CS195681B2 - Způsob přípravy derivátů 7-[substituovaný fenylglycinamido ]-3- . -8ub8tituovaný-3 ceřein-4-karboxylové kyseliny - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu pří- Deriváty céfalospóranové kyseliny podle pravý nových derivátů cefalosporanové ky- vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I seliny, které vykazují antibakteriální, účí- ' nek. ' -

kde

Ri představuje Ci—Ce alkansulfonamidoskuplnu,

R3 představuje třiazolylthio- nebo thiadiazolylthioskupinu, popřípadě substituovanou Ci—Ce alkylskuplnou a

M představuje atom vodíku nebo netoxický farmaceuticky vhodný kation.

Pod označením „Cl—Ce alkansulfonamidoskupina“ ve významu Ri se rozumí mesylamino-, ethansulfonámido-, propansulfonamido, ísopropansulfonamído-, butarisulfonamido-, . isobutansulfonamido-, terc.bútansulfonamído-, pentansulfonamido-, hexansulfonamidoskupina apod.

Třiazolylthio- nebo thiadiazolylthioskupi· na je popřípadě substituována Ci—C6 alkyl· skupinou jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,

195881 isobutyl-, terc.butyl-, , pentyl-, hexylskupinami apod.

Pod označením „netoxický, farmaceuticky vhodný kation“ ve významu M se rozumí kation alkalického kovu, Jako sodíku, draslíku apod.

Deriváty cefalosporanové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravit podle vynálezu tak, že se 7-substituovaný fenylglycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce Π, .....

kde .,

Rť představuje Cz—C7alkanoylskupinu,

X představuje aminoskupinu, nebo aminoskupinu která je chráněna například benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbohýl'-, trityl-, nebo alkylidenskupinou, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III,.

R3—Η (III) kde

Rs má shora uvedený význam, nebo s jeho solí alkalického kovu, rtáčež se popřípadě z reakčního produktu odštěpí chránící skupina aminoskupiny.

Pod označením „chráněná aminoskupina“ ve významu X se rozumí aminoskupina chráněná běžnou chránící skupinou aminoskupiny. Takovou chránící skupinou je například benzyloxykarbonyl-, substituovaná benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbonyl-,

Substituovaná alkoxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, adamantyloxyfrarbonyl-, trityl-, , substituovaná ísnylthio-, substituovaná aralkyliden-, substituovaná alkyllden, substituovaná cykloalkylidenskuptna apod.

Pod označením Ca—Cz alkanoylskupina“ ve významu R3¹ v obecném vzorci II so rozumí acetyl-, propionyl-, butyrylskupina apod.

Solí alkalického kovu a thiolu obecného vzorce III může být sodná, draselná sůl apod.

Reakce 7-šubstituovaný fenylglycinamido-3-aIkanoyIoxymethyl-3-cefem-4-karboxyIové kyseliny II s thiolem ΙΙΪ nebo jeho solí alkalického kovu se může provádět, v rozpouštědle, jako vodě, acetonu, chloroformu, .nitrobenzenu, dimethylformamidu, methanolu, dímethylsulfoxidu nebo libovolném jiném organickém rozpouštědle, které je vůči reakci .inertní, přednostně v silně polárním rozpouštědle. Hydrofilních rozpouštědel lze používat ve směsi s vodou. Reakce se přednostně provádí v přibližně neutrálním prostředí. Když se sloučeniny obecného vzorce II nebo thiolu obecného vzorce HI používá ve volné formě, provádí sé reakce přednostně v přítomnosti zásady, jak hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, trialkylaminu apod. Réakční teplota není omezujícím faktorem, obvykle se pracuje při teplotě místnosti nebo za zahřívání. Reakční produkt se může z reakčhí směsi izolóvát běžnými způsoby.

Některé z chránících skupin chráněných aminoskupin, představovaných symbolem X v 7-substituvaných fenylglycinech obecného vzorce II se mohou v průběhu reakce nebo při dostatečném zpracování odštěpit, přičemž přímo vzniknou sloučeniny obecného vzorce I,. obsahující ve významu X volnou amihoskupinu.

Když reakční produkt obsahuje chráněnou aminoskupinu, může se chrámci skupina z tohoto produktu popřípadě odštěpit. Přitom se používá vhodných odštěpovacích reakcí, které jsou uvedeny dále. Rovněž tento postup spadá do rozsahu vynálezu.

Reakce, při kterých se odštěpuje chránící skupina aminoskupiny se mohou prcn vádět běžnými způsoby. Mezi tyto reakce náleží například rozklad kyselinou, katalytická redukce apod. Vhodná reakce se volí podle druhu chránící skupiny na aminoskupině. Rozklad kyselinou je jedním z nejvýhodnějších způsobů a může se ho používat pro odštěpování substituentů, jako je benzyloxykarbonyl-, substituovaná běnzyloxykarbonyl-, · alkoxykarbonyl-, substituovaná alkoxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, adamantyloxykarhonyl-, ’ ' ; ; , . trityl-, substituovaná feňyltbio-, substituovaná aralkyliden¹, substituovaná alkyliden-, substituovaná cykloalylideriskupina apod.

Kyselina se při shora uvedené reakci volí v závislosti na druhu chránící skupiny aminoskůpiny. Vhodnými kyselinami jsou kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová apod., které se snadno za sníženého tlaku odpařují, .Když se rozklad kyselinou provádí v rozpouštědle, používá se někdy hydrofilníčh organických rozpouštědel, vody nebo jejích směsi. Katalytické redukce se může použít pro odštěpování chránících skupin aminoskupiny, tjako je benzyloxykarbónyl-, substituovaná benzy loxykar bony 1-, 2-pyridylmethoxykarbopylskupiiia apod. Vhodným katalyzátorem; je paládium, může se však použít i jiných/-katalyzátorů běžně používaných pro katalytické redukce. Trifluoracetylskupina se může odštěpit působením .vody na reakční produkt a halogensubstituo•vaná; alkoxykarponylskupina s 8-chinolyloxykarbonylskupina. -se může odštěpovat působením běžného kovu,, jako mědi, zinku apod. na reakční produkt.

Reakce, při. Jíteré se . odštěpuje Chrániči skupina aminoskupiny se může provádět bez izolace reakčního produktu z reakčního prostředí a bez čištění. .

: Všechny reakční složky používané v různých postupech spadajících do rozsahu vynálezu jsou obchodně dostupné, nebo je lze připravit běžnými způsoby, dobře známými v tomto oboru nebo způsoby, které jsou analógické známým způsobům výroby látek tohoto typu.

Sraženina, která vznikne, během, reakce podle vynálezu se oddělí z reakční směsi způsoby běžně používanými k tomuto účelu a výsledný reakční produkt se může podrobit obvyklému čištění, například překrystalování z vhodného rozpouštědla nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou převést způsoby, které* jsou běžné pro výrobu solí z kyselin, na své farmaceuticky vhodné, v podstatě netoxické soli, například reakcí s hydroxidem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo organickou zásadou. Přednost se dává sodným solím. Přednostně se. při přípravě solí postupuje tak, že se kyselina rozpustí v rozpouštědle, ve: kterém je sůl nerozpustná á pak se' k vzniklému roztoku přidá roztok solitvorné sloučeniny nebo zásady: Přitom se sůl z reakční směsi vysráží.

Sloučeniny podle, vynálezu mají vysoký antibakteriální účinek a inhibují růst četných -mikroorganismů včetně grampozitivních a gramnegativních bakterií.: Minimální inhibiční koncentrace některých sloučenin podle vynálezu in vitro proti vybraným kmenům mikroorganismů je ilustrována' následujícím testem antibakteriálního účinku. Test. áe provádí zřeďovací metodou (dvojnásobné ředění) na agarových miskách.. Drátěným očkem se nabere kultura každého ze zkušebních kmenů v sójovém nálevu s tryptikázou inkubovaného přes noc (10⁸ životaschopných buněk v 1 ml). Kultura se umístí na agaru z nálevu ze srdce (HI-agar), který obsahuje odstupňovanou koncentraci antibiotik. Minimální inhibiční koncentrace se určuje po 2Ůhodinové inkubaci při 37 °C v (Ug/ml.

Sloučenina číslo

Vzorec

195Β81 í *7 8

Minimální inhibiční koncentrace (,ug/ml)

Kmen Sloučenina číslo

2

Staph. aureus 209-P JC-1

B. subtilis ATCC-6633

Staph. aureus 277

Staph. aureus 278

Pro terapeutické podávání se céfalosporinových sloučenin podle vynálezu používá ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými pevnými nebo kapalnými excipienty, vhodnými pro orální nebo parenterální podání. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, jako kapsle, tablety nebo dražé ve formě kapalné, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Je-li· to žádoucí, mohou se do shora uvedených přípravků přidávat pomocně látky, stabilizační činidla, smáčedla, emulgátory,. tlumiče pH a jiné běžně používané přísady.

I když dávkování závisí rovněž na stáří a stavu pacienta, ukázalo se být pro léčení chorob způsobených bakteriální nákazou jako účinná průměrná jednotková dávka sloučenin podle vynálezu mezi 100, 250 a 500 mg. Obecně lze podávat množství v rozmezí ód 10 do asi 1000 -mg nebo i množství vyšší.

Následující příklady slouží pro bližší ilustraci vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.

Příklad 1

1. Hydrogenuhličitan sodný (0,86 g) se přidá k míchané suspenzi 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminof enyl j glycinamido] cefalosporanové kyseliny (3 gj ve fosforečnanovém pufru o pH 6,4 (130 ml) a pak se k vzniklé směsi přidá aceton (80 ml). K roztoku se přidá 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,68 g) a směs se 6 hodin míchá při 60 až 65 °C. Aceton se z výsledné sípěsi za sníženého tlaku odstraní a zbývající vodná vrstva se promyje etherem. Hodnota pH vodného roztoku se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a pak se tento roztok extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a pak se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform). Získá se 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-mesylaminofenyl) glycinamido) -3- (5-methyll,3,4'thladiazo-2-yl)thiomethyl-2-cefem-4-karboxylová kyselina (1,8 g).

3,13. 1,56

0,78 0,39

6,25 ' 0,78

6,25 3,13

IC v (nujol) (cm^-1):

3300, 1780, 1725, 1685, 1870.

2. Takto získaná 7-(D-N^terc.butoxykarbonyl-2- (3-methylaminofenyl)gÍycinamido]-3(5-methýÍ-l,3,4-thiadiazoB2-yljthiDmethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,23 g) se rozpustí v kyselině mravenčí-(35 ml) a směs se při 18 až 20 °C 4 hodiny míchá. Výsledná směs se koncentruje za /sníženého tlaku, produkt se zpracuje na prášek pomocí .ethylacetátu a pak se odfiltruje. Získá se 7-[D-2-(3-mesylaminoíenyljglyciriatnido]-3-(5-methyl-l,3_I4-thiadiazol-2’yl)thióměthyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,95 g). Produkt se přidá k acetonu (30 ml) směs se míchá při 15 až 20^,0C po dobu jedné hodiny, pak se nechá stát a roztok nad · usáženinou se dekantuje. Ke zbytku se přidá aceton (30 mi) a směs se 3 hodiny míchá při 15 až 20 °C. Sraženina se odfiltruje,, promyje acetonem a pak etherem. Získá se světle žlutý prášek, který tvoří produkt.

IČ v (nujol) (cm^-1): ·'A ·.<·;··

1765, 1690, 1605. '

NMR ' <<·

D2O—DC1 - -'7 · (PPm):

2,97(3H,s),3,01 (3H,s),

3,38, 3,78 (2H,.ABq, I « 18Hz),

4,26, 4,47 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,12 (ÍH, d, J = 4Hz),

5,35 (ÍH, s), ?

5,71 (ÍH, d, J 4Hz). ’ /

P ř í k 1 a d 2 ;

Analogickým způsobem, jako podle příkladu 1 se připraví 7-[D-2-(3-mesylaminofenyl) glycinamido ] -3- (lH-l,2,B-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karbqxylová kyselina o teplotě tání nad 175 °C (rozklad).

1B

PREDMÍT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. Způsob přípravy derivátů, 7-[substituova- -cefem-4-karboxylové kyseliny obecného ný fenyiglycinamido]-3-substituovaný-3- vzorce I, kde

   Rl představuje Ci-Ce alkansulfonamidoskupinu,

   R3 představuje triazolylthio- nebo thiadiazolylthloskupinu, popřípadě substituovanou Či—Ca alkylskupinoú a

   M představuje atom vodíku nebo. netoxický farmaceuticky vhodný kation, vyznačený tím, že se 7-substituovaný fenyl· gíycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II, kde

   Rs‘ představuje C2—C7 alkanoyloxyskupinu,

   X představuje aminoskupinu, nebo aminoskupinu, která je chráněna například benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbonyl-, trityl- nebo alkylidenskupinou a

   Ri a M mají shora uvedený význam, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III,

   R3—Η (III)

   Rs má shora uvedený význam, nebo s jeho soli alkalického kovu, načež se popřípadě z reakčního. produktu odštěpí