NO161566B

NO161566B - Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav.

Info

Publication number: NO161566B
Application number: NO812701A
Authority: NO
Inventors: William Vincent Curran; Adma Schneller Ross
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1980-08-11
Filing date: 1981-08-10
Publication date: 1989-05-22
Also published as: IL63531A0; DD202164A5; AT389639B; SE452324B; DE3130404A1; US4399132A; AR228869A1; AU545895B2; NL8103751A; GB2083461B; PL131457B1; JPS5759895A; DK155945C; NO812701L; FI812470L; BE889913A; IE51486B1; NZ197965A; FI74020C; GR75676B

Abstract

Antibakterielle cefalosporin-derivater med den generelle formel. hvor R er hydrogen eller C--Cg-alkyl.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av cefalosporansyrer

og salter derav. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av cefalosporansyreforbindelser som i 7-stillingen oppviser 2-aminotiazol-syn-metoksyiminoacetamido og i 3-stillingen 1,2,3-tiadiazoltiometyl, eventuelt substituert med C^-Cg-alkyl.

Det sørafrikanske patent 757892 og norske søknader

771285 og 781130 angår generelt cefalosporinforbindelser som i 7-stillingen kan oppvise 2-aminotiazol-4-yl-syn-metoksyimino-

acetamido og i 3-stillingen en 1,2 ,3-tiadiazol-5-yl-tiometyl-

gruppe. Samtlige av disse patentskrifter inneholder imidlertid brede generiske angivelser, og ingen av disse patentskrifter nevner eller beskriver spesifikt forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og de foregriper således ikke den utvelg-elsesoppfinnelse som beskrives nedenfor. Cefalosporinforbind-

elser med en 1,2,3-tiadiazol-5-yl-tiometylgruppe i 3-stilling er beskrevet i Journ. Med. Chem.,1979, vol.22, s.215.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles cefalosporinderivater med

formelen

hvor R er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, samt de farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske kationsalter derav. Disse forbindelser er antibakterielle midler som er virksomme mot både grampositive og gramnegative bakterier.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen

kan innarbeides i farmasøytiske preparater.

De nye forbindelser fremstilles ifølge opppfinnelsen i fri

syreform ifølge flytskjema A, B eller C:

R er som ovenfor, og M er hydrogen eller et alkalimetallkation.

Forbindelse II, 7-(3- [a-syn-metoksyimino-a- (2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-(acetoksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, også kalt cefotaxim, fremstilles ved den metode som er angitt i sørafrikansk patent 7801870.

Forbindelse III, 1,2,3-tiadiazol-5-tiol, hvor R er hydrogen eller R^, og er C^-Cg-alkyl, og M er hydrogen eller et alkalimetallkation, fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av P. Demaree, M. Doria og J. Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thiones, Part VII (1,2): 1,2,3-Thiadiazole-5-thiolates",

J. Hetero. Chem. 15: 1295 (1978). I foreliggende sammenheng be-tyr uttrykket "C-L-Cg-alkyl" en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , n-heksyl og 2 metylpentyl. F^-sempler på egnede alkalimetallkationer for M er natrium og kalium.

Ifølge flytskjema A behandles cefalosporinforbindelsen II med tiadiazolforbindelsen III i et polart oppløsningsmiddel ved ca. pH 6-7,5, fortrinnsvis ca. 7-7,5, ved ca. 40-70°C (fortrinnsvis ca. 65°C) i ca. 4-12 timer, fortrinnsvis ca. 6-12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter og surgjøres til ca. 2,5-3,0, og det erholdte produkt oppsamles på vanlig måte.

En rekke forskjellige polare oppløsningsmidler kan anvendes for reaksjonsblandingen, som f.eks. acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, lavere alkylalkoholer, etoksylerte etere så som diglym, lavere alkylftalater, lavere alkylketoner etc. Fortrinnsvis utgjøres oppløsningsmidlet av dietyleter, aceton, etylalkohol og blandinger derav. Mer fortrinnsvis utgjøres oppløsningsmidlet av vannholdige blandinger av etylalkohol og aceton. Spesielt foretrukket som oppløsnings-middel er vann.

Omsetningen utføres ved enhver pH mellom 6 og 7,5, men ekstrem surhet eller basisitet ødelegger Ø-laktamringen og resul-terer i uønskede produkter. Et foretrukket pH-intervall er 7-7,5. Reaksjonen skrider frem ved hver temperatur mellom ca. 40 og 70°C, men en temperatur på 65°C foretrekkes. Omsetningen utføres mest hensiktsmessig ved atmosfæretrykk, men det er mulig å arbeide under trykk eller under vakuum. Reaksjonsblandingen kan oppvarmes i 4-12 timer, men 6-12 timer foretrekkes.

Ved slutten av reaksjonstiden avkjøles reaksjonsblandingen og surgjøres, fortrinnsvis til pH 2,5-3,0. En lavere pH kan ikke anbefales, eftersom den amino-heterocykliske forbindelse har en tendens til å gjenoppløses, og en høyere pH er ikke effek-tiv med hensyn til utfelning av d.et ønskede sluttprodukt. Enhver fortynnet mineralsyre så som svovelsyre eller saltsyre anvendes for å surgjøre reaksjonsblandirrgen, men IN saltsyre foretrekkes.

Sluttproduktet oppsamles på enhver konvensjonell måte, for eksempel ved filtrering, kromatografi etc.

Eventuelt kan aminogruppen i tiazolgruppen beskyttes under . den ovenfor beskrevne reaksjonssekvens ved hjelp av en lett. fjernbar aminobeskyttelsesgruppe valgt fra de som er velkjente for en fagmann innen peptidkjemien, f.eks. trityl, .benzyl, benzhydryl, kloracetyl, trikloracetyl osv. Se også det sørafrikanske patent 757892 og norsk søknad 781130. Hvis aminogruppen skal beskyttes på denne måte, må produktet som er isolert som beskrevet ovenfor, behandles med et egnet middel for å fjerne beskyttelsesgruppen for å oppnå det ønskede produkt med formel I.

Forbindelse IV, 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre, -hvor R ? er en lett fjernbar amino-beskyttelsesgruppe som er velkjent for fagmannen, fremstilles ifølge den metode som. er angitt i belgisk patent 850.662 eller i de sør-afrikanske patenter 7703775 og 7507892 eller i norsk søknad 771285. Eksempler på egnede amino-beskyttelsesgrupper er de som vanligvis anvendes innen peptidkjemien så som alkylkarbonyl, f.eks. formyl, acetyl, propionyl; alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl; alkoksyalkylkarbonyl, f.eks. metoksyacetyl, metoksypropionyl; substituert alkoksykarbonyl, f.eks. triklor-etoksykarbonyl; aralkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl; substituert aralkoksykarbonyl, f.eks. p-nitrobenzyloksykarbonyl; og trityl. Trityl foretrekkes.

Forbindelse VII, 7-amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvor R er hydrogen eller R^, hvor R-^ er C^-Cg-alkyl, fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av.. G.S. Lewis og P.H. Nelson, "3-/1,2,3-Thiadiazol-5-ylthio)-methyl/cephalosporins", J. Med. Chem 22(10): 1214 (1979).

Ifølge flytskjema B bringes forbindelse IV til å reagere med dicykloheksylkarbodiimid (forbindelse V), i et oppløsnings-middel så som metylenklorid, kloroform eller etylacetat under omrøring ved 0-5°C i 15-45 minutter og derefter ved romtemperatur i 1-2 timer fulgt av filtrering. Filtratet inneholdende forbindelse VI (hvor R2 har den ovenfor angitte betydning) av-kjøles i et is/metanol-bad og bringes til å reagere med en kald oppløsning av forbindelse VII (hvor R har den ovenfor angitte betydning) og trietylamin i samme oppløsningsmiddel som ovenfor. Denne blanding omrøres ved 0-5°C i 15-45 minutter og derefter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ekstraheres i rekkefølge med kald, fortynnet mineralsyre, kaldt vann, kald saltoppløsning og tørkes. Avdampning av oppløsningsmidlet gir en olje som oppløses i en 1:1 blanding av dioksan og eter; dietylamin tilsettes, og oppløsningen avkjøles og filtreres for å gi dietylammoniumsaltet av 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksyiminoeddiksyre som biprodukt. Filtratet fortynnes med eter, avkjøles og filtreres for å oppnå 7-[2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (forbindelse VIII, hvor R og R2 har ovenfor angitt betydning) i form av dietylammoniumsaltet.

Dette salt bringes til å reagere med et egnet middel valgt for å fjerne den spesielt anvendte I^-beskyttelsesgruppen. Disse midler er velkjente for fagmannen. Når R ? er trityl, foretrekkes behandling med 80% maursyre ved romtemperatur i 1-4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med vann og filtreres. Filtratet inndampes. ved 25-35°C og produktet ut-felles fra eter for å oppnå det ønskede produkt med formel I.

Ifølge flytskjema C omdannes forbindelse IV som definert ovenfor til 2-(2-R2-amino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksyimino-karbonylklorid (forbindelse IX) på følgende måte: Forbindelse IV og en molekvivalent av et tertiært organisk amin (fortrinnsvis trietylamin) løses i et ikke-rhydroksylisk organisk oppløs-ningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform eller karbon-tetraklorid; idet metylenklorid eller kloroform foretrekkes) og avkjøles. Til denne kalde, omrørte blanding settes fosforpentaklorid i flere porsjoner i 15-30 minutter, og reaksjonsblandingen omrøres ved 0-5°C i ytterligere 15-45 minutter fulgt av omrøring i ca. en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes derefter ved redusert trykk, oppløses på ny i kloroform eller metylenklorid og inndampes på ny. Residuet•opptas i aceton og filtreres for å oppnå det krystallinske trietylammonium-hydroklorid-biprodukt som kastes.

Acetonfiltratet inneholdende forbindelse IX (hvor R2 har ovenfor angitte betydning) settes i løpet av ca. 30 minutter til en omrørt, iskald oppløsning av 7-amino-cefalosporansyre-tioheterocyklo-forbindelsen (forbindelse VII som definert ovenfor) i vann/aceton (3:2 volum/volum) inneholdende 1 molekvivalent av en svak base så som natriumbikarbonat, og 2 molekvivalenter av et organisk, tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin. Denne reaksjonsblanding omrøres ved romtemperatur i ca. en time, sur-gjøres til pH 2 med fortynnet, vannholdig syre (f.eks. 4N saltsyre) , fortynnes med vann, ekstraheres gjentatte ganger med et organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, etylacetat, benzen etc. (etylacetat foretrekkes), vaskes gjentatte ganger med vann, tørkes og inndampes for å oppnå sluttproduktet med formel VIII (som definert ovenfor).

Behandling med et egnet middel for å fjerne den spesielt anvendte R-^-beskyttelsesgruppen gir det ønskede produkt med formel I.

Produktet med formel I fremstilt ifølge flytskjema A, B eller C kan omdannes til et farmasøytisk godtagbart kationsalt ved behandling med passende base. Uttrykket "farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske kationsalter" betegner de salter av moderforbindelsen som ikke i vesentlig grad ugunstig påvirker de farmasøytiske egenskaper (f.eks. toksisitet, effektivitet osv.) for moderforbindelsen, slik som det er vanlig innen den

farmasøytiske teknikk.

Saltene er farmasøytisk godtagbare kationsalter med hensyn til syre-delen. Alkalimetallkationer, f.eks. natrium og kalium, foretrekkes. Særlig foretrekkes natriumsaltet. For oppfin-nelsens formål bør det forstås at forbindelsene med formel I er ekvivalente med sine farmasøytiske godtagbare, ikke-toksiske kationsalter.

Det foretrekkes generelt at de respektive produkter fra hvert trinn som beskrevet ovenfor i flytskjemaene A, B eller C, separeres og/eller isoleres før dets anvendelse som utgangs-materiale i etterfølgende trinn. Separering og isolering kan utføres ifølge enhver egnet rensningsprosess som for eksempel inndampning, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskikt-kromatografi, destillasjon osv. Spesifikke eksempler på typiske separerings- og isoleringsmetoder kan gis med henvisning til de eksempler som er beskrevet nedenfor, men man kan imidlertid selvsagt også anvende andre ekvivalente separeringsmetoder.

Det skal også forståes at når typiske reaksjonsbetingelser (f.eks. temperatur, molforhold, reaksjonstider) er angitt, kan betingelser både over og under disse intervaller også anvendes selv om de vanligvis er mindre egnet.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er biologisk aktive og oppviser kraftig antibakteriell aktivitet ved testing ifølge Mueller-Hintons agar-fortynningsmetode. Resultatene er angitt i tabellene i, II, III, V og VI.

I tabell I er forbindelsene kodet på følgende måte: Forbindelse Ia = 70-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre Forbindelse II = cefalotin (Lilly).

I tabell II er forbindelsene kodet på følgende måte: Forbindelse Ia 70-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre Forbindelse II = cefotaxim (Hoechst)

Forbindelse III = cefmenoxim (Takeda)

Forbindelse IV = ceftizoxim (Fujisawa)

Forbindelse V = moxalaktam (Lilly)

Forbindelse VI = cefoxitin (Merck)

Forbindelse VII = cefaperazon (Pfizer)

I tabell III er forbindelsene kodet på følgende måte: Forbindelse Ib (i): 7-0- [ct-syn-metoksyimino-a- (2-aminotiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre

Forbindelse II: cefalotin-(Lilly)

De nye forbindelsenes anvendelighet demonstreres videre

ved deres evne til å bekjempe systemiske, dødelige infeksjoner hos mus. Ved undersøkelsen anvendes hunn-mus av stammen "Charles River Laboratories CD-1", hver med en vekt på 20+2 g. Musene ble infisert ved intraperitoneal injeksjon av tilstrek-kelig med bakterier (se tabell 2) i enten 0,5 ml 5% mucin

(S. aureus-stammer) eller buljong (S. pyogenes eller E. coli) for å ta livet av 95-100% av ubehandlede mus i løpet av 48 timer.

Musene ble behandlet med subkutan injeksjon 30 minutter efter infiseringen med prøve-legemidlet i varierende doser i ■ 0,5 ml 0,2% vannholdig agar. Overlevelsestallene 7 dager efter injeksjonen ble nedtegnet. Resultatene fra tre separate under-søkelser med forbindelse Ia ble samlet og tått inn i tabell IV som median-effektive doser (ED^Q) som ble bestemt ved probit-analyse.

Forbindelsene i tabell IV kodes på følgende måte: Forbindelse Ia = 7(3-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-yl) - acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre

De aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive ved behandling av bakterieinfeksjoner hos varmblodige dyr ved parenteral administrering i mengder varierende fra ca.

15 mg til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Ytterligere forståelse for oppfinnelsen vil man få på

grunnlag av de nedenfor angitte eksempler. Hvis ikke annet er angitt, refererer alle ovenfor og nedenfor angitte temperaturer og temperaturintervaller til celsius-systemet, og romtemperatur er ca. 20°C. Uttrykket prosent (%) betegner vektprosent, og

Sii,i.o<|.j ,ij i jcnviqcio ^ 10. moa '

uttrykkene "mol" og lignende angår grammol. Uttrykket "ekvi-valent" betegner en mengde av et reagens som med hensyn til mol svarer til antall mol av den foregående eller etterfølgende reaktant som angis i det aktuelle eksempel i form av mol eller med bestemt vekt eller volum.

Eksempel 1

73-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]- 3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yltio) metyl]- 3- cefem- 4- karboksylsyre

En oppløsning av 245 mg av natriumsaltet av 73-[a-syn-metoksyimino-a- (2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-cefalosporansyre og 78 mg av kaliumsaltet av 1,2,3-tiadiazol-5-tiol i 5 ml vann ble oppvarmet ved 65°C ved pK 7,3 i 6 timer. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og ble innstilt på pH 2,5 med IN saltsyre. Den dannede feining ble oppsamlet ved filtrering for å gi 70 mg av det ønskede produkt i form av et gulbrunt,

fast stoff, A<KB>f 5,62 (3-laktamkarbonyl).

IR(KBr,cm_<1>), 1780, 1680, 1615, 1515,1040;

NMR (DMS0-d6)S3,75, (dubletter, 2H, 3,86 (s, 3H),

4,25, 5,20 (d.lH), 5,77 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H),

7,20 (bred S, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,62 (d, 1H).

Eksempel 2

7(i- [a-syn-metoksyimino-a- (2-aminotiazol-4-yl) acetamido] -3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yltio) metyl]- 3- cefem- 4- karboksylsyre

3,17 g dicykloheksylkarbodiimid ble satt til en oppløsning av 13,0 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksyimino-eddiksyre i 60 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt under avkjøling i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 1,5 timer. Urinstoffet ble fjernet ved filtrering, filtratet ble avkjølt i et is/metanol-bad, og en kald oppløsning av 4,4 g 7-amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,72 ml trietylamin i 60 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under avkjøling i 30 minutter og derefter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert i rekkefølge med kald 0,5N saltsyre, vann og saltoppløsning og ble derefter tørket over magnesiumsulfat. Avdampning av opp-

løsningsmiddel ga cn olje som ble oppløst i en oppløsning av 30 ml dioksan og 30 ml eter. 2,92 ml dietylamin ble tilsatt,

og oppløsningen ble avkjølt og filtrert for å gi 6,2 g av dietylammoniumsaltet av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-syn-metoksyiminoeddiksyre som biprodukt. Filtratet ble fortvnnet til 500 ml med eter, avkjølt og filtrert for å oppnå 8,5 g 7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-syn-(metoksyimino)acetamido]-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i form av dietylammoniumsaltet.

En blanding av 2,4 g av det .ovennevnte dietylammoniumsaltet og 20 ml 80%ig maursyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble derefter fortynnet med 20 ml vann og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet ved 35°C, og residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å oppnå 1,4 g av det ønskede produkt, som var det samme som i Eksempel 1.

Eksempel 3

Natrium-73_[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yltio) metyl]- 3- cefem- 4- karboksylat

3,5 g 73-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ble oppløst i 100 ml vann ved dråpevis tilsetning av 6,6 ml IN natriumhydroksyd. Denne oppløsning ble filtrert, og filtratet ble lyofilisert for å oppnå 3,3 g av det ønskede produkt.

Eksempel 4

a. 7-amino-3-[l,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)-metyl] -3-cef em-4- karboksylsvre ( mellomprodukt)

En blanding av 4,04 g 7-aminocefalosporansyre, 2,30 g natrium-4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-tiolat og 1,24 g natriumbikarbonat i 60 ml vann og 30 ml aceton ble omrørt og tilbake-løpsbehandlet i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort til pH 3,5, og felningen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å oppnå 3,7 g av det ønskede produkt.

b. 73-[a-syn-metoksyimino-a-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)

acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl]-3- cefem- karboksvlsyre ( mellom<p>rodukt)

2,08 g fosforpentaklorid ble satt i flere porsjoner til en kald oppløsning av 4,44 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl-2-syn-metoksyiminoeddiksyre og 1,41 ml trietylamin i 70 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt under avkjøling i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved et redusert trykk. Residuet ble oppløst i 70 ml metylenklorid og igjen inndampet til tørrhet. Dette residuum ble oppslemmet i 50 ml aceton, filtrert, og filtratet ble derefter satt dråpevis under omrøring til en kald oppløsning av 2,53 g 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, o,84 g «atriumbikarbonat og 2,82 ml trietylamin i 75 ml vann inneholdende 50 ml aceton. Denne blanding ble omrørt under avkjøling i 30 minutter, derefter ved romtemperatur i en time, og ble surgjort til pH 2. 100 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med tre 150 ml-porsjoner etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning og ble derefter tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 6,3 g av det ønskede produkt.

c. 7B-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol)-4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl]-3-cefem-4- karboksylsyre

4,0 g 7-0- [a-syn-metoksyimino-a-(2-tritylaminotiazol-4-yl) - acetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-metyl-5-yltio)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ble satt til 40 ml 80%ig maursyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. 40 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet ved 35°C. Residuet ble utgnidd med vann, filtrert og tørket for å oppnå 1,7 g av det ønskede produkt.

IR(KBr, cm-<1>), 1780, 1680, 1618, 1520, 1042;

NME (DMS0-d2)52,62 (s,3H), 3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),

4,25 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), 7,40 (bred s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,68 (d, 1H).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

virksomme forbindelser med den generelle formel

hvor R er hydrogen eller Cj-Cg-alkyl, og farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske kationsalter derav,

karakterisert ved at a) man bringer en forbindelse som har formelen

hvor R har ovenfor angitte betydning, og M er hydrogen eller et alkalimetallkation, til å reagere med forbindelsen

eller b) man bringer en forbindelse som har formelen

hvor R2 er en aminobeskyttelsesgruppe som lett kan ,fjérnes, til å reagere med dicykloheksylkarbodiimid for dannelse av en forbindelse med formelen

hvor R0 har ovenfor angitt, betydning, og omsetter nevnte forbindelse med en forbindelse som har formelen

hvor R har ovenfor angitte betydning, for å danne en forbindelse med formelen

hvor R og R2 har ovenfor angitte betydning, og fjerner R2-delen for å danne en forbindelse med formel I, eller c) man bringer en forbindelse som har formelen

hvor R2 er en amino-beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes, til å reagere med fosforpentaklorid for å danne en forbindelse som har formelen

hvor R2 har ovenfor angitte betydning, og omsetter denne forbindelse med en forbindelse som har'formelen hvor R har ovenfor angitte betydning, for å danne en forbindelse med formelen

hvor R og R2 har ovenfor angitte betydning, og fjerner R2-delen for å oppnå en forbindelse med formel I, og eventuelt omdannes den fremstilte syre til et farmasøytisk godtagbart, ikke-toksisk kationsalt.