NO159797B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159797B NO159797B NO791776A NO791776A NO159797B NO 159797 B NO159797 B NO 159797B NO 791776 A NO791776 A NO 791776A NO 791776 A NO791776 A NO 791776A NO 159797 B NO159797 B NO 159797B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- salt
- triazin
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na] JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N (2z)-2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CDHRVOKWLXOXRZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dibenzyl-n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CCNCC1=CC=CC=C1 CDHRVOKWLXOXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter med generell formel I
Eksempler på salter med formel I er alkalimetallsalter, som natrium og kaliumsalter, ammoniumsalter, jordalkalimetall-
salter som kalsiumsalter, salter med organiske baser som salter med aminer, f.eks. salter med N-etyl-piperidin,
prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletyletylendiamin, alkyl-aminer eller dialkylaminer, samt salter med aminosyrer, som f.eks. salter med arginin eller lysin. Saltene er som det fremgår av formel I disalter, da den andre saltdannelsen opptrer i forbindelse med hydroksygruppen på 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl-gruppen.
Saltene med formel I er hydratisert, hvorved det dannes salthydrater. Hydratiseringen kan skje i løpet av fremstillingen eller med tiden som en følge av de hydroskopiske egenskapene til det opprinnelig vannfrie produkt.
Som det fremgår av formel I foreligger cefalosporinsaltene
som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i den syn-isomere form:
Et foretrukket produkt er (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z—metoksyimino)-acetamido]-3-/[2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt-trihydrat. Cefalosporlnsaltene fremstilles 1 henhold til oppfinnelsen ved at man ansetter en forbindelse med generell formel
hvori X er 1,2,5,6-tetrahy dro -2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-ylgruppen, henholdsvis dens tilsvarende tautomere form, 2,5-dihydro-6-hyddroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl-gruppen
i den syn-isomere form med minst to ekvivalenter av en base og isolerer det dannede salt i nærvær av vann eller atmos-færefuktighet som et salthydrat.
Utgangsforbindelsen med formel II kan igjen fremstilles ved at man i en forbindelse med generell formel III
hvori X har den ovenfor oppførte betydning,
R betyr en avspaltbar beskyttelsesgruppe og karboksylgruppen kan foreligge i beskyttet form,
i den syn-isomere form spalter av beskyttelsesgruppen R, og eventuelt også en muligens foreliggende karboksy-beskyttelsesgruppe. Denne fremgangsmåten er gjenstand for den av-delte patentsøknad 86.5360.
De karboksylgrupper som foreligger i forbindelsen med formel III kan eventuelt være beskyttet, f.eks. ved forestring med en lett avspaltbar ester, som silylesteren, f.eks. trimetyl-silylesteren. Også de ovenfor nevnte lett hydrolyserbare estere kommer i betraktning. Karboksygruppen kan også be-skyttes ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base, som trietylamin. Mulige R-beskyttelsesgrupper er f.eks. surt hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, som f.eks. t-butoksykarbonyl eller trityl, eller også basisk hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, som f.eks. trifluoracetyl. Foretrukne R-beskyttelsesgrupper er klor-, brom- og jodacetyl, særlig kloracetyl. De sistnevnte beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved behandling med tiourea.
Forbindelsene med formel III kan f.eks. fremstilles ved N-acylering av de tilsvarende 7-aminoforbindelser ved at man omsetter en forbindelse med generell formel IV
hvori X har den ovenfor anførte betydning og karboksygruppen og/eller aminogruppen kan foreligge i beskyttet form,
med en syre med generell formel
i hvilken R har den ovenfor oppførte betydning,
i den syn-isomere form eller med et reaktivt funksjonelt derivat av denne syre og avspalter en eventuelt foreliggende karboksybeskyttelsesgruppe.
Karboksygruppen som foreligger i 7-aminoforbindelsen med formel IV kan eventuelt være beskyttet på samme måten som beskrevet ovenfor for den fremstillbare utgangsforbindelsen med formel III. Aminogruppen til forbindelsen med formel IV kan f.eks. være beskyttet med en silylbeskyttelsesgruppe som trimetylsilyl.
Som reaktive funksjonelle derivater av syrer med formel V kommer f.eks. halogenider, dvs. klorider, bromider og fluorider, azider, anhydrider, særlig blandede anhydrider med sterkere syrer, reaktive estere, f.eks. N-hydroksy-succinimidester, og amider, f.eks. imidazolider, i betraktning.
Omsetningeen av 7-aminoforbindelsen med formel IV med syren med formel V eller med et reaktivt funksjonelt derivat derav kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Slik kan man f.eks. kondensere en fri syre med formel V med en av de nevnte estere som tilsvarer formel IV ved hjelp av et karbodiimid, såsom dicykloheksylkarbodiimid i et inert løsningsmiddel som eddikester, acetonitril, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid, og deretter spalte av estergruppen. I stedet for kårbo-diimider kan det som kondensasjonsmidler også anvendes oksasoliumsalter, som f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat.
Ifølge en annen utførelsesform ansetter man et salt av en syre med formel IV, f.eks. et trialkylammoniumsalt som trietylammoniumsaltet, med et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med formel V som nevnt ovenfor i et inert løsningsmiddel, f.eks. ett av de ovenfor nevnte.
I henhold til en annen utførelsesform omsettes et syrehalo-genid, fortrinnsvis kloridet til en syre med formel V med aminet med formel IV. Omsetningen skjer fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av vandig alkali, fortrinnsvis natronlut, eller også i nærvær av et alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat, eller i nærvær av et lavere alkylert amin, som trietylamin. Som løsnings-middel anvendes fortrinnsvis vann, eventuelt i blanding med et inert organisk løsningsmiddel, som tetrahydrofuran eller dioksan. Det kan også arbeides i et aprotisk organisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylenfosforsyretriamid. Ved anvendelse av silylerte utgangsforbindelser med formel IV arbeides det i vanfritt medium.
Omsetningen av 7-aminoforbindelsen med formel IV med syren med formel V eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan hensiktsmessig gjennomføres ved temperaturer mellom ca.
-40°C og romtemperatur, eksempelvis ved ca. 0-10°C.
For fremstilling av utgangsforbindelsen med formel II avspaltes som ovenfor nevnt aminobeskyttelsesgruppen R i en utgangsforbindelse med formel III. Beskyttelsesgrupper som kan avspaltes ved sur hydrolyse fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere alkankarboksylsyre, som eventuelt kan være halogenert. Særlig anvender man maursyre eller trifluoreddiksyre. Temperaturen er som regel romtemperatur, selv om det også kan anvendes lett forhøyede, henholdsvis lett senkede temperaturer, f.eks. i området fra ca. 0°C - +40°C. Alkalisk avspaltbare beskyttelsesgrupper hydrolyse-res generelt med fortynnet vandig lut ved 0°C - 30°C. Kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetyl-beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved hjelp av tlourea i surt, nøytralt eller alkalisk medium ved ca. 0-30°C. Hydrogenolytisk avspaltnlng (f.eks. avspalting av benzyl) er her uegnet, da oksimfunk-sjonen reduseres til en aminogruppe ved hydrogenolysen.
Etter avspaltnlng av aminobeskyttelsesgruppen R i en utgangsforbindelse med formel III kan, hvis ønsket, en eventuelt i reaksjonsproduktet foreliggende karboksybeskyttelsesgruppe avspaltes. Når beskyttelsesgruppen utgjør en silylgruppe (silylester), kan denne gruppen spesielt lett avspaltes ved behandling av omsetningsproduktet med vann. Lavere alkanoyloksyalkyl, alkoksykarbonyloksyalkyl-, laktonyl, alkoksymetyl- og alkanoylaminometylestere spaltes fortrinnsvis enzymatisk med hjelp av en egnet esterase (ved ca. 20-40°C). Når karboksylgruppen er blitt beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med trietylamin, kan avspaltningen av den saltdannende beskyttelsesgruppe skje ved behandling med syre. Som syre kan det herved anvendes f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller sitronsyre.
Karboksybeskyttelsesgruppen kan avspaltes på samme måte som nettopp beskrevet før avspaltningen av beskyttelsesgruppen
R.
Fremstillingen i henhold til oppfinnelsen av cefalosporinsaltene med formel I skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av karboksylsyren med formel II med minst to ekvivalenter av den ønskede base, hensiktmessig i et løsningsmiddel som vann i et organisk løsningsmiddel som etanol, metanol, aceton eller andre. Ved anvendelse av to ekvivalenter med base skjer saltdannelsen også på den tautomere enolformen (2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-treiazin-3-yl-gruppe X), hvorved det dannes et disalt. Temperaturen er ikke viktig, den ligger vanligvis ved romtemperatur, men kan også ligge noe over eller under, omtrent i området fra 0°C - +50°C.
Dannede salter med formel I kan naturligvis på vanlig måte overføres i andre salter med formel I med andre betydninger av M (se det følgende eksempel).
Fremstillingen av hydratene skjer vanligvis automatisk i løpet av fremstillingen eller som en følge av de hygro-skopiske egenskaper til et opprinnelig vannfritt produkt. For målrettet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyre med formel II, hhv. salt med formel I) utsettes for en fuktig atmosfære, f.eks. ved ca. +10°C - +40°C.
De ovenfor anvendte 7-aminoforbindelser med formel IV kan fremstilles utgående fra en forbindelse med formel VIII
i hvilken Y utgjør en avgangsgruppe med et tiol med generell formel VII
i hvilken X har den ovenfor oppførte betydning.
Som avgangsgruppe Y i en forbindelse med formel VIII kommer eksempelvis halogenene, f.eks. klor, brom eller jod, acyloksygrupper, f.eks. lavere alkanoyloksygrupper som acetoksy, lavere alkyl- eller arylsulfonyloksygrupper, som mesyloksy eller tosyloksy eller azidogruppen i betraktning.
Omsetningen av forbindelsen med formel VIII med tiolet med formel VII kan skje på I og for seg kjent måte, f.eks. ved en temperatur på mellom ca. 40 - 80°C, hensiktsmessig ved ca. 60°C, i vann eller 1 en pufferløsning med en pH på ca. 6-7, fortrinnsvis 6,5.
Cefalosporingsaltene som fremstilles I henhold til foreliggende opppfinnelse er antibiotisk, særljg bakterisid virksomme. De er i besittelse av et rikt virkningsspek-trum mot Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer som omfatter e-lactamasedannende stafylokokker og forskjellige 3-lactamasedannende Gram-negative bakterier, som f.eks. pseudomonas aeruginosa, haemophilus influenzae, escherichia coli, serratia marcescens, proteus- og kleb-siella-arter.
Cefalosporinsaltene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling og profy-lakse av infeksjonssykdommer. For en voksen person kommer en dagsdose på ca. 0,lg - 2g i betraktning. Den parenterale administrering av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er særlig foretrukket.
For å vise den antimikrobielle aktivitet til de nevnte pro-dukter ble den følgende representative representant testet: Produkt A: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyla9-2-(Z-
metoksyimino)acetamido]-3-/[2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt . 3,5 H20. ("trihydrat")
Aktivitet in vivo
Grupper på 5 mus infiseres med en vandig suspensjon av escherichia coli intraperitonealt. Tre ganger, dvs. 1 time, 2 1/2 timer og 4 timer eter infeksjonen appliseres forsøks-substansen i fysiologis koksaltoppløsning. Antall over-levende dyr bestemmes 4. dag. Det appliseres forskjellige doseringer og ved interpolasjon bestemmmes den dose ved hvilken 50$ av forsøksdyrene overlever (CD50, mg/kg).
Produktene som fremstilless i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder dem eller deres salter i blanding i et for den enterale eller parenterale administrering egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bære-middelmateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vege-tabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv. De farma-søytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flyten-de form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og /eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornet-nings- eller emulgerlngsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, anestetika eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. De kommer fortrinnsvis i betraktning for parenteral administrering og for dette formål tilberedes de fortrinnsvis som lyofilisater eller tørrpulvere til fortynnelse med vanlige midler som vann eller isotoniske koksaltoppløsninger.
Eksempel
Fremstilling av dinatriumsalt-"trihydratet" til (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino)acetamido]-3-/
[(2,5-dihydro^6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre
6,0 g (6R,7R)-7-[2-(2-mino-4-tiazolyl)-2-(-metoksyimino) acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-trIazin-3-yl)tio]-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyclo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre suspenderes i en blanding av 40 ml av aceton og 40 ml vann og omsettes med 20 ml av en 2-n-oppløsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i eddikester. Til den derved dannede orangefarvede oppløsning tilsettes 50 ml aceton, hvorved en brun harpiks felles ut, som ad-skilles ved hjelp av filtrering. Det gule filtrat røres i 30 minutter, hvorved dinatriumsaltet krystalliserer. Blandingen tilsettes porsjonsvis 50 ml aceton og oppbevares over natt i kjøleskap. Krystallisatet sugefUtreres og vaskes etter hverandre med en aceton-vann-blanding 85:15, ren aceton og lavtkokende petroleter og tørkes over natt i vakuum ved 40°C. Man erholder titelsubstansen som beige krystaller. [a]^<0> = -144° (c = 0,5 i vann). Kjerneresonans-spekteret og mikroanalysen tilsvarer den oppførte struktur. Det dannede dinatriumsalt inneholder 3,5 mol hydratvann pr. mol substans og nevnes deretter "trihydrat".
Det som utgangsprodukt anvendte (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino)acetamido]-3/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio)metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles som følger: 22,24 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z-metoksyimino)-eddiksyre suspenderes i 240 ml metylenklorid. Denne suspensjon tilsettes 13,39 ml trietylamin hvorved det dannes en lysebrun oppløsnng. Denne oppløsning avkjøles til 0-5°C og tilsettes 16,72 g fosforpentaklorid, røres 5 minutter ved 0-5°C og 20 minutter uten avkjøling. Den gule oppløsning fordampes i vakuum ved 35°C. Resten som blir tilbake etter fordampning ristes to ganger med n-heptan og sistnevnte av-dekanteres. Den harplksaktige rest behandles med 240 ml tetrahydrofuran og det uoppløste trietylamin-hydroklorid frafUtreres. Det gule filtrat inneholder syrekloridet. 22 g (7R)-7-amino-3-desacetoksy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]-cefalosporansyre suspenderes i en blanding av 300 ml vann og 300 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen tilsettes dråpevis under kraftig nitrogentilføring ved hjelp av en autotitrator 2-n natronlut, til det dannes en brunrød oppløsning med pH 8. Denne avkjøles til 0-5°C og tilsetts dråpevis i løpet av 15 minutter den ovenfor fremstilte oppløsning av syrekloridet i tetrahydrofuran. Deretter røres det 1 2 1/2 time ved 25°C. pH til acyleringsblandingen holdes under tilsetning av 2-n natronlut konstant på 8. Den praktisk talt svarte oppløsning befris på vakuum ved 40°C fra tetrahydrofuran. Så tilsettees 100 ml 2-n svolvélsyre. Den derved utfelte substans sugef Utreres, vaskes med vann og sugef Utreres kraftig. Den fuktige, brune flltrerlngsmasse løses 1 1,5 1 aceton. Den mørke oppløsning frafiltreres over "Hyflo" fra noe mørkst uoppløst materiale, tilsettes karbon og røres i 30 minutter, og filtreres igjen over "Hyflo". Det orange-røde filtrat tørkes over natriumsulfat, fordampes i vakuum
og fordampes med eddikester. Derved utfelles et svart harpiks, som filtreres fra og fjernes. 2-fasefiltratet som ennå inneholder vann, destilleres azeotropt tre ganger med benzen i vakuum ved 40°C. Den derved utfelte substans sugefUtreres og tørkes i vakuum ved 40°C. Sistnevnte røres to ganger med henholdsvis 1 1 acetoon, hvorved det blir tilbake et brunt harpiks, som kastes. De samlede orangefarvede acetonekstrakter fordampes i vakuum ved 40°C til ca. 150 ml, hvorved et brunt harpiks frafUtreres og kastes. Fil-tratet tilsettes 1 1 eddikester og fordampes i vakuum ved 40°C. Den derved utfelte substans sugefUtreres, vaskes med eddikester og deretter med eter. [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-klor-acetamido)-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/
[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-trlazin-3-yl)tlo]-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, fraksjon I: Denne fraksjon I kan deretter anvendes direkte for fremstilling av det ønskede slutt-produkt .
Eddikestermoderluten inndampes sterkt i vakuum ved 40°C, fortynnes med eter og den utfelte substans sugefUtreres [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl-)tio]metyl-8-okso-5-tia-l-azablcyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, fraksjon II: en lyse beige, amorf syre], tynnsjiktkromatografisk noe renere enn fraksjon
I].
For fremstilling av dinatriumsaltet oppløses 3,5 g syre (fraksjon II). 1 en blanding av 20 ml aceton og 11 ml vann. Oppløsningen tilsettes 7 ml av en 2-n oppløsning av 2-etylkapronsyre-natrlumsalt i eddikester, hvorved dinatriumsaltet krystalliserer. Nå tilsettes porsjonsvis 25 ml aceton og blandingen oppbevares 2 timer i dypfryser. Deretter sugefUtreres krystallisatet, vaskes etter hverandre med 25 ml av en Iskald aceton-vannblanding (80:20), rent aceton og lavtkokende petroleter og tørkes over natt i høyvakuum ved 40 °C. Man erholder dinatriumsaltet til (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)—4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)-acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tla-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre som lysegule krystaller. Ccx]<2>^0 = -142,7° (c = 1 i vann). Kjerneresonans-spekteret og mikroanalysen tilsvarer den oppførte struktur.
15,3 g (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamldo)'-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dlhydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (fraksjon I, se det føgende) suspenderes sammen med 5 g tiourea i 150 ml vann. Under kraftig nitrogentilsetnlng og omrøring innstilles pH med mettet natriumhydrogenkabonatoppløsning på 6,8-7,0, hvorved det oppstår en orangefarget oppløsning. Ved hjelp av autotltrator under tilsetning av natriumhydrogenkar-bonatoppløsning holdes pH til reaksjonsoppløsningen konstant ved 6,8 i løpet av 6 timer. Deretter tilsettes ytterligere 2,5 g tiourea og oppløsningen røres videre 1 3 timer, hvorved pH holdes på 6,8 ved tilsetning av mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Deretter oppbevares den røde oppløsning over natt 1 kjøleskap, hvorved den blir mørkere. pH til denne oppløsning innstilles ved tilsetning av 100^-ig maursyre på 2,0-2,5, hvorved substansen felles ut. Denne sugef Utreres, vaskes med 100 ml 10#-ig maursyre. Moder-luten kastes. Den brune filtreringsmasse suspenderes i 200 ml vann og pH innstilles med trietylamln, hvorved det dannes en brun oppløsning. Denne oppløsning røres i 30 minutter med 2 g aktivt kull, filtreres fra kullet, og det fremdeles brune filtrat innstilles på pH 3,5 med 100#-ig mmaursyre under kraftig omrøring. Den derved utfelte substans sugefUtreres, vaskes med 50 ml 10%-lg maursyre og kastes. Det mørkegule filtrat Innstilles på pH 2-2,5 med 100#-Ig maursyre, hvorved substansen felles ut. Denne blir sugef11-trert, vasket mmed isvann og tørket. Man erholder (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl )-2-(Z-meife^syimino )-acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazln-3-yl)tio]-metyl-8-okso-5-tia-l-azablocyklo-[4.2.0]
okt-2-en-2-karboksylsyre, som omsettes videre uten ytterligere rensing.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cephalosporinsalt med den generelle formel I
hvori M betyr kationet fra en farmasøytisk akseptabel base i hydratisert form, samt i syn-formen, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II
hvori X betyr gruppen 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl, henholdsvis gruppen 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3- yl,
i den synisomere form, med minst to ekvivalenter av en base, og isolerer det dannede salt i nærvær av vann eller av atmosfærisk fuktighet som et salt-hydrat.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 til fremstilling av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino^acet-amido]- 3- J_[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt-trihydrat, karakterisert ved at man anvender en base som avgir natriumioner og isolerer det dannede saltet som et omtrentlig trihydrat.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO823987A NO158346C (no) | 1978-05-30 | 1982-11-26 | Cefalosporinderivater. |
| NO844103A NO161221C (no) | 1978-05-30 | 1984-10-12 | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter. |
| NO865360A NO160301C (no) | 1978-05-30 | 1986-12-30 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk virksomt cefalosporinsalt. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791776L NO791776L (no) | 1979-12-03 |
| NO159797B true NO159797B (no) | 1988-10-31 |
| NO159797C NO159797C (no) | 1989-02-08 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791776A NO159797C (no) | 1978-05-30 | 1979-05-29 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0045525B1 (no) |
| JP (2) | JPS54157596A (no) |
| AT (3) | AT367764B (no) |
| BG (1) | BG50163A3 (no) |
| BR (1) | BR7903368A (no) |
| CA (1) | CA1141373A (no) |
| CS (1) | CS219254B2 (no) |
| CU (1) | CU35088A (no) |
| CY (1) | CY1182A (no) |
| DD (1) | DD143911A5 (no) |
| DE (4) | DE2966946D1 (no) |
| DK (1) | DK149282C (no) |
| EG (1) | EG14153A (no) |
| ES (2) | ES480990A1 (no) |
| FI (1) | FI65434C (no) |
| FR (2) | FR2427337A1 (no) |
| GB (2) | GB2099418B (no) |
| GR (1) | GR72242B (no) |
| HK (1) | HK31383A (no) |
| HU (1) | HU183089B (no) |
| IE (1) | IE49047B1 (no) |
| IL (1) | IL57392A (no) |
| IS (1) | IS1203B6 (no) |
| IT (1) | IT1121517B (no) |
| KE (1) | KE3268A (no) |
| LU (1) | LU81325A1 (no) |
| MC (1) | MC1259A1 (no) |
| MT (1) | MTP845B (no) |
| MY (1) | MY8400127A (no) |
| NL (1) | NL7904083A (no) |
| NO (1) | NO159797C (no) |
| NZ (1) | NZ190532A (no) |
| OA (1) | OA06263A (no) |
| PH (1) | PH15148A (no) |
| PL (1) | PL122458B1 (no) |
| PT (1) | PT69698A (no) |
| RO (1) | RO77560A (no) |
| SE (1) | SE437522B (no) |
| SG (1) | SG10483G (no) |
| YU (3) | YU42485B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| NZ196552A (en) * | 1980-03-25 | 1984-07-06 | Hoffmann La Roche | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| GR75706B (no) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| DE2760484C2 (no) | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/xx unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG43718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/xx unknown
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES8101606A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1316171C (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO159797B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| KR940000112B1 (ko) | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| NO161566B (no) | Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav. | |
| US4349672A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO813420L (no) | Acylderivater. | |
| US4071531A (en) | Oxathiino- and dithiino-aminoacetic acids | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| IE54173B1 (en) | New derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; process for preparing these compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| NO161221B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| US4482551A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO791996L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner | |
| US4409387A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK149283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| DK157686B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| NO168039B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. |