CS195680B2 - Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS195680B2 CS195680B2 CS743339A CS333974A CS195680B2 CS 195680 B2 CS195680 B2 CS 195680B2 CS 743339 A CS743339 A CS 743339A CS 333974 A CS333974 A CS 333974A CS 195680 B2 CS195680 B2 CS 195680B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- compound
- substituted
- cephem
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- -1 phenylglycinamido Chemical group 0.000 title claims description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical class OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 abstract 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- SDMNLZJVXWONEY-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 SDMNLZJVXWONEY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- VVROHPDPNYEIKD-JLHJGDBNSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(C)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 VVROHPDPNYEIKD-JLHJGDBNSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLVTQBXNZMMBN-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[3-(methylcarbamothioylamino)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC(=C1)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O URLVTQBXNZMMBN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- APIPQYWFSQKATH-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[3-(methylcarbamoylamino)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)NC(=O)NC APIPQYWFSQKATH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SCDCKPMPGFECHB-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(O)C=C1 SCDCKPMPGFECHB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OFKRKCHCYWQZLY-DLTQXHKRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)(=O)(C)NC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](N)C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O OFKRKCHCYWQZLY-DLTQXHKRSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrate Chemical compound O.C=1C=NOC=1 YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PVUUUZGQAPDABO-XCGJVMPOSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 PVUUUZGQAPDABO-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTYJGUDXWIAZCM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3h-1,2-benzoxazol-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2ON(CC)CC2=C1 CTYJGUDXWIAZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical class C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy derivátů 7- [substituovaný fenylglycinamido]-3-substituovaný-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Předložený vynález se týká způsobu pří- Deriváty cefalůsporanové kyseliny podle pravý nových derivátů cefalosporanové ky- vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I sellny, které vykazují antlbakteriální účinek.
CH-CONH X c
COOM kde
Ri představuje nitro-, Ci—Ce. alkoxy-, Ci— —Ce alkansulfonamido-, Ci—Ce alkylaminosulfonamldo-, Cl—Сб alkylureido-, nebo Ci— —Ce alkylthioureidoskupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, přičemž R2 znamená hydroxyskupinu, když Ri představuje nitro- nebo Ci—Ce alkoxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo heterocyklickým zbytkem substituovanou thioskupinu, ve které je heterocykllcký zbytek pětičlenný a obsahuje 1 až 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 . atomy dusíku a je popřípadě substituován Ci—Ce álkylskupinou, přičemž R3
195880 ί/Λ představuje atom vodíku, když Ri znaméná Ci—Се alkoxyskupinu a R2 znamená hydroxyskupinu,
X představuje aminoskupinu nebo amlnoskupinu chráněnou alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo alkoxykarbonylalkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylldenskupině a
M představuje atom vodíku nebo netoxický farmaceuticky vhodný kation.
. Pod označením „alkoxyskupina“ ve významu Ri se rozumí methoxy-, ethoxy-, propo- xy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, terc.butoxy-, pentyloxy-, hexyloxyskuplna apod.
5 6 8 0
Pod -označením „Ci—Cs alkansulfonamidoskupina“ ve významu Ri se -rozumí mssylamino-, ethansulfonamido-, propansulfonamido-, Isopropansulfonamido-, butansullonamido-, isobutansulfonamido-, terc.butansulfonamido-, pentansulfonamido-, hexansulfonamidoskupina apod.
Pod . označením „Ci—06 alkyiaminosulfonyLaminoskup-ina“ ve ' významu Ri se rozumí alkylsubstituovaná aminosulfonylaminoskupina; - ve které má alkylskupina stejný význam, jako· alkylskupina ve shora uvedené „alkansulfonamidoskupině“.
Pod označením „Ci—Ce alkylureidoskupina“ ve významu Ri se rozumí alkylsubstituovaná ureidoskupina, ve které má alkylskupina stejný význam, jako alkylskupina - ve shora uvedené „alkansulfonamidoskupině“.
Pod označením „Cl—Cs alkylthioureido·skupina“ ve - významu Ri se rozumí alkylsubstltuovaoá .thiourpidoskupina, - ve které, má alkylskupina stejný význam jako alkylskupina ve shora uvedené „alkansulfonamldoskuplně“.
Pod označením „heterocyklickým zbytkem substituovaná thloskuplna“ ve významu R3 se rozumí zbytek'' heterocyklíckého thlolu obsahující jako hslsrocyklickou skupinu například zbytek furanu, thiofsnu, pyrrolu, pyrazolti/LUflLdazolu,' iriazolu-, ; thlazolu, -isothlazolu, oxazolu, isoxazolu, - thiadiazolu, oxadlazolu, thiatrlazolu, oxatriazolu nebo- tetrazolu. Hétsrocyklická - skupina „hsterocyklic-. kým zbytkem substituované - thloskuplny“ jy ' popřípadě substituována Ci—Ce alkylskupinou jako methyl-, - ethyl-, propyl-, lsopropyl-, butyl-, isobutyl-, - tsrc.butyl-, pentyl-, h.sxylškupinami apod.
Pod - označením - „nstoxický, farmaceutický vhodný - kation“ ve významu M se rozumí kation alkalického kovu jako sodíku, draslíku apod. ' . Deriváty cqfalosporanové kyseliny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, - - že se 7-amino-3-substituovaný-3-csfem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce - II
Rs a M mají shora uvedený význam -nebo její - ester nechá reagovat se substituovaným fenylglycinsm' obecného vzorce - III
kde . . .
Ri, R2 a X mají shora uvedený význam nebo se směsným anhydridsm této sloučeniny získaným za použití C2—C7 aLkanoylhalogsnidu nebo Cl—CS- alkylhalogsn-Cž—Cz alkanoátu, načež ss popřípadě z reakčního produktu odštěpí chránící skupina aminoskupiny. Jako sster sloučeniny obecného, vzorce II přichází v úvahu methylsstsr, sthylester, propylsstsr, butylsstsr, ' psntylsster, trimsthyLsilylestsr, , ’
2-mesylethylsstsr, 2-Jodethylester,
2,2,2-tríchLor ethylestsr, bsnzylester,
4-methoxybenzylester-, 4-nitrobenzsltster, .
fsnacylsstsr,fyneteylestet, . trltyLystyr, di.fsnyLmSteyLsster, bis [ msthoxytenyl) msthyLsstst,
3,4-dimothryybenzyltsteг, (1-cyklopropyl) SthyLsstsr, ythlnylsstsr,
4-eyd.roxý-3,5-diiterc.rutyLrenzyLsster atd.
Jako směsný anhydrld sloučeniny obecného - vzorce lil přichází například v úvahu směsný -anhydrld kyseliny obecného vzorce III a kyseliny pivalové, psntanové, isopsntanové, 2-steylmássLné nsbo trLcelotΌctové. Vhodný derivát se může ze shora uvedéných sloučenin -volit v závislosti na - druhu prakticky použitého substituovaného fenylgLyclnu obecného vzorcs III.
Reakce še obvykly provádí v rozpouštědly, jako v - acetonu, dloxanu, - acstonltrilu, chloroformu, msthyLsnceLoridu, ethylsnchloridu, tettaeydгolutanu, ythylacstátu,- dimethylfotmamidu, -pyridinu nebo jakýchkoli jiných organických rozpouštědlech, která jsou inertní vůči reakci. Z těchto rozpouštědel se hydr-oUlních rozpouštědel může používat vs směsi s vodou.
Když - se substituovaného fenylfflycinu ' o195680 becného vzorce III používá při reakci podle vynálezu ve formě- volné kyseliny nebo její soli, - provádí -se reakce přednostně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako
N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, Ň-cyklohexyl-N‘-morfolinó-ethylkarbodiimidu,
N-cyklohexyi-N‘(4-diethylaminocyklohexyl] karbodiimidu, .
N,N‘-die.thylkarbodiimidu, .
N,N‘-ditsopropylkarbodiimidu, N-ethyl-N‘-( 3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu,
N,N‘-karbonyldi (2;methylimidazolii), , .
pentamethylketen-N-cyklphexyliminu, difenylketen-N-cyklOhexyliminu, alkoxyacetylenu, ·
1- alko-xy-l-chlorethylenu, trialkylfošíitu, .
ethylpolyfosfátu, isopropylpolyíosíátu, oxychloridu . fosforitého, „ chloridu fosforitého, ' thionylchloridu, oxalylchlorldu, trifenylfosíinu,
2- ethyl-7-hydroxybenžisoxazolové soli, intramolekulární soli 2-ethyl-5-(m-sulí of enyl) isoxazoliumhydroxidu, (chlormethylen ] dimethylamoniumchloridu apod. .
Jako sůl substituovaného fenylglycinu obecného vzorce ΙΠ přichází v -úvahu sůl alkalického kovu, - kovu alkalických zemin, amonná sůl, sůl s organickou zásadou, jako s trimethylaminem, - dicyklohexylaminem apod.
Reakce - se může provádět v přítomnosti zásady, jako hydrogenuhličitanu alkalického kovu, trialkylaminu, N,N-dlalkylbenzylaminu, pyridinu apod. Když je zásada - nebo kondenzační činidlo kapalné, - mohou se použít - rovněž jako rozpouštědla. Reakční teplota není pro průběh reakce omezujícím fak torem, obvykle -se pracuje za. chlazení nebo' při teplotě . místnosti.
Některé z chránících - skupin aminoskupin,' představovaných symbolem X, v substituovaných fenylglycinech obecného vzorce III se mohou v průběhu reakce nebo při dodatečném zpracování odštěpit, přičemž přímo vzniknou - sloučeniny obecného vzorce I, obsahující ve významu X - volnou aminoskupinu.
Když reakční produkt obsahuje chráněnou aminoskupínu, - může se chránící skupina z tohoto produktu popřípadě odštěpit. 'Přitom se -používá - vhodných odštěpovacích reakcí, které jsou uvedeny -dále.
Reakce, při kterých se odštěpuje chránící skupina aminoskupiny se mohou provádět běžnými způsoby. M-ezi tyto reakce náleží například rozklad kyselinou, katalytická -redukce apod. Vhodná reakce se volí podle druhu chránící skupiny na aminoskupině. Rozklad - kyselinou je jedním - z nejvhodněj,ších způsobů a - může ' se ho používat pro odštěpování substituentů, jako je - benzyloxykarbonyl-, substituovaná benzyloxykarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, substituovaná alkoxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, adamantyloxykarbonyl-, trityl-, · substituovaná fenylthio-, substituovaná aralkyliden-, substituovaná - alkyliden-, substituovaná cykloalkylidenskupina apod. Kyselina se při shora uvedené reakci volí v závislosti na druhu chránící skupiny aminoskupiny. Vhodnými kyselinami jsou kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová apod., které se snadno za sníženého tlaku odpařují. Když se rozklad kyselinou provádí v rozpouštědle, používá - se někdy hydrofilních organických rozpouštědel, vody nebo jejich směsí. Katalytické, redukce se může použít pro odštěpování chránících -skupin - aminoskupiny, jako je benzyloxykarbonyl-, - substituovahá benzyloxykarbonyl-, 2-pyřidylmethoxykarbonylskupina apod. ,
Vhodným katalyzátorem je paládium, může- se však použít i jiných katalyzátorů běžně - používaných pro katalytické redukce. Trifluoracetylskupina se může odštěpit působením vody - na reakční produkt a halogensubstituovaná alkoxykarbonylskupina a 8-chinolyloxykarbonylskupina - - se může odštěpovat působením těžkého kovu, jako - mědi, zinku apod. ná reakční produkt.
Reakce, při které se odštěpuje chránící skupina aminoskupiny se může provádět bez izolace reakčního produktu z reakčního- prostředí a bez čištění.
Všechny reakční složky používané v různých postupech spadajících do rozsahu vynálezu jsou obchodně - dostupné nebo- je -lze připravit běžnými způsoby, dobře známými v tomto oboru nebo způsoby, které jsou analogické známým způsobům výroby látek tohoto typu.
Sraženina, která vznikne během reakce podle vynálezu se - oddělí z reakční směsi způsoby běžně používanými k tomuto účelu a výsledný reakční . produkt se může· podrobit obvyklému · čištění, · například překrystalování· z · vhodného rozpouštědla· nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny podle předloženého· -vynálezu se mohou převést způsoby, · které jsou běžné pro· výrobu· solí · z kyselin, na své · farmaceuticky vhodné, v podstatě netoxické soli, například · reakcí s hydroxidem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického· kovu, uhličitanem . alkalického· kovu ' nebo· organickou zásadou. Přednost se· dává sodným solím. Přednostně se při přípravě solí postupuje tak, že se kyselina · rozpustí · v rozpouštědle, ve kterém je sůl · nerozpustná a pák se k vzniklému roztoku přidá roztok solitvorné sloučeniny · nebo zásady. Přitom se sůl z reakční směsi vysráží.
Sloučenina číslo ,
Sloučeniny podle vynálezu mají·vysoký · antibakteriální účinek · a-inhibují · růst · četných mikroorganismů · 'včetně · grampozitivních a gramnegativních bakterií. Minimální inhibiční koncentrace některých Sloučenin podle vynálezu in vitro proti vybraným · kmenům mikroorganismů je ilustrována následujícím testem antibakteriálního účinku. Test se 'provádí zřeďovací metodou, (dvojnásobné ředění) na agarových miskách. Drátěným očkem se · nabere kultura každého ' · · ze zkušebních kmenů v sójovém nálevu'Se · stryptikázou inkubovaného přes noc (108 · životaschopných buněk v 1 ml). KutUra se umístí na · agár z nálevu ze srdce (HI-agar), který obsahuje odstupňovanou · koncentraci · antibiotik. · Minimální inhibiční koncentrace se určuje· po 20 hodinové · inkubaci · při 37°C v pg/ml.
Vzorec . Příklad Číslo
| 1 СНьО-г-ъ HQ-fl y-CHCONH-r· | __ —NL |
| ** (J | СООЖ |
(D-forma) ···· ·5 · (DL-íorma)
(D-forma)
(D-forma)
20,21
Příklad číslo
Sloučenina číslo
5 880
Vzorec
с^о^Г\,снсоын ^Hz &
COOH (D-forma)
CH3SOZNH
CHCONH-r o
COOH (D-forma)
C^SOaNH
HO
CHCONH
O
CH3 ČOOH (D-forma)
C^H/iHSO^H
CHCONH
NHZ
СНЪ COOH (D-forma)
A
CHNHCSNH
O (D-forma)
CHCONH NHZ O
COOH (D-forma)
Ьч
Minimální inhibiční koncentrace (^g/ml)
Kmen Sloučenina číslo
CO
U0
co
iflseea ccř o co oo V) CO b* r4 ri CD CD CO
U0. CO CM IO in CD ri CM Ю r4 CM
ID Ю CM^CM^ir^ CD” CD См” UO тН СЧ ю ID ΙΌ СМ CM Ш CM co” co” cm” r4 гЧ
CO CD ΙΩ Ш тН Ю CM~ CM co” ri co” co”
CD 00 CO CO 1П tS r4~ т-Ч ri O CO” CO”
Ю CO 00 Ю
CM гЧ rH^ см co” co” co” co” i ·
1.95880
Pro terapeutické, podávání se cefalósporinových · sloučenin podle vynálezu používá ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu vé směsi s farmaceuticky . vhodnými organickými nebo anorganickými. pevnými nebo kapalnými excipienty, vhodnými pro orální nebo. parenterální podávání. Farmaceutické přípravky mohou být v. pevné formě, jako kapsle, ' tablety nebo dražé nebo ve formě kapalné, jako roztoky,. suspenze nebo emulze. Je-li to žádoucí, mohou se do shora uvedených přípravků přidávat pomocná látk-у, stabilizační činidla, smáčedla,. emulgátory, tlumiče· pH a jiné běžně používané přísady.
I když dávkování závisí rovněž na stáří a stavu pacienta, ukázalo se být pro léčení chorob způsobených bakteriální nákazou jako. účinná průměrná jednotková dávka sloučenin podle vynálezu asi 100, .250 a 500 mg. Obecně· lze podávat množství v rozmezí od 10 do. asi 1000 mg nebo i množství· vyšší.
Následující příklady slouží pro bližší ilustraci vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují. . ·
Příklad · 1
D-N--erc.Butoxykarbonyl-2- (3-methoxy-4-hydroxyfenyl)glycin (2,97 gj triethylamin (1,01 g) se přidají k methylenchlořidu (50 mililitrů) a směs se ochladí na —10 až —15 stupňů Celsia. Ke směsi se za míchání přidá methylenchloridový roztok (5 ml) obsahující pivaloylchlorid (1,17 g) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při O až —10 °C. Pak se směsi, vychladí na —20 °C a přidá se k · ní najednou , methylenchloridový roztok (30 . ml) obsahující hydrochlorid 2,2,2-tri’ chlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (3,34 g) a 2,6-lutidin (1,94 g). Směs se pak 1,5 hodiny míchá při —10 “0 . a pak hodinu při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát (80 ml) a 5%· kyselina sírová (80 ml) a směs se protřepe. Ethýlacetátová vrstva se oddělí, promyje nejprve 5% kyselinou sírovou (40 ml), vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, · třikrát vodným nasyceným roztokem · (40 ml) hydrogenuhlíčitanu sodného a nakonec jednou vodným nasyceným· roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem · hořeěhatým a přečistí aktivním uhlím, Rozpouštědlo se z roztoku odpaří za sníženého· tlaku .a Zbytek. se· diisopropyletherém zpracuje na prášek (4,86 g). Prášek se přečistí sloupcovou chromatografií na sili. kagelu (120 g) ' [eluční činidlo: benzen:acer ton = . 5:1]. Získá' se 2,2,2--richlorethyl-7- [D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-methoxy-4-hydroxyf enyl) glycinamldo ] -3-methyl-3- -cefem-4-karboxylát (3,58 g).
IC .
v nujol (cm-1J:
NMR δ CDCls (PPm.)··: . ·
1,41 (9H,. s),
2,17 (3Ή, s),
3,30' (2H, AB-q),
3,83 (3H, s),
4,88 (2H, Ab-q),
4,94 (IH, d, J = 4Hz),
5,15 (IH, d, J = 6Hz),
5,6-6,0 (3H, m),
6,8-7,1 (3H, m).
2,2,2-ТпсЫоге-1:у1-7- [ D- N4e rc.butoxykarbonyl-2- (3-methoxy-4-hydroxy-f enyl) glycinamldo ] -S-methyl-S-cet em-4-karboxylát (3,25 g), který se získá podobným způsobem jako . podle příkladu 1, zinkový prach (3 g,) a ledová kyselina octová (3 ml) se přidají k dimethylformamidu (30 ml} a výsledná směs se hodinu míchá za chlazení. ledem. Reakční směs se přefiltruje, filtrát se za míchání přidá ke směsi ethylacetátu (6Q ml) a 3% vodné kyseliny chlorovodíkové (60 ml). Výsledná směs se důkladně protřepe, pak se ethylacetátová vrstva. oddělí, promyje vodným nasyceným. roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a. . pak zkoncentruje za sníženého tlaku. .Získá se karbonyl-2- (3-methoxy-4-hydroxyfenyl) glycinamido ]-3-methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (2,31 g).
IC.
υ . nujol ' (cm-1):
3350,1780,170.0,1518 .
NMR ·
DMSO-de (PPm):
1,38 (9H, s),
1,97 (3H, s),
3,40 (2H, AB-q),
3,78 (3H, s),
4,99 (IH, d, J = 4,5Hz),'
5,21 (.IH, d, J = 8Hz),
5,62 . (IH, dd, . J = 4Hz, 7Hz),.
6,6-7,2 (4H, m),.
8,93 (IH, d, J = OHz).'
Příklad 3 е-[íD-N-terc.Bвtoxykarbonylt2-(3-methoxy, -4-hydroxyfenyl) glycinamido ] ^-ι^^Ι-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,43 g), která se. získá podobným způsobem jako podle příkladu 1 a 2, se přidá ke kyselině mravenčí (20 ml) a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kyselina . mravenčí. se
19S880 odstraní za sníženého tlaku z reakční směsi, zbytek se zpracuje s etherem na prášek a přidá se к němu 5% vodný acetonitril (20 mililitrů). Výsledná směs se 30 minut míchá a pak se přefiltruje.' Získá se světle žlutý prášek. Prášek se po sobě promyje acetonitrílem a etherem a vysuší. Získá se 7-[D-2- (3-methoxy-4-hy dr oxyf enyl) glycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina o teplotě tání 183 až 185 °C (rozklad).
IC . ' v nujol (cm-1):
2500, 3500, 1775, 1697, 1570, 1626.
NMR <5 D2O4-DC1 (PPm):
2,10 (3H, s),
3,36 (2H, AB-q),
3,93 (3H, s),
5,08 (IH, d, J = 4Hz),
5,32 (IH, s), ' 5,70 (IH, d, J = 4Hz),
7,0-7,3 (3H, m).
tJV λ рнм fosioreBnanový pufr 237,3 ПШ, E = 274 λ max’4 f0Sf0l'eí:nan°vý putr 266 nm, E = 193 Příklad 4
DL-N-terc.Butoxykarbonyl-2- (3-methoxy-4-hydroxyfenyl)glycin. (2,97 g) a trlethylamin (1,11 g) se přidají к tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se ochladí na 0°C. К této směsi se přidá tetrahydrofuranový roztok (5 ml) obsahující pivaloylchlorid (1,36 g) a výsledná směs se míchá při 0°C po dobu 10 minut. Pak se к této směsi najednou přidá při 0 °C roztok 7-amíno-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (2,14 g) a trlethylaminu (1,01 g) v 50% vodném acetonu (30 mililitrů) a výsledná směs se 1,5 hodiny mícá při teplotě místností. Organické rozpouštědlo se ze směsi za sníženého tlaku odstraní a ke zbytku se přidá vodný nasycený roztok (30 ml) hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (50 ml). Vodná vrstva se nastaví 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a pak se ethylacetátová vrstva odstraní. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem (vždy 50 ml) a extrakt se spojí s ethylacetátovým roztokem získaným dříve. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje s dilsopropyletherem na prášek. Získá se [DL-N-terc.butoxykarbónyl-2- (3-methoxy-4-hydroxyf enyl) glycinamido ] -3-methyl-3-čefem-4-karboxylová kyselina (3 g) o teplotě tání 127 až130°C (rozklad).
IČ i> nujol (cm-1):
3350, 2650, 1770, 1718, 1695, 1680,· 1518, 1275, 1250, 1160, 1055, 1032, 860,782,720. .
Příklad 5
7-[DL7N-terc.Butoxykarbonyl-2-(3-methoxy-4-hydíroxyf enyl) glycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,0 g) získaná podobně jako v příkladu 4 se rozpustí v kyselině mravenčí (20 ml) a roztok se 4 hodiny míchá při 40 °C. Kyselina mravenčí se z roztoku odstraní za sníženého tlaku a zbytek se převede acetonitrilem na prášek. Prášek se přidá к 10% vodnému acetonltrilu rozetře se skleněnou tyčinkou na prášek, který se pak odfiltruje. Takto získaný prášek še promyje po sobě acetonitrilem a etherem a pak se vysuší. Získá se 7-[DL-2-(3-methoky-4-hydroxyfenyl)glycinamldo]-3-. -methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,10 g) o teplotě tání 193 až 197°C (rozklad).
IČ v nujol (cm-1):
1760, 1690
UV
X pH 0,4 fosforečnanový putr max (nm) 237, E = 275 pH 0,4 fosforečnanový pufr max !
(nm) 265,5, E = 189
Příklad 6
D-N-terc.Butoxykarbonyl-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyljglýcin (5 g) se rozpustí v absolutním methylenchloridu (100 ml). К roztoku se přidá 2,6-lútidin (1,9 g) a směs se ochladí na —10 až —15 °C. Pak se ke směsi přikape pivaloylchlorid (1,9 g) a výsledná směs se 3 hodiny míchá při —15 °C. К této směsi se najednou přidá při —5 až —10 °C roztok, který se získá tak, že. se N,O-bis(trimethylsilyljacetamid (10 ml) přidá к suspenzi 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (3,45 g) v methylenchloridu (50 ml), přičemž výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Takto získaná směs se 3 hodiny míchá při —10 až —15 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.
Ke zbytku se přidá ethylacetát a 5% kyselina sírová a ethylacetátová vrstva se oddělí.
К ethylacetátovému extraktu se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se oddělí. Vodný roztok se okyselí
195880 kyselinou sírovou a reextrahttje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje nejprve vodou a pak vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku z roztoku se získá práškovitý produkt (6,0 g), kterým je 7-[D-N-terc.butoxykar bonyl-2-(3-nitro-4-hydroxyf enyl)glycinamido ) -3-methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina o teplotě tání 150 až 155 6C (rozklad). IC v nujol (cm*1):
1755, 1700, 1690, 1670.
NMR δ DMSO-de , (PPm):
1,40 (9H, s),
2,03 (3H, s),
3,38 (2H, široký s),
4,99 (1.H, d, J = 4,5Hz), . .
5,32 (1H, d, J = 8,5Hz),
5,60 (H, dd, J = 4,5, 8,0Hz),
7,10 (lH, d J = 8Hz),
7,2—7,55 (1H, ní),
7,65 (1H, dd, J = 2,0, 8,0Hz),
8,05 (1H, d, J = 2Hz),
9,13 (1H, d, J = 8Hz).
Příklad 7
7-[D-N-terc.Butoxykarbonyl)-2-(3-nitro-4-hydr ogenf enyl) glycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (5 g) získaná podobně jako v příkladě 6, se rozpustí v kyselině mravenčí (40 ml) a roztok se 4,5 hodiny, míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se z ťoztoku odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje s etherem na prášek a odfiltruje. Takto získaný prášek se po sobě promyje etherem, ethylacetátem a acetonitrilem a pak se suspenduje v acetonitrilu (40 ml). К suspenzi se za míchání přikape voda (4 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Krystaly, které se vyloučí, se odfiltrují, promyjí acetonitrilem a vysuší. Získá se 7-(P-2-(3-nltro-4-hydroxyfenyl) glycinamido ] -3-methyl-3-cet em-4karboxylová kyselina (2,64 g) o teplotě tání 170 až 172°C (rozklad).
IC v nujol (cm-1):
3200, 1763, 1702, 1628, 1546.
NMR <5 D2O+DCI (PPm):
2,15 (3H,s), ·
3,4 (2H, d, J = 4Hz),
5,13 (ΪΗ, d, I = 4,5Hz),
5,54 (lH, s),
5,70 (1H, d, J = 4,5Hz),
7,38 (1H, d, J = 8,5Hz),
7,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,5Hz),
8,45 (1H, d, J — 2,5Hz).
UV i pH 6,4 fosforegnanový pufr k max (nm) 242, E = 434
Příkladů
К rozboru D-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl)glycinu (Ig) v methylenchloridu (20 mil) se přidá 2,6-lutidln (0,38 g) a směs se ochladí na —15 až —20 °C. Pak se ke směsi přikape methylenchloridový roztok (1 ml) piváloylchloridu (385 mg) a výsledná směs se při —20 °C míchá po dobu 2 hodin. К výsledné směsi se přidá při —20 °C najednou roztok, který se získá tak, že se přidá 2,6-lutldln (0,64 g) к suspenzi p-toluensulfonátu 2,2,2-trichlorethyI-7amino-3-methyl-3-cefem-4*karboxyřátu .
(1,91 gramu) v méthylenchloridu (20 ml) za chlazení ledem a míchání, přičemž výsledná směs se j£ště 15 minut míchá. Výsledná směs se při —20 °C míchá po dobu 3,5 hodiny a pak se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetáť a voda, a nerozpustné látky se Odfiltrují. Filtrát se promyje ethylacetátem.; Získá še 2,2,2-trichlorethyl-7-[D-N-terc.bútoxykarbonyt-2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl)glycinaínido]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát (0,27 g). Po odfiltrování produktu se ethylacetátová vrstva apromývací ethylacetátové louhy spojí, promyjí po sobě 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá gejový zbytek, který poskytne po promytí etherem stejný produkt (1,09 g). Celkový výtěžek je
1,36 g.
IC v nujol (cm-1):
3320, 3270, 1775, 1735, 1685, 1650, 1630. NMR
DMSO-de (PPm):
1,40 (9H, s),
2,10 (3H, s),
3,49 (2H, široký s),
5,05 (2H, AB-q),
5,07 (1H, d, J = 4,5Hz),
5,35 (1H, d, J = 8Hzj, ’ 5,69 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 8,0Hz), ниш
7,10 (1H, d, 8,5Hz),
7,2-7,5 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J =2,0, 8,5Hz)* 8,04 (1H, d, J = 2H-Z), 9,2 (1H, d, J = 8HZ).
P ř í к 1 a d 9
К suspenzi hydrochloridu 2,2,2-trichldťethyl-7-amlnó-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (3820 mg) v obšolUtnífn méthyíénchloridu (50 ml) se přikape triethyldmin (810 miligramů) a N,N-dlmethylanllin (245 mg) za chlazení ledem a míchání. Směs, která přitom vznikne se míchá při teplotě místnosr ti po dobu 30. minut. Odděleně se N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminof ehyl) -D-glycin (3440 mg), triethylamln (1010 mg) a N,N-dimethylbenzy lamin (4 kapky) přidají к absolutnímu methylenchlóridu (50 ml) a směs se míchá ža chlazení v lázni ze suchého ledu a cetomú rřak se km směsi přidá , po kapkách roztok ethylchlorofórmiátu (1085 miligramů) v absolutním methylenchlóridu (25 ml)· Přidáváni probíhá při teplotě —25 až —30 °C-10 minut. Vzniklá směs sé při stejné teplotě míchá po dobu 15 minut. К takto vzniklé směsi se najednou přidá první shora uvedeným způsobem získaná směs předchlazéná na —15 °C. Výsledná Směs se 4 hodiny míchá při ^-25 až 30 °C a pak se po sobě promyje vodou, 3% kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická Vrstva še oddělí, ' promyje 3% roztokem hydrogenuhllčitanu sodného, pak vodou a nakonec se vysuší. Methylenčhlorid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethýlacetátu (10 ml). К roztoku se přidá ether a vyloučené krystalky še odfiltrují. Získá se
2,2,2-trichlorethyl-7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminof enyl) glycinamldo] -3methyl-3-cefem-4-karboxylát (4195 mg) o teplot tání 204 až 2Ů5 OG (rozklad).
Shora uvedeným způsobem získaný 2*2,2-trichlorethyl-7-['D-n-terc.butoxykarbonyl-24 3-mesy laminof enyl) glycinamido ] -3methyl-3-cefeni-4-karboxylát (3985 mg) se rozpustí v dimeťhylformamldu (17 ml). К roztoku se přidá kyselina octová (5,0 ml] a zinkový prach (3985 mg) za chlazení ledem a míchání a směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě. Po odfiltrování nerozpustné- . ho produktu se filtrát promyje diethylformamidem (3 ml). Promývací louhy a filtrát získaný dříve se spolu spojí a přidají к 5% kyselině chlorovodíkové (100 ml) za chlazení ledem. К výsledné směsi se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje třikrát ethýlacetátem (Vždy 50 ml). Extrakt se prOinyjé Vodou a reextrahuje třikrát 5% vodným roztokem (50 ml) hydrogenuhličltanu sodného. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a pak se znovu reextrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a Vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (10 mililitrů). ROžtqk Sé něchá stát hodinu při teplotě místnosti a pak se к němu přidá ether.. Vyloučené krystalky tvoří 7-[-D-N-terc.butó-xykarbonyl-2- (3-mesy láminofenýl):glycinamido ] -3-methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (2687 mg) o teplotě tání 187 ažÍ89°C (rozklad).
Příklad 10
К suspenzí liýdr&čhlorldu 2,2,2-třichlorethyl-7-amlno-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (26,8 g) v suchém methylenchlóridu (500 ml) se po sobě zachlazení ledem přidá roztok triethylaminu (7 g) v suchém mettiylenchloridu (25 ml) a pak roztok 2,6-lutidinu (2,14 g) v methylenchlóridu (25 ml). К výsledné směsi se dále po sobě přidá N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminofenyl)-D-glycin (26,0 g) a pak dicyklohéxylkarbodiimid (15 g) a.směs se míchá za chlazení ledem po dobu 1,5 hodiny. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se čtyřikrát promyje ledem vychlazenou 5% kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), pak jednou Vodou, třikrát 10% vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného a jednou vodným nasyceným roztokem chloridu sodného;. Pó vysušení síranem líořečnátým se roztok přečistí aktivním uhlím a rozpouštědlo se za Sníženého tlaku odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml] a nechá stát přes noc při teplotě místnoštl. Krystaly, které se vyloučí se odfiltrují. Získají se bezbarvé destičky 2,2,2-trichlorethyl-7-[ D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminofenyl )-glycinamido]-3-cefem-4-karboxylátu (31,3 g) o teplotě tání 189 až 191°C (rozklad)·. „
Shora uvedeným způsobem získaný 2,2,2tričhlorethyl-7-[D-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesy laminofényl Jglyclnamido ]-3méthyl-3-cefém-4-karboxylát (12,01 g) se rozpustí v dimethylformamidu (40 ml). К roztoku se za chlazení ledem přidá ledová kyselina octová (15 ml) a zinkový prach (12 g) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce se nerozpustný produkt odfiltruje a promyje éthýlacetátem. Filtrát a promývací louhy se nalijí do 3% kyseliny , chlorovodíkové (300 mililitrů) Za chlazení ledem. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (150 mi). Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a pak se třikrát reextrahuje 5% vodným roztokem (150 ml) hydrogenuhličltanu sodného. Vadný roztok se promyje ethylacetátem a Jého hodnota pH se nastaví na 2 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem (150 ml). Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystaly, které vzniknou, še: promyjí ethylacetátem a pak etherem. Získá se 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylamino-. fenyl)-glycinamido ]-3-methyl-3-čéfem-4karboxylová kyselina (8,38 g) o teplotě tání 188 až 189 áC (rozklad).
: 17.
IC ,· υ nujol (от?1):'
3330, ' 3'290, - 3240, 1769, 1720, 1690,
1668, 1524, 1308. .1220, 1146, 912, -.890, •772.
NMR
á.DMSCHdíJ . (.ppm):.
1,40 (9H, s),
2,00 (3H, -s),
2,99 (3H, -s j,
3.37 (2H, . široký s),
4,96 (1H, - d, J = 4,4Hz),
5,30 (1H, široký d, J = 8Hz), 5,63 (1H, d, d, J - 4Hz, 7Hz) ,
6,90-7,50 (4H, m).
Shora uvedeným způsobem ' získaná 7-(D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mBsylamino)glycinamido. ]-3-methyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina (8,28 g) se . .přidá .za chlazení ledem ke kyselině mravenčí (140 ml) a výsledná směs se 1,5 hodiny míchá -při teplotě místnosti. Kyselina . mravenčí se odstraní při 35 °C -za - -sníženého- tlaku -a . zbytek ' -se ' - rozpustí v - 5% - kyselině -chlorovodíkové . (.30. ml).. - Roztok -se -promyje ethylacptátem (20 ml), - .přečistí - aktivním uhlím a - .p-ak - se jeho hodnota - -pH - nastaví na 3 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Krystaly, -které se vyloučí - - - se - odfiltrují, - proipyjí vodou - a vysuší. Získá' - se . 7-[.D-(3-mesyIammofenyl]glycinamido ] -3-me.thyl-3-cef em-4’karboxy.lová -kyselina (6,18 -g) - o teplotě - tání >199 až - 199,5 °C (rozklad).
[«Id22 = 4-131° - (0,1 N—HCl, - C --= 1) uv’ pH 8)4 řosfórečnánový pufr λ - - max .
(263,5 -nm, -E -= 172) λ -pH - 8;4 - - fosforeCitanový - pufrл max (228 nm, E =± 299)
NMR δ D2G4-DC1 (PPm):
2,08 - (3H, s),
3,19 (3H, s), .
3,21, 3,44 (2H, AB-q, J = 18Hz),
5,04 (1H, d, J = 5Hz),
5.37 -(1H,S),„
5.67 (1H, d, J = 5Hz),
7.477.67 (4H, - m).,
IČ v nujol _...·· (cm-1):.·.'
3610, 3510,-3330, 1750,1700,
1600, 1526, 1380, 1366, 1328..
Příklad - 11.
Roztok - ethylchlorformiátu (1,32 - g) - v - suchém mtthylenchloridu {20 -ml) ' - se - ochladí na —10 °C. K tomuto roztoku st - přikape - během 10 minut roztok ·- N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-ethansulfonylamidoífenyl)- -D-glyeinu (4,4 g)- - a - tritthylaminu (1,22 g) -v methyltnchloridu (20- ml) - -a - N,N-dimethylbenzylamin (.2 kapky) a pak se vzniklá směs - hodinu míchá při teplotě místnosti. Odděleně se 2,2,2-trlchlorethy--7-aminO-3-methy--3-cefem-4karboxylát - (3,82 g), tritthylamin (0,9 g) a N,O-bis[(rimcthylsilyl)acetamid (0,12 g) rozpustí - v absolutním- methylenchloridu (40 mililitrů). Vzniklý roztok se přikapt ke shora uvedeným způsobem získané směsi při —15 °C během 10 minut. Roztok, který takto vznikne, st míchá při stejné - teplotě- ještě 2 hodiny a pak se dvakrát promyje - 2% kyselinou chlorovodíkovou, vodným -roztokem hýdrogtnuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného - a nakonec vysuší - síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se z roztoku odstraní - za sníženého tlaku a zbytek se převede - pomocí maléhoi - množství ethanolu na prášek..Získají -st bezbarvé -krystaly (4,2 g) 2,2,2-trichiorethyl-7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2-- ^-ethansulfonamidofenyl telycinamido'] -3-m<tthyi-3-celem--karboxylátu, - -o teplotě tání- 117 °C. IC i> - nujol , (cm1):
3400, 3230, - 1762, 1735, 1690.
NMR ·.
δ CDCI3- .
(PPm):
1,28 (3H, t, J = - 7Hz),.
1,38 (9H, s),
2,16 (3H, s)),
2,75, 3,50 (4H, m),
4,82, 4,95 (2H, AB-q, J = 12Hz),
4,95 (1H, d, J = 5Hz),
5.24 (1H, d, J = 6Hz'),
5,81 (1Ή, d, d, - J = 5Hz, J = 8Hz),
7.25 (4H, s).
Shora uvedeným způsobem získaný 2,2,2-trichiorethyl-7-[D-N-terc.butoxykarbonyiamino-2- (3-ethansuifonamidoftnyl) glýcinamido ] -3-methyΊ-3-.ceftm-4-kaгboxyiát (4,2 g) se rozpustí vt směsi absolutního dimethylformamidu (15 - ml) - a - - kyseliny octové (45 ml). K roztoku se - za chlazení ledem přidá zinkový prach (3,6 g) a směs se 2 hodiny míchá. Zinkový prach.- st -odfiltruje a filtrát se vlije do směsi 2% kyseliny chlorovodíkové (40 - ml) a tthylacetátu (40 - ml) a
1S ethylacetátová vrstva - se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dále ethylacetátem (20 mí). Eethylacetátová vrstva a extrakt se spojí, promyjí 2% - kyselinou chlorovodíkovou (20 mililitrů) - a vodým nasyceným roztokem chloridu sodného' (20 - ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se z roztoku odstraní za sníženého tlaku a pak se zbytek promyje diisopropyletherem. Získá se olejovitý produkt (3,2 g) který tvoří 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2-(»3-ethansulfonamidofeňyl) glycinamido)-3-methyl-3l-cef em-4karboxylová kyselina.
IC v nujol (cm-1):
3300, 1765, 1700.
NMR $ CD3OD (ppm):
1,22 (3H, t, J = - 7,5Hz), 2,09 (3H, s),
2.75- 3,75 (4H, m),
4,96 (IH, d, J =41,5Hz), . .
5,26 (IH,- s),
5,67 (IH, -d, I - - 4,5 Hz),'
7.25 (4H, s). ч
Roztok shora uvedeným způsobem získané 7- [ D-N-leгc.butoxykarbonyl-2- (3-ethansulf onamidofenyl) glycinamido Ι-β-ΐΏΘ^γΙ^-cefem^-kar boxy lově kyseliny (3,1 g) v kyselině mravenčí (15 ml) se - míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Kyselina mravenčí se odstraní z - roztoku - za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Zbytek se převede etherem na prášek a odfiltruje. Výsledný prášek se přidá k acetonitrilu (10% vodný - roztok, 20\ mililitrů), směs se míchá za chlazení ledem 1 hodinu a bílé krystaly, které vzniknou - se odfiltrují. Získá se 1,7 g 7-[.D-2-(3-ethansul· fonamidofenyl) glycinamido J-O-methyl-O-cefem-4-karboxylová kyselina o teplotě tání 179 až 182 °C (rozklad).
IC v nujol (cm-1):
1770, 1695, 1600.
NMR · $ DzO+NaHCOj (ppm):
1,29 (3H, t, J = 7,5Hz),
1,90 - (3H, s),.
2.75- 3,67 - (4H, m),
4,96 (IH, d, J = 4,5Hz),
5.25 (IH, s), .'
5,59 (IH, d, J = 4,5Hz),
7,34 (4H, s).
Příklad - 12,
2.2.2- ΤιΉ1ίι1θΓβΜγ1-7- [ D-N-leгc.butyloxykarbony!^- (3-mesylaminof enyl) glycinamido] -3-methy ll3-cefeml4lkarboxy lát (1,0 g) še přidá k ledem vychlazené kyselině mravenčí - (20 - ml) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kyselina mravenčí - - se odstraní z reakční směsi za sníženého - tlaku a k - olejovitému zbytku - se - přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví vodným nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného za chlazení ledem na 8 až 9. - - Krystaly, které se vyloučí se - odfiltrují, - promyjí vodou a vysuší- nad kysličníkem fosforečným. Získá se 2,-,2-lrichlorethyl-7- [ D-2- (3-^esylamlnofenyl) glyclnamldo]l3-methyl-3-ctfeml4- . karboxylát (0,78 g o - teplotě tání - 107 až 110 stupňů Celsia (rozklad).
IC.
v. nujol (cm-1):'
3350, 1785, - 1740, 1685.,
Příkládl3 .
K suspenzi 'hydrochloridu 2,2,2-tri'chlórethyl-7lamlno-3lmethyl-3lcefeml4-karboxyl látu.(5,9 g) v methylenchloridu (100 ml) - se přidá roztok triethylaminu (1,55 -g) v methylenchloridu (10 ml) ' - ;a roztok (0,16 g) v - methylenchloridu (10 ml). K - výslednému roztoku se zá chlazení ledem přidá- N-terc.butoxykar^bónyll--(4lmesylaminofenyl)-D-glycin (5,8 -:g) a - dicyklohexylkarbodiimid (3,3 g). Směs se 3 hodiny míchá - při stejné teplotě a pak se přefiltruje. Flltrá^se zkoncentruje za sníženého - tlaku a ke zbytku se přidá - ^71806^-(200 ml). Směs sé - promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nakonec vodou, vysuší a pak zkoncentruje. Získá se - 2,2,2--richloréthyl^- [D-N-lerc.butoxykarbonyl--l (4-mesylaminofenyl) glycinamido ] -3-^ethy 1-3-cefení-4-karboxylát (10,83 g) o teplotě tání 129 až 136°C (rozklad).
IC v nujol (cm-1): 3290, 1770, 1680.
NMR ' · δ - CDC13 .(ppm):
1,43 (s, 9H), 2,20 (s, 3H),
3,32 (AB-q, 2H),
5,8-5,0 (m, 3H),
5.2- 6,0 (m, 3H),
7,0-7,7- (m, - 4H), 7,9 (široký s, IH).
5 21
Kyselina octová (12,5 ml) a zinkový prach (10 g) se přidají к roztoku 2,2,2-trlchlorеП1у1-7-[0-1М4егс.Ьи1охукагЬопу1-2-(4-mesylaminof enyl) glycinamldo ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (10 g) v dimethylformamldu (33 ml) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá při stejné teplotě ještě hodinu a pak se přefiltruje. Filtrát sé přidá ke směsi 5% kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů), ledové vody (50 ml) a ethyla’cetátu (100 ml) a výsledná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem (100 ml). Extrakt se reextrahuje dvakrát 5% vodným. roztokem hydrogenuhličitanu sbdného (100 ml). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, nastaví na pH 2 10% kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a vysuší a pak se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří. Získá se 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (4-mesylaminof enyl) glycinamido ] -3methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (7,8 gramu) o teplotě tání 180 až 200°C (rozklad).
IC . ' v nujol (cm'1):
3300, 1770, 1710 (inflexe), 1695, 1880.
NMR ' - _ <S DMSO-de (ppm):
1,40 (s, 9H), 2,02 (s, 3H),
2,95 (s, 3F1),
3.2- 3,7 (m, 2H), 4,97 (d,lH),
5.2- 5,8 (m, 2H), 7,30 (AB-q, 4H).
: 7-(:D-N-terc.Butoxykarbonyl-2-(4-mesýlamlnofenyl) glycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (4,6 g) se za chlazení ledem přidá ke kyselině mravenčí (70 ml). Výsledná směs se udržuje při této teplotě za míchání 2 hodiny a pak sě za sníženého tlaku zkoncetruje. Ke zbytku s přidá voda. Výsledná vodná směs se promyje ethylacetátem, její pH se nastaví vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 6 a pak se zkoncentruje na polovinu počátečního objemu. Vzniklý roztok se adsorbuje na. vrstvě adsorbční pryskyřice (Amber lite XAD-2) (460 g), která byla předem promyta methanolem a vodou. Eluce se provádí vodou a methanolem.· Eluát se zkoncentruje a vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem. Získá se 7-[D-2-(4-mesylaminofenyl)glyclnamido]-3-inethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,1 g) o teplotě tání 205 až 207°C (rozklad).
0 .22 iC .
v nujol (cm-1.):
.3175, 1760, 1670. .
NMR
ÍDzO (PPm):
1,80 (3H, s),
3,05 (3H, s),
3,15 (2H, AB-q),
4,85 (1H, d),
5,12 (1H, s),
5,54 (1H, d);
7,35 (4H, AB-q).
Příklad 14
N-térc.BUtoxykařbonyl-2-(3-mesýlaminofenyl)-D-glycln (2,066 g), trlethylamln (0,606 g) N,N-dimethylbenzylamin (15 ml) se přidají к tétrahydrof uranu (20 ml) a směs se ochladí na —10 až -12^0. Ke směsi se přikapé roztok isubutylchloroformiátu (0,820 g) v tétrahydrofuranu (10 ml) při stejné teplotě během 2 minut a výsledná směs se za míchání při stejné teplotě míchá po dobu 30 minut; Odděleně še 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,070 g a triethylamin (0,581 g j přidají к 50% vodnému tetrahydrofuranu (30 ml) za chlazení ledem. Tento roztok se najednou přidá ke shora uvedeným způsobem získané směsi předchlažené na —6 °C. Takto získaná směs se míchá za chlazení ledem 1 hodinu a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá vodný nasycený roztok (15 ml) hydrogenuhličitanu sodného a výsledná vodná fáze se promyje dvakrát ethylacetátem (10 ml). Promývácí louhy se extrahují vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vodný éxtrakt se spojí se shora uvedeným způsobem získaným vodným roztokem a ke spojenému vodnému roztoku se přidá ethylacetát (30 mililitrů). Hodnota pH směsi se nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva se s ethylacetátovou vrstvou důkladně protřepe a nerozpustný produkt se odfiltruje. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje éthylacetátem (20 ml). Takto získaný extrakt a ethylacetátová vrstva získaná dříve, se spojí a směs se promyje vodou (10 ml). Vodné promývací louhy se dvakrát extrahují ethylacetátem (5 ml) a získaný extrakt se spojí se shora uvedeným způsobem získaným ethylacetátovým roztokem. Smíšený roztok se promyje vodným nasyceným roztokem (10 ml) Chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přečistí aktivním uhlím. Po odpaření rozpouštědla se získá pastovltý zbytek (3,47 g). Zbytek (3,42 g) se přidá к absolutnímu etheru (30 ml) a směs se míchá
išswo přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly sě odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Získá se 7-[D-N-terc.butoxykarbohýP2-(3-mesýlaminof enyl) glycinamido ] -3-methy 1-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,326 g) o teplotě tání 174°C (rozklad).
(a]b =* 57° (C = 1, methanol)
Příklad 15
N-terc.Butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminofenyU-D-glycin (3,44 g) a triethylamin (1,01 gramu) se rozpustí v absolutním' methylenchloridu (25 ml). Roztok se po kapkách přidá к roztoku isobutylchlorformiátu (1,36 g) v absolutním methylenchloridu (35 ml) při —10 až —15 °C v průběhu 5 minut a směs se při stejné teplotě míchá po dobu 15 minut. Odděleně se N,O-bis(trimethylsllyl)acetamid (3,5 g) rozpustí v suspenzi 7-amino-3-(5methyl-l,3,4-thiadlazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-kar boxy lové kyseliny (3;44 g) v absolutním methylenchloridu (30 ml). Takto získaná směs se při —15 °C přikape ke shora uvedenému roztoku směsného anhydridu a směs še míchá 1,5 hodin při stejné teplotě a pak ještě 3 hodiny při 10 °C. Výsledná směs se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a nakonec se odstraní rozpouštědlo. Olejovltý zbytek se přečistí sloupcovou čhromatografií na sllikagelu (eluční činidlo:chloroform). Získá se olejovltý produkt·, který tvoří 7-[D-N-terc. butoxykarbonyl-2- (3-mesylamlnof enyl) -glycinamido] -3-(5-methyl-l,3,4-thladlazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4*karboxylová kyselina (3,8 g).
Гб » film (cm-1):
3300f 1780, 1725, 1865, 1670.
Takto získaná 7-[D-'N-terc.butoxykarbonyl-2- (3'methylamlhofény l) glyclnámido] -3- (5-methyl-l,3,4-thtadlazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karbóxýlová kyselina (2,23 g) še rozpustí v kyseliňě mravenčí (35 ml) a směs se při 18 až 20 °C 4 hodiny míchá. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku, produkt se zpracuje na prášek pomocí ethylacetátu a pak se odfiltruje. Získá se 7-[D-2-(3-mesyiamidof enyl)glycinamido )-3-(5-methyl-l,3,4-thiodiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,95 g). Produkt se přidá к acetonu (30 ml) směs se míchá při 15 až 20 °С po dobu jedné hodiny, a pak se nechá stát a roztok nad usazeninou se dékantuje. Ke zbytku se přidá aceton (30 pil), a směs se 3 hodiny míchá při 15 až 20 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a pak etherem. Získá se světle žlutý prášek, který tvoří čistý, produkt.
IČ v nu jol (cm1):
1765, 1690, 1605.
NMR
ÍDžO—DC1 (ppm):
2,97' (3H,. s),
3;01 (3H, s),
3,38, 3,78 (2H, AB-q, J == 18Hz),
4,26, 4,47 (2H, AB-q, ] == 14HŽ),
5,12 (1H, d, J - 4 Hz),
5,35 (1H, s),
5,71 (1H, d, j »4Hz).
Příklad 16
d)
Dicyklohexylkárbodlimi4 (2,0 g) se za chlazení ledem a míchání přidá к roztoku N-terc.biitoxykarbonyl-2-(3-mesylamlno-4-hydroxyfenyl)-D-glycinu (5,2 g), hydrochlorldu 2,2,2-trichlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (5,52 g) a
2,6-lutidinu (1,74 g) v absolutním methylenchloridu (18’0 lili). Výsledná směs se hodinu míchá při stejné teplotě a pak ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustný’ produkt se odfiltruje a filtrát se Za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku se přidá éthylácetát a pH roztoku se nastaví kyselinou fosforečnou na 2. Ethylacetátová vrstva se Oddělí, promyje vodou a vysuší síranem horečnatým. Ethylacetát se z roztoku odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá isopropylether. Získá se práškovitý 2,2,2-trichlorethyl· -7- ['N-terč .b utoxy karbony 1-2- (3-mésýlafiliho-4-hydr oxyfenyl) -D-glycinamldo ]-3-měthyl-3-cefem-4-karboxylát (6,75 g). Produkt se přékřýštarůje z ethýfeOéťátu. Získaný přečištěný produkt má teplotu tání 185 až 188,5 stupně Celsia (rozklad).
ÍČ v iíujbl (cm1):
1766.
NMR í (CĎsJžCO (ppm):
1,40 (9H, s),
2,16 (3H, s),
3,01 (3H,s),
3,34, 3,59 (2H, AB-q, j « ÍSHž),
5,87, 5,07 (2H, AB-q, J 12,5Hz),
5,07 (1H, d, J * 4,5HŽ),
5,35 (1H, d, J = 8Hz],
5,80 (1H, d, d, J = 4,5Hz, 8Hz),
6,3—6,5 (1H, m),
6,90 (1H, d, J s= 8Hz),
ЭДЙО 25
7,20 (1H, d, d, J - 2Hz, 8Hz:),
7,5.2 (1Н, d, J = 2HZ), 8,0—8,3 (2H, m)..
(2)
Kyselina octová (3,5 ml) á zinkový prach (2,6 g) se přidají za chlazení ledem k‘roztoku 2,2,2-trlchlorethyl-7-[N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylamino-4-hydroxyf enyl) -D-gly cinamldo ]-3-methyl-3-cef em-4-karboxylátu (3,0 g) v dimethylformamidu (9 ml). Směs se udržuje 40 minut za míchání při stejné teplotě. Po skončení reakce se zinkový prach odfiltruje a. promyje malým množstvím dimethylformamidu. Filtrát a promývací louhy se spojí a ke směsi se přidá ethylacetát. a zředěná kyselina fosforečná. Ethylacetátová vrstva se oddělí. Extrakt se promyje vodou a peextrahnje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se1 okyselí kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahuje, ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnat-ým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se promyje etherem; Získá se práškovltý produkt (1,58 g), který tvoří 7- [N-terc,butoxykarbonyl-2- (3-mesylamlno-4-hydr oxy feny 1) -D-glycinamido ] -3-metliyl-3-ce°ein-4-karboxylová kyselina.
IC v míjoi (cm-1):
1765
NMR
D2O-hNaHCO3 (ppm):.
1,40 OH, s), '
1.90 (3H, s),
3,05 (3H, s),
3,00, 3,39 (2H, AB—q, J = 18Hz),
4.90 (1H, d, J = 4,5Hz),
5,08 (1H, s),
5,52 (1H, d, J = 4,5Hz),
6,8-7,4 (3H, Д1).
(3)
Roztok 7-[ N-terc.bútoxykarbonyl-2-(3-mesylamíno-4-hydroxyf enyl) -D-glycinamído ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (1,45 g) v kyselině mravenčí (6 ml) se při 40 °C míchá 1,5 hodiny. Po skončení reakce se kyselina octová odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se za míchání přidá acetonitril (30 ml) prášek se odfiltruje a promyje nejprve acetonitrilem a pak etherem. Získá se 7-[2-(3-mesylamino-4-hydroxyfenyl) -D-glycinamido ] -3-niethyl-3-cefeni-4-karboxylová kyselina (1,13 g) o teplotě tání 186 až 192°C (rozklad).
i.c .
v nujol (cm-1): 1760 .. '
NMR δ DzQ+DCl ή (PPm):
2,12 (3H, s), . 3,20 (3H, s),
3;25, 3,50 (2H, AB—q, J = 18Hz),
5,09· (1H, d. J = 4,5Hz),
5,33 (1H, sj,
5,66 (1H, d, J=4,5Hz), .
7,15 (1H, d, J = 8Hz), .
7,40 (1H, d, d, J = 2Hz, 8Hz),
7,53 (1H, d, J = 2Hz).
P ř í к 1 a d 1 7
Roztok triethylaminu (140 mg) v methylenchloridu (5 ml) a 2,6-lutidinu (15 mg.) se přidá к roztoku hydrochloridu 2,2,2-trichlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karbpxylátu (540 mg) v suchém methylenchloridu (10 ml) za chlazení ledem. Ke směsi se pak přidá za míchání a chlazení ledem methylenchlorldový roztok (5 ml) obsahující N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-ethylamiriosulfonamidofeňyl)-D-glycin (530 mg). Pak se přidá ještě N,N‘-dlcyklohexylkarbodiimid (320 mg) a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný produkt se odfiltruje z výsledné směsi a promyje methylenchloridem. Filtrát a promývací louhy se spojí a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustný produkt se odfiltruje. Ethylacetátová vrstva sé promyje chladnou 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuší. К roztoku se přidá ethylacetát a nerozpustný produkt se odfiltruje. Pak se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se amorfní produkt (1,07 g), který tvoří 2,2,2-trichlorethyl-7-[ N-terc.butoxykarbonyl-2-( 3-ethyl&minosulfonamidof enyl) -D-glycinamido]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát o teplotě tání 70 až 73 °C (rozklad).
Ю v nujol (cm-1): 3290, 1770, 1680 .
(2)
Kyselina octová (1,2 ml) a zinkový prach (0,96 g) se za chlazení ledem přidají к roztoku 2,2,2-trichlorethyl-7- [ N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-ethylaminosulf onamido) -3-cefem-4-karboxylátu (0,94 g) v dimethylformamidu (5 ml). Směs se hodinu udržuje za míchání na stejné teplotě. Po skončení reakce se zinkový prach odfiltruje, promyje . 5 β· 8 O ethylacetátem a promývací louhy se spojí s filtrátem.
Směs se nalije do chladne . 5% kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a extrahuje . dvakrát ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a , reextrahuje 5% vodným roztokem ' hydrogen- uhličitanu sodného.. Vodná vrstva se oddělí, její pH se upraví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2 a. extrahuje se . dvakrát ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem. chloridu sodného, vysuší á zkoncentruje za sníženého tlaku na amorfní produkt (0,68 g), který tvoří 7-[N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-ethylamihosulfonamidof enyl)-D-glyclnamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina o teplotě - tání 122 až 128 °C (rozklad).
IC v nujol (cm_1): 3300, 1765, 1690
NMR δ DK)+NaHCO3 (ppm):
1,03 (3H, t),
1,40 (9H, s), 1,93 (3H, s),
2,6-3,5 (4H, mj, 5,0 (1H, d),
5.30 (1H, s), >
5,60 (1H, d),
7.30 (4H, m).
(3) Směs 7- [ N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-ethylaminosulfonamidofenyl) -D-glyclnamldo ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (590 mg) v kyselině mravenčí (8 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. K roztoku ' se přidá ethylacetát a směs se protřepe. Vodná vrstva se oddělí, zkoncentruje a pH zbytku se 5% vodným roztokem hydroxidu spdného nastaví na 5. Pak se produkt adsorbuje na adsorbční pryskyřici (XAD-2, výrobek Rohm and Haas Co). Pryskyřice se promyje vodou a eluuje methanofem. Methanolický ' eluát sé zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se promyje acetonitrilem. Získá se 7-[2-(3-ethylaminosulf onamidof enyl) -D-glycinamido ] -3-methyl-3-ce'fem-4-kar boxylová kyselina . (350 mg) o teplotě tání 162 až 166 °C.
IČ .' v nujol (cm-1) 3200, 1760, 1690. . ..
NMR • δ D2O' (ppm):
1,03 (3H, t),.
• 3,03 22H, q), .'
3,0, 3,45 (2H, d, d, J = 19Hz),
4.95 (1H, d),'
5,27 (1H, široký s),
5,61 (1H, d),
7,30 (4H,m).
Příklad 18 (1)
K suspenzi hydrochloridu 2,2,2-trlchlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (3,61 g) . v methylenchloridu . (50 ml) sepřidá najednou triethylamin (0,95 g) při 5 stupních Celsia. K vzniklé směsi se přidá N-terc.butoxykarbonyl-2- [3- (3-methylureido )fenylJ-D-gíycin (3,37 g) a pak ’ N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid (2,88 g) a směs se hodinu míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého . tlaku. Ke zbytku se· přidá ethylacetát a vzniklý roztok se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou (3X ), vodou, vodným . roztokem hydrouhličitanú sodného· (3X), vodou a vodným roztokem chloridu sodného (3 X ). Po vysušení se roztok· zkoncentruje. Koncentrát se nechá stát na chladném místě a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá· se 2,Í2,2--rlchlorethyl-7-[N-térc.butoxykarbonyl-2-/3- (3-me thylureldo) fenyl/-D-glycinamido ] -3-methyl-3-cef em-4-karboxylát (3,96 g) o teplotě tání 152 až 160 °C (rozklad). .
IC υ nujol (cm-1):
3320, 1782, 1731NMR
DMSO-dá' (ppm):
1,42 (9H, s),
2,08 (3H, s),.
2,63 (3H, d, J = 5Hz),
3,47 (2H, t, J = 20 Hz),
4,8-5,4 (4H, m),·
5.95 (1H, d, J = 5Hz),
8,7-7,6 (4H, m),
8,37 (1H, s),.
9,05 (1H, . d, J = 7Hz).
(2) · · · . Zinkový prach (5,7 g) a ledová kyselina octová (5,7 ml) se při 5 °C přidají k roztoku 2,2j2--rlchlorethyl-7- [ N-terc.butoxykarbonyl-2-/3- (3-methylureido) fenyl/-D-glycinamido ] - 3-methy 1-3-cef em-4-karboxylátu (5,7 g) v dimethylformamidu (57 ml). Směs se míchá, hodinu při teplotě místnosti a pak se přefiltruje. K filtrátu se přidá malé množství ledu, 5% kyselina chlorovodíková a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, pro29
188880 myje dvakrát vodou á reextrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí, éxtrahuje ethylacetátem, okyselí 5%. kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se z extraktu odstraní. Získá se 7-[N-terc.butoxykarbonyl-2-/3-(3-methylureido)fenyl/-D-glycinamido]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (3,29 g) ó teplotě tání 143 až 150°C (rozklad).
IČ v nujol (cm-1):
3370, 1780
NMR
S DMSO-de (PPm):
1,38 (9H, s),
1,99 (3H, S),
2,63 (3H, d, J = 5Hz),
3,28, 3,45 (2H, AB—q, J==18Hz),
4.96 (1H, d, J = 5Hz),
5,28 (1H, široký d, J = 8Hz),
5,62 (1H, d, d, J = 5Hz, 8Hz),
5.97 (1H, široký d, J = 5Hz),
6,8-7,6 (1H, to),
8,44 (1H, S),
9,Q2 (1H, šlyoký d, J = 8Hz).
(3)
7-[N-terc.Butoxykarbohyl-2-/3-(3-Tne- thylureldo) fěnyl/D-glycinamido ]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (3,18 g) se přidá při 10 °C ke kyselině mravenčí (60 mililitrů) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se směs za sníženého tlaku zkoncentrujé a zbytek se pomocí etheru (70 ml) převede na prášek. Prášek se odfiltruje a přidá к 5% vodnému acetonitrllu (10 ml). Směs se 30 minut míchá a pak se odfiltrují krystaly (2,2 g) 7-[2-/3-(3-methylureido) f enyl/-D-glycinamldo ]-3-methyl-3-ceíem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 215 až 218 °C (rozklad).
IČ v nujol (cm-1):
3350, 1760
NMR δ DžO+DCl (PPm):
2,2 (3H, s), . 2,85 (3H, s),
3,23, 3,51 (2H, AB-q, J==19Hz),
4,95 (1H, d, J = 5Hz),
5,33 (1H, s),
5,7 (1H, d, J = 5Hz),
7,2—»7,7 (4H, m).
Příklad 19 (i) '
Roztok ethylchlorkarbonátu (1,79 gj v methylenchloridu (10 ml) se přidá к roztoku N-terc.butoxykarbonyl-2-/3-(3-methylthioureido)fenyl/-D-glycinu (6,45 g) a triethylaminu (1,82 g) v methylenchloridu (75 mililitrů) při —25 až —30 °C během 10 minut. Výsledná směs se ještě při stejné teplotě míchá po dobu 15 minut.
К této směsi se najednou přidá při —40 stupních Celsia roztok 2,2,2-trichlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxyláthydrochloridu (5,73 g) a triethylaminu (1,52 g) v methylenchloridu (75 ml). Výsledná směs se postupně za míchání během 4 hodin zahřeje na 0°Ca pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v· ethylacetátu (150 ml). Roztok se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličítanú sodného a nakonec vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří žá · sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (élučhí činidlo: benzen (5 dílů)-(-aceton (i- díl·) } Získá se
2,2,2-trichlořethy 1-7- [ N-ter c.butoxykarbonyl-2-/3-(3-methylthiouřeldo)fenyl/-D-glycinamido]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát (3,83 gramů) o teplotě tání 123 až 130°C.
ic · v nujol .*·;· (cm-1): .-'-i’.
3320, 1787, 1880, 1535, 1367/ 1306, 1243,
1217, 1162, 1110, 1050, 787,718
NMR δ DMSO-de (ppm):
1,39 (9H, s),
2,08 (3H.s), . .
2,91 (3H, d, J=4Hz),
3,41 (2H, široký s), .4,8-5,1 (2H, m),
5,28 (ΪΗ, široký d, J = 7Hz),
5,5-5,8 (1H, s), 7,0—7,75 (5H, m), 9,10 (1H, široký d, J = 7Hz), 9,48 (1H, s). .
{2)
К roztoku 2,2,2-trtchloréthyl-7-[N-terc.butoxykarbonyl-2?/3- (3-methylthioureido) f e? nyl/-p-glycinamido ]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (3,55 g) a ledové kyseliny octové (3 ml) v dimethylformamidu (15 ml) se přidá zinkový prach (3,0 gj a směs se míchá za chlazení ledem po dobu 1,5 hodiny. Po skončení reakce se zinkový prach odfiltruje, promyje ethylacetátem (50 ml) a pak se promývací louhy a filtrát spolu spojí. Směs se promyje vodou, vodná vrstva se oddělí a dvakrát extrahuje ethylacetátem ’ (30 ml). . Extrakt se spojí - se shora získanou ethylacetátovou vrstvou. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným - vodným - roztokem chloridu sodného a pak se extrahuje nazpět čtyřikrát vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného '' (40 -ml).· Vodná vrstva se promyje. ' ethylacetátem, její pH , se nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou . na 2 a pak . se extrahuje pětkrát ethylacetátem (60 . ml). . Extrakt se promyje vodou, vysuší · síranem hořečnatým a rozpouštědlo. se . .zá sníženého tlaku odpaří. .-'Získá se práškovitý produkt .(2,45 g), který tvoří 7-[N-terc.butoxykarbonyl-2-/3- (S-methylttiíoureido) fenyl/-D-glycynamido ]-3-methyl-3-cefem-4-karbo-. xylová kyselina.
ič ;.·'· . · v nujol (cm-1):.
. 3320, 1700, 1670, 1540, ' 1370, 1250, 1165, . ' ,10L1:LO56,66f,r^1^8, +
NMR . . · . · ;·; ϊ.:·.·.
Ó DM.SO-d6.
(ppm):.
1,40 (9H, sj,
2,00. (3H, .- široký - -s),·
2,92 (<3H, . s), 3,1-3,7 (2H, Široký s), 4,99 (1H, d, J=.5Hz), 5,33 (1H, širp-ký d, J = 8Hz), 55—5,8 (1H, . m), 7,0-7,7 (4¾ m), .
9,07 (1H, Široký d, - -=8Hz), 9,50 (1H, široký s).
(3) ..
Roztok - 7- [ N-terč.butoxyka-bonyl-2-/3- (3-methylthlour eido) fen yl/-D-gtycynámido ] -3-methyt-3-cefem-4-ka-boxytové kyseliny (2,1. g) v kyselině mravenčí - .(20 ml) . - se- míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po skončení reakce se kyselina mravenčí odstraní- ' za sníženého tlaku - - a - zbytek se; rozmíchá - v - 10procentním vodném acetonitrilu (20 ml). Sraženina - sé odfiltruje, promyje acetonitrilem a vysuší. Získá se- 7-[ 2-/3-( 3-methylthioureii^o) íenyl/-D-g.lycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,21 g) o teplotě tání 198 až 199 °C (rozklad).
IC v nujol (cm-1):.
3500, 3430, 3230, 2600—2700, 1767, 1700, . 1608, 1550, 1412, - 1328, - 1280,- 1230; 1178,
1160, 1130, 978, 812, 788, 757, 711. NMR .
S ,DžO-|-DCl (PPm):.
2,07 (3H,s),
3,02 (3H, s),
3,34, 3,37 (2H, AB—q, J = 18HZ),
5,09 (1H, d, j=4,5 Hz),
5,37 (1H, s),
7,52 (4H, široký s).
Příklad -2 O : ...· - -
\2/-chcooh
NH . I
CHfC*CHCOOCig
2} HCl
Sodná sůl N-(l-éthoxykarbonyl-l-propen-2-yl )-2-.( 3-mesylaminofenyl) -D-glycinu (4,76 gramů) · se suspenduje · y .methylenchloridu (35 ml). K suspenzi · se přikape ·N,Ň-di.methylbenzy lamin (2 · kapky) · · a methylenchloridový · roztok (6 ml) · obsahující · ethylchlorformiát (2,75 g) při —14 _až —16 °C. Směs se míchá 10 minut při stejné teplotě · a pak · se ochladí na —50°C. Odděleně' se k suspenzi 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (2,25 g) v methanolu (45 ml) přidá triethy lamin · (4,3 · ml )· a · ·směs· ·se míchá . · při teplotě místnosti; po dobu · 30 minut. · K · roztoku se · přidá methanol (13,5 ml) obsahující kyselinu chlorovodíkovou · (0,795 mmol/ /ml). Vzniklý · roztok se přikape k · prvnímu shora popsanému roztoku · při —5O:+5 · °C · v průběhu 10 · minut. Výs'le.dná směs se 1 hodinu míchá při stejné · teplotě 2 hodiny při —30 °C a pak 30 minut při —15 °C. Z · výsledného roztoku se · za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodném · hydrogenuhličitanu sodném a sodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se extrahuje vodným hydřogenuhličitanem sodným,· . pak se · spojí vodné vrstvy a jejich pH se upraví· 10% kyselinou Chlorovodíkovou na 3,5. · Roztok· se promyje · · 2 X ethylacetátem a- zachytí . ve . slbupci neiontové -pi^yakyřice (Amberlite XAD-4, .
Rohin · and Haas · Co) (150 ml). · Sloupec · se promyje vodou a · eluuje 10%· vodným · isopropylalkoholem. Eluát se · zkoncentruje· zá sníženého tlaku na objem 200 ml a lyofilizujě . ' .34 · · · na· prášek · (2,96 g), který.tvoří · 7--[2-(3-mesylaminofeúyl) -D-glycinamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylóvá · kyselina. Produkt se rozpustí · v .1 N kyselině chlorovodíkové a pH roztoku se · nastaví 1 N · vodným hydroxidem sodným na 4,5. · Roztok se· · nechá · stát ·na chladném místě, vysrážené krystaly · se odfiltrují a. vysuší. · Získají se · bezbarvé jehličky čisté požadované sloučeniny · · o teplotě tání 198 až 200' °C (rozklad).
IC · · - / '· V' ·· • · nujol . ., (cm-1):'
3310, 1747, 1695, 1600, 1140..
NMR DCI+D2O (ppm):
2,06 · (3H, s),
3,17 (3H, s),
3,13, 3,50 (2H, AB—q, J = 18Hz),
5,0 (1H, d, J = 4,5Hz),
5,41.(1H, s),
5,65 (1H, d, J = 4,5Hz),
7,46 (4H, ·· m). .....
UV fosforečnanový pufr o. pH 6,4
Amax 263 nm, E = 170,5.
Příklad 21 .
COOH
1)
-CHCOOH .
NH
CHbCCHCOOCHy......
2) HCt cn3 -i
CHCONH-T— к 0>—
COOH
1'9 58.8
K roztoku sodné soli N-(l-methoxykarbonyl-l-propen-2-yl )-2-( 3-mesylaminoíenyl) -D-glycinu (955,7 ml) v ethylacetátu (10 ml) se přidá bis-(trimethylsilyl)acetamid (2kap'ky) a isůbutylchlorformiát ' (393,3 mg) , a směs se 1 hodinu míchá. Ke směsi se přikape při —16 až —11 °C suspenze hydřochloridu 2,2,2--richlorethyl-7-amino-'3imethyl-3-cefem-4-karboxylátu (764 mg), triethylaminu (212 mg) a ethylacetátu (15 ml) a směs se 2 hodiny míchá ' při stejné teplotě. Pak se ke směsi přidá 1 N kyselina chlorovodíková (4 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku sé přidá methylenchlorid (5 mí) a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší nad kysličníkem fosforečným. Získá se 2,2,2--rlchlorethyl-7- [ 2- (3-mesylaminof eny 1) -D-glycInamido ] -3-methyl-3-cef em-4-karboxyláthydrochlorld (1,0525 g) o teplotě tání 150 až 155 stupňů Celsia (rozklad).
IC nujol (cm-1):
3300, 3200, 1777, 1730, 1698, 1680, 1150.
NMR
CD3OD (ppm):
2,15 (3H, s), ' ,
3,02 (3H, S),
3,18, 3,56 (2H, AB-q, J = 18Hz),
4,59, 5,08 (2H, AB—q, J = 12Hz), 5,03 (1H, d, J=4,5Hz),
5,10 (1H, s), '
5,73 (1H, d, J = 4,5 Hz),
7,25 až 7,50 (4H, m).
. UV: CH3OH Aj 270 nm, E =-96,5.
K roztoku hydrochloridu 2,2,2-trlchlorethyl-7 -(2-( 3-mesylaminolenyl) -D-jgly cinámido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu (517,8' mg) v 90% ' kyselině .'· octové (5 ml) se přidá zinkový prach ' (í .' g) a směs ' sé 'míchá 3 hodiny' za chlazení ' ledem, Reakční směs se přefiltruje a promyje 2X 90% kyselinou octovou (5 ml) . Filtrát a promývací kapaliny še spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku Ke zbytku se přidá' toluen a ' pak se toluen odstraní za sníženého tlaku. ' Zbytek se rozpustí ve vodě (3 ml) . a . ethylacetátu (6 ' ml) a pH roztoku se 20% vodným . ' hydroxidem sodným ' ' nastaví na 4. 'Roztok se protřepe, vodná vrstva se oddělí, promyje ethylacetátem a zpracuje aktivním uhlím. Roztok se zkoncentruje na objem . 2 ml a nechá krystalovat za chlazení ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí po. ' sobě vodou, acetonem a 'etherem. Získá se 7-[2-(3-mesylaminofenyl)-D-glycinamido]-3-methyl-3-céfem-4-karboxylová kyselina (212,4 mg) o teplotě tání 194,5 'až 195,5 °C (rozklad).
Příklad 2 2
V C-C—CICOOH
NhcOOBuÍUfc.)
-----,—--—>
2) HCOOH ------
! К roztoku N-terc.butoxykarbónyl-2-f 3-mesylammofenylJ-D-glycinu (4,66 g), třiéthylamínu (1,21 g) a N,N-dimethylbenzylamiiiu (0,1 g) vé vysušeném tétrahydrofuranu za míchání isobutýlchlorfornlíát [1,64 g) při —10 až —13 °C á roztok se při stejné teplotě míchá po dobu 30 minut. К tomuto roztoku se za míchání při—10 až —13°C najednou přidá roztok 7-amino-3-(lH-l,2,3-třl. azol-5-yl) thlomethyl-3-cefem-4-karboxylbvé kyseliny (3,13 g] a triethylaminu (1,16 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a vodě (30 ml). Směs se. 1 hodinu míchá při —5 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Z výsledného roztoku se odstraní tetrahydrofuřan a žbyttek·· se promyje ethylacetátem.. Na vbdnou vrstvu se nalije ethylacetát, vodná vrstva se okyselí na pH 2 a pak se obě vrstvy důkladně protřepou. Po oddělení ethylacetátové vrstvy ’ še vodná vrstva dvakrát extrahuje ethylacetátem. Ethýlacetátová vrstva a extrakty se spojí, pr omyjí po sobě vodou a vodným roztokem chloridu sodného a psík vysuší síranem hořečnatým. Roztok se zkoncentruje na pastovitý olej, který tvoří 7-[D-N-ter c.butoxykarbonyl-2- (3-mešylaminofenyl) glycinamido ] -3- (lH-l,2,3-trriazol-5-yI) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (6,8 g). Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát, benzen a kyselina octová 5:5: :1). Získá se čistý produkt (1,4 g) o teplotě tání nad 160 °C (rozklad). '
NMR-spektrum (ó, aceton-ds) ppm:
13188Q
1.4 Í9H’ s),
2,9 (3H, s],
3,40, 3,85 (2H, AB—q, J = 18Hz),
3,9, 4,1 (2H, AB—q, J = 16Hz),
5,0 (lH, .d, J = 5Hz),
5,4 (1H, d, j = 10Hz),
5,75 (4H, q, J = 5Hz, 10Hz),
7.15 až 7,5 (4H, m),
8,55 (lH, s).
7- [ D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminofenyl) glycinamido] -3- (lH-l,2,3-triazol-5-y 1 ] thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina [1,35 g)'se přidá db kyseliny mravenčí [13,5 mi) a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odstranění kyseliny mravenčí z výsledného roztoku se zbytek zpracuje na prášek s 95% acetonitrilem. Prášek se odfiltruje a promyje aoetonitrllem. Získá se 7-[D-2-(3-mesylaminofenyl)glycinamido )-3-( lH-l,2,3-triazol-5-yl) thlomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,13 gramů) o teplotě tání nad 175°C (rozklad).
NMR-spektrum (5, DCl+DžO) ppm:
3.15 [3H, s),
3.6 (2H, široký s),
3,65, 4,25 (2H, AB-q, J«16Hz), .
5,1 (1H, d, [=3,5 Hz),
5.4 (1H, S),
5.7 (1H, d, J=3,5H5t),
7.5 (4H, široký s),
8.5 (1H, S).
PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob přípravy derivátů 7-[substituovaný feny lglyclnamldo ] - 3-substltuovaný-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce. I
Claims (5)
- 7.5 (4H, široký s),8.5 (1H, S).PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy derivátů 7-[substituovaný feny lglyclnamldo ] - 3-substltuovaný-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce. I kdeRi představuje nitro-, Ci—Cs alkoxy-, Ci— —Ce alkansujfonamldo-, Ci—Ce alkylamlnosulfonamido-, Ci—Сб alkylureido-, nebo Cl— —Ce alkylthloureidoskupinu,Rž představuje atom vodíku nebo hydroxyskuplnu, přičemž Rž znamená hydroxyskupinu, když Ri představuje nitro- nebo Ci— —Ce alkoxyskupinu,Rs představuje atom vodíku nebo heterocyklickým zbytkem substituovanou thioskupinu, ve které je heterocyklický zbytek pětičlenný a obsahuje 1 až
- 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 atomy dusíku a je popřípadě substi tuován Cl—Сб alkylskupinou; přičemž Rs představuje atom vodíku, když Ri znamená Ci—Cs alkoxyskupinu a R2 znamená hydroxyskupinu,X představuje aminoskupinu nebo aminoskupinu chráněnou alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo alkoxykarbonylalkylidenskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylídenskuplně aM představuje atom vodíku nebo netoxický farmaceuticky vhodný kation, vyznačený tím, že se 7-amino-3-substituovaný-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II195880 . kde . .. Кз . a .M . mají . shora uvedený význam, nebo její . .ester nechá reagovat se substituovaným fenylglicjnem obecného' vzorce III ? (l,IJ kdeRi, Rz a X mají · shora uvedený význam nebo se směsným anhydridem · této sloučeniny získaným za použití C2—C7 alkanoylhalogenidu nebo ' Ci—Ce alkylhalogen Cz—C7 alkanoátu, načež . se popřípadě z reakčního produktu odštěpí chránící skupina aminoskupiny a/nebo esterová skupina.- 2. Způsob 'podle bodu 1, vyznačený tím, Že se · jako sloučeniny obecného vzorce · II použije sloučeniny, ve které R3 znamená atom vodíku a M má shora uvedený význam a jako sloučeniny obecného vzorce III sloučenl40 ny, ve které Ri představuje · nitro- nebo Cl až Сб-alkoxyskupinu, . Rz představuje . hydroxyskupinu a X představuje aminoskupinu. · .
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že · se jako sloučeniny · obecného vzorce II použije sloučeniny, ve které R3 znamená · atom vodíku nebo heterocyklickým zbytkem· substituovanou thioskupinu, ve které je heterocyklický zbytek . pětičlenný a obsahuje 1 až 2 . atomy .síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku a je popřípadě· substituován Ci—Ce alkylskupinou a M má . shora uvedený význam, a jako sloučeniny obecného vzorce III sloučeniny, ve které Ri představuje C1—C6 alkansulfonamidoskupinu, R2 představuje . atom vodíku a X představuje popřípadě chráněnou aminoskupinu.
- 4. Způsob podle- bodu 1, vyznačený . tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije . sloučeniny, ve . které R3 znamená atoni vodíku a M má shora uvedený význam a jako sloučeniny obecného vzorce III sloučeniny, ve které .Ri představuje Ci—Ce alkansulfonamidoskupinu,. R2 představuje . hydroxyskuplnu a X představuje popřípadě chráně- . nou aminoskupinu.
- 5. Způsob podle bodu 1, . vyznačený tím, že se jako ' .sloučeniny obecného vzorce . II použije . sloučeniny, ve které1 R3 znamená atom vodíku a M má shora . uvedený význam a jako sloučenyny . obecného vzorce III sloučeniny, ve které . Ri představuje Ci—Ce alkulureido-, Cl—Ce .alkylthioureido- nebo C'l—C6-alkylamlnosulfonamldoskuplnu, R2 představuje atom vodíku а X představuje . popřípadě chráněnou aminoskupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774977A CS195681B2 (cs) | 1974-05-08 | 1977-07-27 | Způsob přípravy derivátů 7-[substituovaný fenylglycinamido ]-3- . -8ub8tituovaný-3 ceřein-4-karboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5231273A JPS49135989A (cs) | 1973-05-10 | 1973-05-10 | |
| JP48076785A JPS5934715B2 (ja) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 |
| JP49016552A JPS5857438B2 (ja) | 1974-02-07 | 1974-02-07 | ７− ジチカンフエニルグリシンアミド −ルカ メチル −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
| JP1655074A JPS5716116B2 (cs) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195680B2 true CS195680B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=27456595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS743339A CS195680B2 (en) | 1973-05-10 | 1974-05-08 | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR205537A1 (cs) |
| AU (1) | AU499409B2 (cs) |
| BE (1) | BE814727A (cs) |
| CH (1) | CH603667A5 (cs) |
| CS (1) | CS195680B2 (cs) |
| DD (1) | DD111683A5 (cs) |
| DE (1) | DE2422385C2 (cs) |
| FR (1) | FR2228476B1 (cs) |
| GB (1) | GB1473672A (cs) |
| HU (1) | HU172016B (cs) |
| IE (1) | IE39968B1 (cs) |
| NL (1) | NL7406319A (cs) |
| SE (2) | SE421128B (cs) |
| SU (1) | SU608478A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4007173A (en) * | 1973-05-07 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins |
| IL48090A0 (en) * | 1974-09-19 | 1975-11-25 | Merck Patent Gmbh | Cephem derivatives,their preparation and compositions containing them |
| CH622802A5 (cs) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| EP0000500B1 (de) * | 1977-07-18 | 1982-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Präparate |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3489752A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253682A patent/AR205537A1/es active
- 1974-05-06 AU AU68654/74A patent/AU499409B2/en not_active Expired
- 1974-05-07 CH CH618874A patent/CH603667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-08 BE BE144069A patent/BE814727A/xx unknown
- 1974-05-08 SU SU742028801A patent/SU608478A3/ru active
- 1974-05-08 CS CS743339A patent/CS195680B2/cs unknown
- 1974-05-09 SE SE7406237A patent/SE421128B/xx unknown
- 1974-05-09 FR FR7416107A patent/FR2228476B1/fr not_active Expired
- 1974-05-09 IE IE979/74A patent/IE39968B1/xx unknown
- 1974-05-09 GB GB2063774A patent/GB1473672A/en not_active Expired
- 1974-05-09 DE DE2422385A patent/DE2422385C2/de not_active Expired
- 1974-05-09 HU HU74FU00000327A patent/HU172016B/hu unknown
- 1974-05-09 DD DD178389A patent/DD111683A5/xx unknown
- 1974-05-10 NL NL7406319A patent/NL7406319A/xx not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258488D patent/AR204577A1/es active
-
1978
- 1978-10-03 SE SE7810360A patent/SE7810360L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE39968L (en) | 1974-11-10 |
| AR205537A1 (es) | 1976-05-14 |
| AR204577A1 (es) | 1976-02-12 |
| NL7406319A (cs) | 1974-11-12 |
| AU6865474A (en) | 1975-11-06 |
| CH603667A5 (cs) | 1978-08-31 |
| GB1473672A (en) | 1977-05-18 |
| SU608478A3 (ru) | 1978-05-25 |
| SE421128B (sv) | 1981-11-30 |
| DE2422385C2 (de) | 1983-04-28 |
| FR2228476A1 (cs) | 1974-12-06 |
| SE7810360L (sv) | 1978-10-03 |
| DD111683A5 (cs) | 1975-03-05 |
| IE39968B1 (en) | 1979-02-14 |
| HU172016B (hu) | 1978-05-28 |
| AU499409B2 (en) | 1979-04-12 |
| DE2422385A1 (de) | 1974-11-28 |
| FR2228476B1 (cs) | 1977-07-08 |
| BE814727A (fr) | 1974-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4142046A (en) | Intermediates for the preparation of 7-acyl-3-(substituted triazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4252952A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| US4286089A (en) | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4263302A (en) | Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4131734A (en) | 7β-Acyloxy-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| JPS6133825B2 (cs) | ||
| US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB1574791A (en) | 7-(a-cyanoalkylureido-acetamido)-cephalosporins | |
| US4218564A (en) | 7β-Hydroxy-3-heterocyclicthio-methyl cephalosporin intermediates |