KR840002163B1

KR840002163B1 - 7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 및 C_1-C_6 알킬 유도체 제조방법.

Info

Publication number: KR840002163B1
Application number: KR1019810002904A
Authority: KR
Inventors: 빈센트 커랜 윌리암; 쉬넬러 로스 애드머
Original assignee: 아메리칸 사이아나밋드 캄파니; 죤 제이 헤이간
Priority date: 1980-08-11
Filing date: 1981-08-10
Publication date: 1984-11-24
Also published as: NO161566C; SE8104771L; IL63531A0; PL131457B1; HU185644B; HK52089A; FR2488258A1; CA1175417A; FR2488258B1; US4399132A; SE452324B; DK155945B; KR830006311A; FI74020C; BE889913A; DE3130404C2; NO161566B; GB2083461A; IE51486B1; DE3130404A1

Abstract

내용 없음.

Description

7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 및 C1-C6알킬 유도체 제조방법.

본 발명은 세팔로스포란산, 이산의 에스테르 및 산염제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 7-위치에 2-아미노티아졸 syn-메톡시이미노 아세트아미도 성분과 3 위치에 1, 2, 3, -티아디아졸 티오메틸기를 가지며 임의로 C₁-C₆알킬기와 치환된 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 남아프리카특허 제757892호, 제772030호 및 제781870호에 의하면 세팔로스포린 화합물은 7 위치에 2-아미노티아졸-4-일 syn-메톡시이미노 아세트아미도 성분과 3 위치에 1, 2, 3, -티아디아졸-5-일 티오메틸기를 가지고 있다고 했다. 그러나이들 특허는 전부가 극히 광범위한 속명에 대한 것으로서 어느 것이나 본 발명에 의한 화합물의 고유명칭이나 내용에 대해 상술되어 있지 않으므로 본 발명에 의한 선택 발명과는 관련이 없는 것들이다.

본 발명은 다음과 같은 화학식을 가진 세팔로스포린 유도체 및 이것의 약학적으로 섭취가 가능한 무독성의 염에 관한 것이다.

위의식에서 R는 수소 또는 R₁(R₁: C₁-C₆알킬기)이다. 이들 화합물은 그람 양성균과 그람음성균에 대해 활성이 있는 항생제이다. 또한 본 발명에는 이들 화합물을 함유한 조성물과 이 화합물을 이용한 제조방법에 대해서도 포함하고 있다.

본 발명에 의한 화합물은 다음과 같이 두 가지로 구분된다.

위의식에서 R₁은 C₁-C₆알킬기이다.

한가지 적합한 예로서는 R₁이 C₁-C₆알킬기인 화학식(I b)를 가진 것이고 보다 적합한 예로서는 R₁이 메틸기인 화학식(Ib)를 가진 것이며 가장 적합한 예로서는 화학식(Ia)를 가진 것이다.

본 발명에 의한 신규의 화합물을 순서도 A, B 또는 C를 따라 유리산 형태로 제조한다.

[순서도 A]

화합물(Ⅱ)는 7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트 아미도]-3-(아세톡시메틸)-3-세펨-4-카르복시산으로서 일명 세포탁심(cefortaxime)이라고도 부르는 것인데 남아프리카 특허 제7801870호의 방법에 의해 제조된다.

화합물(Ⅲ)은 1, 2, 3-티아디아졸-5-티올(R은 수소 또는 R₁이고 R₁는 C₁-C₆알킬기이며 M은 수소 또는 알칼리금속양이온)인데 P.Demaree등의 방법[P.Demaree, M, Doria, and J, Muchowski, "Five-Me-mbered Heterocyclic Thiones, Part Ⅶ (1, 2) : 1, 2, 3-Thiadiazole-5-thiolates, "J, Hetero, Chcm, 15:1295(1978)]에 따라 제조된다. "C₁-C₆알킬기"란 것은 근본적으로 탄소와 수소로 되어 있으며 불포화도가 없고 탄소원자수가 1-6인 곧은 사슬 또는 가지 달린 사슬의 1가 치환체이다.

이러한 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헥실, 2-메틸펜틸등이 있다. 적당한 알칼리금속 양이온(M)의 예로는 나트륨과 칼륨이 있다.

순서도 A에 의하여, 세팔로스포린 화합물(Ⅱ)을 pH 약 6-7.5정도 가능하면 약 7-7.5정도의 극성용매중에서 온도 약 40-70℃ (약 65℃가 좋음)에서 약 4-12시간(약 6-12 시간이 좋음)동안 티아디아졸 화합물(Ⅲ)과 반응시킨 후 반응 혼합물을 냉각시키고 pH 약 2.5-3.0 정도 되게 산성화한 다음 생성된 생성물을 종래의 방법으로 수거한다.

이 반응에는 여러가지 극성용매를 사용하는데, 그 예로서는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 저급알킬알코올, 디글림 같은 에톡시화 에테르, 저급알킬 프탈레이트, 저급알킬케톤 등이 있다. 이중에서 적합한 것으로는 디에틸 에테르, 아세톤, 에틸알코올, 및 이들의 혼합물이 있다. 더욱 적합한 것으로는 에틸 알코올과 아세톤의 수용성 혼합물이고, 특히 좋은 용매는 물이다. pH 6-7.5에서 반응시키는데 산성이나 염기성이 지나치면 β-락탐 고리를 파괴하여 결과적으로 불필요한 생성물이 형성된다. 적당한 pH는 7-7.5이다. 40-70℃ 사이에서는 반응이 진행하지만 65℃가 좋다. 반응은 1기압에서 편리하게 진행되는데 가압하에나 진공하에서도 잘 진행된다. 반응 혼합물을 4-12시간 가열하는데 6-12시간이 좋다.

반응 완료시에 반응 혼합물을 냉각시켜 pH 2.5-3.0으로 산성화한다. pH가 너무 낮으면 아미노헤테로시클로가 재용해되는 경향이 있으므로 좋지 않으며 pH가 너무 높으면 소요의 최종 생성물을 침전해내기가 어려워진다. 황산이나 염산같은 묽은 무기산을 사용하여 반응 혼합물을 산성화하는데 1N 염산이 좋다.

종래의 방법, 즉 여과법, 크로마토그래피법 등으로 최종 생성물을 수거한다.

임의로 트리틸, 벤질, 벤즈히드릴, 클로로아세틸, 트리클로로 아세틸 등과 같은 펩티드 화학에서 공지로되어 있는 쉽사리 제거가 되는 아미노 보호 그룹을 사용하여 티아졸기의 아미노기를 반응도중 보호한다.

아미노기를 보호할 경우에 있어서 위에서 분리한 생성물을 적당한 처리제로 처리하여 보호그룹을 제거하면 소요의 생성물인 화학식 (I)의 화합물을 얻게 된다.

[순서도 B]

화합물(Ⅳ)는 2-(2-R₂아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트산(R₂는 쉽사리 제거가 되는 공지의 아미노보호그룹)인데 벨기에 특허 제850, 662호나 남아프리카 특허 제7703775호, 제772030호 및 제7507892호의 방법에 따라 제조된다.

적당한 아미노 보호 그룹의 예로서는 펩티드 화학에서 보통 사용되는 것인데, 즉 알킬카르보닐(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐), 알콕시 카르보닐(예 : t-부톡시카르보닐), 알콕시알킬 카르보닐(예 : 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐), 치환된 알콕시카르보닐 (예 : 트리클로로 에톡시카트보닐), 아랄콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐), 치환된 아랄콕시카르보닐(예 : p-니트로벤질옥시카르보닐) 및 트리틸이 있는데, 트리틸이 좋다.

화합물(Ⅶ)는7-아미노-3-(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복시산(R은 수소또는 R₁, R₁는 C₁-C₆알킬기)인데 G. S. Lewis 등의 방법 [G.S. Lewies and P.H. Nelson, "3-[1, 2, 3-ThiadiazoI-5-y1) thiomethyl] cephalosporins, "J, Med, Chem. 22(10) : 1214(1979)]에 의해 제조된다.

순서도 B에 따라, 화합물(Ⅳ)와 디시클로헥실 카르보디이미드(화합물 V)를 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세트산 에틸 같은 용매중에서 교반하면서 0-5℃에서 15-45분간 반응시킨후 실온에서 1-2시간 반응시킨 다음 여과한다. 화합물(Ⅵ) (R₂는 앞서 정의된 바와 같음)을 함유한 여액을 얼음-메탄올로 된 욕중에서 급냉시키고 화합물(Ⅶ) (R은 앞서 정의된 바와 같음)과 트리에틸아민으로 된 차거운 용액을 위에 나온 동일한 용매중에서 반응시킨다. 이 혼합물을 0-5℃에서 15-45분간 교반한후 실온에서 하루밤 교반한다. 반응혼합물을 차거운 묽은 무기산, 냉수, 차거운 염수로 연속 추출한 뒤 건조시킨다. 용매를 증발시키면 기름이 생성되는데 이것을 디옥산과 에테르의 1 : 1 혼합물 중에 용해시킨다. 디에틸아민을 가하고 용액을 급냉시킨 후 여과하면 부생물로서 2-(2-R₂아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 디에틸암모늄염을 얻는다. 여액을 에테르로 묽게하고 급냉시킨 뒤 여과하면 7-[2-(2-R₂아미노-4-티아졸일)-2-sys-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산(화합물 Ⅷ, R과 R₂는 앞서 정의된 바와 같음)을 디에틸암모늄염으로서 얻게된다. 이 염을 이 분야에서 공지로 되어있는 적당한 약제와 반응시켜 특수한 R₂-보호 그룹을 제거한다.

R₂가 트리틸일 경우, 실온에서 80% 포름산으로 1-4시간 처리하는 것이 좋다. 반응 혼합물을 물로 묽게하고 여과한다. 여액을 25-35℃에서 증발시키고 에테르에서 침전시킨 생성물은 화학식 I의 소요의 생성물이 된다.

[순서도 C]

순서도 C에 따라 앞서 정의된 바 있는 화합물 Ⅳ를 다음과 같이하여 2-(2-R₂아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노카르보닐 클로라이드(화합물 Ⅸ)로 전환시킨다. 즉 화합물 Ⅳ와 1몰당량의 3차 유기아민(트리에틸아민이 좋음)을 비히드록시 유기용매(예 : 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 ; 염화메틸렌 또는 클로로포름이 좋음)에 용해하고 냉각시킨다. 교반되고 냉각된 혼합물에 15-30여분에 걸쳐 오염화인을 몇 부분으로 나누어 첨가하고, 0-5℃에서 다시 15-45분 교반한 후 약 1시간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압증발시키고, 클로로포름 또는 염화메틸렌에 다시 용해하여 다시 증발시킨다. 잔류물을 아세톤에 취하여 여과함으로써, 부생물인 결정질의 트리에틸암모늄 히드로클로라이드를 얻는데 이것은 버린다.

화합물 Ⅸ (R₂는 앞서 정의된 바와 같음)을 함유한 아세톤 여액을 30여분에 걸쳐 ; 1몰 당량의 약염기(예 : 탄산수소나트륨)과 2몰 당량의 유기 4차 아민(트리에틸아민이 좋음)을 함유한 물 : 아세톤(3 : 2 v/v)에 7-아미노-세팔로스포란산-티오헤테로시클로(화합물 Ⅶ)를 가해서 된 차거운 교반액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 정도 교반하고 묽은 수용성산(예 : 4N 염산)으로 pH 2되게 산성화하고, 물로 묽게한 후 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 벤젠 등과 같은 유기용매로 반복 추출하고(아세트산 에틸이좋음) 물로 반복 세척하여 건조 및 증발시키므로서 생성물인 화학식 Ⅷ의 화합물을 얻는다.

적당한 처리제로 처리하여 특수한 R₂-보호 그룹을 제거하면 소요의 생성물인 화학식 I의 화합물을 얻는다.

순서도 A, B 또는 C에 의해 제조한 화학식 I 의 생성물을 적당한 알코올 또는 염기로 처리하여 약학적으로 섭취가 가능한 에스테르 또는 염으로 전환시킨다. "약학적으로 섭취가 가능한 무독성 에스테르 또는염"이란 것은 약제 분야에서 종래부터 이용되어 왔던 것 같은, 이미 화합물의 약리적 성질(예 : 독성, 효능등)에 부작용을 심하게 나타내지 않는 이미 화합물의 에스테르 또는 염을 말한다. 적합한 에스테르로는 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸, 프탈리딜, 벤즈아미도메틸, 1'-에톡시카르보닐옥시메틸이 있다. 본발명에 의한 염은 산성성분에 대하여 약학적으로 섭취가 가능한 양이온 염이다. 알칼리금속양이온, 즉 나트륨과 칼륨이 좋다. 특히 좋은 것은 나트륨염이다. 본 발명의 목적에 있어서 화학식(I)의 화합물은 약학적으로 섭취가 가능한 무독성양이온 염에 상당한다.

위에 나온 순서도 A, B 또는 C의 각공정 단계의 각기 해당되는 생성물을 분리한 후 다음 단계의 출발물질로 사용한다. 적당한 정제법, 즉 증발, 결정화, 칼럼크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 증류 등의 방법으로 분리정제한다. 대표적인 분리법으로는 여러가지가 다음 예에서 나와 있는데, 다른 기타 적절한 방법을 이용할 수도 있다. 또한 대표적인 반응조건(예 : 온도, 몰비, 반응시간)을 위해 지시했으나 이들 범위 내외의 조건에서 사용할 수도 있다.

본 발명에 의한 화합물은 Mueller-Hinton 한천 희석법으로 시험했을 경우 생물학적으로 활성이 있고 항세균력이 있는 것이다. 그 결과는 표 1, 2, 3에 있는 바와 같다. 표 1에 이 화합물들을 다음과 같이 분류했다.

화합물 I a=7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트 아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일 ) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

화합물Ⅱ =세팔로린(릴리)

[표 1]

표 2에는 화합물을 다음과 같이 분류했다.

화합물 I a=7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일 ) 티오 메틸]-3-세펨-4-카르복시산

화합물 Ⅱ =세포탁심(Hoechst)

화합물 Ⅲ =세프메녹심(Takeda)

화합물 Ⅳ =세포리족심(Fujisawa)

화합물 V =목살락탐(Lilly)

화합물 Ⅵ =세폭시린(Merck)

화합물 Ⅶ=세파페라존(Pfizer)

[표 2]

표 3에는 화합물을 다음과 같이 분류했다.

화합물 I b (i) =7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4--카르복시산

화합물 Ⅱ =세팔로틴(릴리)

[표 3]

이들 새로운 화합물의 효능에 대해서는 쥐의 전신적 치사 감염을 억제하는 능력이 있다는 데서 증명이 된다. 사용한 시험에 있어서 Charles River Laboratories CD-1 계통 암컷쥐(마리당 체중 20±2g)를 이용했다. 5% 뮤우신(S.aureus 균주) 0.5㎖ 또는 육즙(S, Pyogenes 또는 E.coli)에 충분한 량의 세균을 가하고(표 2)쥐의 복강내에 주사하여 감염시킴으로써 48시간 이내에 처리하지 않은 쥐의 95-100%를 죽였다.

0.2% 한천액 0.5㎖에 여러가지 용량으로 가한 시험용액을, 감염후 30분 지나 피하에 주사함으로써 쥐를 처리했다. 감염후 7일 경과후의 생존 비율을 기록했다. 화합물 I a에 대한 세가지의 별도 시험결과를 모아서 평균 유효량(ED₅₀)으로 표 4에 나타내었다.

표 4에 나온 화합물은 다음과 같은 것이다.

화합물 I a=7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복시산

[표 4]

본 발명에 의한 활성화합물을 온혈동물에 대하여, 1일 체중 kg당 15mg-200mg 정도의 양으로 비경구투여하였을 때 세균 감염을 효과적으로 치료할 수 있다. 적합한 용량범위는 1일 체중 kg당 약 20mg-약60mg이다. 제형중의 적합한 함량은 활성화합물 약 15mg-약 2g 정도이다. 보다 적합한 제형 함량은 활성화합물 약 50mg-약 1g 이다. 제형을 만들때는 체중 70kg 정도되는 환자에 대해 활성화합물의 24시간 투여 총량이 4-12g 정도 되게 한다. 예로서 생명에 위험을 주지 않을 정도인 감염의 경우는 1일 체중 kg당 15-200mg이고, 위독하거나 생명에 위험을 주는 감염의 경우는 용량을 1일 체중 kg당 350mg 까지로 한다. 하루에 몇번으로 나누어 투여 해도되고 치료상황을 보아가면서 적절히 조절감량해도 된다.

정맥, 근육, 피하 또는 복강내 등의 경로로 여러가지 편리한 방법으로 본 활성 화합물울 투여할 수 있다.

유리염기 또는 약리학적으로 섭취가 가능한 염으로서 이들 활성화합물의 용액 또는 현탁물을 물과 적당한 계면활성제(예 : 히드록시 프로필셀룰로오스) 등에 혼합하여 제조한다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜및 이들의 혼합물을 기름중에 혼합하여 분산물을 만들 수도 있다. 정상적인 저장 및 사용조건하에서 이들 조제물 중에 방부제를 가하여 미생물의 성장을 억제한다.

주사용으로 적합한 약제형으로는 멸균 수용액이나 분산물 및 멸균 주사액 또는 분산물이 있다. 모든 경우에 있어서 이 약제형은 무균 상태라야하며, 유동성이 충분히 있어서 피하주사가 가능한 것이라야 한다. 제조와 저장 조건하에서 안정해야 하고 세균과 곰팡이 같은 미생물에 의한 오염에 대해서 보존 되어야 한다.

부형제로는 물, 에탄올, 폴리올(예 ; 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체폴리에틸렌글리콜), 이들의 혼합물 및 식물성기름 등을 함유한 분산매체나 용매를 이용한다.

본 발명을 실시예에 따라 상술한다.

별달리 명시하지 않는 한 모든 온도 및 온도범위는 ℃이며 실온은 20℃정도이다. 백분율(%)은 중량 백분율이고 몰(mole)은 그람몰이다.

[실시예 1]

7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복시산

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-세팔로스포란산의 나트륨염 245mg과 1, 2, 3-티아디아졸-5-티올의 칼륨염 78mg을 물 5㎖에 가해서 된 용액을 pH7.3에서 65℃으로 6시간 가열한다. 이 용액을 아세트산에틸로 추출하고 1N 염산으로 pH 2.5까지 조절한다.

생성되는 침전물을 여과하여 회수함으로써 갈색 고체인 소요의 목적 화합물 70mg

(β-락탐 카르보닐)을 얻는다.

[실시예 2]

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5=일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 13.0g을 염화 메틸렌 60㎖에 가해서된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 3.17g을 가한 혼합물을 차거운 상태에서 30분 교반한후 실온에서 1.5시간 교반한다. 여과하여 뇨소를 제거한 여액에 얼음/메탄올 욕중에서 급냉하고 7-아미노-3-(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복시산 4.4g과 트리에틸아민 3.72㎖를 염화 메틸렌 60㎖에 가해서 된 찬 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 차거운 상태에서 30분 교반한 후 실온에서 하루밤 교반한다.

반응 혼합물을 0.5N 염산, 몰 및 염수로 연속 추출하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 기름을 얻고 디옥산 30㎖와 에테르 30㎖로 된 용액에 용해시킨다. 디에틸아민 2.92㎖을 첨가하고 용액을 급냉시켜 여과하므로서 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 디에틸암모늄염 6.2g을 부생물로 얻는다. 여액을 에테르로 묽게하여 500㎖되게 만든 다음 급냉시키고 여과하므로서 7-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-2-syn-(메톡시이미노) 아세트 아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 8.5g을 디에틸암모늄염으로서 얻는다. 위의 디에틸암모늄 2.4g과 80% 포름산 20㎖로 된 혼합물을 실온에서 2시간 교반한후 물 20㎖를 가해 묽게 하여 여과한다. 여액을 35℃에서 증발건조시키고 잔류물을 에테르로 연마하고 여과하여 건조시키므로서 본 목적화합물 1.4g을 얻는다.

[실시예 3]

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도 3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산나트륨

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 3.5g을 물 100㎖에 용해시키는데, 이때 1N 수산화 나트륨 6.6㎖을 적가(滴加)한다.

이 용액을 여과한 여액을 냉동건조시켜 본 목적화합물 3, 3g을 얻는다.

[실시예 4]

7-아미노-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

7-아미노세팔로스포린산 4.04g, 4-메틸-1, 2, 3-티아디아졸-5-티올산 나트륨 2.30g 및 탄산수소나트륨 1.24g을 물 60㎖와 아세톤 30㎖ 중에 가한 혼합물을 교반하고 2.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 pH3.5로 산성화하여 침전물을 수거하여 물로 세척한후 건조시키므로서 본 소요의 목적화합물 3.7g을 얻는다.

[실시예 5]

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-인) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

오염화인 2.08g을 몇번에 나누어 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 4.44g과 트리에틸아민 1.41㎖와 염화메틸렌 70㎖로 된 차거운 용액에 가한다. 이 혼합물을 차거운 상태에서 30분간 교반한 후 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 염화메틸렌 70㎖에 용해하고 다시 증발건조시킨다. 이 잔류물을 아세톤 50㎖ 중에서 슬러리로 만들고 여과하여 여액을 7-아미노-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-일)티오 메틸]-3-세펨-4-카르복시산 2.53g, 탄산수소나트륨 0.84g 및 트리에틸아민 2.82㎖을 아세톤 50㎖가 있는 물 75㎖에 가해서된 차거운 용액을 적가하여 교반한다.

이 혼합물을 차거운 상태에서 30분간 교반한 후 실온에서 1시간 교반하여 pH2로 산성화시킨다. 물100㎖를 첨가하고 혼합물을 아세트산 에틸로 1회에 150㎖씩 3회에 걸쳐 추출한다.

혼합한 아세트산 에틸 추출물을 물과 염수로 세척한후 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 본 목적 화합물 6.3g을 얻는다.

[실시예 6]

7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

7-β-[α-Syn-메톡시이미노-α-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-4-메틸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 4.0g을 80% 포름산 40㎖에 첨가한 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한다.

물 40㎖를 첨가하고 여과하여 여액을 35℃에서 증발 건조한다. 잔류물을 물로 연마하여 여과한후 건조하므로서 본 목적화합물 1.7g을 얻는다.

[실시예 7]

[실시예 8]

[실시예 9]

근육주사용 제품 제조

주사용 멸균수 (USP) 268ℓ를 혼합탱크에 넣고 6℃±4℃로 냉각한다. 7β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1, 2, 3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 70.219g을 물에 현탁시키고 탄산수소 나트륨 11.016g을 약 10등분하여 첨가한다. 6℃±4℃의 용액을3-5시간 혼합한후 멸균수를 가해 535ℓ 되게 묽게하여 여과하고 멸균된 유리용기에 50.56㎖ 충천한 다음 냉동 건조한다. 멸균수 같은 적당한 액을 11.6㎖ 사용하여 재생하므로서 주사용의 제품을 만드는데 나트륨염으로서 400mg/㎖의 농도로 생성물 15.5㎖가 된다.

[실시예 10]

정맥 주사용 제조

근육용 주사액 제조 경우와 같은 방법을 반복한다. 용기에 48.0㎖ 충전하고 냉동 건조한다. 적당한 부형제 5㎖을 사용하여 재생시킨후 50㎖ 되게 묽게 하므로서 6g들이 침제(浸劑)를 얻는다.

Claims

일반화학식(A)의 화합물과 일반화학식(B)의 화합물을 극성용매중에서 pH6-7.5에서 40-70℃에서 4-12시간 반응시키고 냉각하여 반응혼합물을 pH2.5-3.0로 산성화한 후 일반화학식(I)의 화합물을 분리함을 특징으로 하는 일반화학식(1)의 화합물 제조방법.

단, 위의 식에서

R : 수소 또는 R₁(C₁-C₆알킬)

M : 수소 또는 알칼리 금속 양이온