CS195681B2 - Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CS195681B2
CS195681B2 CS774977A CS497777A CS195681B2 CS 195681 B2 CS195681 B2 CS 195681B2 CS 774977 A CS774977 A CS 774977A CS 497777 A CS497777 A CS 497777A CS 195681 B2 CS195681 B2 CS 195681B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
substituted
cephem
carboxylic acid
formula
reaction
Prior art date
Application number
CS774977A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Takashi Kamiya
Kunihiko Tanaka
Yoshihisa Saito
Teiji Kishimoto
Hisatoyo Yazawa
Tsutomu Teraji
Keiji Takai
Yoshiharu Nakai
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS743339A external-priority patent/CS195680B2/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority to CS774977A priority Critical patent/CS195681B2/en
Publication of CS195681B2 publication Critical patent/CS195681B2/en

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu pří- Deriváty céfalospóranové kyseliny podle pravý nových derivátů cefalosporanové ky- vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I seliny, které vykazují antibakteriální, účí- ' nek. ' -The present invention relates to a process for the preparation of cephalosporic acid derivatives according to the novel cephalosporanic acid derivatives of the present invention which can be represented by the general formula I selins having antibacterial activity. '-

kdewhere

Ri představuje Ci—Ce alkansulfonamidoskuplnu,R 1 represents a C 1 -C 6 alkanesulfonamido group,

R3 představuje třiazolylthio- nebo thiadiazolylthioskupinu, popřípadě substituovanou Ci—Ce alkylskuplnou aR 3 is a thiazolylthio or thiadiazolylthio group optionally substituted with a C 1 -C 6 alkyl group and

M představuje atom vodíku nebo netoxický farmaceuticky vhodný kation.M represents a hydrogen atom or a non-toxic pharmaceutically acceptable cation.

Pod označením „Cl—Ce alkansulfonamidoskupina“ ve významu Ri se rozumí mesylamino-, ethansulfonámido-, propansulfonamido, ísopropansulfonamído-, butarisulfonamido-, . isobutansulfonamido-, terc.bútansulfonamído-, pentansulfonamido-, hexansulfonamidoskupina apod.The term "C1-C6 alkanesulfonamido" in the meaning of R 1 means mesylamino-, ethanesulfonamido-, propanesulfonamido, isopropanesulfonamido-, butarisulfonamido-. isobutanesulfonamido-, tert-butanesulfonamido-, pentanesulfonamido-, hexanesulfonamido and the like.

Třiazolylthio- nebo thiadiazolylthioskupi· na je popřípadě substituována Ci—C6 alkyl· skupinou jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,The thiazolylthio- or thiadiazolylthio group is optionally substituted with a C 1 -C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,

195881 isobutyl-, terc.butyl-, , pentyl-, hexylskupinami apod.195881 isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl- and the like

Pod označením „netoxický, farmaceuticky vhodný kation“ ve významu M se rozumí kation alkalického kovu, Jako sodíku, draslíku apod.The term "non-toxic, pharmaceutically acceptable cation" in the meaning of M means an alkali metal cation such as sodium, potassium and the like.

Deriváty cefalosporanové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravit podle vynálezu tak, že se 7-substituovaný fenylglycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce Π, .....The cephalosporanic acid derivatives of the formula I can be prepared according to the invention in that the 7-substituted phenylglycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid of the formula Π, .....

kde .,where.,

Rť představuje Cz—C7alkanoylskupinu,R 5 is C 2 -C 7 alkanoyl,

X představuje aminoskupinu, nebo aminoskupinu která je chráněna například benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbohýl'-, trityl-, nebo alkylidenskupinou, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III,.X is an amino group, or an amino group which is protected, for example, by benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, trityl, or alkylidene, and is reacted with a thiol of formula III.

R3—Η (III) kdeR3-Η (III) where

Rs má shora uvedený význam, nebo s jeho solí alkalického kovu, rtáčež se popřípadě z reakčního produktu odštěpí chránící skupina aminoskupiny.R 5 is as defined above, or with an alkali metal salt thereof, optionally removing the amino protecting group from the reaction product.

Pod označením „chráněná aminoskupina“ ve významu X se rozumí aminoskupina chráněná běžnou chránící skupinou aminoskupiny. Takovou chránící skupinou je například benzyloxykarbonyl-, substituovaná benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbonyl-,The term "protected amino" in the meaning of X means an amino protected with a conventional amino protecting group. Such a protecting group is, for example, benzyloxycarbonyl-, substituted benzyloxycarbonyl-, alkoxycarbonyl-,

Substituovaná alkoxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, adamantyloxyfrarbonyl-, trityl-, , substituovaná ísnylthio-, substituovaná aralkyliden-, substituovaná alkyllden, substituovaná cykloalkylidenskuptna apod.Substituted alkoxycarbonyl-, aralkoxycarbonyl-, adamantyloxyfrarbonyl-, trityl-, substituted nynylthio-, substituted aralkylidene-, substituted alkylldene, substituted cycloalkylidene, and the like.

Pod označením Ca—Cz alkanoylskupina“ ve významu R31 v obecném vzorci II so rozumí acetyl-, propionyl-, butyrylskupina apod.The term Ca-Cz alkanoyl group "represented by R3 1 in formula II with means acetyl, propionyl, butyryl and the like.

Solí alkalického kovu a thiolu obecného vzorce III může být sodná, draselná sůl apod.The alkali metal and thiol salts of formula III may be sodium, potassium, and the like.

Reakce 7-šubstituovaný fenylglycinamido-3-aIkanoyIoxymethyl-3-cefem-4-karboxyIové kyseliny II s thiolem ΙΙΪ nebo jeho solí alkalického kovu se může provádět, v rozpouštědle, jako vodě, acetonu, chloroformu, .nitrobenzenu, dimethylformamidu, methanolu, dímethylsulfoxidu nebo libovolném jiném organickém rozpouštědle, které je vůči reakci .inertní, přednostně v silně polárním rozpouštědle. Hydrofilních rozpouštědel lze používat ve směsi s vodou. Reakce se přednostně provádí v přibližně neutrálním prostředí. Když se sloučeniny obecného vzorce II nebo thiolu obecného vzorce HI používá ve volné formě, provádí sé reakce přednostně v přítomnosti zásady, jak hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, trialkylaminu apod. Réakční teplota není omezujícím faktorem, obvykle se pracuje při teplotě místnosti nebo za zahřívání. Reakční produkt se může z reakčhí směsi izolóvát běžnými způsoby.The reaction of 7-substituted phenylglycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid II with thiol ΙΙΪ or an alkali metal salt thereof can be carried out in a solvent such as water, acetone, chloroform, nitrobenzene, dimethylformamide, methanol, dimethylsulfoxide or any other organic solvent which is inert to the reaction, preferably in a strongly polar solvent. Hydrophilic solvents may be used in admixture with water. The reaction is preferably carried out in an approximately neutral environment. When the compound of formula (II) or the thiol of formula (HI) is used in free form, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, trialkylamine and the like. at room temperature or with heating. The reaction product can be isolated from the reaction mixture by conventional means.

Některé z chránících skupin chráněných aminoskupin, představovaných symbolem X v 7-substituvaných fenylglycinech obecného vzorce II se mohou v průběhu reakce nebo při dostatečném zpracování odštěpit, přičemž přímo vzniknou sloučeniny obecného vzorce I,. obsahující ve významu X volnou amihoskupinu.Some of the protected amino protecting groups represented by X in the 7-substituted phenylglycines of formula (II) may be cleaved off during the reaction or with sufficient treatment to directly produce compounds of formula (I). containing in the meaning of X a free amino group.

Když reakční produkt obsahuje chráněnou aminoskupinu, může se chrámci skupina z tohoto produktu popřípadě odštěpit. Přitom se používá vhodných odštěpovacích reakcí, které jsou uvedeny dále. Rovněž tento postup spadá do rozsahu vynálezu.If the reaction product contains a protected amino group, the protecting group from the product may optionally be cleaved. Suitable cleavage reactions are given below. This process is also within the scope of the invention.

Reakce, při kterých se odštěpuje chránící skupina aminoskupiny se mohou prcn vádět běžnými způsoby. Mezi tyto reakce náleží například rozklad kyselinou, katalytická redukce apod. Vhodná reakce se volí podle druhu chránící skupiny na aminoskupině. Rozklad kyselinou je jedním z nejvýhodnějších způsobů a může se ho používat pro odštěpování substituentů, jako je benzyloxykarbonyl-, substituovaná běnzyloxykarbonyl-, · alkoxykarbonyl-, substituovaná alkoxykarbonyl-, aralkoxykarbonyl-, adamantyloxykarhonyl-, ’ ' ; ; , . trityl-, substituovaná feňyltbio-, substituovaná aralkyliden1, substituovaná alkyliden-, substituovaná cykloalylideriskupina apod.Reactions in which the amino protecting group is cleaved can be carried out by conventional methods. Such reactions include, for example, acid decomposition, catalytic reduction, and the like. The appropriate reaction is selected according to the type of amino protecting group. Acidic decomposition is one of the most preferred methods and can be used to cleave substituents such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl; ; ,. trityl-, substituted phenylthio-, substituted aralkylidene 1 , substituted alkylidene-, substituted cycloalyliderio and the like.

Kyselina se při shora uvedené reakci volí v závislosti na druhu chránící skupiny aminoskůpiny. Vhodnými kyselinami jsou kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová apod., které se snadno za sníženého tlaku odpařují, .Když se rozklad kyselinou provádí v rozpouštědle, používá se někdy hydrofilníčh organických rozpouštědel, vody nebo jejích směsi. Katalytické redukce se může použít pro odštěpování chránících skupin aminoskupiny, tjako je benzyloxykarbónyl-, substituovaná benzy loxykar bony 1-, 2-pyridylmethoxykarbopylskupiiia apod. Vhodným katalyzátorem; je paládium, může se však použít i jiných/-katalyzátorů běžně používaných pro katalytické redukce. Trifluoracetylskupina se může odštěpit působením .vody na reakční produkt a halogensubstituo•vaná; alkoxykarponylskupina s 8-chinolyloxykarbonylskupina. -se může odštěpovat působením běžného kovu,, jako mědi, zinku apod. na reakční produkt.The acid is selected in the above reaction depending on the type of amino protecting group. Suitable acids are formic acid, trifluoroacetic acid and the like which readily evaporate under reduced pressure. When acid decomposition is carried out in a solvent, hydrophilic organic solvents, water or mixtures thereof are sometimes used. Catalytic reductions can be used to cleave amino protecting groups, such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl-1-, 2-pyridylmethoxycarbonyl, and the like; is palladium, but other catalysts commonly used for catalytic reduction may also be used. The trifluoroacetyl group may be cleaved by treatment with water on the reaction product and halosubstituted; 8-quinolyloxycarbonyl. It can be cleaved by the action of a common metal such as copper, zinc and the like on the reaction product.

Reakce, při. Jíteré se . odštěpuje Chrániči skupina aminoskupiny se může provádět bez izolace reakčního produktu z reakčního prostředí a bez čištění. .Reaction at. Some are. The amino protecting group can be carried out without isolation of the reaction product from the reaction medium and without purification. .

: Všechny reakční složky používané v různých postupech spadajících do rozsahu vynálezu jsou obchodně dostupné, nebo je lze připravit běžnými způsoby, dobře známými v tomto oboru nebo způsoby, které jsou analógické známým způsobům výroby látek tohoto typu.All of the reactants used in the various processes within the scope of the invention are commercially available or can be prepared by conventional methods well known in the art, or by methods analogous to known methods of making such compounds.

Sraženina, která vznikne, během, reakce podle vynálezu se oddělí z reakční směsi způsoby běžně používanými k tomuto účelu a výsledný reakční produkt se může podrobit obvyklému čištění, například překrystalování z vhodného rozpouštědla nebo směsi těchto rozpouštědel.The precipitate formed during the reaction of the invention is separated from the reaction mixture by methods conventionally used for this purpose, and the resulting reaction product can be subjected to conventional purification, for example, recrystallization from a suitable solvent or a mixture of these solvents.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou převést způsoby, které* jsou běžné pro výrobu solí z kyselin, na své farmaceuticky vhodné, v podstatě netoxické soli, například reakcí s hydroxidem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo organickou zásadou. Přednost se dává sodným solím. Přednostně se. při přípravě solí postupuje tak, že se kyselina rozpustí v rozpouštědle, ve: kterém je sůl nerozpustná á pak se' k vzniklému roztoku přidá roztok solitvorné sloučeniny nebo zásady: Přitom se sůl z reakční směsi vysráží.The compounds of the present invention can be converted by methods customary for making salts from acids to their pharmaceutically acceptable, substantially non-toxic salts, for example by reaction with an alkali metal hydroxide, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal carbonate, or an organic base. Sodium salts are preferred. Preferably. In preparing the salts, the acid is dissolved in a solvent in which the salt is insoluble and then a solution of a salt-forming compound or a base is added to the resulting solution.

Sloučeniny podle, vynálezu mají vysoký antibakteriální účinek a inhibují růst četných -mikroorganismů včetně grampozitivních a gramnegativních bakterií.: Minimální inhibiční koncentrace některých sloučenin podle vynálezu in vitro proti vybraným kmenům mikroorganismů je ilustrována' následujícím testem antibakteriálního účinku. Test. áe provádí zřeďovací metodou (dvojnásobné ředění) na agarových miskách.. Drátěným očkem se nabere kultura každého ze zkušebních kmenů v sójovém nálevu s tryptikázou inkubovaného přes noc (108 životaschopných buněk v 1 ml). Kultura se umístí na agaru z nálevu ze srdce (HI-agar), který obsahuje odstupňovanou koncentraci antibiotik. Minimální inhibiční koncentrace se určuje po 2Ůhodinové inkubaci při 37 °C v (Ug/ml.The compounds of the invention have a high antibacterial effect and inhibit the growth of numerous microorganisms including gram positive and gram-negative bacteria. The minimum inhibitory concentration of some compounds of the invention in vitro against selected strains of microorganisms is illustrated by the following antibacterial activity test. Test. The culture of each of the test strains is harvested with trypticase incubated overnight (10 8 viable cells / ml). The culture is plated on heart-agar (HI-agar) agar containing a graduated concentration of antibiotics. The minimum inhibitory concentration is determined after a 2 hour incubation at 37 ° C in (Ug / ml.

Sloučenina čísloCompound number

VzorecFormula

195Β81 í *7 8195Β81 í * 7 8

Minimální inhibiční koncentrace (,ug/ml)Minimum inhibitory concentration (µg / ml)

Kmen Sloučenina čísloStrain Compound number

22

Staph. aureus 209-P JC-1Staph. Aureus 209-P JC-1

B. subtilis ATCC-6633B. subtilis ATCC-6633

Staph. aureus 277Staph. aureus 277

Staph. aureus 278Staph. aureus 278

Pro terapeutické podávání se céfalosporinových sloučenin podle vynálezu používá ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými pevnými nebo kapalnými excipienty, vhodnými pro orální nebo parenterální podání. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, jako kapsle, tablety nebo dražé ve formě kapalné, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Je-li· to žádoucí, mohou se do shora uvedených přípravků přidávat pomocně látky, stabilizační činidla, smáčedla, emulgátory,. tlumiče pH a jiné běžně používané přísady.For therapeutic administration, the cephalosporin compounds of the invention are used in the form of pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention in admixture with pharmaceutically acceptable organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for oral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations may be in solid form, such as capsules, tablets or dragees in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. If desired, adjuvants, stabilizing agents, wetting agents, emulsifying agents, can be added to the above compositions. pH buffers and other commonly used additives.

I když dávkování závisí rovněž na stáří a stavu pacienta, ukázalo se být pro léčení chorob způsobených bakteriální nákazou jako účinná průměrná jednotková dávka sloučenin podle vynálezu mezi 100, 250 a 500 mg. Obecně lze podávat množství v rozmezí ód 10 do asi 1000 -mg nebo i množství vyšší.Although the dosage also depends on the age and condition of the patient, an average unit dose of between 100, 250 and 500 mg has been shown to be effective for treating diseases caused by bacterial infection. In general, amounts ranging from about 10 to about 1000 mg or more can be administered.

Následující příklady slouží pro bližší ilustraci vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.The following examples serve to illustrate the invention in more detail, but do not limit the scope of the invention in any way.

Příklad 1Example 1

1. Hydrogenuhličitan sodný (0,86 g) se přidá k míchané suspenzi 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2- (3-mesylaminof enyl j glycinamido] cefalosporanové kyseliny (3 gj ve fosforečnanovém pufru o pH 6,4 (130 ml) a pak se k vzniklé směsi přidá aceton (80 ml). K roztoku se přidá 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,68 g) a směs se 6 hodin míchá při 60 až 65 °C. Aceton se z výsledné sípěsi za sníženého tlaku odstraní a zbývající vodná vrstva se promyje etherem. Hodnota pH vodného roztoku se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a pak se tento roztok extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a pak se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform). Získá se 7-[D-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-mesylaminofenyl) glycinamido) -3- (5-methyll,3,4'thladiazo-2-yl)thiomethyl-2-cefem-4-karboxylová kyselina (1,8 g).1. Add sodium bicarbonate (0.86 g) to a stirred suspension of 7- [DN-tert-butoxycarbonyl-2- (3-mesylaminophenyl) glycinamido] cephalosporanic acid (3 gj in pH 6.4 phosphate buffer (130 ml). The solution was treated with 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol (0.68 g) and stirred at 60-65 ° C for 6 hours. C. The acetone was removed from the resulting mixture under reduced pressure, and the remaining aqueous layer was washed with ether, the pH of the aqueous solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give 7- [DN-tert-butoxycarbonyl-2- (3-mesylaminophenyl) glycinamido) -3- (5-methyll, 3,4). (thladiazo-2-yl) thiomethyl-2-cephem-4-carboxylic acid (1.8 g).

3,13. 1,563.13. 1.56

0,78 0,390.78 0.39

6,25 ' 0,786.25 '0.78

6,25 3,136.25 3.13

IC v (nujol) (cm-1):IC in (nujol) (cm -1 ):

3300, 1780, 1725, 1685, 1870.3300, 1780, 1725, 1685, 1870.

2. Takto získaná 7-(D-N^terc.butoxykarbonyl-2- (3-methylaminofenyl)gÍycinamido]-3(5-methýÍ-l,3,4-thiadiazoB2-yljthiDmethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (2,23 g) se rozpustí v kyselině mravenčí-(35 ml) a směs se při 18 až 20 °C 4 hodiny míchá. Výsledná směs se koncentruje za /sníženého tlaku, produkt se zpracuje na prášek pomocí .ethylacetátu a pak se odfiltruje. Získá se 7-[D-2-(3-mesylaminoíenyljglyciriatnido]-3-(5-methyl-l,3I4-thiadiazol-2’yl)thióměthyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,95 g). Produkt se přidá k acetonu (30 ml) směs se míchá při 15 až 20,0C po dobu jedné hodiny, pak se nechá stát a roztok nad · usáženinou se dekantuje. Ke zbytku se přidá aceton (30 mi) a směs se 3 hodiny míchá při 15 až 20 °C. Sraženina se odfiltruje,, promyje acetonem a pak etherem. Získá se světle žlutý prášek, který tvoří produkt.2. The thus obtained 7- (N-tert-butoxycarbonyl-2- (3-methylaminophenyl) glycinamido) -3 (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 23 g) was dissolved in formic acid (35 ml) and the mixture was stirred at 18-20 ° C for 4 hours, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure, the product was powdered with ethyl acetate and then filtered. 7- [D-2- (3-mesylaminoíenyljglyciriatnido] -3- (5-methyl-3 I 4-thiadiazol-2'-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (1.95 g). The product was added to acetone (30 mL) and the mixture was stirred at 15-20 ° C for one hour, then allowed to stand and the supernatant solution was decanted, acetone (30 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred for 3 hours. at 15-20 [deg.] C. The precipitate was filtered off, washed with acetone and then with ether to give a pale yellow powder which formed the product.

IČ v (nujol) (cm-1): ·'A ·.<·;··IR in (nujol) (cm -1 ): · 'A ·. <·; ··

1765, 1690, 1605. '1765, 1690, 1605. '

NMR ' <<·NMR '<< ·

D2O—DC1 - -'7 · (PPm):D2O — DC1 - -7 · (PPm):

2,97(3H,s),3,01 (3H,s),2.97 (3H, s), 3.01 (3H, s),

3,38, 3,78 (2H,.ABq, I « 18Hz),3.38, 3.78 (2H, ABq, 18Hz),

4,26, 4,47 (2H, ABq, J = 14Hz),4.26, 4.47 (2H, ABq, J = 14 Hz),

5,12 (ÍH, d, J = 4Hz),5.12 (1H, d, J = 4Hz),

5,35 (ÍH, s), ?5.35 (1H, s),?

5,71 (ÍH, d, J 4Hz). ’ /5.71 (1H, d, J 4Hz). ’/

P ř í k 1 a d 2 ;Example 1 and d 2;

Analogickým způsobem, jako podle příkladu 1 se připraví 7-[D-2-(3-mesylaminofenyl) glycinamido ] -3- (lH-l,2,B-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karbqxylová kyselina o teplotě tání nad 175 °C (rozklad).In an analogous manner to Example 1, 7- [D-2- (3-mesylaminophenyl) glycinamido] -3- (1H-1,2, B-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl was prepared. acid, m.p. &gt; 175 DEG C. (decomposition).

1B1B

PREDMÍT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (1)

Způsob přípravy derivátů, 7-[substituova- -cefem-4-karboxylové kyseliny obecného ný fenyiglycinamido]-3-substituovaný-3- vzorce I, kdeA process for the preparation of 7- [substituted-cephem-4-carboxylic acid derivatives of phenyiglycinamido] -3-substituted-3- of formula I, wherein: Rl představuje Ci-Ce alkansulfonamidoskupinu,R1 is C1-C6 alkanesulfonamido, R3 představuje triazolylthio- nebo thiadiazolylthloskupinu, popřípadě substituovanou Či—Ca alkylskupinoú aR 3 is triazolylthio- or thiadiazolylthio, optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, and M představuje atom vodíku nebo. netoxický farmaceuticky vhodný kation, vyznačený tím, že se 7-substituovaný fenyl· gíycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II, kdeM is hydrogen or. A nontoxic pharmaceutically acceptable cation, characterized in that the 7-substituted phenyl-glycinamido-3-alkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid of formula II, wherein: Rs‘ představuje C2—C7 alkanoyloxyskupinu,R5 is C2-C7 alkanoyloxy, X představuje aminoskupinu, nebo aminoskupinu, která je chráněna například benzyloxykarbonyl-, alkoxykarbonyl-, trityl- nebo alkylidenskupinou aX is an amino group, or an amino group which is protected, for example, by benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, trityl, or alkylidene, and Ri a M mají shora uvedený význam, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III,R1 and M are as defined above, reacted with a thiol of formula III, R3—Η (III)R3 — Η (III) Rs má shora uvedený význam, nebo s jeho soli alkalického kovu, načež se popřípadě z reakčního. produktu odštěpíR 5 is as hereinbefore defined, or with an alkali metal salt thereof, optionally followed by reaction. product splits off
CS774977A 1974-05-08 1977-07-27 Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid CS195681B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS774977A CS195681B2 (en) 1974-05-08 1977-07-27 Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS743339A CS195680B2 (en) 1973-05-10 1974-05-08 Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
CS774977A CS195681B2 (en) 1974-05-08 1977-07-27 Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195681B2 true CS195681B2 (en) 1980-02-29

Family

ID=5373142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS774977A CS195681B2 (en) 1974-05-08 1977-07-27 Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS195681B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
DK159156B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF (2- (2-AMINOTHIAZOL-4-YL) -2- (0-SUBSTITUTED) -OXYIMINOACETAMIDO) -7-CEPHALOSPORANIC ACID AND PHYSIOLOGY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
DK155943B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 7-D - (-) - ALFA-AMINO-ALFA- (P-ACETOXYPHENYL) ACETAMIDOCEPHALOSPORAN ACIDS
NO159797B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTIC ACTIVE CEPHALOSPORINALS.
SE450384B (en) NEW CEFEM SOCIETIES AND PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION
HU186289B (en) Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
IE69040B1 (en) Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof
CS204957B2 (en) Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives
EP0047014B1 (en) Novel thioesters and process for the preparation of the same
SE452324B (en) 7-BETA- / ALFA-SYN-METOXIIMINO-ALFA (2-AMINOTIAZOL-4-YL) -ACETAMIDO / -3 - / (1,2,3-THIADIAZOL-5-YLTIO) METHYL / -3-CEFEM-4 CARBOXYLIC ACID AND THEIR DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
US4091211A (en) Cephalosporins
EP0269087A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
US4034090A (en) Cephalosporin derivatives
CS195681B2 (en) Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
NO159857B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CEPHALOSPORIN DERIVATIVES IN SYN-FORM.
US4029781A (en) 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them
EP0026811B1 (en) Cephalosporin derivatives
FR2553418A1 (en) ACID DERIVATIVES (OXO CARBONAMIDO HETEROCYCLIC) CEPHEM CARBOXYLIC WITH ANTIBACTERIAL PROPERTIES
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
EP0159011B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4348518A (en) Cephalosporins
US4034088A (en) Cephalosporin derivatives, and compositions containing them
RU2017744C1 (en) Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts
CA1240314A (en) Acyl derivatives