AT389639B - Verfahren zur behandlung von warmbluetigen tieren - Google Patents
Verfahren zur behandlung von warmbluetigen tieren Download PDFInfo
- Publication number
- AT389639B AT389639B AT0307683A AT307683A AT389639B AT 389639 B AT389639 B AT 389639B AT 0307683 A AT0307683 A AT 0307683A AT 307683 A AT307683 A AT 307683A AT 389639 B AT389639 B AT 389639B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compound
- quot
- alpha
- syn
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C\C(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical group N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nr. 389639
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von warmblütigen Tieren, bei dem den Tieren neue ' Cephaiospornnsäuren, deren Ester und Säuiesalze verabreicht werden. Bei den verabreichten Wirkverbindungen handelt es sich insbesondere um Cephalosponansäure-Verbindungen, die in 7-Position die 2-Aminothiazol-syn-methoxyimmino-ccetamidoEinhcit und in 3-Position die 1 ,2,3-Thiadiazolthiomethy 1-Gruppe tragen, welche gegebenenfalls mit C Alkyl substituiert ist.
In den südafrikanischen Patenten 757 892, 772 030 und 781 870 sind in allgemein gehaltener Weise Cephalosporinvcrbindungcn offenbart, die in der 7-Position die 2-Aminothiazol-4-yl-syn-methoxyimino* acetamido-Einheit und in der 3-Position eine l,2,3-Thiadiazol-5-yl-thionicthyl-Gruppe aufweisen können. Jede dieser Patentschriften enthält jedoch nur eine sehr breite und allgemein gehaltene Lehre, und in keiner dieser Patentschriften sind die erfindungsgemäß verabreichten neuen Verbindungen speziell erwähnt oder beschrieben. Die genannten Patentschriften stehen somit der hier offenbarten Auswahlerfindung nicht neuheitsschädlich entgegen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkverbindungen sind Cephalosporinderivate und haben die Formel
wobei R Wasserstoff oder bedeutet und wobei Rj für Cj.g-Alkyl steht, sowie die pharmazeutisch akzeptabeln, nichttoxischen Salze derselben. Diese Wirkverbindungen sind sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wiikverbindungen können in zwei Unterklassen eingeteilt werden:
,Ga)
-2-
Nr. 389639 wobei Rj für Cj.g-Alkyl steht. Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verabreichung von Verbindungen der Formel Ib, wobei Rj für Cj.gAlkyl steht. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verabreichung von Verbindungen der Formel Ib, bei der Rj für Methyl steht. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform umfaßt jedoch die Verabreichung von Verbindungen, die durch die Formel Ia daigestellt werden.
Die neuen Verbindungen können in der freien Säureform gemäß den Fließschemata A, B oder C hergestellt werden.
Fließschema A
Die Verbindung II, 7-Beta-[Alpha-syn-Meihoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als Cefotaxim bezeichnet wird, wird nach dem Verfahren des südafrikanischen Patents 7801870 herges teilt.
Die Verbindung III, l,23-Thiadiazol-5*thiol, wobei R für Wasserstoff oder Rj steht und Rj eine Cj ^-Alkylgruppe bedeutet und wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, wird gemäß dem Verfahren von PDcmaree, M. Doria und J.Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thioncs, Part VII (1,2): 123- Thiadiazole-5-thiolates". J.Hetero. Chem. 15: 1295 0978), hergestellt. Der Ausdruck "Cj^ Alkyl*, der vorstehend und im folgenden verwendet wurde, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keinerlei ungesättigte Bindungen enthält und 1 bis 6 Kohlensioffatome aufweist. Beispiele derartiger Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergl. Beispiele geeigneter Alkalimetallkationen für M sind Nctrium und Kalium.
Gemäß dem Fließschema A wird die Cephalosporinverbindung Π mit der Thiadiazoiverbindung ΙΠ in einem polaren Lösungsmittel bei pH 6 bis 73. vorzugsweise 7 bis 73. bei 40 bis 70°C (vorzugsweise etwa 6S*Q -3-
Nr. 389639 während 4 bis 12 Stunden, vorzugsweise 6 bis 12 Stunden, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühit, auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3,0 angesäuert und das resultierende Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren gesammelt Für das Rcaktionsgemisch kann eine breite Vielfalt polarer Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, niedere Alkylalkohle, äthoxylierte Äther, wie Diglyme, Niederalkylphthalatc, Nicderalkylkctone und dergl. Bevorzugt werden Diäthyläther, Aceton, Äthylalkohol und Mischungen derselben. Insbesondere bevorzugt werde wäßrige Mischung von Äthylalkohol und Aceton. Ein speziell bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser.
Die Umsetzung wird bei irgendeinem pH-Wert zwischen 6 und 7,5 durchgcfUhrt Eine extreme Acidität oder Basizität führt jedoch zur Zerstörung des Beta-Lactamrings und zur Bildung unerwünschter Produkte. Ein bevorzugter pH-Bercich ist 7 bis 7,5. Die Umsetzung läuft bei jeder beliebigen Temperatur zwischen etwa 40 und 70°C ab. Eine Tempertur von 65°C wird jedoch bevorzugt Obwohl die Umsetzung bei Normaldruck äußerst glatt abläuft, ist es gleichermaßen gut möglich, die Umsetzung unter einem höheren Druck (Überdruck) oder bei einem niedrigeren Druck (Vakuum) durchzufOhren. Das Reaktionsgemisch kann während 4 bis 12 Stunden erhitzt werden, eine Reaktionszeit von 6 bis 12 Stunden wird jedoch bevorzugt
Am Ende der Reaktionzeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und angesäuert, und zwar vorzugsweise auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3,0. Ein kleinerer pH-Wert ist nicht empfehlenswert, da der Aminoheterocyclus zur Wiederauflösung neigt, und ein höherer pH-Wert ist im Hinblick auf die Ausfüllung des angestrebten Endproduktes nicht effektiv. Zum Ansäuern des Reaktionsgemisches kann jede beliebige verdünnte Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden. IN Chlorwasserstoffsäure wird jedoch bevorzugt
Das Endprodukt wird nach irgendeinem herkömmlichen Verfahren gesammelt, beispielsweise durch Filtration. Chromatographie und dergl.
Gegebenenfalls kann die Aminogruppe an der Thiazolgruppe während der obigen Rea&tionsfolge durch eine leicht entfernbare Amino-Schutzgruppe geschützt sein, welche ausgewählt ist unter solchen, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Peptid-Chemie bekannt sind, z. B. Trityl, Benzyl. Benzhydryl, Chloracetyl, Trichloracetyl und dergl.; siehe auch die südafrikanischen Patente 7801870 und 757892. Falls die Aminogruppe auf derartige Weise geschützt ist, muß das nach dem obigen Verfahren isolierte Produkt mit einem zweckentsprechenden Mittel zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt werden, wobei man das angestrebte Produkt der Formel I erhält.
Fließschema B
-4-
Nr. 389639
V
Die Verbindung IV, 2-(2-R2-Amino-4-thiazolyl)*2-syn-methoximino-essigsäure, wobei R2 eine leicht cntfernbare, den Fachleuten auf diesem Gebiet beläufige, übliche Amino-Schutzgruppe bedeute t, wird nach dem Verfahren gemäß der BE-PS 850 662 oder den südafrikanischen Patenten 7703775, 772030 und 7507892 hergestellt Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen umfassen solche, die üblicherweise in der Peptid-Chemie eingesetzt werden, wie Alkylcarbonyl, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl; Alkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl; Alkoxyalkylcarbonyl, z. B. Methoxyacetyl, Methoxypropionyl; substituiertes Alkoxycarbonyl, z. B. Trichloräthoxycarbonyl; Aralkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl; substituiertes Aralkoxyccrbonyl, z. B. p-Nitrobenzyloxycarbonyi; und Trityl. Trityl wird als Schutzgruppe bevorzugt.
Die Verbindung VII, 7-Amino-3-(1.2,3-ihiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, wobei R Wasserstoff oder R| bedeutet und wobei Rj für C j ^-Alkyl steht, wird nach dem Verfahren von G.S. Lewis und P.H. Nelson "3-[(l,23*Thiadiazol-5-yl-thio)-methyl]-cephalosporins”, J.Mcd.Chem. 22(10): 1214 (1979), hergestellt.
Gemäß dem Fließsckema B wird die Verbindung IV mit Dicyclohexylcarbodiimid (Verbindung V) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, unter Röhren bei 0 bis 5°C während 15 bis 45 Minuten und anschließend bei Umgebungstemperatur während 1 bis 2 Stunden umgesetzt. Nachfolgend wird eine Filtration durchgeführt. Das Filtrat mit einem Gehalt an der Verbindung VI (wobei R2 die oben angegebene
Bedeutung hat) wird in einem Eis/Methanol-Bad abgekühlt und mit einer kalten Lösung der Verbindung VII (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat) und Triäthylamin im gleichen Lösungsmittel wie oben zur Umsetzung gebracht. Dieses Gemisch wird 15 bis 45 Minuten bei 0 bis 54C und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit kalter, verdünnter Mineralsäure, kaltem Wasser, kalter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Durch Abdampfung des Lösungsmittels erhalt man ein Öl, das in einem 1:1 Gemisch von Dioxan und Äther aufgelöst wird. Es wird Diäthylamin zugesetzt und die Lösung abgekühlt und filtriert, wobei man das Diäthylammoniumsalz von 2-(2-R2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn* methoxyimino-essigsäure als Nebenprodukt erhält. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt, abgekühlt und filtriert Man erhält 7-[2-(2-R2*Amin&4-thiazolylF2*syn-methoxyimino-acetamido]*3-(133-üiiadiazol-5-yl)-thiomethyl· 3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung VIII. wobei R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Form des Diäthylammoniumsalzes.
Dieses Salz wird mit einem zweckentsprechend ausgewählten Mittel zur Entfernung der jeweils eingesetzten R2*Schutzgruppc umgesetzt Die in Frage kommenden Mittel sind den Fachleuten geläufig. Falls R2 Trityl ist wird eine Behandlung mit 80%iger Ameisensäure bei Umgebungstemperatur während 1 bis 4 Stunden bevorzugt Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt und nitriert Das Filtrat wird bei 25 bis 3S°C eingedampft und das Produkt aus Äther ausgeßllt wobei man das angesuebte Produkt der Formel I erhält -5* 10 5 Nr. 389639
Eicßschema C (IV) 15
-0CH3 COOH 20 25 R2-NH-^ I (IX) N-OCH3il -C-COCl
COOH
(VII) 30
-6- 60
Nr. 389639
Gemäß Fließschema C wird die oben definierte Verbindung IV auf folgende Weise in das 2-(2-1^-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminocarbonylchlorid (Verbindung IX) überführt; Die Verbindung IV und 1 Mol*Äquiv. eines tertiären organischen Amins (vorzugsweise Triäthylamin) werden in einem nicht-hydroxylischen, organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; wobei Methylcnchlorid oder Chloroform bevorzugt ist) aufgelöst und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Dieser kalten, gerührten Mischung wird Phosphorpcntachlorid in mehreren Portionen während eines Zeitraums von 15 bis 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 bis 45 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt und nachfolgend etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur, Das Reaklionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft, in Chloroform oder Methylcnchlorid erneut aufgelöst und wiederum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und filtriert. Man erhalt daß kristalline Triäthylammonium-hydrochlorid-Nebenprodukt, welches verworfen wird.
Das Acetonfiltrat mit einem Gehalt der Verbindung IX (wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat) wird während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten einer gerührten, eiskalten Lösung von 7-Amino-cephalosporansäure-thisheterocyclus (Verbindung VII, wie oben definiert) in Wasser/Aceton (3:2 Vol/Vol) mit einem Gehalt an 1 Mol-Äquiv. einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonal, und 2 Mol-Äquiv. eines organischen tertiären Amins, vorzugsweise Triäthylamin, zugesetzt. Dieses Rcaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit verdünnter, wäßriger Säure (z. B. 4N Chlorwasserstoffsäure) auf pH 2 angesäuert, mit Wasser verdünnt, wiederholt mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Benzol und dcrgl. (wobei Älhylacctat bevorzugt ist), extrahiert, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wird das Produkt der Formel VIII (gemäß der obigen Definition) erhalten.
Durch Behandlung mit einem zweckentsprechenden Mittel zur Entfernung der jeweils eingesetzten R2'Schutzgruppe wild das angestrebte Produkt der Formel I erhalten.
Das Produkt der Formel I, das gemäß dem Fließschema A, B oder C hcrgcstelU wurde, kann durch Behandlung mit der zweckentsprechenden Base in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable, nicht-toxische Salze" bezieht sich auf solche Salze der Stammverbindung, welche die pharmazeutischen Eigenschaften (z. B. Toxizität. Wirksamkeit oder dergl.) der Stammverbindung nicht signifikant nachtcillig beeinflussen. Bei den beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Salzen handelt es sich um pharmazeutisch akzeptable Kationcnsalze der SäurccinheiL Die Alkalimctallkationcn, z. B. Natrium und Kalium, werden bevorzugt. Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz. Es ist darauf hinzuweisen, daß im Hinblick auf die Ziele dieser Erfindung die Verbindungen der Formel I ihren pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Kationensalzcn gleichwertig sind.
Es wird im allgemeinen bevorzugt, die jeweiligen Produkte jeder der in dem obigen Fließschema A, B oder C beschriebenen Verfahrensstufen abzutrennen und/oder zu isolieren, bevor das Produkt als Ausgangsmaterial für nachfolgende Rcaktionsstufen eingesetzt wird. Die Abtrennung und Isolierung kann nach jedem beliebigen, zweckentsprechenden Reinigungsverfahren durchgeführt werden, z. B. durch Eindampfen, Kristallisation, Säulcnchromatographic, Dünnschichtchromatographie, Destillation oder dergl. Spezifische Erläuterungen der typischen Trennungs- und Isolicrungsvcrfahrcn können den nachfolgend beschriebenen, einschlägigen Beispielen entnommen werden. Dabei ist jedoch darauf hinzuweisen, daß natürlich auch andere, gleichwertige Trennverfahren ebenfalls verwendet werden könnten. Außerdem soll darauf hingewiesen werden, daß es sich bei den vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen (z. B. den Temperaturen, Molvcrhältnisscn. Reaktionszeiten) um typische Bereiche handelt und daß auch Bedingungen angewendet werden können, die sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser Bereiche liegen, wenn auch im allgemeinen weniger vorteilhaft.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen sind biologisch aktiv und zeigen bei Tests nach dem Mucllcr-Hinton-Agarvcrdünnungsvcrfahrcn eine starke antibaktcricllc Aktivität. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, II und III aufgeführt In Tabelle I sind die Verbindungen wie folgt codiert:
Verbindung Ia = 7Bcta-[Alpha-(syn-Mcthoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acciamidol-3-((1.2,3-thiadiazol-5-yl-thio)-mcihyl]-3-ccphcm-4-carbonsäurc;
Verbindung II = Ccphalothin (Lilly).
In Tabelle II sind die Verbindungen wie folgt codiert
Verbindung Ia = 7Bcla-[AIpha-syn-Mcthoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yi)-acctamido]-3-[( 1,2,3-thiadiazol-5*yl-thio)-mcthyl]-3-ccphcm-4-carbonsäurc;
Verbindung II = Ccfotaxime (Hoechst);
Verbindung III = Ccfmonoximc (Takcda);
Verbindung IV m Ccftizoximc (Fujisawa);
Verbindung V = Moxalactam (Lilly);
Verbindung VI = Cefoxitin (Merck);
Verbindung VII=Cefapctazone (Pfizer).
In Tabelle III sind die Verbindungen wie folgt identifiziert
Verbindung Ib(i) = 7-Bcta-(A1pha-syn-Methoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yl)*aceiamido]-3-((1.2.3· thiadiazol-4-mcthyl-5-yl-thio)-mcihyl)-3-ccphcm-4-carbonsüurc; -7-
Nr. 389639
Verbindung II = Cephalothin (Lilly).
Iabcllg-I
Organismen Minimale Hemmkonzentration Öig/ml) _Verbindung_ la Π GRAM-NEGATIVE Klebsiella pneumoniae STFD-79-16 .015 1 tt η SSC-78-1 .015 1 " oxytoca K-81-6 .03 2 Enterobacter acrogcnes STFD-79-14 .03 128 " cloacac K-79-16 .25 >128 ff fl K-81-46 .12 64 Serratia marcescens TUL-78-15 1 >128 ft tt QHC-77-2 1 >128 n ti K-81-39 .12 >128 Proteus morganii K-79-25 .015 >128 ff ft K-77-3 4 >128 " rettgeri N-76-1 .015 >128 Providcncia stuartli K-81-29 .06 >128 Escherichia coli STFD-79-20 .015 4 tf ff #311 .03 4 tt tt K-81-14 .06 64 Salmonella sp. SSC-79-57 .25 64 " (arizona) QHC-77-3 .03 2 Citrobacter sp. K-81-27 .03 1 Acinctobactcr sp. STFD-79-17 16 >128 ft ft K-77-1 4 >128 ft ft K-77-6 16 >128 Pscudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 >128 ff tt 124-4 32 >128 fl ft TUL-78-2 128 >128 GBAMiPQSm.YE Entcrococcus sp. OSU-75-1 32 32 ft ft SM-77-15 32 32 Staphylococcus aureus SSC-79-18 .25 .25 tt ft FU-79-19-2 .5 .5 fl ff SSC-80-15 .5 .5 ft tt Smith 1_-25.......... 1 .12 -8-
Nr. 389639
IaMkü
Minimale Hemmkonzentration, pg/ml _Verbindung_
Organismen Ia Π ra IV V VI Staphylococcus aureus, beta-lactamase-negativ SSC 79-3 .12 .5 1 1 2 2 "79-5 -5 1 4 1 8 2 "79-7 .12 .5 1 .5 2 1 "79-9 .12 .5 2 1 2 1 " 79-10 .12 .5 1 1 2 1 "79-11 .12 .5 1 .5 2 1 " 79-17 .25 1 2 1 4 2 " 79-14 .5 2 4 4 4 2 " 79-15 .5 2 4 1 8 4 Staphylococcus aureus, beta-lactamase-positiv SSC 79-27 .25 1 2 .5 4 2 "79-28 .25 1 2 .5 4 2 " 79-36 .25 1 2 l 4 2 " 79-38 .25 1 2 .5 2 2 " 79-39 .25 1 4 4 4 4 "79-41 .5 2 4 1 4 4 "79-44 .12 1 2 .5 2 2 "79-47 .25 1 2 1 4 2 " 79-24 4 16 32 >128 32 16 -9-
Nr. 389639
Tahelle Π1
Minimale Hemmkonz., ug/ml _Verbindung
Organismen
ItXi) n Klebsiella pneumoniae STFD-79-6 5.03 .5 Μ ff SSC-78-1 5.03 1 » tl AD 5.03 .03 Enterobacter acrogencs STFD-79-14 .12 >128 " cloacac K-79-16 .25 >128 Serratia marccsccns TUL-78-15 2 >128 Η M QHC-77-2 2 >128 Proteus morganii K-79-25 5.03 >128 " rcilgcri N-76-1 5.03 >128 Escherichia coli STFD-79-20 5.03. 2 η n «311 .06 4 n n ESS 22-31 5.03 5.03 n m ATCC 25922 5.03 2 Salmonella sp. SSC-79-57 1 64 " " (arizona) QHC-77-3 .06 2 Acineiobactcr sp. STFD-79-17 32 >128 M N K-77-1 4 >128 Pscudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 >128 n ti 124-4 64 >128 ti n ATCC 27853 64 >128 Entcrococcus sp. OSU-75-1 8 16 ti ti SM-77-15 8 16 Staphylococcus aureus SSC-79-18 .25 .12 fl II FU-79-19-2 .5 .12 tl f! Smith .25 .03 ft fl SSC-80-15 1 .5 Micrococcus lutcus PCI 1001 5.03 .03
Die Brauchbarkeit dieser neuen Verbindungen wird darüberhinaus durch ihre Fähigkeit zur Bekämpfung systemischer, letaler Infektionen bei Mausen demonstriert. Bei dem Test werden weibliche Mäuse vom Charles River Laboratories CD-l-Stamm verwendet, welche jeweils 20±2 g wiegen. Die Mäuse werden durch intrapcriloncalc Injektion mit einer ausreichenden Baktcricnmcngc (siehe Tabelle II) infiziert, um 95 bis 100 % unbehandelter Mäuse innerhalb von 48 h zu töten. Dabei sind die Bakterien entweder in 0,5 ml 5%igcm Mucin (S. aurcus-Stämme) oder in einem Nährmedium, wie Fleischbrühe, (S. pyogenes oder E. coli) enthalten.
Die Mäuse werden 30 min nach der Infektion behandelt, und zwar durch subkutan Injektion der Testverbindung mit variierenden Dosismengen, die in 0,5 ml 0,2%igcm wäßrigem Agar enthalten sind. Es werden die Überlebensverhältnisse 7 Tage nach der Infektion aufgczcichncl. Die Ergebnisse von drei gesonderten Tests unter Verwendung der Verbindung la wurden zusammcngcfaßl und erscheinen in Tabelle IV als mittlere effektive Dosismengen (ED^-Wenc), die nach Probit-Analyscn bestimmt wurden.
Die Verbindung in Tabelle IV ist wie folgt codiert
Verbindung Ia = 7-Beta-[Alpha-syn-Methoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol4-yI)-acctamido]-3-[(l,2,3· thiadiazol-5-yl-thio)-mc(hyl]-3-cephcm*4-carbonsäurc. -10-
Infizierendes Bakterium
Nr. 389639
Tabelle IV
Mittlere effektive Dosis (ED^q), mg/kg (95 % Vertrauensgrenzen)
Verbindung Ia 2,9 (2,4 - 3,6) 6.1(4,4-8,4) 0,1 (0,08 - 0,13) 0,35 (0,28 - 0.44)
Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus Fu-79-2 Staphylococcus pyogenes C 203 Escherichia coli 311_
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern wirksam, wenn sie parenteral in Mengen verabreicht werden, die in einem Bereich von 15 mg bis 200 mg/kg Körpermasse/Tag liegen. Ein bevorzugter Dosisbereich beträgt 20 bis 60 mg/kg Körpermasse/Tag. Eine bevorzugte Dosiscinheit enthält 15 mg bis 2 g der aktiven Verbindung (des Wirkstoffs). Eine bevorzugtere Dosiseinheit enthält 50 mg bis 1 g des Wirkstoffs. Die Dosiscinhcitcn werden so eingestellt, daß einem warmblütigen Tier von etwa 70 kg Körpcrmassc während eines Zeitraums von 24 h eine Gesamtmenge von 4 bis 12 g der Wirkstoffe verabreicht wird. Diese Dosisrichtlinic kann jedoch im Hinblick auf die Schaffung des optimalen therapeutischen Ansprechens geändert werden. So beträgt beispielsweise eine bevorzugte Dosisrichtlinie für nicht lebensgefährliche Infektionen 15 bis 200 mg/kg Körpermasse/Tag; für ernste oder lebensgefährliche Infektionen kann die Dosis bis zu 350 mg/kg Körpermasse/Tag erhöht werden. Es können mehrere Teildosismcngen täglich verabreicht werden. Die Dosismenge kann auch je nach dem Verlauf der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Wirkstoffe können nach einer Vielzahl herkömmlicher Verfahrensweisen verabreicht werden, z. B. auf intravenösem, intramuskulärem, subkutanem oder intraperitonealem Weg. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkstoffe in Form einer freien Base oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes können beispielsweise in Wasser hergcstclli werden, das in zweckentsprechender Weise mit einem Surfactant, wie Hydroxypropylccllulose, vermischt ist. Dispersionen können ebenfalls hcrgestellt werden in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben in ölen. Diese Präparationsformen enthalten unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die für Injcktionszwccke geeigneten, pharmazeutischen Formen umfassen sterile, wäßrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile, injizicrbarc Lösungen oder Dispersionen. In jedem Fall muß die Anwcndungsform steril sein und muß darüberhinaus ausreichend fließfähig sein, um den Einsatz einer hypodermischcn Spritze zu erleichtern. Die Anwendungsform muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muß gegen die Verunreinigung durch Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oderein Dispersionsmedium mit einem Gehalt an beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssigem Polyäthylcnglykol), geeigneten Mischungen derselben und Pflanzenölen sein.
Im folgenden wird die Erfindung unter Voranstcllung von Hcrstcllungsvorschriftcn für die Wirkstoffe anhand von Anwcndungsbcispiclen näher erläutert Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Temperatur- und Tcmpcraturbcrcichsangabcn auf das Celsius-System und der Begriff "Umgcbungs- und Zimmertemperatur” bedeutet etwa 20°C.
Die folgenden Vorschriften veranschaulichen die Herstellung der neuen Wirkstoffe.
Der Ausdruck "Prozent" oder bedeutet Gewichts-% und die Ausdrücke "Mol" und "Mole" bedeuten Gramm-Mole. Der Ausdruck "äquivalent" bedeutet eine gleiche Menge des Reagens in Molen, bezogen auf die Mole des in der jeweiligen Vorschrift oder dem jeweiligen Anwendungsbcispicl vorher oder nachfolgend genannten Reaktanten, ausgedrückt in Molen des bestimmten Gewichts oder Volumens.
Vorschrift 1:
Herstellung von 7Bcta-[Alpha-syn-Mcthoxyimino-Alpha-(2-aminoihiazol-4-yl)-acciamido]-3-[(l,2,3-lhiadiazol-5-yl-lhio)-methyl1-3-ccphcm-4-carbonsäure
Eine Lösung von 245 mg des Natriumsalzcs von 7-Beta-|Alpha*syn-Mcthoxyimino-AIpha-[2-aminothiazol-4* yl)-acctamido]-cepha!o-sporansäure und 78 mg des Kaliumsalzes von 1,2,3-Thiadiazol-S-thiol in 5 ml Wasser wird 6 h erhitzt, und zwar bei pH 7,3 auf 65°C. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und mit IN Chlorwasscrstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtration gewonnen. Man erhält 70 mg des angestrebten Produktes als hellbraunen Feststoff; Lambda ^rmax 5.62 (Beta-Lactancaibonyl). -11-
Nr. 389639 .Vorschrift 2:
Herstellung von Diäthylammonium-7Beta-[Alpha-syn-mcthoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido1-3-f(1.2.3-thiadiazol-5-vl-ihio)-mcihyll-3<cphetn-4-cart>oxvlaL
Eine 3,17 g Portion Dicyclohexylcarbodiimid wird einer Lösung von 13,0 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-cssigsäure in 60 ml Mcthylcnchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 30 min in der Kälte und anschließend 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Harnstoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird in einem Eis/Methanol-Bad gekühlt. Es wird eine kalte Lösung von 4,4 g 7-Amino*3-(l,2,3*thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ccphcm-4-carbonsäurc und 3,72 ml Triäthylamin in 60 ml Mcthylcnchlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wird 30 min in der Kälte und anschließend in der Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit kalter 0,5 N Chlorwasscrstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und anschließend Uber Magncsiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfung des Lösungsmittels eihält man ein Öl, welches in einer Lösung von 30 ml Dioxan und 30 ml Äther aufgelöst wird. Man gibt eine 2,92 ml Portion Diäthylamin zu und kühlt die Lösung ab. Durch Filtration erhält man als Nebenprodukt 6,2 g des Diäthylammoniumsalzcs von 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-cssigsäure. Das Filtrat wird mit Äther auf 500 ml verdünnt, gekühlt und filtriert. Man erhält 8,5 g der 7-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-(methoxyimino)-acetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yI)-thiomethyl-3-ccphem-4-carbonsäure in Form des Diäthylammoniumsalzcs.
Ein Gemisch aus 2,4 g des obigen Diäthylammoniumsalzcs und 20 ml 80%iger Ameisensäure wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird bei 35® zur, Trockene cingedampfL Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 1,4 g des angestrebten Produktes.
Vorschrift 3:
Herstellung von Natrium-7Beia-[Alpha-syn-mcthoxyimino-Alpha-(2-aminolhiazol-4-yI)-acctamido]-3-[(l,2,3* thiadiazol-5-yl-thio)-methyll-3-cephem-4-carboxylat _
Eine 3,5 g Prolion von 7Bcta-[Alpha-syn-Mcthoxyimino-Alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(l,23* thiadiazol-5-yl-thio)-mclhyI]-3-ccphcm-4-carbonsäure wird in 100 ml Wasser durch tropfenweise Zugabe von 6,6 ml IN Natriumhydroxid aufgelöst. Diese Lösung wird filtriert und das Filtrat wird lyophilisiert, wobei man 33 g des angestrebten Produktes erhält
Vorschrift 4:
Herstellung von 7-Amino-3-[(l ,2,3-thiadiazol-4-mcthyl-5-yl-thio)-mcthyll-3-ccphcm-4-carbonsäurc_
Ein Gemisch von 4,04 g 7-Aminoccphalosporansäurc, 2,30 g Natrium-4-mcthyl-l,2,3-lhiadiazol-5-thioIat und 1,24 g Natriumbicarbonal in 60 ml Wasser und 30 ml Aceton wird 2,5 h gerührt und rcfluxicrt Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgckühlt, auf pH 3,5 angcsäucrl und das Präzipitat wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,7 g der angcstrcblcn Verbindung.
Vorschrift 5:
Herstellung von 7-Beta-[Alpha-syn-Mcthoxyimino-Alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acctamido]-3-[(l,23* thiadiazol4-methyl-5-vl-thio)-mcthyll-3-ccphem-4-cari>onsäurc
Eine 2,08 g Portion von Phosphorpcntachlorid wird in mehreren Portionen einer kalten Lösung von 4,44 g 2-(2-Tritylamino~4-thiazolyl)-2-syn-mcthoxyimino-essigsüure und 1,41 ml Triäthylamino in 70 ml Mcthylcnchlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wird 30 min in der Kälte und anschließend 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 70 ml Mcthylcnchlorid aufgelöst und wiederum bis zur Trockene eingcdampfL Dieser Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgeschlämmt filtriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren einer kalten Lösung von 2,53 g 7-Amino-3-[(l,2,3-thiadiazol-4-meihyl-5-yl-thio)-mcihyl]-3-ccphcm-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumbicarbonal und 2,82 ml Triäthylamin in 75 ml Wasser mit einem Gehalt von 50 ml Aceton zugesetzt Dieses Gemisch wird 30 min in der Kälte und anschließend 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf pH 2 angesäuert. Eine 100 ml Portion Wasser wird zugesetzt und das Gemisch wird mit drei 150 ml Portionen Älhylacctat extrahiert. Die vereinigten Äthylaceiat-Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfal getrocknet und eingedampft Man erhält 63 g der angestrebten Verbindung. -12-
Nr. 389639
Vorschrift 6: ' Herstellung von 7Beta-[Alpha-syn-Methoxyimino-Alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3*I(l,2,3-thiadiazol-4-methyl-5-vl-thio)-methvn-3-cephem-4-carbonsäure 5
Eine 4.0 g Portion 7-Beta-[Alpha-syn-Methoxyimino-AIpha-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-acetamidi>]-3-[(l,2,3-thiadiazol-4-methyl-5-yl-thio)-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird 40 ml 80 %iger Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch wird 2,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird eine 40 ml Portion Wasser zugegeben, das Gemisch wird filtriert und das Filtrat bei 35°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser 10 verrieben, filtriert und getrocknet und man erhält 1,7 g des angestrebten Produkts.
Beispiel! Herstellung einer topischen Creme Bestandteile % Gew./Gew. 15 Wirkstoff der Formel I 0,05 - 5 Natriumlaurylsulfat 1 Propylenglykol 12 Stcarylalkohol 25 Petrolatum, weiß USP 25 20 Methylparaben USP 0,18 Propylparaben USP 0,02 gereinigtes Wasser (Differenzmenge bis) 100 Beispiele 25 Herstellung einer topischen Salbe Bestandteile . % GcwVGew. Wirkstoff der Formel I 0,05 - 5 Cholesterin 3 StcaiylalkohOl 3 30 weißes Wachs 8 Petrolatum, weiß USP (Diffferenzmenge bis) 100
BsigpjgLS
Herstellung eines Produkts zur intramuskulären Anwendung 35 Eine 268 1 Portion sterilen Wassers für Injektionszwecke USP wird in einen Mischtank gegeben und auf 6° ± 4°C gekühlt. In dem Wasser wird eine 70 219 g Portion 7Beta-[Alpha-syn-Methoxyimino-Alpha*(2-aminothiazoI-4-yl)-acetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl-thio)-methyI]-3-cephem-4-carbonsäuic suspendiert und es werden 11 016 g Natriumbicarbonat in etwa zehn gleichen Portionen zugesetzt. Die Lösung wird 3 bis 5 h bei 6° ± 4°C gemischt und dann mit sterilem Wasser für Injcktionszwecke USP bei der gleichen Temperatur auf 535 40 I verdünnt. Die Lösung wird anschließend unter sterilen Bedingungen filtriert, in sterile Glasampullcn zu 50,56 ml/Ampulle angefüllt und gefriergetrocknet. Durch Rekonstitution mit 11,6 ml des geeigneten Verdünnungsmittels, wie sterilem Wasser für Injektionszwccke USP, erhält man 15,8 ml des Produkts mit einer Konzentration von 400 mg/ml des Wirkstoffs als Natriumsalz. 45 Beispiel 4
Herstellung eines Produkts zur intravenösen Anwendung
Die Verfahrensweise zur Herstellung des Produkts zur intramuskulären Anwendung wird wiederholt. Die Ampullen werden mit 48,0 ml der Lösung gefüllt und gefriergetrocknet. Die Rekonstitution erfolgt mit 5 ml des geeigneten Verdünnungsmittels, gefolgt von weiterer Verdünnung auf 50 ml (oder auf ein angestrebtes Volumen) 50 unter Schaffung eines Infusionsmitlcls mit einem Wirkstoffgchall von 6 g.
Der Ausdruck "warmblütige Tiere" umfaßt nicht den Menschen. 55 •13- 60
Claims (3)
- Nr. 389639 5 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen bei warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den warmblütigen Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung verabreicht, die unter Verbindungen der Formel 15wobei R Wasserstoff oder Rj bedeutet und R| für Cj.gAlkyl steht; und den pharmazeutisch akzeptablen, 35 nichttoxischen Salzen derselben mit Basen, ausgewflhlt ist.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel (I) 7Beta* [Alpha*S)n<Methoxy-imino-Alpha'CZ-aminothiazoM-yl)-acetamido]*3-[(1^3*thiadiazol>5*yl*thio)>methyl]-3· cephem-4-carbonsäure verabreicht. 40
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel (I) 7Beta-[A]pba-syn-Med»xy-miX)-Alpha-{2-amiiiOthiazol'4-yl)-aceiainkk)]-3-[(l,23*thiadiazol-4-methyl-5-yl-thio)-methyl]-3-ccphcm-4-carbonsäure verabreicht. 45 -14-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17688980A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US06/281,438 US4399132A (en) | 1980-08-11 | 1981-07-08 | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA307683A ATA307683A (de) | 1989-06-15 |
| AT389639B true AT389639B (de) | 1990-01-10 |
Family
ID=26872715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0307683A AT389639B (de) | 1980-08-11 | 1983-08-29 | Verfahren zur behandlung von warmbluetigen tieren |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399132A (de) |
| JP (1) | JPS5759895A (de) |
| KR (1) | KR840002163B1 (de) |
| AR (1) | AR228869A1 (de) |
| AT (1) | AT389639B (de) |
| AU (1) | AU545895B2 (de) |
| BE (1) | BE889913A (de) |
| CA (1) | CA1175417A (de) |
| CH (1) | CH648561A5 (de) |
| DD (1) | DD202164A5 (de) |
| DE (1) | DE3130404A1 (de) |
| DK (1) | DK155945C (de) |
| FI (1) | FI74020C (de) |
| FR (1) | FR2488258A1 (de) |
| GB (1) | GB2083461B (de) |
| GR (1) | GR75676B (de) |
| HK (1) | HK52089A (de) |
| HU (1) | HU185644B (de) |
| IE (1) | IE51486B1 (de) |
| IL (1) | IL63531A (de) |
| NL (1) | NL8103751A (de) |
| NO (1) | NO161566C (de) |
| NZ (1) | NZ197965A (de) |
| PL (1) | PL131457B1 (de) |
| SE (1) | SE452324B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| EP0238060B1 (de) | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel |
| EP0252473A3 (de) * | 1986-07-08 | 1989-07-05 | American Cyanamid Company | 7-Beta-(substituierte)-Amino-3-substituierte Cephalosporinsäuren und Ester |
| US4927922A (en) * | 1986-07-08 | 1990-05-22 | American Cyanamid Company | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| EP0257275A3 (de) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin- und Penicillinderivate |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| JPH01230547A (ja) * | 1988-01-14 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 |
| AT394196B (de) * | 1990-01-22 | 1992-02-10 | Biochemie Gmbh | (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat |
| CN105646538B (zh) * | 2016-03-09 | 2018-04-24 | 上海宁瑞生化技术有限公司 | 一种头孢唑南的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPS597717B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1984-02-20 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2856404A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Dynamit Nobel Ag | 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thioglycolsaeure, deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-07-08 US US06/281,438 patent/US4399132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-24 AR AR286216A patent/AR228869A1/es active
- 1981-07-27 CA CA000382564A patent/CA1175417A/en not_active Expired
- 1981-07-31 GR GR65694A patent/GR75676B/el unknown
- 1981-07-31 DE DE19813130404 patent/DE3130404A1/de active Granted
- 1981-08-05 CH CH5054/81A patent/CH648561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 AU AU73848/81A patent/AU545895B2/en not_active Ceased
- 1981-08-07 NZ NZ197965A patent/NZ197965A/en unknown
- 1981-08-07 DD DD81232476A patent/DD202164A5/de unknown
- 1981-08-07 GB GB8124280A patent/GB2083461B/en not_active Expired
- 1981-08-10 FI FI812470A patent/FI74020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 HU HU812289A patent/HU185644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 IL IL63531A patent/IL63531A/xx unknown
- 1981-08-10 NO NO812701A patent/NO161566C/no unknown
- 1981-08-10 IE IE1811/81A patent/IE51486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 DK DK355081A patent/DK155945C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 BE BE0/205629A patent/BE889913A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 SE SE8104771A patent/SE452324B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 PL PL1981232568A patent/PL131457B1/pl unknown
- 1981-08-10 KR KR1019810002904A patent/KR840002163B1/ko not_active Expired
- 1981-08-10 NL NL8103751A patent/NL8103751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-11 JP JP56124853A patent/JPS5759895A/ja active Granted
- 1981-08-11 FR FR8115520A patent/FR2488258A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-08-29 AT AT0307683A patent/AT389639B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 HK HK520/89A patent/HK52089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2727753C2 (de) | ||
| CH615190A5 (de) | ||
| AT389639B (de) | Verfahren zur behandlung von warmbluetigen tieren | |
| DD143911A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer acylderivate | |
| DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
| DD210053A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen | |
| CH645116A5 (de) | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel. | |
| DE3027281A1 (de) | Alkyloximderivate der 7-(2-amino-4thiazolyl)-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung, neue zwischenprodukte sowie ihre anwendung als medikamente und in pharmazeutischen mitteln | |
| DE2914060A1 (de) | Cephalosporinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
| DE2806226A1 (de) | Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
| AT365197B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen acylderivaten | |
| EP0035161B1 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD204257A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen, die in position 3 substituiert sind | |
| CH644867A5 (de) | In der 3- und 7-stellung substituierte cephemcarbonsaeuren. | |
| EP0553792A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| AT374808B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten | |
| EP0054677B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
| DE2112058A1 (de) | Chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT371822B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten | |
| DE2236422C2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT375661B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7-(2- |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |