PL131457B1 - Method of obtaining new cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny. W szcze¬ gólnosci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków cefalosporanowych podstawionych w po¬ zycji 7 ugrupowaniem 2-aminotiazolo-syn-metoksy- iminoacetamidowym, a w pozycji 3 grupa 1,2-tia- diazolotiometylowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pa Ci-Ce-alkilowa. Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu 7P-[a-syn- -metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3- [(l,2,3-tiadiazol-5-dlotio)^metylo]-3-cefemo-4-karbo- ksylowego i jego pochodnych Ci-C6^alkilowych.W opisach patentowych Republiki Poludniowej Afryki nr nr 757 892, 772 030 i 781870 ogólnie ujawniono zwiazki cefalosporynowe, zawierajace w pozycji 7 ugrupowanie 2-amino-tiazol-4-ilo-syn- -metoksyiminoacetamidowe, a w pozycji 3 grupe l,2,3-tiadiazol-5-ilOHmetylowa. Wszystkie te opisy zawieraja jedynie bardzo ogólne informacje a za¬ den z nich nie wymienia i nie opisuje szczególo¬ wo ani zwiazków ani sposobów ich wytwarzania.Cytowane oposy patentowe Republiki Poludnio¬ wej Afryki szeroko opisuja cefalosporyny posia¬ dajace w pozycji 7 grupy aminotiazoloksyiminowe albo syn albo anti i obejmujace wiele tysiecy zwiazków cefalosporynowych. Zwiazków ujawnio¬ nych w niniejszym opisie nie mozna bylo otrzy¬ mac zgodnie z opisami patentowymi Republiki Poludniowej Afryki, gdyz w momencie zglaszania 10 15 20 25 30 tych wynalazków nie byly jeszcze znane substraty potrzebne do ich otrzymania.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub podstawnik o symbolu Ri, przy czym Ri ozna¬ cza grupe Ci-Ce-alkilowa.Zwiazki te posiadaja wlasnosci przeciwbakte- ryjne, czynne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, a wiec zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku moga stanowic substan¬ cje czynna srodków farmaceutycznych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- la?ku podzielic mozna na dwie klasy przedstawio¬ ne wzorami, odpowiednio, 2 i 2', w którym Ri oznacza grupe Ci-C6-alkilowa.Korzystny zwiazek przedstawia wzór 2', w któ¬ rym Ri oznacza grupe Ci-Ce-alkilowa.Korzystniejszy zwiazek przedstawia wzór 2', w którym Rx oznacza grupe metylowa.Najkorzystniejszy zwiazek przedstawia wzór 2.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 ilustruje zalaczony na rysunku schemat.Zgodnie ze schematem sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze przeksztalca sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w chlorek 2-(2-R2amino-4-tiazolilo)-2-syn- -metoksyiminokarbonylu o wzorze 4, w ten spo¬ sób, ze zwiazek o wzorze 4 i 1 molowy równo¬ waznik trzeciorzedowej aminy organicznej, ko¬ rzystnie trójetyloaminy, rozpuszcza sie w rozpusz- 131457131 3 czalniku organicznym nie zawierajacym grupy hy¬ droksylowej, takim jak chlorek metylenu, chloro¬ form, czterochlorek wegla, przy czym korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu lub chlo¬ roform, po czym oziebia. Do tak otrzymanej i mie¬ szanej mieszaniny dodaje sie w kilku porcjach w ciagu 15—30 minut pieciochlorek fosforu i mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu dodatko¬ wych 15—45 minut w temperaturze 0—5°C, a, na¬ stepnie jeszcze w ciagu okolo 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie lub chlorku metylenu i odparowuje. Pozostalosc prze¬ nosi sie do acetonu i saczy, otrzymujac krystalicz¬ ny chlorowodorek trójetyloamoniowy jako produkt uboczny, który odrzuca sie.Otrzymany przesacz acetonowy zawierajacy zwia¬ zek o wzorze 4, w którym R2 oznacza latwa do usuniecia grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, dodaje sie w ciagu okolo 30 minut do mieszane¬ go, o temperaturze lodu, roztworu pochodnej tio- heterocyklicznej kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie w mieszaninie 3:2 obj./obj. wody i acetonu, zawierajacej 1 molowy równowaznik slabej zasa¬ dy, takie jak wodoroweglan sodowy i 2 molowe równowazniki organicznej aminy trzeciorzedowej, korzystnie trójetyloaminy. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, zakwasza do pH 2 rozcienczo¬ nymi wodnym roztworem kwasu, takim jak 4 N kwas solny, rozciencza woda i poddaje kilkakrot¬ nie ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, ta¬ kim jak chlorek metylenu, chloroform, octan ety¬ lu, benzen itd., przy czyim korzystnym rozpuszczal¬ nikiem jest octan etylu, przemywa kilkakrotnie woda, suszy i odparowuje, w wyniku czego otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 6.Po podzialaniu odpowiednim czynnikiem w celu wybiórczego usuniecia grupy zabezpieczajacej R2, otrzymuje sie zadany zwiazek o wzorze 1.Ogólnie korzystnie jest oddzielac i/lub wyodreb¬ niac odpowiedni zwiazek wytworzony w kazdym ze stadiów procesu, przedstawionych na schema¬ cie, przed jego uzyciem jako zwiazku wyjsciowe¬ go w stadium nastepnym. Rozdzielenie i wyod¬ rebnienie mozna przeprowadzic dowolna dogodna metoda, taka jak odparowanie, krystalizacja, chro¬ matografia kolumnowa, chromatografia cienko¬ warstwowa, destylacja itd.Specyficzne objasnienia typowych metod roz¬ dzielania i wyodrebniania znajduja sie w odpo¬ wiednich przykladach zamieszczonych w dalszej czesci opisu. Mozna oczywiscie posluzyc sie takze i innymi, równowaznymi sposobami wydzielania.Nalezy zaznaczyc takze, ze wszedzie tam gdzie podano typowe warunki reakcji, takie jak tempe¬ ratura, stosunki molowe i czas reakcji, mozna sto¬ sowac wartosci parametrów wyzsze lub nizsze od podanych, jednak jest to na ogól mniej dogodne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa biologicznie czynne i wykazuja silna aktyw¬ nosc przeciwbakteryjna w badaniu agarowa meto¬ da rozcienczen Mueirera-Hintona. Uzyskane wy- 457 4 niki zamieszczone sa w tablicach 1, 2 i 3, w któ¬ rych badane zwiazki maja nastepujace nazwy chemiczne: Tablica 1 1 1 Gram-ujemne Klebsiella pneumoniae STFD-79-16 Klebsiella pneumoniae SSC-78-1 Klebsiella oxytoca K-81-6 Enterobacter aerogenese STFD-79-14 Enterobacter cloacae K-79-16 Enterobacter cloacae K-81-16 Serratia marcescens TUL-78-15 Serratia marcescens QHC-77-2 Serratia marcescens K-81-39 Proteus morganii K-79-25 „ K-77-3 rettgeri N-76-1 Providencia stuartii L K-81-29 Escherichia coli STFD-79-20 Escherichia coli Nr 311 Escherichia coli Nr 311 Escherichia coli K-81-14 Salmonella sp. SSC-79-57 Salmonella sp. (arizona) QHC-77-3 Citrobacter sp. K-81-27 Acinetobacter sp.STFD-79-17 Acinetobacter sp. K-77-1 Arinetobacter sp. K-77-6 Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 Pseudomonas aeruginosa 12-4-4 Pseudomonas aeruginosa TUL78-2 Gram-d odatni e Enterococcus sp.OSU-75-1 Enterococcus sp. SM-77-15 Staphylococcus aureus SSC-79-18 Staphylococcus aureus FU-79-19-2 Staphylococcus aureus SSC-80-15 Staphylococcus aureus 1 Smith Najnizsze stezenie czynnika hamujacego (^g/ml) Zwij lii 0,015 ' i 0,015 0,03 0,03 0,25 0,12 1 1 0,12 0,015 4 0,015 0,06 0,015 0,03 0,03 0,06 0^25 0,03 0,03 16 4 *6 64 32 128 32 32 0,25 0,5 0,5 0,25 izek " 1 1 2 128 128 64 128 128 128 128 128 128 128 4 4 4 64 64 2 1 128 128 128 128 128 128 32 32 0,25 0,5 0,5 0,12 |131 457 W tablicy 1 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazek la: kwas 70-[a-syn-metoksyimino-a-(2- -aminotiazol-4-ilo)acetamidy]-3-[(l,2,3-tiadia- zol-5-ilatio)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy.Zwiazek II: Cephalothin (Lilly), — kwas -7(2-tienyloacetamido)cefalosporanowy.W tablicy 2 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazek la: kwas 7p-[a-syn-metoksyimino-a-(2- -aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-i[l,2,3-tiadiazol-5- -ilotio)metylo]-4-cefemo-4-karboksylowy.Zwiazek II: Cefotaxime (Hoechst) — kwas 7-[2-(2- a.mino-4-tiazolilo-2-m€toksyiminoacetamiido] cefalosporanowy.Zwiazek III: Cefmenoxime (Takeda) — kwas 7- -{[(2-amino-4-itiazolilo) (metoksyimino)acetylo] amino}-3-[{(lHnetylo-lH-tetrazolo-5-ilo)tio} metylo]-8-okso-5-tia-l -azabicyklo[4.2.0]-okt- -2-eno-2-ka Zwiazek IV: Ceftizoxime (Fujisawa) — kwas 7- {[(2-amino-4-tiazolilo) (metoksyimino)acetylo] amino}8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt- -2-eno-2-karboksylowy Zwiazek V: Moxalactam (Lilly) — kwas 7{[(karbo- ,ksy)-4-hydroksyfenylo)acetylo]amino}-7- metoksy-3-{i[{l-metylo-lH-tetrazol-5-ilo)tio] -metylo}*8-okso-5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-eno-2^karboksylowy, Zwiazek VI: Cefoxitin (Merck) — kwas 3-karba- moiloksymetylo-7a-metoksy-7[2-(2-tienylo) acetamido]-3-cefem-4-karboksylowy Zwiazek VII: Cefaperazone (Pfizer) — kwas 7- 10 15 20 25 30 h[D—(—)-a-[4-etylo-2,3-diokso-l-piperazyno- karboksyamido)-a-(4-hydroksyfenylo)aceta- mido]-3-{[(lHmetylo-lH-tetrazolo-5-ilo)- tio]metylo}-3-cefem-4-karboksyIowy W tablicy 3 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazek Ib (i): kwas 7p-[a-syn-metoksyimino-a(2- -aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-)l,2,3- -tiadiazolo-4-metylo-5-ilotiometylo]-3- -cefemo-4Jkarboksylowy Zwiazek II: Cephalothin (Lilly) — kwas 7-(2-fe- nyloacetamido)cefalosporanowy W tablicy 2 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazki la: kwas 70[ aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-[l,2,3-tiadiazol- -5-ilotio)metylo]-4-cefemo-4-karboksyIowy Zwiazek II: Cefotaxime (Hoechst) Zwiazek III: Cefmenoxime (Takeda) Zwiazek IV: Ceftizoxime (Fujisawa) Zwiazek V: Moxalactam (Lilly) Zwiazek VI: Cefoxitiin (Merck) Zwiazek VII: Cefaperazone (Pfizer) W tablicy 3 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazek Ib (i): kwas 7p[a-syn-metoksyimino-a-(2- -aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-[l,2,3-tiadia- zolo-4-metylo-5-ilotio)metylo]-3-c€femo- -4-karboksylowy Zwiazek II: Cephalothin (Lilly) Uzytecznosc tych nowych zwiazków wykazano dalej przez ich zdolnosc zwalczania ogólnoustro- jowych zakazen smiertelnych myszy. W zastoso- Organizm | 1 Staphylococcus aureus nie wy¬ twarzajacy p — laktamazy | SSC 79—3 „ 79-5 „ 79-7 » 79-9 „ 79-10 n 79-11 . 79-17 n 79-14 n 79-15 1 Staphylococcus aureus, wytwa- Itarzjacy p-Iaktamaze SSC 79—27 w 79-28 „ 79—36 „ 79—38 „ 79—39 „ 79-^tl „ 79-44 „ 79-^t7 * 79-24 ' | Tablica 2 | Najnizsze stezenie czynnika hamujacego ((J-g/ml) 1 Ia 2 0,12 0,5 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,12 0,25 4 Zwiazek | II | III | IV | V | VI 1 3 | 4 | 5 | 6 | 7 0,5 1 0,5 0,5 0,5 0,5 1 2 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 4 1 1 2 1 1 2 4 4 2 2 2 2 4 4 2 2 16 1 32 1 1 0,5 1 1 0,5 1 4 1 0,5 0,5 1 0,5 4 1 0,5 1 128 2 8 2 ¦ 2 2 2 4 4 8 4 4 4 2 4 4 2 4 32 1 2 2 1 1 1 1 2 2 4 2 2 2 2 4 4 2 2 16 j 1 vn 1 8 0,5. 2 | 0,5 0,5 05 0,25 1 1 | 2 | 2 1 2 | 2 1 | 2 2 1 1 2 128 |131 457 Tablica 3 Organizm Klebsiella pneumoniae STFD-79-6 Klebsiella pneumoniae SSC78-1 Klebsiella pneumoniae AD Enterobacter aerogenes STFD-79-14 Enterobacter cloacae K-79-16 Serratia marcescens TUL-78-15 Serratia marcescens QHC-77-2 Proteus morganii K-79-25 Proteus rettgeri N-76-1 Escherichia coli 1 STFD-79-20 Escherichia coli Nr 311 Escherichia coli ESS-22-31 Escherichia coli ATCC 25922 Salmonella sp. SSC-79-57 Salmonella sp. (arizona) QHC-77-3 Acinetobacter sp.STFD-79-17 | Acinetobacter sp. K-77-1 Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 1 Pseudomonas aeruginosa 12-4-4 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | Enterococcus sp. OSU-75-1 | Enterococcus sp. SM-77-15 Staphylococcus aureus SSC-79-18 Staphylococcus aureus | FU-79-19-2 Staphylococcus aureus | Smith 1 Staphylococcus aureus | SSC-80-15 Micrococcus luteus PCI 1001 Najnizsze stezenie czyn¬ nika hamujacego ([Ag/ml) Zwiazek | Ib /i) < 0,03 < 0,03 < 0,03 0,12 0,25 2 2 < 0,03 < 0,03 < 0,03 0,06 < 0,03 < 0,03 1 0,06 32 • 4 64 64 64 8 8 0,25 0,5 0,25 1 < 0,03 II | 0,5 1 0,03 | 128 128 | 128 | 128 | 128 128 2 | 4 < 0,03 2 | 64 2 | 128 | 128 | 128 128 128 1 16 16 1 0,12 0,12 0,03 0,5 1 0,03- wanym tescie uzyto myszy samic szczepu Charles River Laboratories CD-1 o wadze 20±2 g. Myszy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 zakazono przez dootrzewnowe wstrzykniecie bak¬ terii, w ilosci wystarczajacej do zabicia 95—100Vi nie leczonych myszy w ciagu 48 godzin (patrz tablica 2), zawartych albo w 0,5 ml 5°/o roztworu mucyny (szczepy S. aureus), albo bulionu (S. pyo- genes lub E. coli).Myszom po uplywie 30 minut od zakazenia po¬ dano przez podskórne wstrzykniecie badany lek w róznych dawkach, zawarty w 0,5 ml 0,2°/o wod¬ nego roztworu agaru. Po uplywie 7 dni rejestro¬ wano stosunek przezycia myszy. Wyniki trzech oddzielnych testów z uzyciem zwiazku la polaczo¬ no i podano w tablicy 4 jako srednia dawke czynna (ED50) ustalona za pomoca analizy pro- bitowej.W tablicy 4 zwiazki oznaczono jak nastepuje: Zwiazek la: kwas ^p-Ja-syn-metoksyimino-a-^-ami- notiazoM-iloJacetamidol^-Kl^S-tiadiazol- -5-Uotiometylo]-3-oefemo-4-ikarboksylowy.Tablica 4 Bakterie zakazajace Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus Fu-79-2 Staphylococcus pyogencs C203 Escherichia coli 311 Srednia dawka sku¬ teczna (ED60) mg/kg (Granice przedzialu ufnosci 95%) Zwiazek la 2,9 (2,4-3,6) 6,1 (4,^8,4) 0,1 (0,08—0,13) 0,35 (0,28—0,44) | Zwiazki czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w leczeniu zakazen bak¬ teryjnych zwierzat cieplokTwiistych przy podawa¬ niu pozajelitowym w zakresie od okolo 15 do oko¬ lo 200 mg/kg wagi ciala/dzien. Korzystnym zakre¬ sem dawkowania jest zakres od okolo 20 do okolo 60 mg/kg wagi ciala/dzien. Korzystna dawka jed¬ nostkowa zawiera od okolo 15 mg do okolo 2 g zwiazku czynnego.Korzystniejsiza dawka jednostkowa zawiera od okolo 50 mg do okolo 1 g zwiazku czynnego. Daw¬ ki jednostkowe reguluje sie tak, aby w calosci podac okolo 4—12 g zwiazku czynnego w ciagu 24 godzin osobników o wadze ciala 70 kg. Ten re¬ zim dawkowania mozna tak dopasowywac, aby zapewnic optymalna odpowiedz terapeutyczna. Np. korzystny zakres dawkowania w zakazeniach nie zagrazajacych zyciu wynosi okolo 15—200 mg/kg wagi ciala/dzien, a przy zakazeniach ciezkich za¬ grazajacych zyoiu, dawki mozna zwiekszyc do 350 mg/kg wagi ciala/dzien.W ciagu dnia mozna podac kilka dawek po¬ dzielonych albo dawki mozna proporcjonalnie zmniejszyc zaleznie od potrzeby wynikajacej z sy¬ tuacji terapeutycznej.Zwiazki czynne wytwarzane sposobem wedlug9 131 45f 10 wynalazku mozna podawac wieloma dogodnymi drogami, jak np. dozylnie, domiesniowo, podskór¬ nie i dootrzewnowe Roztwory lub zawiesiny tych zwiazków w po¬ staci wolnych zasad lub farmaceutycznie dozwo¬ lonych soli mozna przygotowywac w wodzie od¬ powiednio zmieszanej z substancjami powierzch- niowo-czynnymi, takimi jak hydroksypropylocelu- loza. Zawiesiny mozna takze przygotowac w gli¬ cerynie, cieklych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwyklych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawie¬ raja czynniki konserwujace, w celu zapobiezenia rozwojowi drobnoustrojów.Do postaci farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania naleza jalowe wodne roztwory lub zawiesiny oraz jalowe roztwory i zawiesiny na¬ dajace sie do wstrzykiwania. We wszystkich przy¬ padkach odnoszacych sie do róznych postaci leku, musi on byc jalowy i wystarczajaco plynny w ce¬ lu ulatwienia uzycia strzykawki podskórnej. Mu¬ si on byc stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi byc chroniony przed za¬ nieczyszczeniem drobnoustrojami, takimi jak bak¬ terie i grzyby.Nosnik moze byc rozpuszczalnikieim lub srodo¬ wiskiem rozpraszajacym, zawderajacym np. wode, etanol, poliol, taki jak gliceryna, glikol propyle¬ nowy oraz ciekly glikol polietylenowy, odpowied¬ nie mieszaniny tych substancji lub oleje roslinne; Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Jesli tego nie zaznaczono inaczej, wszystkie temperatury i zakresy temperatur od¬ nosza sie do skali stustopniowej, a termin „tem¬ peratura otoczenia" lub „temperatura pokojowa" dotyczy temperatury 20°C. Termin „procent" lub „•/o" odnosi sie do procentu wagowego, a termin ,^mol" lub „mole" oznacza gramoczasteczke lub gramoczasteczki. Termin „równowazny" odnosi sie do ilosci odczynnika równej molowo ilosci wspo¬ mnianego poprzednio lub nastepnie substratu re¬ akcji, wymienionego w przykladzie w aspekcie ilosci moli, w okreslonej wadze lub objetosci.Przyklad I. Otrzymywanie kwasu 7p-[a-syn- -metoksyimino-a-(2-tritylpaminotiazol-4-41o)acetami- do]-3-[(l,2,3-tiadiazolo-4-metylo-5-ilotio)metylo]-3- -cefemo-4-karboksylowego.Do zimnego roztworu 4,44 g kwasu 2-(2-tritylo- amino-4-tiazolilo-2)-syn-metoksyiiminooctowego i 1,41 ml trójetyloaminy w 70 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie w kilku porcjach, 2,08 g piecio- chlorku fosforu. Otrzymana mieszanine miesza se w niskiej temperaturze w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 mi¬ nut. Po usunieciu rozpuszczalniku pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml chlorku metylenu i powtórnie odparowuje- do sucha.Otrzymana tak pozostalosc zawiesza sie w 50 ml acetonu, otrzymana .papke saczy sie i przesacz wkrapla, przy mieszaniu, do zimnego roztworu 2,53 g kwasu 7-amino-3-[(l,2,3-£iadiazolo-4-metylo- -5-ilotio)metyilo]-3-cefemo-4Hkar:boksylowego, 0,84 g wodoroweglanu sodowego i 2,82 ml trójetyloaminy w 75 ml wody zawierajacej 50 ml acetonu.Mieszanine te miesza sie w niskiej temperatu¬ rze w ciagu 30 minut, a nastepnie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym za¬ kwasza do pH 2. Nastepnie dodaje sie 100 nil 5 wody i otrzymana mieszanine poddaje ekstrakcji 3 razy po 150 ml octanu etylu; Polaczone eks¬ trakty octanowe przemywa sie woda i wodnym roztworem chlorlku sodowego, po czym osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyni¬ ku ozego otrzymuje sie 6,3 g zadanego zwiazku.Dane spektralne: 6(d8DMSO); 2,60 (s. 3H), 3,68 (s. 2H), 3,92 4,20 (s. 2H), 5,20 (d, 1H, J = 5Hz), 5,75 (m, 1H), 6,85 (S, 1H), 7,30 i 7,38 (15H) 9,75 (d, 1H, J = 8Hz).*KBr(max) (cm"1); 1785, 1715, 1680, 1515, 1040.Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 7-amino- -3-[(l,2,3-tiadiazolo-4-metylo-5-ilotiometylo]-3-cefe- mo-4-karboksyiowego.Mieszanine 4,04 g kwasu 7-aminocefalosporano- 60 wego, 2,30 g 4-metylo-l,2,3-tiadiazolanu-5-sodowego i 1,24 g wodoroweglanu sodowego w 60 ml wody i. 30 ml acetonu miesza sie i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2Va godziny. Mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, w zakwasza do pH 3,5 i wytracony osad wyodrebnia, 10 15 20 i 25 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7p-[a- -syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-ilo)acetaml- dol-S-Kl^jS-tiadiazolo^-metylo^S-ilot^metylol-S- 20 -cefemo-4-karboksylowego. 4,0 g kwasu 7P-[a-syn-metoksylmino-a-(2-tritylo- aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-4-me- , .tylo-5-ilotio)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego do¬ daje sie do 40 ml 80V# kwasu mrówkowego i otrzy- 25 mana mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2V2 godziny. Nastepnie dodaje sie 40 ml wody, mieszanine saczy sie i otrzymuje przesacz, odparowuje do sucha w temperaturze 35°C Otrzymana pozostalosc rozciera sie z woda, 30 saczy i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 1,7 g zadanego zwiazku: Dane spektralne: 5(d8DMSO); 2,62 (S, 3H), 3,68 (S, 2H), 3,90 (S, 3H), 4,18. (S, 2H), 5,20 (d, 1H, J = 5Hz), 5,78 (m, 1H), 35 6,81 (S, 1H), 9,70 (d, 1H, J = 8Hz).*KBr(max) (em-i); 1780, 1680, 1620, 1540, 1040.Przyklad III. Otrzymywanie kwasu 7P-[a- -syiiHm€toksyimino-a-(2-aminotiazol-4-ilo)acetami- 40 do]-3-[(l,2,3^tiadiazol-5-ilotio)metyloI-3-cefemo-4- nkarboksylowego.Analogicznie do przykladu II, wychodzac ;z kwa¬ su 2-(2-trityloamino-4-tiazolilo)-2Hsyn-metoksyimi- nooctowego i 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-ilo)tiome- 45 tylo-3-cefemo-4^karboksylowego otrzymuje sie kwas 7p-[a-syn-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-ilo) acetamido]-3-(l,2,3^tiadiazol-5-ilotio-metylo)-3-cefe- mo-4-karboksylowy.Dane spektralne: 50 6(d6DMSO); 3,75 (para dubletów, 2H, J = 18Hz), 3,86 (S, 3H9), 4,25 (S, H), 5,20 (d, 1H, J = 5Hz), 5,77 (dd, 1H, J = 5 i 8Hz), 6,75 (S, 1H), 7,20 (S, roz¬ szerzenie, 2H), 8,90 (S, 1H), 9,62 (d, 1H, J = 8Hz).XKBr(maX) (cm-1); 1780, 1680, 1613, 1515, 1040.131457 li a nastepnie przemywa woda i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 3,7 g zadanego zwiazku.Dane spektralne: MdePMSO); 2,60 (S, 3H,) 3,60 (dd, 2H, J- 18Hz), 4,15 (s, 2H), 4,84 (d, 1H, J = 5Hz), 5,02 (d, 1H, J = ¦= 5Hz), 6,30 (rozszerzenie S, 3H).XKBr Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub podstawnik o symbolu Ri, 10 12 przy czym Ri oznacza grupe Ci-Cf-alkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R« oznacza latwa do usuniecia grupe zabezpieczajaca grupe aminowa poddaje sie reakcji z pieciochlor- kiem fosforu, otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Rt ma wyz^j podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwianiem o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane Raczenie a nastepnie z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 6, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie Ugru¬ powanie o symbolu R* s N - OCH R2-NH^XC'-C00H WZ0R 3 R2-NhK *jL_ l| S N-OCH3 N- C-COCL + H2N—y-f WZÓR k SCHEMAT 1 I n, —r- in ^N^-CHtS^n COOH WZ0R 5 I N-OCH.R2"NH-^c-S-^-r^l RT^ COOH N-OCH, H I' H2N-4NX-C"^NH O WZÓR 6 I—r-r-S R-7-N COOH cd. SCHEMAT-u WZÓR 113i 457 S N-OCHo H2N -rr n u 3 s ISI—U-r-r-Niw—r-^S ,—N C-C-NH—i—T ^| r--,N o o*^V~^h2~ s N COOH WZÓR 2 c N-OCHo H2N^rS^ II S Rl .. o o^Nr CH2_S s'n COOH WZÓR Z' PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub podstawnik o symbolu Ri, 10 12 przy czym Ri oznacza grupe Ci-Cf-alkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R« oznacza latwa do usuniecia grupe zabezpieczajaca grupe aminowa poddaje sie reakcji z pieciochlor- kiem fosforu, otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Rt ma wyz^j podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwianiem o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane Raczenie a nastepnie z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 6, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie Ugru¬ powanie o symbolu R* s N - OCH R2-NH^XC'-C00H WZ0R 3 R2-NhK *jL_ l| S N-OCH3 N- C-COCL + H2N—y-f WZÓR k SCHEMAT 1 I n, —r- in ^N^-CHtS^n COOH WZ0R 5 I N-OCH. R2"NH-^c-S-^-r^l RT^ COOH N-OCH, H I' H2N-4NX-C"^NH O WZÓR 6 I—r-r-S R-7-N COOH cd. SCHEMAT-u WZÓR 113i 457 S N-OCHo H2N -rr n u 3 s ISI—U-r-r-Niw—r-^S ,—N C-C-NH—i—T ^| r--,N o o*^V~^h2~ s N COOH WZÓR 2 c N-OCHo H2N^rS^ II S Rl .. o o^Nr CH2_S s'n COOH WZÓR Z' PL PL PL PL PL PL PL PL