AT374808B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten

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AT374808B
AT374808B AT351081A AT351081A AT374808B AT 374808 B AT374808 B AT 374808B AT 351081 A AT351081 A AT 351081A AT 351081 A AT351081 A AT 351081A AT 374808 B AT374808 B AT 374808B
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sep
ssc
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aureus
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William Vincent Curran
Ross Adma Schneller
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American Cyanamid Co
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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporansäurederivaten sowie deren Estern und Säuresalzen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Cephalosporansäure-Verbindungen, die in 7-Position die 2-Aminothiazol-syn-methoxyimino-acetamido-Einheit und in 3-Position die   1, 2, 3-Thiadiazolthiomethyl-Gruppe   tragen, welche gegebenenfalls mit    Cl 6-Alkyl   substituiert ist. 



   In den südafrikanischen Patenten   Nr. 757892, Nr. 772030   und Nr. 781870 sind in allgemein gehaltener Weise Cephalosporinverbindungen offenbart, die in der 7-Position die 2-Aminothiazol-4-yl- - syn-methoxyimino-acetamido-Einheit und in der 3-Position eine 1, 2, 3-Thiadiazol-5-yl-thiomethyl- - Gruppe aufweisen können. Jede dieser Patentschriften enthält jedoch nur eine sehr breite und allgemein gehaltene Lehre, und in keiner dieser Patentschriften sind die Verbindungen der Erfindung speziell erwähnt oder beschrieben. Die genannten Patentschriften stehen somit der hier offenbarten Auswahlerfindung nicht neuheitsschädlich entgegen. Gleiches gilt für die DE-OS 2806226. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cephalosporansäurederivate haben die Formel 
 EMI1.1 
 wobei R Wasserstoff oder R, bedeutet und wobei   R, für C -Alkyl   steht ; erfindungsgemäss erhältlich sind auch die pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Salze und Ester derselben. Diese Verbindungen stellen antibakterielle Wirkstoffe dar, die sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in zwei Unterklassen eingeteilt werden : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 



   Die neuen Verbindungen können in der freien Säureform gemäss dem Fliessschema A hergestellt werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Fliessschema A 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 da der Aminoheterocyclus zur Wiederauflösung neigt, und ein höherer PH -Wert ist im Hinblick auf die Ausfällung des angestrebten Endproduktes nicht effektiv. Zum Ansäuern des Reaktionsgemisches kann jede beliebige verdünnte Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden. 1N Chlorwasserstoffsäure wird jedoch bevorzugt. 



   Das Endprodukt wird nach irgendeinem herkömmlichen Verfahren gesammelt, beispielsweise durch Filtration, Chromatographie   u. dgl.   



   Gegebenenfalls kann die Aminogruppe an der Thiazolgruppe während der obigen Reaktionsfolge durch eine leicht entfernbare Amino-Schutzgruppe geschützt sein, welche ausgewählt ist unter solchen, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Peptid-Chemie bekannt sind,   z. B.   Trityl, 
 EMI3.1 
 nach dem obigen Verfahren isolierte Produkt mit einem zweckentsprechenden Mittel zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt werden, wobei man das angestrebte Produkt der Formel   (I) erhält.   



   Das Produkt der Formel (I), das gemäss dem Fliessschema A hergestellt wurde, kann durch Behandlung mit dem zweckentsprechenden Alkohol oder der zweckentsprechenden Base in einen pharmazeutisch akzeptablen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable, nichttoxische Ester oder Salze" bezieht sich auf solche Ester oder Salze der Stammverbindung, welche die pharmazeutischen Eigenschaften   (z. B.   Toxizität, Wirksamkeit   od. dg].)   der Stammverbindung nicht signifikant nachteilig beeinflussen. Bei den Estern und Salzen handelt es sich um herkömmlicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendete 
 EMI3.2 
 Kalium, werden bevorzugt. Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz.

   Es ist darauf hinzuweisen, dass im Hinblick auf die Ziele der Erfindung die Verbindungen der Formel (I) ihren pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Kationensalzen gleichwertig sind. 



   Es wird im allgemeinen bevorzugt, die jeweiligen Produkte jeder der in dem obigen Fliessschema A beschriebenen Verfahrensstufen abzutrennen und/oder zu isolieren, bevor das Produkt als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionsstufen eingesetzt wird. Die Abtrennung und Isolierung kann nach jedem beliebigen, zweckentsprechenden Reinigungsverfahren durchgeführt werden,   z. B.   durch Eindampfen, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Destillation od. dgl. Spezifische Erläuterungen der typischen Trennungs- und Isolierungsverfahren können den nachfolgend beschriebenen, einschlägigen Beispielen entnommen werden. Dabei ist jedoch darauf hinzuweisen, dass natürlich auch andere, gleichwertige Trennverfahren ebenfalls verwendet werden könnten.

   Ausserdem soll darauf hingewiesen werden, dass es sich bei den vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen   (z. B.   den Temperaturen, Molverhältnissen, Reaktionszeiten) um typische Bereiche handelt und dass auch Bedingungen angewendet werden können, die sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser Bereiche liegen, wenn auch im allgemeinen weniger vorteilhaft. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind biologisch aktiv und zeigen bei Tests nach dem Mueller-Hinton-Agarverdünnungsverfahren eine starke antibakterielle Aktivität. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I, II und III aufgeführt : In Tabelle I sind die Verbindungen wie folgt codiert : 
Verbindung (Ia)   = 7ss- [a - (syn-Methoxyimino-a- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido]-3-   -   [   (1, 2,   3-thiadiazol-5-yl-thio)-methyl] -3-cephem-4-carbonsäure ;   
 EMI3.3 
 - [ (l, 2,   3-thiadiazol-5-yl-thio)-methyl] -3-cephem-4-carbonsäure.   



  Verbindung (II)   = Cefotaxime (Hoechst) ;   Verbindung (III) = Cefmonoxime   (Takeda) ;   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Verbindung (VII) = Cefaperazone (Pfizer). 



  In Tabelle (III) sind die Verbindungen wie folgt identifiziert : Verbindung (Ib) (i) =   7-ss- [a-syn-Methoxyimino-a - (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-   - [ (1, 2, 3-thiadiazol-4-methyl-5-yl-thio)-methyl]-3-cephem-4-car- bonsäure ; Verbindung (II)   = Cephalothin   (Lilly). 



   Tabelle I 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Organismen <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration
<tb> (fg/ml)
<tb> Verbindung
<tb> (Ia)
<tb> Gramnegative
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> STFD-79-16. <SEP> 015 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> SSC-78-1. <SEP> 015 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> oxytoca <SEP> K-81-6. <SEP> 03 <SEP> 2
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> STFD-79-14. <SEP> 03 <SEP> 128
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> K-79-16. <SEP> 25 <SEP> > 128
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> K-81-46. <SEP> 12 <SEP> 64
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> TUL-78-15 <SEP> 1 <SEP> > 128
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> QHC-77-2 <SEP> 1 <SEP> > 128
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> K-81-39. <SEP> 12 <SEP> > 128
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> K-79-25.

   <SEP> 015 <SEP> > 128
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> K-77-3 <SEP> 4 <SEP> > 128
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> N-76-1. <SEP> 015 <SEP> > 128
<tb> Providencia <SEP> stuartti <SEP> K-81-29. <SEP> 06 <SEP> > 128
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> STFD-79-20. <SEP> 015 <SEP> 4
<tb> Escherichia <SEP> coli/311. <SEP> 03 <SEP> 4
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> K-81-14. <SEP> 06 <SEP> 64
<tb> Salmonella <SEP> sp. <SEP> SSC-79-57. <SEP> 25 <SEP> 64
<tb> Salmonella <SEP> (arizona) <SEP> QHC-77-3. <SEP> 03 <SEP> 2
<tb> Citrobacter <SEP> sp. <SEP> K-81-27. <SEP> 03 <SEP> 1
<tb> Acinetobacter <SEP> sp. <SEP> STFD-79-17 <SEP> 16 <SEP> > 128
<tb> Acinetobacter <SEP> sp. <SEP> K-77-1 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Acinetobacter <SEP> sp.

   <SEP> K-77-6 <SEP> 16 <SEP> > 128
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> SSC-78-13 <SEP> 64 <SEP> > 128
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 12-4-4 <SEP> 32 <SEP> > 128
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> TUL-78-2 <SEP> 128 <SEP> > 128
<tb> Grampositive
<tb> Enterococcus <SEP> sp. <SEP> OSU-75-1 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 
<tb> Enterococcus <SEP> sp. <SEP> SM-77-15 <SEP> 32 <SEP> 32
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle 1   t Fortsetzung)   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Organismen <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration
<tb> ( g/ml)
<tb> Verbindung
<tb> (Ia) <SEP> (H)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> SSC-79-18. <SEP> 25. <SEP> 25
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FU-79-19-2. <SEP> 5. <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> SSC-80-15. <SEP> 5. <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Smith. <SEP> 25.

   <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 
 Tabelle 11 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> Hemmkonzentration, <SEP>  g/ml
<tb> Verbindung
<tb> Organismen <SEP> (Ia) <SEP> (H) <SEP> (brrr) <SEP> (IV) <SEP> (V) <SEP> (VI) <SEP> (VII)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> ss-lactamase-negativ <SEP> 
<tb> SSC <SEP> 79-3. <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2. <SEP> 5
<tb> SSC <SEP> 79-5. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-7. <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1. <SEP> 5
<tb> SSC <SEP> 79-9. <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1. <SEP> 5
<tb> SSC <SEP> 79-10. <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1. <SEP> 5
<tb> SSC <SEP> 79-11. <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1. <SEP> 25
<tb> SSC <SEP> 79-17. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> SSC <SEP> 79-14.

   <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-15. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> ss-lactamase-positiv
<tb> SSC <SEP> 79-27. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> SSC <SEP> 79-28. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-36. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-38. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> SSC <SEP> 79-39. <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-41. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-44. <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> SSC <SEP> 79-47.

   <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> SSC <SEP> 79-24 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> > 128 <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> IM
<tb> 
 Tabelle III 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Organismen <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonz.,
<tb> (tig/ml)
<tb> Verbindung
<tb> Ib <SEP> (i) <SEP> (in
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> STFD-79-6. <SEP> s.. <SEP> 03. <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> SSC-78-1 <SEP> #.03 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> AD. <SEP> 03. <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> STFD-79-14. <SEP> 12 <SEP> > 128
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> K-79-16.

   <SEP> 25 <SEP> > 128
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> TUL-78-15 <SEP> 2 <SEP> > 128
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> QHC-77-2 <SEP> 2 <SEP> > 128
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> ---------Organismen <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonz.,
<tb> (lig/ml)
<tb> Verbindung
<tb> (Ib <SEP> (i)) <SEP> (in
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> K-79-25 <SEP> < . <SEP> 03 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> N-76-1 <SEP> . <SEP> 03 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> STFD-79-20 <SEP> . <SEP> 03 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> coli/311. <SEP> 06 <SEP> 4
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> ESS <SEP> 22-31 <SEP> . <SEP> 03 <SEP> < . <SEP> 03
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 25922 <SEP> . <SEP> 03 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> sp. <SEP> SSC-79-57 <SEP> 1 <SEP> 64
<tb> Salmonella <SEP> sp.

   <SEP> (arizona) <SEP> QHC-77-3. <SEP> 06 <SEP> 2
<tb> Acinetobacter <SEP> sp. <SEP> STFD-79-17 <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Acinetobacter <SEP> sp. <SEP> K-77-1 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> SSC-78-13 <SEP> 64 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 12-4-4 <SEP> 64 <SEP> > <SEP> 128
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> ATCC <SEP> 27853 <SEP> 64 <SEP> > <SEP> 128 <SEP> 
<tb> Enterococcus <SEP> sp. <SEP> OSU-75-1 <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> Enterococcus <SEP> sp. <SEP> SM-77-15 <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> SSC-79-18. <SEP> 25. <SEP> 12
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FU-79-19-2. <SEP> 5. <SEP> 12
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Smith. <SEP> 25. <SEP> 03
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> SSC-80-15 <SEP> 1.

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Micrococcus <SEP> luteus <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> . <SEP> 03. <SEP> 03
<tb> 
 
Die Brauchbarkeit dieser neuen Verbindungen wird darüber hinaus durch ihre Fähigkeit zur Bekämpfung systemischer, letaler Infektionen bei Mäusen demonstriert. Bei dem Test werden weibliche Mäuse vom Charles River Laboratories CD-1-Stamm verwendet, welche jeweils 20  2 g wiegen. Die Mäuse werden durch intraperitoneale Injektion mit einer ausreichenden Bakterienmenge (s. Tabelle II) infiziert, um 95 bis 100% unbehandelter Mäuse innerhalb von 48 h zu töten. Dabei sind die Bakterien entweder in 0, 5 ml 5%igem Mucin (S. aureus-Stämme) oder in einem Nährmedium, wie Fleischbrühe (S. pyogenes oder E. coli), enthalten. 



   Die Mäuse werden 30 min nach der Infektion behandelt,   u. zw.   durch subkutane Injektion der Testverbindung mit variierenden Dosismengen, die in 0, 5 ml 0, 2%igem wässerigem Agar enthalten sind. Es werden die Überlebensverhältnisse 7 Tage nach der Infektion aufgezeichnet. Die Ergebnisse von drei gesonderten Tests unter Verwendung der Verbindung (Ia) wurden zusammengefasst und erscheinen in Tabelle IV als mittlere effektive Dosismengen   (ED-Werte),   die nach Probit- - Analysen bestimmt wurden. 



   Die Verbindung in Tabelle IV ist wie folgt codiert :
Verbindung (la)   = 7-ss-[&alpha;-syn-Methoxyimino-&alpha;-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-   - [ (1,2,3-thiadiazol-5-yl-thio)-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle IV 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Infizierendes <SEP> Bakterium <SEP> Mittlere <SEP> effektive <SEP> Dosis <SEP> (ED5o),
<tb> mg/kg <SEP> (95% <SEP> Vertrauensgrenzen)
<tb> Verbindung <SEP> (Ia)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Smith <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> (2, <SEP> 4-3, <SEP> 6) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Fu-79-2 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> (4, <SEP> 4-8, <SEP> 4) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes <SEP> C <SEP> 203 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> (0, <SEP> 08-0, <SEP> 13) <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 311 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> (0, <SEP> 28-0, <SEP> 44)

   <SEP> 
<tb> 
 
Die neuen aktiven Verbindungen sind bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern wirksam, wenn sie parenteral in Mengen verabreicht werden, die in einem Bereich von etwa 15 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Ein bevorzugter Dosisbereich beträgt etwa 20 bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine bevorzugte Dosiseinheit enthält etwa 15 mg bis etwa 2 g der aktiven Verbindung (des Wirkstoffs). Eine bevorzugtere Dosiseinheit enthält etwa 50 mg bis etwa 1 g des Wirkstoffs. Die Dosiseinheiten werden so eingestellt, dass einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht während eines Zeitraums von 24 h eine Gesamtmenge von etwa 4 bis 12 g der Wirkstoffe verabreicht wird. Diese Dosisrichtlinie kann jedoch im Hinblick auf die Schaffung des optimalen therapeutischen Ansprechens geändert werden.

   So beträgt beispielsweise eine bevorzugte Dosisrichtlinie für nicht lebensgefährliche Infektionen etwa 15 bis 200 mg/kg Körpergewicht/Tag ; für ernste oder lebensgefährliche Infektionen kann die Dosis bis zu 350 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Es können mehrere Teildosismengen täglich verabreicht werden. Die Dosismenge kann auch je nach dem Verlauf der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können nach einer Vielzahl herkömmlicher Verfahren verabreicht werden,   z. B.   auf intravenösem, intramuskulärem, subkutanem oder intraperitonealem Weg. 



   Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkstoffe in Form einer freien Base oder eines pharmakologisich akzeptablen Salzes können beispielsweise in Wasser hergestellt werden, das in zweckentsprechender Weise mit einem Surfactant, wie Hydroxypropylcellulose, vermischt ist. Dispersionen können ebenfalls hergestellt werden in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben in Ölen. Diese Präparationsformen enthalten unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. 



   Die für Injektionszwecke geeigneten, pharmazeutischen Formen umfassen sterile, wässerige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile, injizierbare Lösungen oder Dispersionen. In jedem Fall muss die Anwendungsform steril sein und muss darüber hinaus ausreichend fliessfähig sein, um den Einsatz einer hypodermischen Spritze zu erleichtern. Die Anwendungsform muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegen die Verunreinigung durch Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium mit einem Gehalt an beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol   (z. B.   Glycerin, Propylenglykol und flüssigem Polyäthylenglykol), geeigneten Mischungen derselben und Pflanzenölen sein. 



   Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Herstellungsbeispielen näher erläutert. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Temperatur- und Temperaturbereichsangaben auf das Celsius-System und der   Begriff"Umgebungs-und Zimmertemperatur"bedeutet   etwa   20 C.   



   Der   Ausdruck"Prozent"oder"%"bedeutet Gew.-%   und die   Ausdrücke "Mol" und "Mole" bedeu-   ten Gramm-Mole. Der   Ausdruck "äquivalent" bedeutet   eine gleiche Menge des Reagens in Molen, bezogen auf die Mole des in dem jeweiligen Herstellungsbeispiel vorher oder nachfolgend genannten Reaktanten, ausgedrückt in Molen des bestimmten Gewichts oder Volumens. 



   Beispiel 1   : 76- [a-syn-Methoxyimino-o- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [ (l, 2, 3-thiadiazol-5-   
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf PH 2, 5 eingestellt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtration gewonnen. Man erhält 70 mg des angestrebten Produktes als hellbraunen Feststoff ; 
 EMI8.2 
 
Eine 3, 5 g Portion von   7ss- [a-syn-Methoxyimino-a- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [ (1, 2, 3-   -thiadiazol-5-yl-thio)-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird in 100 ml Wasser durch tropfenweise Zugabe von 6, 6 ml 1N Natriumhydroxyd aufgelöst. Diese Lösung wird filtriert und das Filtrat wird lyophilisiert, wobei man 3, 3 g des angestrebten Produktes erhält.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporansäurederivaten der Formel EMI8.3 wobei R ausgewählt ist unter Wasserstoff und R, und wobei R, für C'-6-Alkyl steht, und deren nichttoxischen Säureadditionssalzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.4 wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit der Verbindung EMI8.5 in einem polaren Lösungsmittel bei PH 6 bis 7, 5 während 4 bis 12 h bei 40 bis 700C umsetzt, das Reaktionsgemisch abkühlt, auf einen PH-Wert von 2, 5 bis 3, 0 ansäuert und die Verbindung der Formel (I) abtrennt bzw. diese in ein Säureadditionssalz oder einen Ester überführt.
AT351081A 1981-07-08 1981-08-10 Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten AT374808B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/281,438 US4399132A (en) 1980-08-11 1981-07-08 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA351081A ATA351081A (de) 1983-10-15
AT374808B true AT374808B (de) 1984-06-12

Family

ID=23077299

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