DE3227284A1 - 7ss-(2-(2'-(amino)-thiazol-4'-yl)-2-(hydrazono)-acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

7ss-(2-(2'-(amino)-thiazol-4'-yl)-2-(hydrazono)-acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE3227284A1 DE19823227284 DE3227284A DE3227284A1 DE 3227284 A1 DE3227284 A1 DE 3227284A1 DE 19823227284 DE19823227284 DE 19823227284 DE 3227284 A DE3227284 A DE 3227284A DE 3227284 A1 DE3227284 A1 DE 3227284A1
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Abstract

1 Gegenstand der Erfindung sind 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, worin R für einen Acetoxyrest oder einen 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiorest steht und die Wellenlinie das Vorliegen der syn- oder anti-Konfiguration oder von beiden derselben je nach der Konfiguration der Aminogruppe der Hydrazonogruppe bedeutet, sowie ihre Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Diese Verbindungen haben eine Breitbandwirksamkeit gegen Mikroorganismen, insbesondere gegen gramnegative Mikroorganismen, und können daher als baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel verwendet werden.

Description

Deckblatt
Die Erfindung betrifft neue 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel.
Aus der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 4 956 ist eine sehr große Zahl von kleines Beta-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel O,
worin
B für einen, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Fünfer- oder Sechserring oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylring steht,
Z Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet,
X Reste der Formeln , <Formel>, beziehungsweise darstellt,
Y, E[tief]1 und E[tief]2 unabhängig voneinander einen 2-wertigen organischen Rest bedeuten und
R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Cycloalkadienyl-, Aryl- beziehungsweise Heterocyclylreste, wobei mit Ausnahme von Wasserstoff die vorgenannten Reste auch substituiert sein können, sowie Acylreste stehen,
und ihre antibakterielle Wirkung bekannt. Dabei kann
Y unter anderen auch für einen Rest der allgemeinen Formel ,
in welchletzterer
T[tief]1 unter anderen einen Acetoxymethylrest oder einen 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethylrest bedeuten kann,
stehen und
B unter anderen einen Rest der allgemeinen Formel
,
in welchletzterer
A[tief]1 für ,
O oder S steht und
R[tief]13 unter anderen eine Aminogruppe bedeuten kann,
darstellen.
Für B ist nur bei Verbindungen, bei welchen X von einer freien Aminogruppe verschieden ist, der 2-(Amino)-thiazol-4-ylrest eigens angegeben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephalosporine mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere baktericiden beziehungsweise antibakteriellen, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
I,
worin
R für einen Acetoxyrest oder einen 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiorest steht und
die Wellenlinie das Vorliegen der syn- oder anti-Konfiguration [(Z)- oder (E)-Konfiguration] oder von beiden derselben je nach der Konfiguration der Aminogruppe der Hydrazonogruppe bedeutet,
sowie ihre Salze.
Die erfindungsgemäßen 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I sind anders ausgedrückt 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{acetoxymethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure und 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Zwar umfaßt die obige allgemeine Formel O der kleines Beta-Lactamverbindungen der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 4 956 auch die erfindungsgemäßen Verbindungen, diese sind jedoch in der genannten Druckschrift weder erwähnt, noch ist ein diese betreffendes Beispiel in ihr enthalten. Von ihren zahlreichen Beispielen betrifft sogar keines eine Verbindung, in welcher eine freie Hydrazonogruppe vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Salze der 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig pharmazeutisch brauchbare Salze, vorzugsweise Alkalisalze, insbesondere Natrium- oder Kaliumsalze, und Salze mit organischen Basen, insbesondere mit Diäthylamin oder Triäthylamin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise 7kleines Beta-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel II,
worin R wie oben festgelegt ist, gegebenenfalls in geschützter Form, unter wasserfreien Bedingungen in aprotonischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -45 bis 0°C in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-essigsäure der Formel III
in geschützter Form umgesetzt werden, worauf die Schutzgruppe(n) in an sich bekannter Weise entfernt wird beziehungsweise werden und gegebenenfalls die erhaltenen 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Salze überführt und/oder in einzelne Strukturisomere umgewandelt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Kondensationsmittel vorteilhaft Chlorameisensäureäthylester, Dicyclohexylcarbodiimid oder Pivaloylchlorid verwendet.
Als aprotonische Lösungsmittel werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise apolare Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chlorkohlenwasserstoffe, vor allem Methylenchlorid, oder Mischungen von solchen verwendet.
Das Isolieren der Kondensationsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt in geschützter Form, aus welcher die erfindungsgemäßen 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I durch an sich bekannte Verfahrensweisen erhalten werden können.
Das Überführen der Gemische der syn- und anti-Formen der erfindungsgemäßen 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate in deren anti-Form kann vorteilhaft mit ein wenig konzentrierter Salzsäure in Gemischen von Wasser und Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Diese Umwandlung würde zwar auch ohne Salzsäure vor sich gehen, jedoch in einer längeren Zeit.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendete 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-essigsäure der allgemeinen Formel III kann durch Kondensation von, gegebenenfalls an der Aminogruppe geschützter, 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure in Salz- oder Esterform (der Carboxylgruppe) mit, gegebenenfalls geschütztem, Hydrazin in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Alkoholen mit niederem Molekulargewicht, erhalten worden sein. Vorzugsweise werden als Salzform der 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure deren Salze mit Alkalimetallen, insbesondere Natrium oder Kalium, oder organischen Basen, insbesondere Diäthylamin oder Triäthylamin, und als Esterform ihr Benzhydrylester verwendet. Als Schutzgruppen an der Aminogruppe werden besonders bevorzugt Formyl-, Chloracetyl-, Triphenylmethyl- [Trityl-], tert.-Butoxycarbonyl- und Carbobenzoxygruppen eingesetzt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche baktericide beziehungsweise antibakterielle Mittel. So haben sie eine starke an- tibakterielle Breitbandwirkung, vor allem gegen gramnegative Mikroorganismen einschließlich kleines Beta-Lactamase erzeugender Mikroorganismen, aber auch gegen grampositive Mikroorganismen.
Die antibakterielle Wirksamkeit "in vitro" wurde durch Bestimmen der Mindesthemmkonzentration an Agarmediumplatten, welche mit über Nacht bei 37°C wachsen gelassen und zur Zeit des Gebrauches mit einem flüssigen Kulturmedium (im Verhältnis von 1 : 25) verdünnten Standardbakteriensuspensionen geimpft worden sind, bestimmt. Unter diesen Bedingungen stellt die Mindesthemmkonzentration (in kleines Gamma/cm³) der untersuchten Verbindungen diejenige Konzentration, welche das Bakterienwachstum nach 18 Stunden langem Bebrüten der Platten bei 37°C zu hemmen vermag, dar. In den Versuchen wurde als Vergleichssubstanz die Verbindung 3-{[(5'-Methyl-1',3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thio]-methyl}-8-oxo-7-[2''-(1'''H-tetrazol-1'''-yl)-acetamido]-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure <Cephalozin>, welche als eine der bestwirksamen handelsüblichen Cephalosporine gegen gramnegative Mikroorganismen bekannt ist, verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Fortsetzung der Tabelle
Fortsetzung der Tabelle
Fortsetzung der Tabelle
Ferner wurden Vergleichsversuche in vivo mit der erfindungsgemäßen Verbindung 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure und der Verbindung 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-N-(imidazolidin-2-on-1-yl)-2-iminoacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure {Verbindung des Beispieles 25 der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 4 956} als Vergleichssubstanz durchgeführt. Dabei ergab sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegen den gramnegativen Mikroorganismus Salmonella paratyphi 10-mal so wirksam war wie die Vergleichssubstanz, so daß es sich erfindungsgemäß um eine überraschende Auswahl handelt, wobei der genannten Druckschrift nicht einmal die Richtung auf diese zu entnehmen ist, da wie bereits erwähnt diese im Konkreten in ganz anderer Richtung liegt.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch brauchbaren nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägern als üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln vorliegen. Sie können in der Therapie von Menschen und Tieren vorteilhaft angewandt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Es wurde zu einer Lösung von 3,6 g 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl)-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-essigsäure in 25 cm³ Methylenchlorid eine Lösung von 3,5 g 7kleines Beta-Amino-3-{[1'-(methyl)-1'H-tetrazol-5'-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 25 cm³ Methylenchlorid zugegeben und dann wurde die Mischung auf 0°C gekühlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 1,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, der Niederschlag wurde abfiltriert und die organische Phase wurde zunächst mit einer 1%-igen wäßrigen Triphenylmethylaminlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat wasserfrei gemacht und zur Trockne eingedampft. So wurden 5,5 g (Z)-7kleines Beta-{2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanz-
spektrum [NMR-Spektrum]
(CDCl[tief]3): 1,55 (9H, s) 3,5 (2H, q)
4,0 (3H, s) 4,4 (2H, s)
5,1 (1H, d) 5,75 (1H, dd)
6,7 (1H, s) 7,05 (1H, s)
7,4 (25H, s) 11,4 (1H, d)
12,8 (1H, s).
Zu einer Lösung von 5 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen (Z)-7kleines Beta-{2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylesters in 15 cm³ Anisol wurden 10 cm³ Trifluoressigsäure zugegeben, die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 250 cm³ Diäthyläther behandelt und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. So wurden 2,8 g 7kleines Beta-{2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten.
Diese letztere wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 40 cm³ einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 behandelt. Der so erhaltene feste Stoff wurde abfiltriert und das Filtratwasser wurde schwach konzentriert und sein pH-Wert wurde mit einer 7,5 n Ammoniumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Es wurde ein festes Produkt erhalten, welches abfiltriert und zunächst mit Wasser und dann mit Diäthyläther gewaschen und danach in einem Ofen zur Trockne eingedampft wurde. So wurde 0,7 g 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 200°C (unter Zersetzung) erhalten.
Die als Ausgangssubstanz verwendete 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-essigsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde zu einer unter Rückfluß auf 50°C erhitzten Lösung von 300 g 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydroxyimino]-essigsäureäthylester in 3 l Dioxan eine Lösung von 600 g Natriumpyrosulfit (Natriummetabisulfit) in 3 l Wasser unter Rühren beziehungsweise Schütteln langsam zugegeben und dann wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit einer 6 n Salzsäure gegen Kongorot angesäuert, 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert, die Lösung wurde 3-mal mit je 3 l Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat wasserfrei gemacht und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene dicke gelbe Öl wurde über einer Silicagelsäule (Eluiermittel: Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat im Volumverhältnis von 6 : 4) gereinigt. So wurden 85 g 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 121°C erhalten.
Zu einer bei 5°C gerührten beziehungsweise geschüttelten Lösung von 85 g wie vorstehend beschrieben erhaltenem 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäureäthylester in 90 cm³ Methylalkohol wurde eine Lösung von 28 g (0,7 Mol) Natriumhydroxyd in 190 cm³ Methylalkohol zugegeben und es wurde noch 1 1/2 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der so gebildete feste Niederschlag wurde auf dem Filter zunächst mit 300 cm³ Methylalkohol und dann mit 200 cm³ Diäthyläther gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden 52 g des Natriumsalzes von 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167°C erhalten.
Zu einer Lösung von 35 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Natriumsalzes von 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure in 4 l einer Mischung von Äthylalkohol und Wasser im Volumverhältnis von 3 : 1 wurde eine unmittelbar vorher hergestellte Lösung von 12,7 g tert.-Butoxycarbonylhydrazin in einem Gemisch von 80 cm³ einer n Salzsäure und 250 cm³ Äthylalkohol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde sie stehengelassen und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlaugen wurden gesammelt und auf ein geringes Volumen eingeengt und dadurch wurde ein zweiter Niederschlag erhalten, welcher abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit dem ersteren Niederschlag vereinigt wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde in einem Ofen unter Vakuum getrocknet. So wurden 30,5 g 2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{acetoxymethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz nach der deutschen Offenlegungsschrift 2 445 341 erhaltener
7kleines Beta-Amino-3-(acetoxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester an Stelle des 7kleines Beta-Amino-3-{[1'-(methyl)-1'H-tetrazol-5'-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylesters verwendet wurde. So wurden zunächst 7kleines Beta-{2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[tert.-butoxycarbonylhydrazono]-acetamido}-3-{acetoxymethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure, dann 7kleines Beta-{2-[2'-(Triphenylmethylamino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{acetoxymethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure und schließlich 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{acetoxymethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 95°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 3
7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Es wurden 2,42 g 2-[2'-(Formamido]-thiazol-4'-yl]-2-[formylhydrazono]-essigsäure in 50 cm³ Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 1,66 cm³ Triäthylamin gelöst, dann wurde die Temperatur auf -10°C herabgesetzt, es wurden 0,956 cm³ Chlorameisensäureäthylester und 3 Tropfen 3-Dimethylaminopropanol zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Sie wurde auf -40°C gekühlt und es wurde eine durch Zugabe von 1,1 cm³ Diäthylamin zu einer Suspension von 2,95 g 7kleines Beta-Amino-3-{[1'-(methyl)-1'H-tetrazol-5'-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure in 30 cm³ Methylenchlorid getrennt hergestellte Lösung zugesetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei -20°C und 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise
Schütteln bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 40 cm³ Methylalkohol bei 0°C aufgenommen, worauf die Temperatur unter 10°C gehalten wurde und in 10 Minuten 5 cm³ einer 37 gew.-%-igen Salzsäure zugetropft wurden. Als die Zugabe der Salzsäure beendet war, wurde die Temperatur auf 25°C erhöht und die Lösung 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde sie auf -5°C gekühlt und mit 12 cm³ Wasser verdünnt, ihr pH-Wert wurde durch langsame Zugabe einer 25 gew.-%-igen Ammoniumhydroxydlösung auf 4 eingestellt und sie wurde 2 Stunden lang bei 10°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem Gemisch von Wasser und Methylalkohol im Volumverhältnis von 1 : 1 und dann mit Diäthyläther gewaschen. So wurden nach dem Trocknen 2,2 g 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure, welche mit der nach dem Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war, erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2'-(Formamido)-thiazol-4'-yl]-2-[formylhydrazono]-essigsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde eine Lösung von 1,5 g 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure in 50 cm³ N,N-Dimethylformamid bei 0°C zu einer durch bei 0°C tropfenweise erfolgende Zugabe von 25,6 cm³ Essigsäureanhydrid zu 8,9 cm³ Ameisensäure und 2 Stunden langes Rühren beziehungsweise Schütteln bei 55°C hergestellten Lösung von Formylacetanhydrid zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur herabgesetzt, es wurde noch 2 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann wurde das Gemisch auf ein geringes Volumen eingeengt, in Diäthyläther eingegossen, auf 0°C ge- kühlt und 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Produkt wurde mit Wasser zerrieben, filtriert und unter Vakuum eingedampft. So wurden 1,6 g 2-[2'-(Formamido)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure erhalten.
Ultrarotspektrum (Nujol): Maxima bei 1 740 cm[hoch]-1 und
1 700 cm[hoch]-1.
4,5 g wie vorstehend beschrieben hergestellte 2-[2'-(Formamido)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure wurden in 45 cm³ Wasser suspendiert und bei 0°C durch Zugabe von 45 cm³ einer n Natriumhydroxydlösung gelöst. Zur so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von Formylhydrazinhydrochlorid in 45 cm³ Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 0°C wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 3,4 g 2-[2'-(Formamido)-thiazol-4'-yl]-2-[formylhydrazono]-essigsäure erhalten.
Ultrarotspektrum (Nujol): Maxima bei 1 700 bis 1 650 cm[hoch]-1.
Beispiel 4
7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Es wurden 3,4 g 2-[2'-(Chloracetamido)-thiazol-4'-yl]-2-[chloracetylhydrazono]-essigsäure in 50 cm³ Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 1,66 cm³
Triäthylamin gelöst. Die Lösung wurde auf -10°C gekühlt, es wurden 0,95 cm³ Chlorameisensäureäthylester und 3 Tropfen 3-Dimethylaminopropanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Sie wurde auf -40°C gekühlt und es wurde eine durch Zugabe von 1,1 cm³ Diäthylamin zu einer Suspension von 2,95 g 7kleines Beta-Amino-3-{[1'-(methyl)-1'H-tetrazol-5'-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure in 30 cm³ Methylenchlorid getrennt hergestellte Lösung zugesetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei -20°C und 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit einer 0,1 n Salzsäure mit einem pH-Wert von 1,5 und dann mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat wasserfrei gemacht und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Dadurch wurde eine ölige rohe Verbindung erhalten, von welcher 1,5 g in einem Gemisch von 10 cm³ Dimethylformamid und 0,64 cm³ Triäthylamin gelöst wurden, worauf dieser Lösung 0,35 g Thioharnstoff zugesetzt wurde und dann die Lösung 24 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zu den Mutterlaugen wurden 100 cm³ Diäthyläther zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Produkt abfiltriert. So wurde als Filterrückstand 0,4 g 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure, welche mit der nach dem Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war, erhalten.
Die als Ausgangssubstanz verwendete 2-[2'-(Chloracetamido)-thiazol-4'-yl]-2-[chloracetylhydrazono]-essigsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde zu einer Lösung von 3 g des Natriumsalzes der 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-glyoxylsäure eine Hydrazinhydrochlorid in äquimolarer Menge enthaltende wäßrige Lösung zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert des Gemisches mit einer 6 n Salzsäure auf 4,5 eingestellt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 2,4 g 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-essigsäure erhalten.
Ultrarotspektrum (Nujol): Maxima bei 1 650 bis 1 600 cm[hoch]-1.
0,47 g der wie vorstehend beschrieben erhaltenen 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-essigsäure wurden in 4,7 cm³ N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf -35°C gekühlt und nach der Zugabe von 0,767 cm³ Dimethylanilin und 0,455 cm³ Chloracetylchlorid wurde die Temperatur steigen gelassen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 cm³ einer n Salzsäure eingegossen und 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 0,6 g 2-[2'-(Chloracetamido)-thiazol-4'-yl]-2-[chloracetylhydrazono]-essigsäure erhalten.
Ultrarotspektrum (Nujol): Maxima bei 1 720 cm[hoch]-1 und
1 680 cm[hoch]-1.
Beispiel 5
(E)-7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Es wurde einer Lösung von 0,2 g wie in den Beispielen 1, 3 beziehungsweise 4 erhaltener 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure in einem Gemisch von 10 cm³ Wasser und 10 cm³ Tetrahydrofuran 1 Tropfen einer 37%-igen Salzsäure zugesetzt. Es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann zur Trockne eingedampft. So wurde 0,2 g (E)-7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-3-{[1''-(methyl)-1''H-tetrazol-5''-yl]-thiomethyl}-ceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt über 200°C und einem [kleines Alpha][hoch]24[tief]D-Wert von -63,6° (c = 0,2 in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1) erhalten.

Claims (3)

1.) 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I,
worin
R für einen Acetoxyrest oder einen 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiorest steht und
die Wellenlinie das Vorliegen der syn- oder anti-Konfiguration oder von beiden derselben je nach der Konfiguration der Aminogruppe der Hydrazonogruppe bedeutet,
sowie ihre Salze.
2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7kleines Beta-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel II,
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, gegebenenfalls in geschützter Form, unter wasserfreien Bedingungen in aprotonischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -45 bis 0°C in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit 2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-essigsäure der Formel III
in geschützter Form umsetzt, worauf man die Schutzgruppe(n) in an sich bekannter Weise entfernt und gegebenenfalls die erhaltenen 7kleines Beta-{2-[2'-(Amino)-thiazol-4'-yl]-2-[hydrazono]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Salze überführt und/oder in einzelne Strukturisomere umwandelt.
3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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