NL8103751A - 7-beta-(alfa-syn-methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4yl)aceetamido)-3-((1,2,3-thiazol-5-ylthio)methyl)-3cefem-4-carbonzuur en alkylderivaten daarvan. - Google Patents
7-beta-(alfa-syn-methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4yl)aceetamido)-3-((1,2,3-thiazol-5-ylthio)methyl)-3cefem-4-carbonzuur en alkylderivaten daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103751A NL8103751A NL8103751A NL8103751A NL8103751A NL 8103751 A NL8103751 A NL 8103751A NL 8103751 A NL8103751 A NL 8103751A NL 8103751 A NL8103751 A NL 8103751A NL 8103751 A NL8103751 A NL 8103751A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- syn
- ylthio
- Prior art date
Links
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 2-aminothiazol---yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFCSRTHGBBTPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazole-5-thione Chemical compound S=C1C=NNS1 QFCSRTHGBBTPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 2
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KEEHYDBOBBDROF-UHFFFAOYSA-N CC=1N=NSC=1S Chemical compound CC=1N=NSC=1S KEEHYDBOBBDROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical group N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KZXIQMSWVSTGQX-UHFFFAOYSA-N SC1=CN=NS1 Chemical class SC1=CN=NS1 KZXIQMSWVSTGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical group N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
VO 2158 -1- 7-β-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-l4—yl)aceetamido]-3-[(1,2,3-thiazol-5-ylthio )methyl] -3-cefem-U-carbonzuur en alkylderivaten daarvan
De uitvinding heeft betrekking op cefalosporanzuren, esters en zure zouten. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op cefalosporanzuurverbindingen met op de 7-plaats de 2-aminothiazool-syn-methoxyiminoaceetamido-eenheid en op de 3-plaats de 1,2,3-thiadiazool-5 thiamethylgroep, naar keuze gesubstitueerd met een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.
De Zuidafrikaanse octrooischriften 757892, 772030 en 781870 geven een algemene beschrijving van cefalosporineverbindingen, die op de 7-plaats de (2-aminothiazol-4-yl)-syn-methoxyiminoaceetamide-eenheid 10 en op de 3-plaats een 1,2,3-thiadiazol-5-ylthiamethylgroep kunnen bevatten. Aangezien deze octrooischriften echter zeer algemene beschrijvingen omvatten en geen ervan specifiek de verbindingen volgens de uitvinding noemt of beschrijft, kunnen zij ten opzichte van de hierin beschreven uitvinding niet als anticiperend worden beschouwd.
15 De uitvinding heeft betrekking op cefalosporinederivaten volgens formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of R^ is, waarbij R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatcmen is en de farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zouten daarvan. Deze verbindingen zijn antibacteriële middelen, die ten opzichte van zowel Grampositieve 20 als Gramnegatieve bacteriën actief zijn.
De uitvinding omvat verder preparaten die genoemde verbindingen bevatten, alsmede methoden om deze verbindingen toe te passen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in twee subgroepen worden verdeeld, zoals voorgesteld door formule 1a en formule 1b 25 van het formuleblad, waarin R^ een alley lgroep met 1-6 koolstof atomen is.
Een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorgesteld door formule 1b, waarin R1 een alkylgroep met 1-6 koolstofatcmen is.
Een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorgesteld door formule 1b, waarin R^ methyl is.
30 De uitvoeringsvorm met de meeste voorkeur wordt voorgesteld door formule 1a.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid 8103751 -2- in de vrije zuurvorm volgens de reactieschema’s A, B of C van het formuleblad.
Verbinding 2, 7-3- [α-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)-aceetamido-3-acetoxymethyl)-3-cefem-U-carbonzuur, tevens Cefotaxime 5 genaamd, wordt bereid volgens de werkwijze van het Zuidafrikaanse octrooi s chrift 7801870.
Verbinding 3, 1,2,3-thiadiazool-5-thiol, waarin R waterstof of R^ en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, en M waterstof of een alkalikation is, wordt bereid volgens de werkwijze van P. Demarec, 10 M. Doria en J. Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thiones,
Part VII (1,2): 1,2,3-Thiadiazole-5-thiolates", J.. Hetero. Chem. 15: 1295 (1978). Zoals hierboven en hierna beschreven heeft de uitdrukking "alkyl met 1-6 koolstofatomen" betrekking op een rechte of vertakte monovalente substituent, die uitsluitend uit koolstof en waterstof 15 bestaat, geen onverzadiging bevat en 1-6 koolstofatomen heeft.
Voorbeelden van dergelijke aïkylgroepen zijn methyl,· ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-hexyl en 2-methylpentyl. Voorbeelden van geschikte alkalikationen voor M zijn natrium en kalium.
Volgens reactieschema A wordt de cefalosporineverbinding volgens 20 formule 2 in een polair oplosmiddel bij ongeveer pH 6-7,5» bij voorkeur ongeveer 7-7»5» bij ongeveer U0-70°C (bij voorkeur ongeveer 65°C) gedurende een periode van ongeveer U-12 uur, bij voorkeur ongeveer 6-12 uur, behandeld met thiadiazoolverbinding volgens formule 3.
Het reactiemengsel wordt vervolgens gekoeld en aangezuurd tot een pH 25 van ongeveer 2,5-3,0 en het verkregen produkt langs gebruikelijke weg verzameld.
Voor het reactiemengsel wordt een grote verscheidenheid van polaire oplosmiddelen toegepast, zoals bijvoorbeeld acetonitril, dimethyl-formamide, dimethylsulfcocyde, tetrahydrofuran, lagere alcoholen, ge-30 ethoxyleerde ethers, zoals diglim, lagere alkylftalaten, lagere alkyl-ketonen. Deze zijn bij voorkeur diëthylether, aceton, ethylalcohol en mengsels-daarvan, met de meeste voorkeur waterige mengsels van ethylalcohol en aceton. Specifieke voorkeur als oplosmiddel heeft water.
De reactie wordt uitgevoerd bij elke pH tussen 6 en 7>5»
35 maar een extreme zuurgraad of basiciteit vernietigt de 3-lactamring en geeft aanleiding tot ongewenste produkten. Een voorkeurs pH-traject is 7-7,5· De reactie zal bij elke temperatuur tussen ongeveer U0 en 70°C
8103751 -3- verlopen, maar een temperatuur van 65°C heeft de voorkeur. Hoewel de reactie geschikt wordt uitgevoerd hij een druk van 1 atmosfeer, is het tevens mogelijk onder druk of vacuum te werken. Het reactiemengsel kan gedurende k-12 uur worden verhit, waarbij een periode van 6-12 uur 5 de voorkeur heeft.
Aan het .einde van de reactieperiode wordt het reactiemengsel gekoeld en aangezuurd, hij voorkeur tot een pH van 2,5-3,0. Een lagere pH wordt niet aanbevolen, aangezien de amine heterocyclische verbinding de neiging zal hebben opnieuw op te lossen en een hogere pH 10 is niet effectief om het gewenste eindprodukt te kunnen neerslaan.
Elk verdund mineraalzuur zoals zwavelzuur of zoutzuur kan worden toegepast cm het reactiemengsel aan te zuren, waarbij 1N chloor-waterstofzuur de voorkeur heeft.
Het eindprodukt wordt door middel van gebruikelijke middelen, 15 zoals bij voorbeeld filtratie, chromatografie en dergelijke verzameld.
Haar keuze kan de aminogroep aan de thiazoolgroep gedurende het voornoemde reactietraject worden beschermd door een gemakkelijk verwijderbare amino-beschermende groep, gekozen uit die welke in de techniek van de peptidechemie bekend zijn, zoals trityl, benzyl, 20 benzhydryl, chlooracetyl, trichlooracetyl. Zie tevens de Zuidafrikaanse octrooischriften 7801870 en 757Ö92. Wanneer de aminogroep aldus is beschermd, dient het geïsoleerde produkt te worden behandeld met een geschikt middel ter verwijdering van de beschermende groep, waarbij het gewenste produkt volgens formule 1 wordt verkregen.
25 De verbinding volgens formule U, 2-(2-R2-amino-H-thiazool)-2- syn-methoxyiminoazijnzuur, waarin R^ een gemakkelijk verwijderbare amino-beschermende groep is, wordt bereid volgens de werkwijze van het Belgische octrooischrift 850.662 of de Zuidafrikaanse octrooischriften 7703775, 772030 en 7507892. Voorbeelden van geschikte amino-30 beschermende groepen zijn die welke algemeen in de peptidechemie worden toegepast, zoals alkylcarbonyl, bij voorbeeld formyl, acetyl, propionyl; alkoxycarbonyl, bij voorbeeld t-butoxycarbonyl; alkoxy-alkylcarbonyl, bij voorbeeld methoxyacetyl, methoxypropionyl; gesubstitueerd alkoxycarbonyl, bij voorbeeld trichloorethoxycarbonyl; 35 aralkoxycarbonyl, bij voorbeeld benzyloxycarbonyl; gesubstitueerd aralkoxycarbonyl, bij voorbeeld 2-nitrobenzyloxycarbonyl; en trityl.
........Trityl heeft de voorkeur.
8103751 -U-
De verbinding volgens formule 7S 7-amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cefem-H-carbonzuur, waarin R waterstof of R^ en R^ een alkylgroep met 1.-6 koolstof atomen is, wordt bereid volgens de werkwijze van G.S. Lewis en P.H. Nelson, "3-[l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio)methyl]-; 5 cefalosporins", J. Med. Chem. 22 (10): 121U (1979).
Volgens reactieschana B van bet formuleblad wordt de verbinding volgens formule 4 in een oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform of ethylacetaat onder roeren bij 0-5°C gedurende 15-^-5 minuten en vervolgens bij omgevingstemperatuur gedurende 1-2 uur met di-10 cyclohexylcarbodiimide (de verbinding volgens formule 5) in reactie gebracht, gevolgd door filtratie. Het filtraat, dat de verbinding volgens foimule 6 bevat, (waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft) wordt in een ijs/methanolbad gekoeld en in reactie gebracht met een koude oplossing van de verbinding volgens formule 7 (waarin R de voor-15 noemde betekenissen .heeft) en triëthylamine in hetzelfde oplosmiddel als bovengenoemd. Dit mengsel wordt gedurende 15-^5 minuten bij 0-5°C en vervolgens gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiauengsel wordt achtereenvolgens met koud verdund mineraal, zuur, koud water en koude pekel geëxtraheerd en gedroogd.
20 Na verdamping van oplosmiddel verkrijgt men olie, die wordt opgelost in een 1:1-mengsel van dioxan en ether, waarna diëthylamine. wordt toegevoegd en de oplossing gekoeld en gefiltreerd, waarbij men het diëthylammoniumzout verkrijgt van 2-(2-R2-amino-k-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoazijnzuur als nevenprodukt. Het filtraat wordt met ether 25 verdund, gekoeld en gefilterd, waarbij men 7-[2-(2-R2-amino-U-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido] -3-(1,2,3-thi adiazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-lj~carbonzuur verkrijgt (verbinding volgens formule 8, waarin .R en R2 de voomoemde betekenissen hebben) als het diëthylammoniumzout.
Dit zout wordt cmgezet met een geschikt middel, gekozen ter 30 verwijdering van de bepaalde toegepaste R2-beschermende groep.
Deze middelen zijn bekend. Wanneer R^ trityl is, heeft behandeling met 80%'s mierezuur bij omgevingstemperatuur gedurende 1-b uur de voorkeur. Het reactiemengsel wordt vervolgens met water verdund en gefiltreerd. Het filtraat wordt bij 25-35°C ingedampt en het prèdukt 35 uit ether neergeslagen, waarbij men het gewenste produkt volgens formule 1 verkrijgt.
Volgens reactié C van het formuleblad wordt de verbinding 8103751 -5- r.
volgens formule ^ als boven gedefinieerd op de volgende wijze in 2-(2-R2-amino-H-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminocarbonylehloride (verbinding volgens formule 9) omgezet: De verbindingen volgens formule !+ en 1. mol equivalent van een tertiair organische amine 5 (bij voorkeur triëthylamine) worden opgelost in een organisch oplosmiddel zonder hydroxygroepen (bij voorbeeld methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride; met voorkeur voor methyleenchloride of chloroform) en gekoeld. Aan dit koude geroerde mengsel wordt gedurende 15-30 minuten in meerdere delen fosforpentachloride toegevoegd 10 en het'reactiemengsel gedurende een verdere 15-^5 minuten bij 0-5°C geroerd, gevolgd door roeren gedurende ongeveer 1 uur bij kamertemperatuur . Het reactiemengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk ingedampt, opnieuw in chloroform of methyleenchloride opgelost en opnieuw ingedampt. Het residu wordt opgenomen in aceton en gefiltreerd, waar-15.. ....
bij het knstallijne tnëthylammoniumhydrochlorxde nevenprodukt wordt verkregen, dat wordt afgevoerd.
Het acetonfiltraat, dat de verbinding volgens formule 9 bevat (waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft) wordt gedurende ongeveer 30 minuten toegevoegd aan een geroerde, ijskoude oplossing van de 20 7-amino-cefalosporanzuur-thioheterocyclische verbinding (de verbinding volgens formule 7, zoals boven gedefinieerd) in water:aceton (3:2 v/v) dat 1 mol equivalent van een zwakke base, zoals natriumbicarbonaat en 2 mol equivalent van een organisch tertiair amine, bij voorkeur triëthylamine bevat. Dit reactisnengsel wordt gedurende 1 uur bij 25 J kamertemperatuur geroerd, met verdund waterig zuur (zoals UN hydrochloride) tot pH 2 aangezuurd, met water verdund, meerdere malen met een organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, ethyl-acetadt, benzeen (met voorkeur voor ethylacetaat) geëxtraheerd, meerdere malen met water gewassen, gedroogd en ingedampt, waarbij het 30 produkt volgens formule 8 (zoals boven gedefinieerd) wordt verkregen.
Ha behandeling met een geschikt middel ter verwijdering van de bepaalde R2~beschermende groep wordt het gewenste produkt volgens formule 1 verkregen.
Het produkt van formule 1, bereid volgens reactieschema A, B 35 of C, kan in een farmaceutisch aanvaardbare ester of zout worden omgezet door behandeling met een geschikte alcohol of base.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige esters 8103751 -6- * of zouten" heeft betrekking op die esters of zouten van de hoofdverbinding die de farmaceutische eigenschappen van de hoofdverbinding (bij voorbeeld giftigheid, effectiviteit) met significant nadelig beïnvloeden en die in de techniek bekend zijn. Voorkeursesters zijn 5 pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, ftalidyl, benzamidomethyl, 1'-ethoxycarbonyloxymethyl. De zouten volgens de uitvinding zijn wat betreft de zuureenheid farmaceutisch aanvaardbare kationische zouten. De alkalikat ionen, bij voorbeeld natrium en kalium, hebben de voorkeur. Bijzondere voorkeur heeft het natriumzout. Voor de doeleinden 10 van de uitvinding zijn de verbindingen volgens formule 1 equivalent aan de farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige kationische zouten daarvan.
Het heeft in het algemeen de voorkeur dat het respectieve pro-dukt van elke procestrap, zoals beschreven in reactiesehema A, B of C, 15 v66r dat het als uitgangsmateriaal voor een aansluitende trap . toegepast wordt geïsoleerd. Het afscheiden en isoleren kan volgens élke geschikte zuiveringsprocedure, zoals bij voorbeeld indamping, kristallisatie, kolomchrcmatografie, dunnelaagchrcmatografie, destillatie worden uitgevoerd. Voor specifieke illustraties van typerende 20 scheidings- en isoleringsprocedures wordt verwezen naar de hierna beschreven voorbeelden, hoewel uiteraard ook andere equivalente afscheidingsprocedures kunnen worden toegepast. Tevens wordt erop gewezen dat hoewel specifieke reactiecrastandigheden (zoals temperaturen, molverhoudingen, reactieperioden) zijn genoemd, eveneens omstandigheden 25 boven en beneden deze trajecten kunnen worden toegepast, alhoewel.in het algemeen met minder effect.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn biologisch actief en bezitten, zoals beproefd volgens de Mueller-Hinten-agar-verdunnings-methode een krachtige antibacteriële activiteit. De resultaten blijken 30 uit de tabellen A, B en C.
In tabel A zijn de verbindingen de volgende:
Verbinding Ia = 73-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)aceet-amido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cefem-H-carbonzuur Verbinding II = Cefalothin (Lilly) 8103751 -7-
TABEL A
Minimaal remmende con-centratie mcg/ml_ !. Verbinding
Organisme_;_Ia_II_
GRAM-NEGATIEF
Klebsiella pneumoniae . STFD-79-16 0,015 1 " " ssc-78-1 0,015 1 " oxytoca K-81-6 0,03 2
Enterbacter aerogenes STFD-79-1^ 0,03 128 " cloacae K-79-16 0,25 >128 " " k-81-46 0,12 6b
Serratia marcescens TUL-78-15 1 >128 " " QHC-77-2 1 >128 " " ‘ K-81-39 0,12 >128
Proteus morganii K-79-25 0,015 >128 " " K-77-3 b >128 " rettgeri H-76-1 0,015 >128
Provideneia stuartti K-81-29 0,06 >128
Escherichia coli STFD-70-20 0,015 ^ " " -//311 0,03 k " " K-81-1U 0,06 6k
Salmonella sp. SSC-79-57 0,25 6k " (arizona) QHC-77-3 0,03 2
Citrobacter sp. K-81-27 0,03 1
Acinetobacter sp. STFD-79-17 16 >128 " " K-77-1 b >128 " " K-77-6 16 >128
TT TT
Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 6U >128 " " 12-U-b- '32 >128 " " TUL-78-2 128 >128
GRAM-POSITIEF
Enterococcus sp. OSU-75-1 32 32 " SM-77-15 32 32
Staphylococcus aureus SSC-79-1Ö 0,25 0,25 " " FU-79-19-2 0,5 0,5 " " SSC-80-15 0,5 0,5 " " Smith 0,25 0,12 8103751 -8-
In tabel B zijn de verbindingen de volgende:
Verbinding Ia = T3-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)aceetamido]- 3- [1 ,2,3-thiadiazol-5-ylthio )m ethyl] -3-cefem-4-carbonzuur
Verbinding II ^Cefotaxime (Hoechst) 5 Verbinding III = Cefhenoxime (Takeda)
Verbinding IV = Ceftizoxime (Fujisawa)
Verbinding V = Moxalactam (Lilly)
Verbinding VI = Cefoxitine (Merck)
Verbinding VII = Cefaperazon (Pfizer) 8103751 Γ~~ ...........””...... ..........................’......................... -9- ....... : .............*..............................
LA
Η ΙΑ lALfMAOJ CO
{ Λ ΛΑΛΑ £\J
> OOJOOOO'-OJCVl <-OIOJr-OJOJi-OJt-
VD
H WOlr-r-r-i-WOM OJOJCMCVJ-4-_^OJOJv- >
OJ
H > cmoocvj(Mcvjojj--ïco j-_d-_4-ojj--=roJ-d-on
bQ
O LA LA LA LA LA LA
0 hn
S > r-i-Oï-r-Oi-J·»- OO'-OJ-T-O'-OO
Λ ·Η I—I OJ
cu Td t- •H Ö Λ.
-P -H
3 ,0 ^ Pc
-P CU H CM
Ö > H r-J-r-OJ^r-CVJJ-J· OJCJOJOU--=t-OJOJOQ
0) H
O
a o o ' <u
rd LA LA LA LA LA
f—j Λ ΑΛΛΑ
<D H Οτ-ΟΟΟΟτ-OJCU r-T-r-i-T-(Mr-^VD
Pc
H
3
3 OJ OJ OJ OJ CM LA LA LA LA LA LA OJ LA
Ö 3 r IAr-r-rf-(\JIAlA OIOJOIOJOJLAt-OJ
•Η Η Ö OOOOOOOOO OOOOOOOOJ-
•H
a
PP
►P
PP
PP
< EH·
Ch CU Hh
•H CU
+3 ·Η 3 +5 bO Ή cu w
Ö O
Pc
CU
W CU
CÖ CQ
|j cd +3 1 0 +3 cö cö
Η H
1 I
cö cö
-P -P
CU CU
rP P
Λ Λ CQ O C-4- LA CQ t-COCOCO Or-J· h -=t (ηΐΛΙ-OCr r r-nr Ö W OJ 00 ΓΟ <η P P J Ol
cu I I I I I I I I I CU I I I I I I I I I
Pc 0\0\0\0\0\C\0\0\<7\ Pc 0\0\0\0\0\0\0\0\0\ d — t— t~ t~— c— t— t— — t— d t— t— t— t— t— c— t— t— t— cö cö o o cq cQ= = = = = = = r ca o= = = r = = r: =
d CQ d CQ
o o O ü o o (U o o a o o
CQ H rH
'*p r*3 i>; Ö -Ö Λ 3 P p bO 3 cö
Pc -P +3
O CQ CQ
8103751 -10-
In tabel C zijn de verbindingen als volgt:
Verbinding Ib (i): 7-3-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-i+-yl)aceet-amido] -3- [(1 »2,3-th.iadiazool-U-methyl-5-ylthi o] methyl] -3-cefem-k-carbonzuur.
5 Verbinding II: Cefalothine (Lilly) 8103751 -11-
TABEL C
Minimaal remmende con-centratie mcg/ml_
Verbinding
Organisme Ib(i) II
Klebsiella pneumoniae STFD-79-6 - 0,03 0,5 " " SSC-78-1 ^ 0,03 1 " " AD *0,03 0,03
Enterobacter aerogenes ATFD-79-1^· 0,12 >128 " cloacae K-79-16 0,25 >128
Serratia marcescens TUL-78-15 2 >128 " " QHC-77-2 2 >128
Proteus morganii K-79-25 - 0,03 >128 " rettgeri N-76-1 4 0,03 >128
Escherichia coli " " STFD-79-20 i 0,03 2 " " t^-31 1 0,06 k " " ESS 22-31 S 0,03 - 0,03 ATCC 25922 - 0,03 2
Salmonella sp. SSC-79-57 1 6b " " (arizona) QHC-77-3 0,06 2
Acinetobacter sp. STED-79-17 32 >128 " " K-77-1 b >128
Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 6b >128 " " 12-b-b 6b >128 " " atcc 27853 6b >128
Enterococcus sp. DSU-75-1 8 16 " " SM-77-15 8 16
Staphylococcus aureus SSC-79-18 0,25 0,12 " " fU-79-19-2 0,5 0,12 " " Smith 0,25 0,03 " " SSC-8O-I5 1 0,5
Micrococcus luteus PCI 1001 - 0,03 0,03 8103751 -12-
De bruikbaarheid van de nieuwe verbindingen wordt verder gedemonstreerd door hun vermogen systemische lethale infecties in muizen te bestrijden. Voor de proef werden wijfjes-muizen van.de Charles River Laboratories CD-1-stam, elk met een gewicht van 20+2 g 5 toegepast. De muizen werden door een intraperitoneale injectie geïnfecteerd met voldoende bacteriën (zie tabel B), die zich of in 0,5 ml 5%'s mucine (S_. aureus-stammen) of kweekvloeistof (jS. pyrogenus of E. coli) bevonden, om onder onbehandelde muizen binnen H8 uur een sterfte van 95-100$ te veroorzaken.
10 Aan de muizen werd 30 min na de infectie een subcutane injectie van het proefpreparaat gegeven in verschillende doses, aanwezig in 0,5 ml 0,2$'s waterig agar. De overlevingspercentages werden J dagen na de infectie geregistreerd. De resultaten van drie afzonderlijke proeven met verbinding Ia werden verzameld en worden in tabel D ver-15 meld als gemiddelde effectieve doses (ED^q), zoals volgens probit-analyse bepaald.
De verbinding in tabel D heeft de volgende formule:
Verbinding Ia = 7[-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)aceetamido] -3— [(1 ,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cefem-ii-carbonzuur.
20 TABEL D
Gemiddelde effectieve dosis Infectie veroorzakende bacteriën ^Ε·°50^ (95$ betrouw- b aarhei dsg renzen)_ ___Verbinding Ta_
O Q
25 Staphylococcus aureus Smith ^ ^ ^
Staphylococcus aureus Fu-79-2 6,1 (Μ-8Λ)
Staphylococcus pyogenes C 203 0,1 (0,08-0,13)
Escherichia coli 311 0,35 (0,28-0,Mi) 8 1 0 3 7 5 1 < ™ _____________ _________ ___ -13-
De actieve verbindingen volgens de uitvinding zijn doeltreffend voor de behandeling van bacteriële infecties in warmbliedige dieren, indien parenteraal toegediend in een hoeveelheid variërende van ongeveer 15 tot 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Een voorkeurs-5 doseringstraject is ongeveer 20-60 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Een voor-keursdoseringseenheid bevat ongeveer 15 mg - 2 g actieve verbinding.
Een verdere voorkeursdoseringseenheid bevat ongeveer 50 mg - 1 g actieve verbinding. De doseringseenheden zijn zodanig samengesteld dat aan een individu van ongeveer 70 kg lichaamsgewicht gedurende een periode 10 van 2k uur in totaal ongeveer ^+-12 g van de actieve verbindingen wordt toegediend. Dit doseringsvoorschrift kan zodanig worden aangepast dat een optimale therapeutische response wordt bereikt. Een voor-keursdoseringsvoorschrift voor niet-levensgevaarlijke infecties is bijvoorbeeld ongeveer 15-200 mg/kg lichaamsgewicht/dag; waarbij de do-15 sering voor ernstige of levensgevaarlijke infecties tot .350 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan worden verhoogd. De doses kunnen verdeeld over verscheidene porties per dag worden toegediend of de dosis kan verhoudingsgewijs worden verlaagd afhankelijk van de therapeutische situatie.
20 De actieve verbindingen kunnen volgens bekende methoden, zoals bijvoorbeeld intraveneus, intramusculair, subcutaan of intra-peritoneaal worden toegediend. Oplossingen of suspensies van deze actieve verbindingen als vrije base of farmacologisch aanvaardbaar zout kunnen worden bereid in water, geschikt gemengd met een oppervlakte-25 actief middel, zoals hydroxypropylcellulose. Dispersies kunnen tevens worden bereid in glycerol, vloeibare polyethyleenglycolen en mengsels daarvan in oliën. Deze preparaten bevatten een conserveermiddel dat de groei van microorganismen onder normale opslag- en gebruiks-omstandigheden tegengaat.
De farmaceutische preparaten geschikt voor injecties omvatten 30 steriele waterige oplossingen of dispersies en steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. In alle gevallen moet het preparaat steriel zijn en voldoende vloeibaar cm het gebruik van een hypodermische naald te vergemakkelijken. Het moet tijdens de proces- en opslagomstandigheden stabiel zijn en bescheimd tegen verontreiniging door microorganismen, 35 zoals bacteriën' en schimmels, De drager kan een oplosmiddel of 8103751 -1H- dispersiemedium zijn dat bij voorbeeld water, ethanol polyol (zoals glycerol, propyleenglycol en vloeibaar polyethyleenglycol), geschikte mengsels daarvan en plantaardige oliën bevat.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader 5 geïllustreerd. Hierin zijn alle temperaturen en temperatuurstrajecten in graden Celcius en hebben omgevingstemperatuur of kamertemperatuur betrekking op een temperatuur van ongeveer 20°C.
De uitdrukking % verwijst naar gewichtsprocent en de uitdrukkingen mol en molen verwijzen naar grammolen.
10 De uitdrukking equivalent betreft een hoeveelheid reactant in molen gelijk aan het aantal molen van de eerder of later in die bereiding of het voorbeeld vermelde reactant, uitgedrukt in molen van eindig gewicht of volume.
Voorbeeld I
15 73-[a-syn-methoxyimino-ot-(2-aminothiazol-U-yl)aceetamido]-3-[(1 ,2,3-thiadiazol-5-ylthio )methyl] -3-cef an-U-carbonzuur
Een oplossing van 2U5 mg van het natriumzout van 73-[a-syn-methoxy imino-a-(2-aminothi azol-U-yl)ac eet amido]c efalosporanzuur en 78 mg van het kaliumzout van 1,2,3-thiadiazool-5-thiol in 5 nil 20 water werd gedurende 6 uur bij 65°C en een pH van 7S3 verhit.
De oplossing werd met ethylacetaat geëxtraheerd en met 1ÏÏ chloorwater-stofzuur op pH 2,5 ingesteld. Het gevormde neerslag werd door filtratie gewonnen, waarbij 70 mg van het gewenste produkt werd verkregen in de vorm van een taankleurige vaste stof, 25 n KBr ^ 5,62 (3-lactamcarbonyl).
ΙΠ3Χ
Voorbeeld II
7 3- [a-syn-Methoxyimino-q- (2-aminothiazol-^-yl) aceet amido] -3- [(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio )methyl]-3-cefem-^-carbonzuur 30 Een 3,17 g portie van dicyclohexylcarbodiimide werd toegevoegd aan een oplossing van 13,0 g 2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoazijnzuur in 60 ml methyleenchloride. Het mengsel werd gedurende 30 minuten in de koude en vervolgens gedurende anderhalf uur bij kamertemperatuur geroerd. Het ureum werd door filtratie verwijderd, 35 het filtraat gekoeld in een ijs/methanolbad, en een koude oplossing van g 7-amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thicmethyl-3-cefem-l|-carbon-zuur en 3,72 ml triëthylamine in 60 ml methyleenchloride toegevoegd.
8103751 -15-
Dit mengsel werd gedurende 30 minuten in de koude en vervolgens gedurende de nacht hij kamertsuperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd achtereenvolgens met koud 0,5N chloorwaterstofzuur, water en pekel geëxtraheerd en met magnesiumsulfaat gedroogd. Ha verdamping van 5 oplosmiddel verkreeg men olie, die werd opgelost in een oplossing van 30 ml dioxan en 30 ml ether. Een 2,92 ml. portie diëthylamine werd toegevoegd en de oplossing gekoeld en gefiltreerd, waarbij als nevenprodukt 6,2 g van het diëthylammoniumzout van 2-(2-t ritylamino-l+-thiazolyl)-2-syn-methaxyiminoazijnzuur werd verkregen. Het filtraat 10werd met ether tot 500 ml verdund, gekoeld en gefiltreerd, waarbij 8.5 g 7-[2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-syn-(methaxyimino)aceetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thicm.ethyl-3-cefem-U-carbonzuur werd verkregen als het diëthylammoniumzout.
Een mengsel van 2,1+ g van het voornoemde diëthylammoniumzout 15 en 20 ml 80$’s mierezuur werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens met 20 ml water verdund en gefiltreerd. Het filtraat werd bij 35°C drooggedampt en het residu aangewreven met ether, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 1tb g van het gewenste produkt werd gevormd. -20 Voorbeeld III
Natrium 76-ra-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamidol-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl] -3-cefan-l+-earboxylaat
Een 3,5 g portie van 7S-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)aceetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl] -3-cefan-t-carbonzuur 25 werd in 100 ml water opgelost door druppelsgewijze toevoeging van
6.6 ml 1N natriumhydroxyde. De oplossing werd gefiltreerd, het filtraat gelyofiliseerd en men verkreeg 3,3 g van het gewenste produkt. Voorbeeld IV
7-Amino-3- [(1,2,3-thiadiazool-l+-methyl-5-ylthio)methyll -3-cefem-l+-30 carbonzuur
Een mengsel van U,0^+ g 7-aminocefalosporanzuur, 2,30 g natrium-l+-methyl-1,2,3-thiadiazool-5-thiolaat en 1,2U g natriumbicarbonaat in 60 ml water en 30 ml aceton werd geroerd en gedurende 2,5 uur onder terugloop behandeld. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, 35 tot pH 3,5 aangezuurd en het neerslag verzameld, met water gewassen en gedroogd, waarbij 3,7 g van de gewenste verbinding werd gevoimd.
8103751 * ........ .............. ..........-16-
;Voorbeeld V
TB-[a-syn-Meth.oacyimino-a-(2-tritylamino-thiazol-U-yl)aceet amido] -3-C(1,2,3-thi adi az ooi- Π-m ethyl- Π-ylt-i o )met hy l] -3-cefem-H-carbonzuur
Een 2,08 g portie van fosforpentaehloride werd in verschillende 5 delen toegevoegd aan een koude oplossing van k,kk g 2-(2-trityl-amino-H-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoazijnzuur en 1 ,H1 ml triëthyl-amine in 70 ml methyleenchloride. Dit mengsel werd gedurende 30 minuten in de koude en vervolgens gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het residu 10 werd opgelost in 70 ml methyleenchloride en weder cm drooggedampt.
Dit residu werd in 50 ml aceton gesuspendeerd, gefiltreerd en het filtraat druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een koude oplossing van 2,53 g 7-aniino-3-[(1,2,3-thi adiazooi-Π-methyl-5-ylthio)-methyl]-3-cef em-k-carbonzuur, 0,8k g natriumbicar-onaat en 2,82 ml 15 triëthylamine in 75 ml water, dat 50 ml aceton bevatte. Dit mengsel werd gedurende 30 minuten in de koude en vervolgens gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en aangezuurd tot pH 2. Een 100 ml deel water werd toegevoegd en het mengsel met drie 150 ml porties ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden 20 met water en pekel gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij 6,3 g van de gewenste verbinding werd gevormd.
Voorbeeld VI
7B- [a-syn-Methoxyimino-q- (2-aminothiazol-k-yl) aceetamido] -3- C (1 »2_^3-thiadiazool-U-methyl-5-ylthio)methyl]-3-cefem-k-carbonzuur 25 Een U,0 g portie van 7B-[a-syn-methoxyimino-a-(2-trityl- aminothiazol-k-yl) aceetamido] -3- [(1,2,3-thiadiazool-k-methyl-5-ylthio)-methyl]-3-cefem-k-carbonzuur werd toegevoegd aan Ho ml Q0%'s miere-zuur en het, mengsel gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Een Ho ml deel water werd toegevoegd, het mengsel gefiltreerd 30 en het filtraat bij 35°C drooggedampt. Het residu werd met water aangewreven, gefiltreerd en drooggedampt en men verkreeg 1,7 g van het gewenste produkt.
Voorbeeld VII
Bereiding van uitwendig aan te brengen creme 35 Ingrediënt Gew.%
Actieve verbinding 0,05-5
Natriumlaurylsulfaat 1
Propyleenglycol 12 8103751 -17-
Stearylalcohol 25
Witte paraffine USP 25
Methylparabeen USP 0,18
Propylparabeen USP 0,02 5 Gezuiverd water qs 100
Voorbeeld VIII
Bereiding van uitwendig aan te brengen zalf
Ingrediënt Gew.$
Actieve verbinding 0,05-5 10 Cholesterol 3
Stearylalcohol 3
Witte was 8
Witte paraffine USP qs 100
Voorbeeld IX
: 15 Bereiding van intramusculair produkt
Een 268 1 portie van steriel injectiewater USP werd in een meng-tank gebracht en tot 6+k°C gekoeld. Een 70.219 g portie 73-[ct-syn-methoxyimino-α- (2-aminothiazoi-U-yl)aceetamido] -3- (1 ,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cefem-H-carbonzuur werd in water gesuspendeerd en 20 11.016 g natriumbicarbonaat in ongeveer 10 gelijke delen toegevoegd.
De oplossing werd bij 6°C+i|0C gedurende 3-5 uur gemengd en vervolgens met steriel injectiewater USP bij dezelfde temperatuur tot 535 1 verdund. De oplossing werd vervolgens steriel gefiltreerd, in steriele glazen ampullen gevuld in een hoeveelheid van 50,56 ml/ampul en gelyofiliseerd. 25 Na reconstructie met 11,6 ml van een geschikt verdunningsmiddel, zoals steriel injectiewater USP, verkreeg men 15,8 ml produkt in een concentratie van i+00 mg/ml als het natriumzout.
Voorbeeld X
Bereiding van intraveneuze produkten 30 De procedure van het voorbeeld ter bereiding van het intra- musculaire produkt werd herhaald. De ampullen werden gevuld met een hoeveelheid van ^8,0 ml en gelyofiliseerd. Na reconstructie met 5 ml geschikt'verdunningsmiddel en verdere verdunning tot 50 ml (of het gewenste volume) verkreeg men een infusie van 6 g.
8103751
Claims (11)
1. Verbinding volgens formule 1, met het kenmerk, dat R wordt gekozen uit waterstof en R^, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 kool-stofatcmen is; alsmede de farmaceutisch-aanvaardbare niet-giftige kationische zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 76-[a-syn-methoxy- imino-a-(2-aminothiazol-^-yl)aceetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-3-cefem-^-carbonzuur.
3. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 76-[a-syn- methoxyimino-α- [(2-aminothiazol-l*-yl) aceetamido] -3- [(1,2,3-thiadiazool-li-10 methyl-5-ylthio)methyl]-3-cefan-U-carbonzuur. U. Werkwijze ter behandeling van bacteriële infecties in warmbloe dige dieren, met het kenmerk, dat aan genoemde dieren een voor anti-bacteriële doeleinden effectieve hoeveelheid wordt toegediend van een verbinding volgens formule 1, waarin R wordt gekozen uit waterstof 15 en R.| , en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige kationische zouten daarvan.
5· Werkwijze volgens conclusie U, met het kenmerk, dat de ver binding bestaat uit 73- [α-syn-methoxyimino-a- (2-aminothiazol-it-yl )-aceetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cefem-U-carbonzuur.
6. Werkwijze volgens conclusie i+, met het kenmerk, dat de ver binding bestaat uit 73-[α-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)-aceetamido] -3- [(1 ,2,3-thiadiazool-l4-methyl-5-ylthio)methyl] -3-cef em-U-carbonzuur.
7· Preparaat, met het kenmerk, dat dit een voor anti-bacteriële 25 doeleinden effectieve hoeveelheid bevat van een verbinding volgens de formule 1, waarin R wordt gekozen uit waterstof en R^, en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatcmen is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare, niet giftige kationische zouten daarvan, geccmbineerd met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de ver binding bestaat uit 76- [a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-l+-yl)-aceetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio )methyl]-3-cefem-U-carbonzuur.
9· Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de ver binding bestaat uit 76-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-U-yl)-35 aceetamido] -3-[(1,2,3-thiadiazol-i+-methyl-5-ylthio)methyl]-3-cefem-U- 8103751 -18- t carbonzuur.
10. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens de formule 1, waarin R wordt gekozen uit waterstof en R^, waarbij R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, met het kenmerk, dat een verbinding 5 volgens foimule 3, waarin R de voornoemde betekenissen heeft en M waterstof of een alkalikation is, in een polair oplosmiddel bij een pH van ongeveer 6-7,5 gedurende ongeveer ^-12 uur bij ongeveer U0-70°C, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 2, het reaetiemengsel wordt gekoeld en aangezuurd tot een pH 10 van ongeveer 2,5-3,0 en de verbinding volgens formule 1 wordt geïsoleerd.
11. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R wordt gekozen uit waterstof en R^, waarbij R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof at omen is, met het kenmerk,, dat een verbinding volgens 15 formule *1, waarin R^ een gemakkelijk af splitsbare amino-beschermende groep is, in reactie wordt gebracht met dicyclohexylcarbodiimide onder vorming van een verbinding volgens formule 6, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft; genoemde verbinding in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 7, waarin R de voornoemde 20 betekenissen heeft, onder vorming van een verbinding volgens formule 8, waarin R en R^ de voornoemde betekenissen hebben, en de R^-eenheid wordt verwijderd, waarbij de verbinding volgens formule 1 wordt gevormd.
12. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens de formule 1, waarin R wordt gekozen uit waterstof en R^, waarbij R^ een alkylgroep 25 met 1-6 koolstofat cm en is, met het kenmerk, dat een verbinding volgens formule 1+, waarin R^ een gemakkelijk af splitsbare amino-beschermende groep is, in reactie wordt gebracht met fosforpentachloride onder vorming van een verbinding volgens formule 9, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft; genoande verbinding in reactie wordt gebracht 30 met een verbinding volgens formule 7, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, onder vorming van een verbinding volgens formule 8, waarin R en R^ de voornoemde betekenissen hebben en de R2~eenheid wordt verwijderd, waarbij de verbinding volgens formule 1 wordt gevormd. 8103751
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17688980A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US17688980 | 1980-08-11 | ||
| US06/281,438 US4399132A (en) | 1980-08-11 | 1981-07-08 | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
| US28143881 | 1981-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103751A true NL8103751A (nl) | 1982-03-01 |
Family
ID=26872715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103751A NL8103751A (nl) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | 7-beta-(alfa-syn-methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4yl)aceetamido)-3-((1,2,3-thiazol-5-ylthio)methyl)-3cefem-4-carbonzuur en alkylderivaten daarvan. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399132A (nl) |
| JP (1) | JPS5759895A (nl) |
| KR (1) | KR840002163B1 (nl) |
| AR (1) | AR228869A1 (nl) |
| AT (1) | AT389639B (nl) |
| AU (1) | AU545895B2 (nl) |
| BE (1) | BE889913A (nl) |
| CA (1) | CA1175417A (nl) |
| CH (1) | CH648561A5 (nl) |
| DD (1) | DD202164A5 (nl) |
| DE (1) | DE3130404A1 (nl) |
| DK (1) | DK155945C (nl) |
| FI (1) | FI74020C (nl) |
| FR (1) | FR2488258A1 (nl) |
| GB (1) | GB2083461B (nl) |
| GR (1) | GR75676B (nl) |
| HK (1) | HK52089A (nl) |
| HU (1) | HU185644B (nl) |
| IE (1) | IE51486B1 (nl) |
| IL (1) | IL63531A (nl) |
| NL (1) | NL8103751A (nl) |
| NO (1) | NO161566C (nl) |
| NZ (1) | NZ197965A (nl) |
| PL (1) | PL131457B1 (nl) |
| SE (1) | SE452324B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| EP0238060B1 (en) | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| US4927922A (en) * | 1986-07-08 | 1990-05-22 | American Cyanamid Company | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| EP0252473A3 (en) * | 1986-07-08 | 1989-07-05 | American Cyanamid Company | 7 beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| EP0257275A3 (en) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin and penicillin derivatives |
| JPH01230547A (ja) * | 1988-01-14 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 |
| AT394196B (de) * | 1990-01-22 | 1992-02-10 | Biochemie Gmbh | (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat |
| CN105646538B (zh) * | 2016-03-09 | 2018-04-24 | 上海宁瑞生化技术有限公司 | 一种头孢唑南的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS597717B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1984-02-20 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2856404A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Dynamit Nobel Ag | 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thioglycolsaeure, deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-07-08 US US06/281,438 patent/US4399132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-24 AR AR286216A patent/AR228869A1/es active
- 1981-07-27 CA CA000382564A patent/CA1175417A/en not_active Expired
- 1981-07-31 GR GR65694A patent/GR75676B/el unknown
- 1981-07-31 DE DE19813130404 patent/DE3130404A1/de active Granted
- 1981-08-05 CH CH5054/81A patent/CH648561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 AU AU73848/81A patent/AU545895B2/en not_active Ceased
- 1981-08-07 NZ NZ197965A patent/NZ197965A/en unknown
- 1981-08-07 DD DD81232476A patent/DD202164A5/de unknown
- 1981-08-07 GB GB8124280A patent/GB2083461B/en not_active Expired
- 1981-08-10 SE SE8104771A patent/SE452324B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 NO NO812701A patent/NO161566C/no unknown
- 1981-08-10 NL NL8103751A patent/NL8103751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-10 DK DK355081A patent/DK155945C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 IL IL63531A patent/IL63531A/xx unknown
- 1981-08-10 KR KR1019810002904A patent/KR840002163B1/ko not_active Expired
- 1981-08-10 PL PL1981232568A patent/PL131457B1/pl unknown
- 1981-08-10 FI FI812470A patent/FI74020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 HU HU812289A patent/HU185644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 IE IE1811/81A patent/IE51486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 BE BE0/205629A patent/BE889913A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 FR FR8115520A patent/FR2488258A1/fr active Granted
- 1981-08-11 JP JP56124853A patent/JPS5759895A/ja active Granted
-
1983
- 1983-08-29 AT AT0307683A patent/AT389639B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 HK HK520/89A patent/HK52089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
| JPS6127989A (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| NL8103751A (nl) | 7-beta-(alfa-syn-methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4yl)aceetamido)-3-((1,2,3-thiazol-5-ylthio)methyl)-3cefem-4-carbonzuur en alkylderivaten daarvan. | |
| NL8203806A (nl) | Door een pyraziniumgroep gesubstitueerde cefalosporinen. | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4576938A (en) | Cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4144241A (en) | 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IL46040A (en) | 7(5,6-dihydro-1,4-dithin or oxathiin acetamido) cephalosporanic acid derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4201781A (en) | Substituted 7[s-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine carboxamido acetamido]cephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| US4283398A (en) | Cephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| JPS58210093A (ja) | セフアロスポリン抗生物質 | |
| JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| CS209879B2 (cs) | Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové | |
| JPS60163816A (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |