
in Form von Kristallen erhalten. F. 215 bis 2180C (Zersetzung).
IR.
VNujoi(cm-') : 3350, 1760
NMR.
Od2O + Da (ppm) : 2.2 (3H, s), 2.85 (3H, s),
3.23, 3.51 <2H, AB-q, J = 19Hz), 4.95 (IH, d, J = 5Hz), 5.33 (IH, s), 5 7
(IH, d, J = 5Hz), 7.2-7.7 (4H, m)
a) Das Natriumsalz (4,76 g) von N-(1-Äthoxycarbonyl-1 -propen-2-yl)-2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycin wurde
in Methylenchlorid (35 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wurden tropfenweise N,N-Dimethylbenzylam!n
(2 Tropfen) und die Methylenchloridlösung (6 ml) enthaltend Äthylchlorofo-mat (2,75 g) bei -14 bis -16° C
gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf-50° C abgekühlt.
Andererseits wurde zu der Suspension von 7-Amino-S-methyl^-cephem^-carbonsäure
(2,25 g) in Methanol (45 ml) Triäthylamin (4,3 ml) zugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der Lösung wurde Methanol (13,5 ml) enthaltend Salzsäure (C.795 mmol/ml) gegeben. Diese
Lösung wurde tropfenweise zu der wie oben beschrieben erhaltenen Lösung gegeben, und zwar während 10 Minuten
bei -50 ±5° C, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur, 2 Stunden bei -30° C und dann
30 Minuten bei -15° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der erhaltenen Lösung
entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat und wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst, und die wäßrige Schicht
wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert, und die wäßrigen
Schichten wurden vereinigt und dann mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde zweimal
mit Äthylacetat gewaschen und der Kolonnenchromatografie
unter Verwendung eines nichtionischen Adsormionsharzes (150 ml) unterworfen. Die Kolonne
15 wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wäßrigem
Isopropylalkohol elulert. Das Eluat wurde auf ein Volumen von 200 ml unter vermindertem Druck
konzentriert und gefriergetrocknet, wobei ein Pulver (2,96 g) von 7-[2-(3-Mesylaminophenyl)-D-glyclnamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde.
Das Produkt wurde In In-Salzsäure gelöst, und die
Lösung wurde mit ln-Nntronlauge auf pH 4 bis 4,5 eingestellt.
Nachdem die Lösung in der Kälte stehengelassen worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle
durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei farblose Nadeln der gewünschten reinen Verbindung erhalten
wurden. F. 198 bis 200° C (Zersetzung).
I.R.
Nujoi (cm-') : 3310, 1747, 1695, 1600, 1140
N.M.R.
DCl+D2O (ppm)
20
2.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.13, 3.50 (2H, AB-q, J = 18Hz),5.0(lH,d,J = 4.5Hz),
5.41 (IH, s), 5.65 (IH, d, J = 4.5Hz), 7.46 (4H, m)
U.V.
pH 6.4 Phosphatpuffer
max 263 m, E = 170.5
b) Zu einer Lösung des Natriumsalzes (955,7 mg) von N-d-Methoxycarbonyl-l-propen^-yD^-O-mesylaminophenyl)-D-glycin
in Äthylacetat (10 ml) wurden bis-(TrimethylsilyD-acetamld
(2 Tropfen) und Isobutylchloroformat (393,3 mg) gegeben, und das Gemisch wurde
1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde bei -16 bis -11° C tropfenweise eine Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl^-amino-S-methylO-cephem^-carboxylat-Hydro-
chlorid (764 mg), Triäthylamin (212 mg) und Äthylacetat (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen
Temperatur 2 Stunden gerührt. Nachdem In-SaIzsäure (4 ml) zugefügt worden waren, wurde das organisehe
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Methylenchlorid (5 ml) gegeben,
und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration
gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2-(3-mesylaminophenyl)-D-glycinamidol-S-methyl-S-cephem^-carboxylat-Hydrochlorid
(1,0525 g), F. 150 bis 155° C (Zersetzung) erhalten wurde.
| LR. | (cm-') : | 3300,3200,1777, | 1730, | 1698, |
| Nujol | 1680, 1150, | |||
| .R. | ||||
| N.M | D (npm) : | 2.15 (3H, s), 3.02 | (3H, | s), |
| CD1O | ||||
3.18, 3.56 (2H, AB-q, J = 18Hz), 4.59, 5.08 (2H. AB-q, J = 12Hz), 5.03
(IH, d, J = 4.5Hz), 5.10 (IH, s), 5.73 (IH. d. J =
4.5Hz). 7.25 - 7.50 (4H, m)
U.V.
CH3OH
max 270 m, E = 96.5
Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-(3-mesylaminophenyl)-D-glyclnamido]-3-methyl-3-cephem-4-car-
boxylat-Hydrochlorid (517,8 mg) in 90%iger Essigsäure (5 ml) wurde Zinkpulver (1 g) gegeben, und das Gemisch
wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt Das Reak-
tionsgemisch wurde filtriert und zweimal mit 90%iger
Essigsäure (5 ml) gewaschen Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck
konzentriert. Zum Rückstand wurde Toluol gegeben, und dann wurde das Toluol unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (3 ml) und Äthylacetat (6 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit
2C%iger Natronlauge auf pH 4 eingestellt. Nachdem die Lösung geschüttelt worden war, wurde die wäßrige
Schicht abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde auf ein Volumen
von 2 ml konzentriert, und es wurde unter Eiskühlung kristallisieren gelassen. Die ausgefallenen Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser, Aceton und schließlich Äther gewaschen,
wobei 7-[2-(3-Mesylaminophenyl)-D-glycinamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(212,4 mg), F. 194,5 bis 195,5° C (Zersetzung) erhalten wurde.
Vergleichsversuche
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen 7-(substituierte Phenylglycinamldo)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate
wurden die nachstehenden Vergleichsversuche A und B durchgeführt, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen
gemäß den Beispielen 1, 3 und 5, nämlich:
7-[D-(3-Mesylaminophenyl)-glycinamido]-3-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-[2-(3-Mesylamino-4-hydroxyphenyl)-D-glycin-
amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbcnsäure
7-[2-{3-(3-Methylureido)-phenyl)-D-glycin-
amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit bekannten Vergleichsprodukten gleicher Wirkungsrichtung, nämlich
Cefadroxil (gemäß Anspruch 12 der GB-PS 12 40 687),
Cefalotin
Cefazolin
Cefamandol
in bezug auf ihre Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen sowie in bezug auf ihre Absorptionsraten
bei oraler Verabreichung verglichen wurden.
(A) Vergleich der Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen anhand der minimalen Hemmkonzentrationen
(MIC) der miteinander verglichenen Cephalosporlnerlvate.
Testverfahren
Die antibakterielle Invltro-Aktlvitäi wurde unter
Anwendung des nachstehend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens
bestimmt:
eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes
in einer Tryptlcase-Soja-Brühe (18g lebensfähige
Zellen pro ml) wurde auf einem Herz-Infuslons-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der jeweiligen
Testverbindung enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in
Ug/ml, nach 20stündiger Incubation bei 37° C bestimmt.
Aus den nachstehenden Ergebnissen Ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf
Ihre antibakterielle Aktivität dem Vergleichsprodukt Cefadroxil eindeutig überlegen waren.
Testergebnisse (MIC. μ%/τη\)
Testverbindung
Tests tämme
Klebsieila pneumoniae
417
Klebsieila pneumoniae
417
Beispiel 4
Cefadroxil
Cefadroxil
3,13
12,5
12,5
25
12,5
12,5
25
(B) Bestimmung der Absorptionsraten der miteinander
verglichenen Cefalosporinderivate bei oraler Verabreichung anhand der Urin- und Gallenexkretion bei Ratten
Testverfahren
(a) Urinexkrelion
(a) Urinexkrelion
Der Urin von Ratten, denen 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht oral verabreicht worden
waren, wurde in einem Urinsammle, 0 bis 6 bzw. 6 bis 24 Stunden nach der oraler. Verabreichung gesammelt. Die
Konzentration der festverbindung in den Urinproben wurde in einem Bioassay mit einem Standardpuffer bei
PH 7,0 bestimmt, und daraus wurde die Urinexkretion innerhalb von 24 Stunden errechnet.
(b) Gallenexkreiion
Mit Phentobarbital anästhesierte Ratten wurden in der
Rückenlage fixiert, und in den Gallenkanal wurde eine Polyäthylenkanüle eingeführt. Die Gallenproben wurden
0 bis 3, 3 bis 6 und 6 bis 24 Stunden nach der oralen Verabreichung von 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht
gesammelt.
Die Gehalte der Testverbindungen In den Gallenproben
wurden unter Verwendung von Standardlösungen, die mit einem M/15 Phosphatpuffer (pH 7,0) hergestellt
worden waren, bestimmt, und darauf wurde die Gallenexkretion innerhalb von 24 Stunden errechnet.
Testergebnisse
Testverbindg. R1
R2 M *A *B
Beispiel 1
Beispiel 3
Beispiel 4
so Cefalotin
Cefazolin
Cefamandol
Cefadroxil
Beispiel 3
Beispiel 4
so Cefalotin
Cefazolin
Cefamandol
Cefadroxil
CH3SO2NH
CH3SO2NH
CH3SO2NH
H H 62.1 67.5
OH H 85.8 keine Werte
CH3NHCONH H H
77.9 5.9
0.3 keine Werte 10.5 1.8
6.1 26.8
79.0 1.74
79.0 1.74
*A: Urinexkretion innerhalb von 24 Stunden (%)
*B: Gallenexkretion innerhalb von 24 Stunden (%)
*B: Gallenexkretion innerhalb von 24 Stunden (%)
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle und
wirksame Cephalosporine darstellen, die oral verabreicht werden können. Sie werden bei oraler Verabreichung
deutlich besser absorbiert als die Vergleichsprodukte Cefalotin, Cefazolin und Cefamandol, wobei die Absorptionsraten
der erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar sind mit denjenigen des Vergleichsprodukts
Cefadroxil, das sie jedoch in bezug auf die antibakterielle Wirksamkeit weit übertreffen (siehe obigen Versuch A).
308117/83
Claims (1)
1. 7-(substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurederi
vate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
CH-CONH
NH2
10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5231273A JPS49135989A (de) | 1973-05-10 | 1973-05-10 | |
| JP48076785A JPS5934715B2 (ja) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 |
| JP49016552A JPS5857438B2 (ja) | 1974-02-07 | 1974-02-07 | ７− ジチカンフエニルグリシンアミド −ルカ メチル −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
| JP1655074A JPS5716116B2 (de) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2422385A1 DE2422385A1 (de) | 1974-11-28 |
| DE2422385C2 true DE2422385C2 (de) | 1983-04-28 |
Family
ID=27456595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2422385A Expired DE2422385C2 (de) | 1973-05-10 | 1974-05-09 | 7-(Substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-Cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR205537A1 (de) |
| AU (1) | AU499409B2 (de) |
| BE (1) | BE814727A (de) |
| CH (1) | CH603667A5 (de) |
| CS (1) | CS195680B2 (de) |
| DD (1) | DD111683A5 (de) |
| DE (1) | DE2422385C2 (de) |
| FR (1) | FR2228476B1 (de) |
| GB (1) | GB1473672A (de) |
| HU (1) | HU172016B (de) |
| IE (1) | IE39968B1 (de) |
| NL (1) | NL7406319A (de) |
| SE (2) | SE421128B (de) |
| SU (1) | SU608478A3 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409215A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4007173A (en) * | 1973-05-07 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins |
| IL48090A0 (en) * | 1974-09-19 | 1975-11-25 | Merck Patent Gmbh | Cephem derivatives,their preparation and compositions containing them |
| CH622802A5 (de) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3065568D1 (en) * | 1977-07-18 | 1983-12-22 | Ciba Geigy Ag | Intermediates in the preparation of cephalosporin derivatives, process for their preparation and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253682A patent/AR205537A1/es active
- 1974-05-06 AU AU68654/74A patent/AU499409B2/en not_active Expired
- 1974-05-07 CH CH618874A patent/CH603667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-08 BE BE144069A patent/BE814727A/xx unknown
- 1974-05-08 CS CS743339A patent/CS195680B2/cs unknown
- 1974-05-08 SU SU742028801A patent/SU608478A3/ru active
- 1974-05-09 SE SE7406237A patent/SE421128B/xx unknown
- 1974-05-09 FR FR7416107A patent/FR2228476B1/fr not_active Expired
- 1974-05-09 DE DE2422385A patent/DE2422385C2/de not_active Expired
- 1974-05-09 GB GB2063774A patent/GB1473672A/en not_active Expired
- 1974-05-09 HU HU74FU00000327A patent/HU172016B/hu unknown
- 1974-05-09 DD DD178389A patent/DD111683A5/xx unknown
- 1974-05-09 IE IE979/74A patent/IE39968B1/xx unknown
- 1974-05-10 NL NL7406319A patent/NL7406319A/xx not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258488D patent/AR204577A1/es active
-
1978
- 1978-10-03 SE SE7810360A patent/SE7810360L/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409215A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6865474A (en) | 1975-11-06 |
| SE7810360L (sv) | 1978-10-03 |
| DE2422385A1 (de) | 1974-11-28 |
| FR2228476A1 (de) | 1974-12-06 |
| AR204577A1 (es) | 1976-02-12 |
| FR2228476B1 (de) | 1977-07-08 |
| GB1473672A (en) | 1977-05-18 |
| HU172016B (hu) | 1978-05-28 |
| CS195680B2 (en) | 1980-02-29 |
| AU499409B2 (en) | 1979-04-12 |
| AR205537A1 (es) | 1976-05-14 |
| IE39968L (en) | 1974-11-10 |
| SU608478A3 (ru) | 1978-05-25 |
| SE421128B (sv) | 1981-11-30 |
| DD111683A5 (de) | 1975-03-05 |
| IE39968B1 (en) | 1979-02-14 |
| CH603667A5 (de) | 1978-08-31 |
| BE814727A (fr) | 1974-11-08 |
| NL7406319A (de) | 1974-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795292C3 (de) | Cephalosporlnderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2745246C2 (de) | ||
| DE2707565C2 (de) | ||
| DE3249832C2 (de) | ||
| DE2615693A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2415402C2 (de) | Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DD236735A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
| CH641469A5 (de) | In 3- und 7-stellung disubstituierte 3-cephem-4-carbonsaeurederivate. | |
| DE68926981T2 (de) | Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3789466T2 (de) | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
| DE2422385C2 (de) | 7-(Substituierte Phenylglycinamido)-3-methyl-3-Cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH657857A5 (de) | In 7-stellung substituierte 3-vinyl-3-cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CH645116A5 (de) | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel. | |
| CH640539A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten. | |
| DE2700271A1 (de) | Thienopyridinderivate | |
| DE3035487A1 (de) | Aminothiazolyl-ureido-sulfoxid-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen | |
| DE69816057T2 (de) | Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte | |
| CH634848A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. | |
| EP0035161A2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2442302C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH648035A5 (de) | Cephalosporin-analoge, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel. | |
| DE2442702A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2550151A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D501/22 |
|
| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: KAMIYA, TAKASHI, SUITA, JP TANAKA, KUNIHIKO, TOYONAKA, JP SAITO, YOSHIHIA, TAKARAZUKA, JP KISHIMOTO, TEIJI, KAWANISHI, JP YAZAWA, HISATOYO TERAJI, TSUTOMU, TOYONAKA, JP TAKAI, KEIJI, NARA, JP NAKAI, YOSHIHARU, OTSU, JP |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |