DE2445341A1 - Aminomethyl-enthaltende methoxyheterocyclen - Google Patents

Description

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CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-9020/1-3

Deutschland

Aminomethyl-enthaltende Methoxyheterocyclen

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminomethylenthaltende Methoxyheterbcyclen, insbesondere 6ß-Acylamino-6ccmethoxy-penam-3-carbonsäureverbindungen und 7ß-Acylamino-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

Ο OCH₃ η

CH₂-I-HN —j j—S _(I)

0 «J N A

worin X für Schwefel oder Sauerstoff, oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel

/^S\ /^CH3 /\

C oder CH₂ ■

^NCH ^XCH₃ H-R^

O=C-R ^C

I O=C-R

(Ia) (Ib)

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bedeutet, in welchem R₁ Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CIU-R₂ darstellt, worin R₂ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salze davon, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und die Verwendung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Aethenylen der Formel -CH=CH- sein. Der Aminomethyl-substituierte Rest stellt deshalb Aminomethyl-thienyl, z.B. 4- oder 5-Amino-methyl-2- oder 3-thienyl, ferner auch 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 2-Aminomethyl-3-· thienyl, oder entsprechendes Aminomethyl-fu.ryl, z.B. 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl, ferner Aminomethyl-phenyl, z.B. 2- oder 4-Aminomethylphenyl dar.

Eine verätherte Hydroxygruppe R₁ ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohler;stoff-

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atomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.

Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R^ ^{ist Ζ}·^Β· eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe R„ kann ferner eine, durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe darstellen. _f

Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R₉ ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls ij-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, Über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt.

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Quaternäre Ammoniumgruppen R_? sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminei oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoff basen abgeleitete, Über das Stickstoffatom mit dem Methyl kohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppe.

Mit.einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R₂ sind insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzv;ei; tee Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder lleptyloxy, oder Niederalkyl thio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Aethylthio n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

In einer'durch den genannten heterocyclischen Rest verätherten Mercaptogruppe R~ hat dieser aromatische Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituenten sind u.a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl,

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Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl. Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, oder funktioneile Gruppen, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Butyloxy oder 2-Aethylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl,. gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido,-mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.

Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie ' gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacycli-

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sehe Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.B.die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo. enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten,in erster Linie Oxo. enthaltende Reste.

Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen Rp, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocycIisehen, fUnfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind u.a. Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B. 1-MethyllH-l,2,3-triazol-4-ylthio, lH-l,2,4-Triazol-3-ylthio, 5-Methyl-

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lH-l,2,4-triazol-3-ylthio, 3-Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.B. lH-Tetrazol-5-ylthio, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, 1-PhenyllH-tetrazol-5-ylthio oder L-(4-Chlorphenyl)-lH-tetrazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylthio, 4,5-Dimethyl-2-thiazolylthio_} 3-Isothiazolylthio^ 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylthio, z.B. l,2,3-Thiadiazol-4-ylthio, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, l.,2,4-Thiadiazol-5-ylthio oder 1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio, Thiatriazolylthio, z.B. l,2,3,4-Thiatriazolyl-5-ylthio,

gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylthio oder Isoxazolylthio, z.B. 5-0xazolylthio, 4-Methyl-5-oxazolylthio, 2-0xazolylthio, 4,5-Diphenyl-2-oxazolylthio oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolylthio, z.B. l,2,4-Oxadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-

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5-ylthio, 57(4-Nitrophenyl)-l.,3,4-oxadiazol-2-ylthio oder 2-(Thicnyl)-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.B. 2-Benzimidazolylthio oder 5-Chlor-2-benzimidazol)'lthio, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z.B. 2-Benzoxazolylthio, 5-Nitro~2-benzoxazo lylthio oder 5-Chlor-2-benzoxazolylthio.

Bevorzugte heterocyclisch verä'therte Mercaptogruppen R„ worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, sechsgliedrigen Rest oder einen einsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridylthio, z.B. l-0xido-2-pyridylthio oder 4-Chlor-l-oxido-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B. 3-Hydroxy-6-pyridazinylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido-pyridazinylthio, z.B. 2-Oxido-6-pyridazinylthio, S-Chlor-l-oxido-ö-pyridazinylthio, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Aethoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio, 3-n-Butyloxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder 3-(2-Aethylhexyloxy)-l-oxido-6-pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder Carboxy substituiertes 2-Oxo-l,2-dihydro-pyrimidinylthio, z.B. 2-0xo-l,2-dihydro-4-

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pyrimidinylthio, 6-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 5-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Dimethylamino-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 5-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio oder ö-Carboxy^-oxo-l^-dihydro^-pyrimidinylthio.

Bevorzugte heterocyclische verä'therte Mercaptogruppen R₉, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclisehen, gegebenenfalls partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. Triazolopyridylthio, z.B. s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3-ylthio oder 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-ylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen und/oder Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z.B. 2-Purinylthio, 6-Purinylthio oder 8-Chlor-2-methyl-6-purinylthio, ferner 2-Oxo-l,2-dihydro-pruinylthio, z.B. 2-Oxo-l,2-dihydro-6-purinylthio.

Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R„ sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy, Propionyloxy,Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy oder Pivalyloxy.

Eine veresterte Hydroxygruppe R^ ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gege-

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benenfalls Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R₂ sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N-Aethylcarbanioyl oxy, N-(2-Chlorä'thyl)-carbamoyloxy oder N-Acetylcarbainoyloxy.

Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z.B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbesondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z.B. 1-Methyl-lH-l,2,3-triazol-4-ylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylcarbonylthio oder Isothiazolylcarbonylthio, z.B. 3-Isothiazolylcarbonylthio, 4-Isothiazolylcarbonylthio oder 5-Isothiazolylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylcarbonylthio, z.B. l,2,3-Thiadiazol-4-ylcarbonylthio, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylcarbonylthio oder 1,2,5-Thiadiazol-3-ylcarbonylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylcarbonylthio oder Isoxazolylcarbonylthio, z.B. 3-Methyl-5-isoxazolylcarbonylthio.

In einer quarternä'ren Ammoniumgruppe R_?, die von einer t.

tiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom

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an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quarternäre Ammoniumgruppen sind u.a. Triniederalkylammonium, z.B. Trimethy!ammonium, Tritäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributy1ammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, z.B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oderNjN-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B. Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie l-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium,

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Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.

Heterocyclische Ammoniumgruppen R„ sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamide», Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z.B. Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethylpyridinium, 2-, 3- oder 4-Aethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethylpyridinium, ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy-pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere 3-Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfopyridinium, 2-, 3- oder 4-Carboxy- oder 2,3-Dicarboxy-pyridinium, 4-Methoxycarbonyl-pyridinium, 3- oder 4-Cyan—pyridinium, 3-Carboxymethyl-pyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyridinium, 3-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-pyridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder

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4-N-Methylcarbamoyl-, 4-N,N-Dimethylcarbamoyl-, 4-N-Aethylcarbamoyl-, B-NjN-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbamoyl-, 4-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbamoyl-pyridinium, ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinolinium.

In einer, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R ist R in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsä'ure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lacfons bildet. Solche Gruppen R« sind Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere oc-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy, z.B.· 2-Phthalidyloxy, oder Indanyloxy_s z.B. 5-Indanyloxy.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe -C(=O)-R, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-

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und Erdalkalimetall-, ζ. Β; Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen,·wobei in erster Linie aliphatische,. cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen fUr die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, llydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl) -a.min, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin,

oder Benzylamine, z.B. NjN'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chiholin.

Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel 1 mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen gram-positive Bakterien| z.B. gegen Staphylococcus aureus(in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml, und z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 2 bis etwa 10 mg/kg, s.c), inkl. gegen Penicillinresist en te Staphylococcus aureus(in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), und gegen gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml und z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 10 bis etwa mg/kg s.c), inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycinresistente Escherichia coli (in vitro in.Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml), ferner gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhimurium, inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycin-resistente Salmonella typhimurium (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 g/ml), Proteus vulgaris,

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Proteus mirabilis, inkl. Carbenicillin-resistente Proteus mirabilis, und Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere von gram-negativen Bakterien aus, was anhand der Hydrolysegeschwindigkeiten in Gegenwart von isolierten ß-Lactamasen aus verschiedenen gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli, Aerobacter cloacae, Proteus morganii und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeiten der neuen Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen sind z.B. mehr als hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen Verwendung finden.

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X fttr Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner fllr Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2~ thienyl, sowie Aminomethyl-3-thienyl, ferner Aminomethyl-2-furyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2-furyl, sowie Aminomethyl-3-furyl, und — \

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Aminomethyl-phenyl-, z.B. 2- oder 4-Aminomethyl-phenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- für einen Rest der Formel Ia, insbesondere aber für einen Rest der Formel Ib steht, worin R.. Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe der Formel -CHL-R_? bedeutet, und R- Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, veräthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

In erster Linie betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-oder 3-thienyl, z.B. 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2-thienyl, ferner Aminomethyl-2-furyl, z.B. 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl, sowie Aminomethyl-phenyl, z.B. 2- oder 4-Aminomethyl-phenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt,· worin R, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder .die Gruppe der Formel -CH_?R_? bedeutet, und R„ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z.B.

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Acetyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes, sowie N-halogenniederalkyliertes Carbamoyloxy, z.B. Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy oder 2-Chloräthyl-carbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoff atome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z.B. Methyl

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oder Aethyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der AminomethyIsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl-oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminömethyl-2-thienyl oder 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder den Rest der Formel -CH₂-R₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy, z.B. Methylcarbamoyloxy oder Aethylcarbamoyloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatont mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio, z.B..'l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-2-ylthio oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio, gegebenenfalls

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durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, z.B. 3-Methyl-2-oxido~6-pyridazinylthio, ' 3-Methoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder ß-Chlor-l-oxido-ßpyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoyl-i _ pyridinium, bedeutet, und worin die Gruppe R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

In erster Linie betrifft die Erfindung 3-Cephem-

Verbindungen der Formel I, worin X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl-oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R₁ für Methoxy oder den Rest der Formel -CH₂R₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbarnoyloxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder

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l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

Insbesondere betrifft die Erfindung die in'den Beispielen beschriebenen Verbindungen _} sowie deren Salze, insbesondere die nichtrtoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt vjerden, indem man z.B. in einer Verbindung *der Formel

OCH₃ J₁

¹ I

HN ' ' S

0-

worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin

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die Gruppierung der Formel —S-A — einen Rest der Formel /^S\/^CH3 /\

\l/ XH. . C-R

I ³ v^

O=C-R
ο

O=C-R ο

(Ha) (Hb)

bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel ~€(-0)— eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

ff ^j]-CH₉ -$- OH

worin die Aminogruppe gegebenenfalls, geschlitzt ist, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino im Aminomethylrest in freies Amino überführt, und/oder, v?enn erwünscht oder notwendig, eine Carboxylgruppe der Formel ~C(=0)—R in eine Carboxylgruppe der Formel —G(=0)—R Uber-

■■(■■■ 509815/1251

fUhrt, und/oder, wenn erwlinscht, eine Gruppe R in eine andere Gruppe R^ umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaXtenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt . .

Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B.die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe -C(=O)-R zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.

Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere flir einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, .z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind

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z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in einem Ausgangsmaterial der Formel II ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R fUr eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin R eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.

. Eine verätherte Hydroxygruppe R , die im Ausgangsmaterial der Formel II mit der Carbonylgruppierung der Formel -€(=0)— eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine vorzugsweise, in erster L5.nie in α-, ferner auch in ^-Stellung substituierte und/oder in α-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind 2.B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wi.e Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, 2.B. durch NiederaLkoxy, wie Methoxy, substituiertes

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Phenyloxy, Arylcarbonyl, v?ie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, viie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, v?ie Diacylamino, z.B. Phthaliraino oder Succinylimino; seiche Substituenten befinden sich vorzugsr vjeise in α-Stellung der Kiederalkoxygruppe R , v;obei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere " solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in /5-Stcllung des Niederalkoxy-

restes R befinden sind Halogen, z.B. Chlor, Brom.oder ο

Jod, V7obei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten Carboxylgruppe leicht in Jod Überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppen R₀ sind tert,-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. wie angegeben, substituiertes cc-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4,4'-Dirnethoxydiphenylmethoxy, sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-

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methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyaninethoxy, Diacyliminomethoxy, wie Ph thalyliminome thoxy oder Suecinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.

Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe R , welche mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine, vorzugsweise leicht;, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren α-Stellung vorzugsweise ein Brückenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalkoxygruppe R ist z.B. 1-Adamantyloxy.

Weitere, den Rest R darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktionelle

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Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen, u.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste R sind u.a. Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder tert.-Butyldimethylsilyloxy, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyloxy, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Trin-butylstannyloxy.

Die Gruppe R kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phopshors, die gleich oder verschieden sein können, sind u.a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohleiwasserstoffreste, z.B. Niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, wie Methyl, Aethyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Aethoxy,

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Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen,substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzyloxy oder Benzylthio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatis.cher oder araliphatischer Rest, z.B. Niederalkylen, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, 1-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom ersetzt sein kann, z.B. l-0xa-l,4-pentylen, l-0xa-l,5-pentylen oder l,5-Dioxa-l,5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.

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In einem Ausgangsmaterial der Formel II liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorhandene, weitere freie funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe R„, wenn erwünscht oder notwendig, während der Acylierungsreaktion üblicherweise in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor; eine freie Hydroxygruppe kann z.B. in leicht spaltbarer ver'ätherter oder veresterter Form, z.B. in der .Form einer Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z.B.. 2-Tetrahydropyranyloxygrüppe, bzw. einer Ac)⁷IoXy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxycarbonyloxygruppe, vorliegen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel III ist die Aminogruppe vorteilhafterweise durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspaltbaren Arninoschutzgruppen geschützt. Solche Schutzgi-uppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein. Die Aminogruppe kann , ferner in der Form der Azidogruppe vorliegen. Das Ausgangs-

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material der Formel III kann auch in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe in der ionischen Form geschlitzt ist.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Miederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-,·insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, v/ie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenä'thoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodä'thoxycarbonyl oder eine in letzteres Uberflihrbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Bron:ä'thoxycarbonyl, ferner vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls_> z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxyi und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxy-

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carbonyl, insbesondere ct-Phenylnr.ederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butylbenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-α-methyl -a" thy loxy carbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Hethoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Dip.henylmethoxycarbonj^l, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie cc-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe zum Schutz der Aminogruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbons'äure, z.B. der Phthaloylrest, oder einer Halogenniederalkancarbons'dure, z.B. der Trifluoracetylrest, sein.

Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen: gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Nie'deralkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.

Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-viriylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe en tv? cd er ein Enaniin oder das dazu tautomere Kctimin bilden, sind beispielsweise 2-NiedoralkoMycarbonyl-l-niedo.ralkylviny!gruppen, insbesondere die 2-l·Jethoxycarl")onyl-l-lViOthyl.-l-vinylgl:uppe.

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Leicht abspaltbare Arylthio-' oder Arylniederalkyl-• thiogruppen sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthior, die 2,A-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe,

Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder tert.-Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Chlorä'thyl, ferner funktioneile Gruppen, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, vie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Halogen;

z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldiinethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, ' oder Triniederalkyl-stannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl.

Die Acylierung der freien oder durch einen, die Acylierung erlaubenden Rest substituierten Aminogruppe kann in bekannter Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen

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Derivat davon durchgeführt werden.

Falls eine freie Säure der Formel III, vorzugsweise

mit geschlitzter Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide,'beispielsweise N,N'-Diäthyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, M,N'-Diisoprqpyl-, Ν,Ν¹-Dixyclo-

hexyl- oder N-Aethyl-N¹ -S-dimethylaininopropyl-carbodiimid, geeignete Carbcny!verbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Xsoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3¹-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniuiriperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin. _* .

" . Die Kondensationsreaktion wird vorzugsv^eise in

einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchiorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster L5.nie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inne-

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res Anhydrid, d.h. das entsprechende Ke,ten. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurchalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen' Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanv;asserstoff säure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Ilalogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel III sind aktivierte Ester, Ublichei-weise mit geschützter Aminogruppe in der Aminomethylgruppierung, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaro-

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matische Ester,wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

. Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere" mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B.Trimethylamin, Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin, oder N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base , beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonate oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder LÖsungsmittel-

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gemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbon säure amid, wie einen Formamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol·, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Es s ig säure ä thy 1-ester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, v?enn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosphäre. ■

In einer Säure der Formel III oder in einem Säurederivat davon liegt die Aminogruppe Üblicherweise"in geschützter Form vor, wobei in einem Ausgangsmaterial der Formel III die geschlitzte Aminogruppe auch in ionischer Form vorliegen kann, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III wird in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet.

Ferner kann ein Säurederivat, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie 4-Methylmorpholin, oder eines Metall-,

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z.B. Alkalimetallsalzes, mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. ChlorameisensMureäthylestef oder -isobutylester, und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne Isolierung.

In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, fraktionelle, gegebenenfalls geschützte Gruppen in an sich bekannte'r Weise in andere funktioneile, z.B. freie funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel -CC=O)-R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R in eine Gruppe der Formel -C(=0)-R übergeführt werden; ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgmppe der Formel -C(=0)-R

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in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R umwandeln und/oder eine Gruppe R- in einer Gruppierung der Formel Ib in eine andere Gruppe R- umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachuniwandlungen beliebig sein kann und Üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benutzten Rjeaktionen abhängt. Ferner ist es möglich mehr als eine geschützte funktioneile Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktiionellen Gruppen umzuwandeln". So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trif luoressigsä'ure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbcnylaminogruppe im Aminomethyl-Substituenten des Acylaminorestes in 6- bzw. 7-Stellung und eine, den Rest de'r Formel ~-C(=Q)~R darstellcn-

^N .o

de, Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung einer erhaltenen Penam- bzw. 3--Cephem-Verbindung gleichzeitig in die Amino- bzw. Carboxygruppe Überführen.

Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise, üblicherweise durch Solvolyse oder Reduktion, erfolgen.

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Eine Formylgruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel,-z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure,·mit einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlor id, abgespalten werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe ei.ne leicht abspaltbare Acylgruppe, v?ie eine α-polyverzvjeigte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, ferner eine polycyclische Cycloalkoxycarbonylgruppe, z.B. 1-Adamantyloxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylgruppe, z.B: Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine α-Fury1-niederalkoxycarbcnylgruppe z.B. durch Acidolyse, wie Behandein mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls halogenierteh, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, wie Anisol, und eine Formylgruppe durch Behandeln mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B.

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4-Methylphenylsulfonsäure, ferner auch durch Behandeln mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid, abgespalten werden, während man z.B. eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, z.B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Aethyl-pentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylgruppe, z.B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen entfernen kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, Üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascieren-

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den Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, durch Wasserstoff ersetzt werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, reduktiv, wie hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, und, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit, gespalten werden.

Eine Polyarylmethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschlitzte Aminogruppe, sowie durch Arylthio, Arylniederalkylthio oder Arylsulfonyl geschützte Aminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor

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allem einer wässrigen Saure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart .eines' mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen R.eagentien, wie Natrlumthiosulfat, schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumiodid erfolgen. '

Eine mit einer organischen SiIy1- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder alkoholischen Mittel, z.B. mit 'einem Niederalkanol, wie Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; Üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.

Eine, in der Form einer Azidogruppe vorliegende

Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten einer erhaltenen Verbindung kann man sich bekannter Weise mittels Reduktion, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Nickel- oder Palladiumkata-' lysators, z.B. von Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle,

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unter milden Bedingungen, z.B. unter atmosphärischem Druck und/oder bei Raum- oder nur wenig erhöhter Temperatur, ferner durch Behandeln mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin, z.B. Triphenylphospin, oder mit Zinn-II-chlorid in die Aminogruppe überführen.

Die bei der erfindungsgem'ässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Silyl- oder Stannylgruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte, worin sich die organische Silyl- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden liblichervjeise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholy tischen Bed5.ngungen, z.B. v?ie sie bei der Abspaltung vor organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind» in Verbindungen der Formel I. übergeführt, . .

Die bei dar erf inclungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formal II, worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte werden ebenfalls üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser, in Verbindungen der Formel I übergeführt.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere verestertcn Carboxylgruppe der Formel ~C(=0)-R_o kann diese in an

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sich bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d.h. je nach Art der Gruppe R , in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden; eine durch eine Arylcarbonyl- z.B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignet substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mp, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gege-

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benenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. Über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Aus einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z.B. tert.-Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie 1-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden. Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carboxylgruppe, ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest veresterte Carboxylgruppe kann, je nach Art der Estergruppierung, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem

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wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte oc-Arylniederalkylgruppe, z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung, sowie durch Phosphorylierung geschlitzte Carboxylgruppe

kann in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls

erhalten werden, wenn man in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer

Penam- .bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel

-Γ

Xx

Η«: Α-Ill·

H H i ■·!

x/ ο

f (IV)

worin Amino der Aminoniethylgruppe vorzugsv/eise in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel —S~A — die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel —C (=0)—R₀ vor zugsweise in geschlitzter Form vorliegt, oder eines Salzes davon, die Methoxygruppe einführt, und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrens-

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schritte durchführt.

Die Einführung der Methoxygruppe in die 6cc-Stellung eines Penam- bzw. in die 7oc-Stellung eines 3-Cephem-Ausgangsmaterials der Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
So kann man eine Acylimino-Verbindung der Formel

	——	I	Q
H			• O
I		— A
i		O

worin Amino der Aminomethylgruppe in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel — S-A — die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)~Ro in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandeln und:in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführen, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel —C,(=0)—R in eine. Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R überführen und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R. in eine andere Gruppe R₁ umwandeln, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie' Verbindung in ein Salz umwandeln.

Im Ausgangsmaterial der Formel IVa liegen freie funk-

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tionelle Gruppen, insbesondere Amino des Aminomethylsub-

stituenten und eine Carboxylgruppe -~C(=0)-R_oin einem Rest —S—A —, ferner gegebenenfalls in einem Rest R„ vorhandene ■freie funktioneile Gruppen, in, z.B. wie oben angegeben, geschlitzter Form vor, eine Aminogruppen.B. als vorzugsweise leicht zu spaltende Acylamino-, ferner als eine Arylmethylamino-, 2-Carbonyl-l-vinyl-amino, Arylthioamino- oder Arylniederalkylthioaminogruppe, eine Carboxylgruppe z.B. als, vorzugsweise leicht zu spaltende, veresterte Carboxylgruppe, und eine funktioneile Gruppe im Rest R~, wie z.B. eine Hydroxygruppe, wie oben angegeben in geschützter Form, z.B. in Form einer Acyloxygruppe.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches von solchen, wobei Methanol gleichzeitig auch als solches dienen kann, vorzugsweise unter KUhlen,. z.B. bis etwa -80°, sowie bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Das Ausgangsmaterial der Formel IVa wird üblicherweise in roher Form, d.h. ohne naeh seiner Herstellung isoliert zu werden, mit dem Methanol umgesetzt oder wird in Gegenwart dieses

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Reagens gebildet. Dabei geht man 25.B. von einer Verbindung der Formel IV aus, worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, und behandelt sie mit einem Anionbildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel und setzt, wenn notwendig, mit einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base um, oder eine Verbindung der Formel

-ζ

-5-R° H

-W-CH₂- C-

0:

■s

l (ivb)

worin R für einen organischen Rest steht, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel —C(=O)~R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene fünktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, wird mit Halogen, gefolgt von einer Base umgesetzt. Man kann so als Üblicherweise nicht isoliertes Produkt die entsprechende 6-Acyliminopenam- bzw. 7-Acylimino-3-cephem-Verbindung der Formel IVa erhalten, die in Gegenwart von Methanol in die gewünschte 6ß-Acylamino-βα-methoxy-penam- bzw. yß

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phem-Verbindung übergeführt, wird, an welcher man, wenn notwendig oder erwUnscht, die oben angeführten Zusatzschritte durchfährt.

Ein geeignetes Anion-bildendes Mittel, mit welchem ein Ausgangsmaterial der Formel IV umgesetzt wird, ist in erster Linie eine metallorganische Base, insbesondere eine Alkalimetall-, in erster Linie eine Lithium-organische Base. Solche Verbindungen sind insbesondere entsprechende Alkoholate,wie geeignete Lithium-niederalkanolate, in erster Linie Lithiummethylat, oder entsprechende Metall-Kohlenwasserstoffbaseti, insbesondere Lithium-niederalkane und vorzugsweise Lithiumphenyl. Die Umsetzung mit der Anion-bildenden metallorganischen Base wird üblicherweise unter Kühlen, z.B. von etwa O⁰C bis etwa -8Ö°C,und in Gegenwart eines geeigneten Lösungs-"oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Tetrahydrofuran, bei Verwendung von Lithiummethylat auch in Gegenwart von Methanol, und, wenn erwünscht, in einem geschlossenen Gefä'ss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre, vorgenommen.

Als N-halogenierendes Mittel verwendet man üblicherweise ein sterisch gehindertes, organisches Hypohalogenit, insbesondere -chlorit, und in erster Linie ein entsprechendes

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aliphatisches Hypohalogenit, z.B. -chldrit, wie ein tert.-Niederalkyl-hypohalogenit, z.B. -chlorit. In erster Linie wendet man das tert.-Butylhypochlorit an, das man mit dem nichtisolierten Produkt der Anionisierungsreaktion umsetzt.

. Die K-halogenierte Zwischenverbindung wird bei Anwesenheit eines Ueberschusses der Anion-bildenden Base, insbesondere von Lithiummethylat, unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden in die Acyliminoverbindung der Formel IVa umgewandelt, und diese bei Anwesenheit von Methanol direkt in die 6a~Methoxy-penam-·, bzw. Toc-Methoxy-S-cephem-Verbindung übergeführt. Falls notwendig, müssen aus dem N-halogenierten Zwischenprodukt die Elemente der Halogenwasserstoff-, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden; dies geschieht unter Zugabe einer Halogenwassers toff-ab spalt end en Base, wie eines geeigneten Alkalimetall-niederalkanolats, z.B. Lithium-tert.-butylat, wobei diese Reaktion üblicherweise unter den Bedingungen der Anion-· undN-llalogenverbindung-bildenden Reaktion stattfindet, wobei man in Gegenwart von Methanol arbeiten und anstelle der Acyliminoverbindung direkt die βα-Methoxy-penam-, bzw. yct-Methoxy-B-cephem-Verbindung erhalten kann. D.h. man geht aus von einer Verbindung der Formel IV, worin funktionelle Gruppen

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Üblicherweise in geschlitzter Form vorliegen, setzt diese mit einem lieber schuss des Anion-bildenden Mittels, z.B. Lithiurnmethylat oder Phenyllithium,in Gegenwart von Methanol um, behandelt dann mit dem N-Halogenierungsmittel, z.B. tert.-Butylhypochlorite und erhält so direkt die gewünschte Verbindung der Formel I, worin geschlitzte funktioneJLle Gruppen, wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden können. Oder aber man kann das Methanol nachträglich zugeben, wobei man die Dehydrohalogenierung und die Zugabe von Methanol bei etwas höheren Temperaturen als die Anion- und N-Halogenverbindung-bildcnden Reaktionen, z.B. bei etwa 0⁰C bis etwa -20⁰C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gcfäss und/oder in einer Inertgas-', z.B. Stickstoffatmosphäre, durchführen kann.

In einem Ausgangsrnatcrial der Formel IVb bedeutet ein organischer Rest R in erster Linie einen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters, wie Kiederalkyl und insbesondere Methyl. Die Reaktion mit Halogen, in erster Linie mit Chlor, und einer Base wird Üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie einem haiogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -80⁰C, durchgeführt, wobei man, wenn notwendig, in einem geschlossenen

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Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet. Als Base verwendet man vorzugsweise eine geeignete organische Base, wie ein tertiäres Amin, z.B. ein Triniederalkylamin, wie Triäthylamin,' . . die man üblicherweise dem obigen Halogenierungsgemisch zusainnier mit Methanol und unter den Bedingungen des Halogenierungsverfahrens zugibt. In dieser Weise wird das 6-Acyliminopenambzv?. y-Acylimino-B-cephem-Ausgangsmaterial der Formel IV direkt in eine oß-Acylamino-oa-methoxy-penam- bzw. yp-Acylamino-ycc-methoxy-S-cephem-Verbindung der Formel I übergeführt, welche man, wenn notwendig oder erwünscht, in die gewünschte Verbindung der Formel I überführen kann.

Die Einführung der Methoxygruppe in die 6oc-Stellung von ββ-Acylainino-penam- bzw. in die 7cc-Stellung von 7ß-Acylamino-3-cephem-Verbindungen kann auch durch Austausch einer in dieser Stellung vorhandenen, austauschbaren Gruppe erfolgen. So kann man eine Verbindung der Formel IVb, worin R die angegebene Bedeutung hat, und in erster Linie für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl und insbesondere Methyl steht, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel — C(=0)—R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen,

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JO

in geschützter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart ■ eines Entschwefelungsmittels umsetzen. ^, -

■ Die Entschwefelung in Gegenwart von Methanol wird Üblicherweise unter Verwendung einer geeigneten Silber- oder Quecksilberverbindung, wie Silberoxid oder Quecksilberoxid oder insbesondere eines entsprechenden Salzes, wie eines Silber-I-salzes oder Quecksilber-II-salzes mit einer organischen Carbonsäure, z.B.. einem Silber-I- oder Quecksilber-II-niederalkanoat, insbesondere Quecksilber-il-acetat, vorgenommen. Dabei arbeitet man in Gegenwart eines Lö'sungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Dimethoxyäthan, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man auch einen Ueberschuss von Methanol als solches verwenden kann, unter Kühlen, z.B. bis zu etwa -30⁰C, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B.

bis etwa +70⁰C, wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den, nach den Varianten des obigen Nethoxylierungsverfahrens, die vorzugsweise nach den von Koppel und Kocher, j. Am.Chem. Soc, Bd.95, S.2403 (1973), Spitzer and Goodson, Tetrahedron Letters, S. 273 (1973), bzw. Slusarchyk et al., XOrg.Chem., Bd. 38, S.943 (1973) beschriebenen Methoden durchgeführt werden^ erhältlichen Verbindungen wird das

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geschlitzte Amino der Aminomethylgruppe nach den oben angegebenen Verfahren freigesetzt, und, falls notwendig, eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R nach dem angegebenen Verfahren in eine Carboxylgruppe der Formel —C(=O)~R übergeführt; wenn erwUnscht, kann man, wie angegeben, in einer erhaltenen Verbindung die Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R in eine andere Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R und/oder eine Gruppe R₁ in eine andere Gruppe R-umwandeln,.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel

OCH„ H

„g

(V)

worin Am eine geschlitzte Aminogruppe darstellt, und R einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(¹O)-eine vorzugsweise geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und worin Amino in der Aminomethylgruppe in einer geschlitzten Fora vorliegt, die sich in ihrer Art der Ueber-

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führung in die freie Aminogruppe von derjenigen der geschlitzten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Air_oin die freie Aminogruppe Überführt, wobei unter den Reaktionsbedingungen der 5-Amino~5-carboxy-valerylrest abgespalten wird,und in einer erhaltenen Verbindung geschlitztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino-Überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R in eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R₁ in eine andere Gruppe R- umwandelt, und/oder, venn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obgenannten Ausgangsniaterial stellen die Carboxylgruppen der Formel —C(=0)—R im Fest der Formel —S-A —, ^und der Formel —C(=0)—R üblicherweise geschützte Carboxylgruppen, wie z.B. die oben genannten geschützten Carboxylgruppen dar, wobei eine Gruppe der Formel -CC-O)-R₀ auch eine nicht-spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie z.B. Methoxycarbonyl, sein kann. Amino der Aminomethylgruppe liegt, wie schon vermerkt, in geschützter Form vor; üblicherweise sind auch in einem Rest R vorhandene, funktionelle Gruppen, z.B. wie angegeben, geschlitzt:.

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Unter den Reaktionsbedingungen werden so geschützte.Gruppen Üblicherweise nicht freigesetzt.

Eine geschlitzte Äminogruppe Am ist Üblicherweise eine

entsprechende Äminogruppe, die sich vorzugsweise unter milden Bedingungen in die freie Äminogruppe überfuhren lässt. Schutzgruppen sind z.B. Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-I-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppen, die sich in verschiedenartiger Weise abspalten lassen.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder-verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung durch Halogen substituierte Kiederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, oder tert.-Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. ■· Phenacyloxycärbonyl, 2-Halogen'äthoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe,, wie 2-Chlor- oder 2-Brom-

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äthoxycarbonyl, ferner_s vorzugsweise pölycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Ädamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.4 -Methoxy-benzyloxycärbonyl, 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methylä'thyloxycarbonyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie cc-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsä'ure, z.B. der Phthaloylrest, oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z.B. Trifluoracetylrest, sein.

Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen: gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.

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Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die zusammen mit einer Aminogruppe entweder ein Enamin oder das dazu tautomere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-1-niederalkylvinylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-jnethyl-l-vinylgruppe.

Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen. sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe. Eine so geschlitzte Aminogruppe Am lässt sich in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überführen; die freigesetzte Aminogruppe bewirkt die unter den Reaktionsbedingungen stattfindende intramolekulare Aminolyse des S-Amino-S-carboxy-valeroylrestes, der abgespalten lind dann Üblicherweise in Form der geschlitzten 2-0xo-piperidin-6-carbonsäure vorliegt.

Die Spaltung einer geschlitzten Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter, je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise,

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insbesondere durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder Reduktion, erfolgen.

Eine Formylaminogruppe Am kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphi^-rhodiumchlorid, gespalten werden.

Eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylaminogruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, ferner eine polycyclisclie Cycloalkoxycarbonylaminogruppe, z.B. 1-Adamantyloxycarbonylamino, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe, z.B. Diphenylmethoxycarbonylamino, oder eine a-Furyl-niederalkoxycarbonylaminogruppe Am kann z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls halogenierten, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, z.B. Anisol, gespalten werden, während man eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, z.B. 4-Hydroxy-3,5-di-

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tert.-butyl-benzyloxycarbonylamino, vorzugsweise durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Aethylpentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylaminogruppe, z.B. Trifluoracetylamino,hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen spalten kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino oder 2-Jodäthoxycarbonylamino (wobei man vor der Abspaltung eine, in 2-Jodäthoxycarbonylamino Uberflihrbare Gruppe, wie das entsprechende 2-Chloräthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetall] odid, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton, in dieses überführt), oder eine Phenacyloxycarbonylaminogruppe, wie Phenacyloxycarbonylamino, kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechen-

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den Metallverbindung, ζ, B₀ Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, gespalten werden.

Ferner kann eine, durch eine, vorzugsweise geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschlitzte Aminogruppe Am , wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit, gespalten werden.

Eine Polyarylmethylaminogruppe Am , wie Tritylamino, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, gespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschlitzte Aminogruppe, sowie die genannten, durch Arylthio, Arylniederalkylthio und Arylsulfonyl geschlitzten Aminogruppen Am können z.B. durch Behandeln

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-: 63 -

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mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- " oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid erfolgen.

Die oben .beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, wenn notwendig unter" Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. Wie oben erwähnt, sollte eine gleichzeitige Freisetzung von anderen, im Ausgangsmaterial vorhandenen geschützten funktionellen Gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht stattfinden. So kann z.B. die geschlitzte Aminogruppe Am eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare Aminogruppe, z.B. eine unter diesen Bedingungen spaltbare

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2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe, wie 2,2,2-Trichlor'äthoxycarbonylamino, sein, während Amino des Amino- . methylsubstituenten z.B. durch eine_sbeim Behandeln mit einer geeigneten SSure, *?ie TrifluoressigsSure, abspaltbare, z.B. durch eine a-polyverzv7eigte Niederalkoxycarbonj'lgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, und eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R , ferner eine gegebenenfalls in e5.ner Gruppe R* im Rest der Formel —S-A — vorhandene freie Carboxylgruppe, z.B. durch eine, ebenfalls beim Behandeln mit einer geeigneten S'äure, wie TrifluoressigsMure_$ abspaltbare, z.B. durch eine gegebenenfalls substituierte Diphenylsnethylgruppe, z.B. Benzhydryl, geschützt sein können und die obgenannten reduktiven Spaltungsbedingungen in geschützter Form überstehen, und erst nach erfolgter intramolekularer Äminolyse eines 5-Amino-5-carboxy-valerylrestes, wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden.

Das obige Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et al., J.Am.Chem.Soc. j, Bd.94, S. 1410 (1972) beschriebenen Methode durchgeführt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der Formel

S^- -

OCH₃ H

I ΐ CVD

{,_k₀

worin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R_q vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel R -NH₉ (VII), worin R eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung geschlitztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine der obgenannten, z.B. im Zusammenhang mit Amino des Aminomethylrestes genannten und unter den Reaktionsbedingungen, d.h. in Gegenwart der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluor-

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acetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl, das, z.B. unter reduktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Bestrahlen abspaltbar ist, in erster Linie 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder cc-Arylniederalkoxycarbonyl, .wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes cc-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl.

Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, in erster Linie in Form eines Polymeren, wie als Paraformaldehyd verwendet werden.

Starke, höchstens wenig nucleophile Säuren sind in erster Linie starke organische Carbonsäuren;, wie vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken Arylsulfönsäure, z.B. 4-Methylbenzolsulfönsäure) und in erster Linie Trifluor-

essigsäure.

Die obige Reaktion wird üblicherweise durch Versetzen eines Reaktionsgemisches einer Verbindung der Formel VII mit dem Formaldehyd oder einem Derivat davon, (das man z.B. in Gegenwart eines inerten .Lösungsmittels und eines schwach-basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonates, z.B. Kaliumcarbonat, und, wenn notwendig,unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung der Formel R_x-NH-CH₂-OH (VIIa) herstellt) mit dem Ausgangsmaterial der Formel VI und mit der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.

In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung der Formel I liegt die Aminogruppe im Aminpmethylrest in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, abgespalten, eine Formylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff- oder 4-Methylphenylsulfonsäure,.

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eine 'Trifluoracetylgruppe z.B. hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen, eine geeignete 2-Halogenniederalkoxycarlsonyl- oder Arylearbonylmethoxycarfoooy!gruppe z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung;, s,B. Zink,, oder einer Chrom-II-verbindungj wie -chlorid oder -acetate üblicherweise in Gegenwart eines j zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Ärylcarbonylmethoxycarbonylgruppe auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salsbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine cr-Ärylniederalkoxycarbonylgruppe hydrogenolytisch₉ z„B_o' durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl_f durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z_oB. Natriumdithionit.

Die 3-Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten «erden, wenn man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel

r ft a ρ* 11 κ

H₂N-CH₂ jF^fj CH₂-O-HN_nI ³ \ ^ <^vm)

0=1

worin Amino der Aminomethylgruppe und/oder eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , wenn notwendig oder erwünscht, in geschlitzter Form vorliegt, zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert, und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrensschri'tte durchführt.

Die Isomerisierung einer 2-Ccphem- in die entsprechende 3-Cephem-Verbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel VIII isomerisieren, indem man .sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die entsprechende 3-Cephemverbindung isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. .organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre hetero- .

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cyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν,Ν-Trimethylamin, Ν,Ν-Diniethyl-N-äthylamin, Ν,Ν,Ν-Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äühylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkanc, z.B. N-Methyl-piperidin, oder K-rhenyl-niederalkyl-N^-dinicderalkyl-amine, z.B. H-Bcnzyl-l?,*:- ν dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Trxniederalkylamins, z.B. Pyridin ,und Triethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Kicderalknncarbonsäuren, z.B. Natriurnacetat, Triathylammoniumacetat oder N-Mcthyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, \iri.e eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyrid5.n in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.

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Dabei arbeitet man -vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines gegebenenfalls halogenieren., z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgcmisches, wobei als Reaktionsmittei verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige ]3ascn gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, öder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa +100 C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen GefSiss.

So erhältliche 3-Cephemverbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephem- _#verbindungen der Formel VIII abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel VIII kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Steilung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert.

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Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische ' Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und 'aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoff peroxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche iiugesetüt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckrnässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden ^ wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B, Perameisensäure _s Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Pennaleinsäure, PerfoenzoesMure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wassers toffperoxyd mit katalytischer! Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durch-

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geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxyda'tion kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die. Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert v/erden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure.- Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -f)0 C bis etwa -KLOQ C, vorzugsweise von etwa -10°C bis etwa -!-40⁰C durchgeführt.

Die Oxydation von 2-Cep'hcm-Verb indungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo-

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genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloritcn, z.B. terC-Rutylhypochlorie, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Mcthylenchlorid, und bei Temperaturen, von etwa -lö C bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen,wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliuinperjodaf., die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa + 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in.Gegenwart einer

organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B.

bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0 , verwendet, oder mil irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbin-

dungen können, wenn erwünscht, die im Zusammenhang mit dem Isomerisierungsverfahren erwähnten zusätzlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden. Ferner kann ein Gemisch von Isomeren α- und ß-1-Oxyden, z.B. chromatographisch, aufgetrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln

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mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobci.Edelmetallkatalysatoren verwendet v/erden, welche Palladium, Platin oder Rhodium, enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Hangankationen, welche in Form von entsprechenden'Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -fonniat, Eisen-II-chlorid, -sulfat,-oxalat öder -succlnat. Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendxarr.intetrnessigsä'ure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen

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Saure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatisch^, aromatische oder araliphatisch^ Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Nlederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalky!gruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n^butylphosphin,, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphinj, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester,, Butanphosphonigsäuremethylester, PhosphorigsMuretriphenylester_s Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphottrichlorid, Phosphortribroraid, etc.; reduzierende Halogens ilanverbindungen,. die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen,, und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie 'Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, DI- oder Tribromsilan, Diphcnylchlorsilan, Dirnethylchlorsilan, etc.? reduzierende quaternUre jChlorraethylen-irainiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumqruppc durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niedcralkylcn- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-l^iJ-diäthyl-

irniniumchlorid odor N-Chlormethylen-pyrrolidini unichlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannton Reduktionsmittel verwendet werden, Vielehe selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-Il-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischcn Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Ilydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzpylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenaoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäure-

chlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäurcdichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, fcrnor geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-

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Butansulton oder 1,3-Hexansuiton zu erwähnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Nieder alkanearbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder HexamethyIphosphoramid, Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, ' oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln,· wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

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In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R enthält, und in der Amino des Aminomethylrestes gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz,wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe -C(^eO)-R übergeführt werden.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten vorzugsweise geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel —S—A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe R, durch einen anderen Rest R. ersetzen oder in einen anderen Rest R^ umwandeln. So ist es z.B. möglich, in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R eine Gruppe der Formel -ClI₂-R₂ bedeutet,

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und R₉ z.B. einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Macaptan- oder mit einer ThiolcarbonsMureverbindung einen solchen Rest R_? durch eine verätherte bzw. veresterte Mercaptogruppe R« zu ersetzen. Ein geeigneter, durch eine verätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.B. durch eine Halogenwasserstoff säure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure) ,cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy, z.B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyl· oxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.

Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer

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geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonate oder -hydrogencarbonats, z.B. von Natrium-, Kaliumoder Calciumhydroxid , -carbonat oder -hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z.B. mit Wasser mischbare Alkohole, z,B. Niederalkanole, wie Methanol oder Aethanol, Ketone, z.B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancarbonsäureamide, wie Dimethylformamid, und ähnliche verwendet werden.

Veresterte Hydroxygruppen R^ in einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe—S—A— die .Teilformel Ib darstellt, und R, die Gruppe-CH^R₂ bedeutet, wobei R₂ fUr eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z.B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₂ für freies Hydroxy steht (das man z.B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R₂, z.B. durch

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Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhi ζ obium tritolli, Rhiζobium lupinii, Rhiζobium japonicum oder Bacillus subtllis, oder einer geeigneten Citrus· Esterase, z.B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Kohlensä'urederivat _r insbesondere mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäureverbindung, wie einem Silylisocyanat, z.B. Silyltetraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z.B. Chlorsulfonylisocyanat, oder Carbaminsäurehalogenid, z.B. -chlorid (die zu N-unsubstituierten 3-Aminocarbonyloxyme thyl-Verb indungen fuhren) , oder dann mit einer N-substituierten Isocyanat- oder mit "einer N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierten Carbaminsä'ure-Verbindungen, wie einem entsprechenden CarbaminsMurehalogenid, "z.B. -chlorid, umsetzt, wobei man Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter

KUhlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin

die Gruppierung -S-A- einem Rest der Formel. Ib entspricht. wobei Rh z.B. den oben definierten, durch nucleophile Sub-

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stitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder seiwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, den Rest der Formel -CH₉-R₉ darstellt und R₉ fUr eine quaternäre Ammoniumgruppe steht. Die schwach-säuren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Vertreter sol-

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eher Salze sind beispielsweise Kaliumjodid und Kaliumthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustau-Echern, z.B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z.B. Amberlit LA-I (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351-393;Oel-löslich und Wasser-unlöslich;

mAeq./g - 2,5-2,7, z.B. in Acetatform) , mit Säuren, z.B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.

Quaternäre Ammoniumgruppen R^ können vorteilhafterweise unter Verwendung eines Zwischenprodukts der Formel I, in welchem R« des Restes R- in einer Teilforniel Ib fllr eine substituierte, insbesondere für eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht. Ein solches Zwischenprodukt, das man z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin —S-Ar- fUr die Teilformel Ib steht, worin R„ im Rest R₁ eine veresterte Hydroxygruppe, und in erster Linie

- eine Acyloxy-, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z.B. Acetyloxygruppe bedeutet, mit.einem geeigneten Salz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z.B. Thiobenzoes'äure, erhalten kann, wird irit dem tertiären Amin, insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie

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einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten.Entschwefelungsmittels, insbesondere eines Quecksilbersalzes, z\B. Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten Lb'sungs- . oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder· Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosp'.häre, durchgeführt. . . .

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden". So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren-Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen-, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz " der oc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten .Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit

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schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen Übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel..

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AüsfUhrungsformen, wonach "als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbin-• düngen gelangt.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten

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Methoden hergestellt werden.

So kann man Verbindungen der Formel II erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen der Formel

H H

Oi=

-A
ο

die Aminogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Diazotierungsmittel, insbesondere mit salpetriger Säure oder mit Stickstofftetroxide in die Diazogruppe Überführt,. die Diazoverbindung mit einem llalogenazid, z.B. Bromazid, behandelt und die so erhältliche o-Azido-o-halogen-penam- bzw. y-Azido-y-halogen-S-cephem-Verbindung, worin Halogen in erster Linie flir Brom steht, und die gegebenenfalls in Form des 6- bzw. 7-Epimerengemisches vorliegen kann, mit einem geeigneten Silbersalz, wie Silber-I-bortetrafruorid, in Gegenwart von Methanol umsetzt. Man erhält so die 6ß-Azido-6cc-methoxy-penam- bzw. 7ß-Azido-ya-methoxy-S verbindung, in welcher man die Azidogruppe reduktiv, z.B.

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durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid oder Palladium-auf- Kohle, und, wenn notwendig, eines Aktivierungsmittels, wie eines Cobaltsalzes, z.B. Cobalt-II-acetat, in die Aminogruppe Überführt. Diese Reaktionsfolge wird u.a. z.B. von Cama et al, J. Am. Chem. Soc, Bd. 94, S.- 1408 (1972) beschrieben.

In einem erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel II kann die freie Aminogruppe z.B. durch Silylieren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet substituierten Silylhalogenid, z.B. Trimethylsilylchlorid, oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Aminogruppe umgewandelt werden.

Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. die S-Aminomethyl-^-thienyl- oder 5-Aminomethyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, indem man ein Aminomethyl- thiophen oder -furan, worin die Aminogruppe vorzugsweise,

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z.B. durch eine der genannten Schutzgruppen, geschlitzt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlorid, durch Behandeln mit einem geeigneten Acetylierungsmittel, z.B. mit einem Essigsäureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid·, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid oder -bromid, oder einer Säure, wie Polyphosphorsa'vire, oder bevorzugt Trifluoressigsäure, sowie deren Anhydrid acetyliert. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder einem Ueberschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z.B. einem Ueberschuss an Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden. Bei Verwendung von Trifluroessigsäure bzw. Trifluroressigsäureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden.

Eine acetylierte Aminomethylthiophen- oder -furanverbindung, worin "die Aminogruppe vorzugsweise, z.B. durch den Trifluoracetylrest, geschlitzt ist, kann beispielsweise nach der Methode von Willgerodt oder Willgerodt-Ki'ndler, z.B.- durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem

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primären öder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliesse.nde Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.

Andererseits kann eine acetylierte Aminomethylthiophen- oder -furan-Verbindung, insbesondere eine solche Verbindung, worin die Aminogruppe in der angegebenen Weise, z.B. durch den Trifluoracetylrest geschlitzt ist, durch Erwärmen mit Thallium-(III)-nitrat in Gegenwart eines Niederalkanols, insbesondere Methanol, und einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z.B. den Methylester, einer Säure der Formel III umgewandelt werden, aus dem durch Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.

Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt-Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium-(III)-nitfat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art der gege-

benenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppen, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden. Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel III und die anschliessende Einführung einer Aminoschutzgruppe , kann auch in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann

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ein erhaltener Methylester einer Verbindung der Formel III, worin die Aminogruppe z.B. mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem.Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder Wasser zusammen mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z.B. mit tert.-Butyloxycarbonylazid, behandelt werden,= worauf nach Ansäuren und Üblicher Aufarbeitung die gewUnschte Thiophen- oder Furanessigs'äure mit einer tert. -Butyloxycarbonylaminoir.ethylgruppe erhalten v?erden kann.

Ferner kann man z.B. A-Aminoir.ethyl-2-thienyl- oder 4-Aminomethyl-2-furylessigsSure-Verbindungen erhalten, wenn man 2-Acetyl-thiophen oder 2-Acetyl-furan, z.B. durch Behandeln mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-säure, halogenmethyliert, insbesondere chlormethyliert, in der so erhältlichen 2-Acetyl-4-halogenmethyl-thiophen- oder 2-Acetyl-4-halogenmethyl-furan-Verbindung, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, Halogen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Alkalimetall-, z.B. Kaliumverbindung eines Phthalsäureimids, und nachfolgender Hydrazinolyse, oder durch Behandeln mit einem

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geeigneten Azid, wie einem Alkalimetallazid oder Ammoniumazid, in eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe umwandelt und dann den Acetylsubstituenten, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahrenden den gewünschten Carboxymethylrest umwandelt.

In einer Verbindung der Formel III mit ungeschützter Aminogruppe kann diese nach irgendeiner bekannten Methode in eine der genannten geschlitzten Aminogruppen umgewandelt werden. So kann man in die Aminogruppe z.B. nach dem oben beschriebenen Äcylierungsverfahren, ferner auch durch Behandeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlens'äureazidverbindung, wie tert.· Butyloxycai'bonylazid, einen Acylrest als Aminoschutzgruppe einfuhren. Ferner kann die freie Aminogruppe mit einer Di- oder Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Di- oder Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, substituiert werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt j-z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilyl-halosenid, z.B. Dichlor-dimethyisilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten, N.N-di-niederalkylxertcn, N-trinie-

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deralkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(triniederalkylzinn) -oxyd, z.B. Bis- (tri~n~butyl~zinn)-cxyd, einem Tri-niederalkyl-zj.nnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy-zinn- oder Teti'aniederalkyl.-zinnverbindung, sowie eiiiein Tri-niederalkylzinn-halogenj.d, z.B. Tri-nbutyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).

Eine Aminogruppe kann auch durch Kinführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschlitzt v?erden, v?obei Knamin- bzv7. Ketiniinverbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1,3-Dicarbonylverbindung, z.B. mit Acetessigsa'uremethylester oder Acetessigsäure.-N^-dimethylamid, in einem wasserfreien Medium, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.

Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferne* Arylsulfonylschutzgruppen können in eine Aminogruppe durch'Behandeln mit.einem entsprechenden

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Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid, z.B. -chlorid, eingeführt werden.

Die reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivate einer Säure der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säurehalogenide werden z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III, gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, wie -fluorid oder -chlorid, einer anorganischen, phosphor- oder schwefelhaltigen Saure, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel-oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial der Formel II zur Reaktion gebracht werden, wobei z.B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Sä'urehalogenids angewendet werden.

Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der

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Formel III mit gegebenenfalls geschlitzter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer geeigneten Säure, z.B. einem Halogenameisensäureniederalkj'lester, z.B. Chlorameisensäure-isobutylester, oder einem Niederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Trichloressigsäurechlorid, umsetzt.

Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel III mit gegebenenfalls geschlitzter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenv?art eines Carbodiimide, z.B. KjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie einem Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder einem Polyhalogenphenol, z.B, 2,3,4,5, 6-Pentachlorphenol, umsetzt,

Die Ausgangsstoffe der Formel IV können durch Einführung der Gruppe der Formel

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J- -H-CH₂-C- (Ilia)

worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, in die Aminogruppe von Verbindungen der Formel VIII ,worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel —S—A — die oben gegebene Bedeutung hat, in erster Linie durch Acylieren, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren von Ausgangsstoffen der Formel II, hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel IVb kann man z.B. erhalten, wenn man von einer 6ß-Amino-penam- bzw. 7ß-Amino~ 3-cephem-verbindung der Formel VHI,worin vorhandene funktionelle Gruppen, wie z.B.eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R, vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen, ausgeht, und diese durch Umsetzen mit einem Aldehyd, insbesondere einem aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, in die Schiffsche Base umwandelt und diese mit einem Anionbildenden Mittel, wie einem, vorzugsweise sterisch gehinderten Alkalimetall-niederalkanoat, wie Kalium-tert.-butylat, einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, einer Alkalimetall

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-Kohlenwasserstoff-Verbindung, z.B. n-Butyllithium oder Phenyllithium, oder einer geeigneten Alkalimetallverbindung einer sekundären organischen Base, wie z.B. der Lithiumverbindung eines Diniederalkylamins oder Niederalkylenamins _l_ wie Lithiumdiathylamid, vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Tempera-, türen von etwa -30⁰C bis etwa 0⁰C, und in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Glyeöldimethyläther, umsetzt. In das so erhältliche Anion kann man die verätherte Mercaptogruppe der Formel R —S— direkt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Thiolsulfons'äurester, vie einem Niederalkylthiolsulfonsäure-niederalkylester, z.B. Kethanthiolsulfonsäuremethylester, oder mit einem SuIfenylhalogenid, wie Kiederalkylsulfenylhalogenid, z.B. Methylsulfenylchlorid, oder indirekt über die entsprechende 6ct-Fluor-penam- bzw. 7oc-Fluor- 3-cephem-Schiff' sehe Base einführen; letztere erhalt man z.B. durch Behandeln mit Fluorperchlor at und kann sie durch Umsetzen mit einem Mercaptan, wie einem Niederalkylmercaptan, z.B. Methylmercaptan, in Gegenwart einer starken Saure, wie einer . gegebenenfalls halogenierten Niederalkancarbons'a'ure, z.B. TrifluoressigsSure, in die gewünschte 6cc-R -Thio-penam

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bzw.. 7cr~R ~ Thio-3-cephem-Schiff 'sehe Base umwandeln. In einem solchen Zwischenprodukt wird das Stickstoffatom der Methylenaminogruppierung durch Einführung der Gruppe der Formel IHa, worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren acyliert, und man erhält so das Ausgangsmaterial der Formel IVb. Diese Reaktionsfolge wird z.B. nach den von Slusarchyk et al., J. Org. Chem., Bd. 38, S. 943 (1973)^ und Spitzer und Goodson, Tetrahydron Letters, S. 273 (1973), beschriebenen Methoden durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel V kann z.B. erhalten werden, wenn man in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel

HN —

I
0*=C 0^:

OCH. H

i ³I

-S

(CH₂) ·,

p-

H 1
2 O

worin die Carboxygruppe in einem Rest der Formel -S-A -

". ο

Üblicherweise in geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe im S-Amino-S-carboxy-valerylrest in eine geschützte Amino-

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gruppe Am Überführt und in das Stickstoffatom der Amidgruppierung einer so erhältlichen Verbindung den Acylrest der Formel IHa, worin Amino der Aminomethylgruppe in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Abspaltung von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, z.B. durch Acylieren nach dem oben beschriebenen Verfahren einführt, z.B. durch Behandeln mit einem Säurehalogenid, z.B. -chlorid, einer Verbindung der Formel III und einem geeigneten Silylierungsmittel, wie eines mono- oder disilylierten Säureamid, wie einem gegebenenfalls halogenierten N-Monotriniederalkylsilyl- oder N,N-Bis-triniederalkylsilyl-niederalkancarbonsäureamid, wobei letzteres auch in der Ν,Ο-bis-triniederalkylsilylierten Enolform des Amids vorliegen kann, z.B. Bis-trimethylsilyl-essigsäureamid oder N-Trimethylsilyl-trifluoressigsäureamid, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlänwasserstoff, wie Methylenchlorid, und wenn notwendig, unter Erwärmen, in einem geschlossenen GefSss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre. Die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V nach dem obigen Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et al.,

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J.Am. Chem. Soc, Bd. 94, S. 1410 (1972), beschriebenen Methode durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylieren der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel II, z.B. durch Behandeln mit einer Säure der Formel

CH₂-C-OH (XI)

oder einem geeigneten Derivat, wie einem gemischten Anhydrid, insbesondere einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, hergestellt werden

Die 2-Cephem-Ausgangsstoffe der Formel VIII können analog den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen hergestellt werden, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel

(XII)

die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel III, worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder einem reaktionsfähigen funktionellen S.äurederivat davon oder einem Salz einer sol-

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chen Verbindung acyliert. Die obige Acylierungsreaktion kann z.B. analog den oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahnien, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile .Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z.B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern "oder Verestern, und"freie Carboxylgruppen z.H'. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.

Die pharmakologisch. verwendbaren Verbindungen

der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im · Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen. ' . ·.-··.·

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Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusions-. lösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz" allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden kön-

nen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert "Bein"und/öder llilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,

Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittier, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lypophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5 g s.c. zur Be-

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handlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.

Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck "nieder", z.B. in.Niederalkyl, Niederalkanol und dergleichen, dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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2 4 4 5 3 A1

Beispiel 1: ·

Man löst 2,40 g 3-Acetylox>Tnethyl-7p-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaniinomethyl-2-thienyl) - ace ty 1 amino ]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 180 ml Tetrahydrofuran, klihlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70 bis -75°C und fUgt unter Rühren innerhalb von 1 Minute eine Lösung von 0,46 g Lithiummethoxid in 10 ml Methanol zu. Nach 3 Minuten gibt man 0,42 ml tert.-Butyl-hypochlorit zu, rührt während 20 Minuten bei -70 bis -75°C weiter, neutralisiert mit 0,80 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf etwa 70 ml ein. Man versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 6:4-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Acetyloxymethyl-7cc-methoxy~7ß-[2- (5-tert.-but}'loxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert; DUnnschichtchromatogramm

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(Silikagel): Rf = 0,20 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 6:4); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem

Aethanol):>v - 243 mu (£ = 13900) und?\ . = 236 mu ^/l max ' mm '

(£ = 13600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92p, 5.61u, 5.74p, 5,79p,

• ·

6,23p und 6,67p.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 20 g 2-Thenylamin—r-hydrochlorid in einem Gemisch von 100 ml .Trifluoressigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter- Feuchtigkeitsausschluss während 2 Stunden bei 55° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Silicagel filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man das 2-Acetyl·· 5-trifl\ioracetylaminomethyl-thiophen, F. 83-84°.

Eine Lösung von 34,2 Thallium-(III)-nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol wird unter EiskUhlung mit 40 ml 70%-iger wässriger Perchlorsäure versetzt und bei +5° unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2C g 2-Acetyl-5-triT fluoracetylamino-thiophen in 500 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten zugetropft. = j

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Die Lösung wird auf 50° erwärmt und bei dieser Temperatur während 2-1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa +5° abgekühlt und auf eine eiskalte Lösung von 120 g Dikaliumhydrogenphosphat in 300 ml Wasser gegossen. Man filtriert und wäscht den Filterrtlckstand mit Methanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingeengt und dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriuir.chloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es verbleibt der 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester; DUnnschichtchromatograiran (Silicagel: System: Toluol/Essigsäureäthylester 60:40): Rf =0,65; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93u, 3,39p, 5.75u, und 5,80u.

Zu einer Lösung von 9,7 g 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester in 50 ml Dioxan werden bei 20° unter einer Stickstoffatmosphäre 40 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung gegeben. Man rtihrt während 2 Stunden bei 20-25°, verdtinnt mit 50 ml Dioxan und gibt

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8,5 ml tert.-Butyloxycarbonylazid zur Lösung, worauf man bei 20-25° w'ährend 16 Stunden weiterrUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5° gekühlt und mit etwa 40 ml 207_o-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 gestellt. Man engt unter reduziertem Druck auf etwa 50 ml ein und extrahiert dreimal mit je 200 ml Essigsäiireäthylester. Die Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Behandlung mit einem Aktivkohlepräparat entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man kristallisiert aus Diäthyläther um und erhält so die 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure, F. 114-115°.

Man löst 0,90 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2· thienyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid (dest. über Phosphorpentoxid), enthaltend 0,334 g N-Methylraorpholin, kllhlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf -20° ab und fügt tropfenweise 0,45 ml Chlorameisensäureisobutylester zu, wobei die Temperatur zwischen -15° und -20° gehalten wird. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 1,04 g 3-Acetyloxymethyl-7p-amino-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid zu, worauf man während 2 Stunden bei -10° und während 8 Stunden bei Raumtemperatur weiterrUhrt. Man : J

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giesst auf eiskaltes Wasser, stellt den pH mit Dikaliumhydrogenphosphat auf 8,0 und extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Man erhält so den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester als farblosen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird, Dtlnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,71 (System: Hexan/Essigsäureäthylester/Methanol 20:40:40). Das Produkt lässt sich aus Diäthyläther kristallisieren, F. 134-136°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden 3,03p, 5,68p, 5,77p, 6,02p, 6,26p und 6,57p; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem

Aethanol) : λ _&χ « 245 mu ( £ «= 15100) .

Das Ausgangsmaterial kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:

Eine bei 0-5° gehaltene Lösung von 1,34 g N-Hydroxymethyl-acetamid (Einhorn, Ann. Chem., Bd. 343, S. 264 (1905)) in 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rlihren

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portionenweise mit 1,42 g 2-Thienylessigsäure versetzt. Man rührt wahrend 2 Stunden bei 0-5° und destilliert die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Silikagel filtriert. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert und ergibt die 2-(5-Acetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf-= 0,61 (System: Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10); Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,95u, 5,82u, 6,23u, 6,38p.

Zu einer Lösung von 0,6 g 2-(5-Acetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 5 ml Dioxan gibt man 0,3 ml einer 2-n.wässrigen Natriumhydroxidlösung. Man rührt während 12 Stunden bei 55-60°, kühlt auf 25° ab, versetzt mit 0,2 ml tert.-Butyloxycarbonylazid, rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur und isoliert die 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure nach dem oben beschriebenen Verfahren.

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Beispiel 2:

Eine Lösung von 0,247 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-azido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmet:hylester (Cama et al., J. Am. Chem. Soc.Bd. 94, S. 1408 (1972); Deutsche Offenlegungsschrift 2 129 675) in 7,6 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 0,167 g Platinoxid und 0,076 g Kobalt-II-acetat bei Raumtemperatur während 1-1/4 Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 2 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert urd das FiItrat, enthaltend den 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Acylierungsschritt verwendet.

Eine Lösung von 0,237 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird bei -15° mit 0,095 ml 4-Methylmorpholin, gefolgt von 0,119 ml Chlorameisensäure-isobutylester behandelt. Man rührt während 15 Minuten bei -15° und gibt dann bei gleicher Temperatur, tropfenweise die obige Lösung des 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylesters zu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0° während 3 Stunden, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-

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- in -

hydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid. Die wässrigen WaschflUssigkeiten werden mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einem Dickschichtchromatogramm (Silikagel) unterworfen, das mit einem 5:3-Gemisch "von Toluol und Essigsäureäthylester entwickelt wird. Man erhält den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino3-7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf = 0,2, der mit dem Produkt des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens identisch ist. . .

Beispiel 3:

Eine Lösung von 0,271 g 2-(S-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 5 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,168 g Chlormethylen-dimethyl-ammoniumchlorid (erhalten als feste Substanz durch Umsetzen von Squimolaren Mengen von Dimethylformamid und Phosgen in Methylenchlorid) versetzt und das Reaktionsgemisch während 10 Minuten gerllhrt. Man versetzt dann bei 0° mit 0,081 ml Pyridin, rlihrt während 5 Minuten bei dieser Temperatur und gibt die nach dem Verfahren des Beispiels 2 herge-

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stellte Lösung, enthaltend den 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-7cc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme thyl ester, zu. Man rllhrt wahrend 30 Minuten bei 0°, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid. Die wässrigen V7aschflüssigkeiten werden mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einem Dickschichtchromatogramm (Silikagel) unterworfen, das mit einem 5:3-Gemisch von Toluol und Essigs'aureäthylester entwickelt wird. Man erhält den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf = 0,2, der mit dem Produkt des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens identisch ist.

Beispiel 4:

Eine Lösung von 0,90 g S-Acetyloxymethyl^cx-methoxy-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl· amino]-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol wird während 30 Minuten bei 0° stehengelassen und unter Zusatz von 20 ml

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Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Diäthyläther und 40 ml Petroläther verrieben und filtriert. Man trocknet den FilterrUckstand, welcher das Trifluoressigsäuresälz der. 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure enthält, während 5 Stunden am Hochvakuum bei Raumtemperatur und löst ihn dann in 30 ml Methanol; die Lösung wird durch Zugabe von Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit Triäthylamin auf pH 6,0 gestellt und dann während 2 Stunden bei 0-5° stehengelassen. Man filtriert das ausgefallene innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-Va-methoxy-S-cephem-A-carbonsäure ab und trocknet während 20 Stunden unter Hochvakuum und bei Raumtemperatur, F. über 180° (mit Zersetzen);. [a]^ «= + 177° ±1° (c « 0,972 in einer 0,15-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphat-Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung, pH 7,3 - 7,4);.DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in einer 0,15-molaren wässrigen Kaliumdihydro-

ι-

genphosphat- Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung, pH 7,3-7,4): ;_v « 241 imj (6=15700 'und/^ . « 214 mu (6« 8700);

Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl'): charakteristische Banden bei 5,66^u, 5,75^i, 6,00>i, 6,34^i und 6,55^.

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Beispiel 5:

Eine Lösung von 0,15 g des inneren Salzes der

3-Acetyloxyraethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino)-7ct-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,053 g des Natriumsalzes des 5-Mercapto-l-methyl-tetrazols in 7 ml Aceton und 10 ml Wasser wird mit 0,028 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und während 5 Stunden auf 60° erwärmt. Man filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml ein, stellt mit Essigsäure auf pH 5,5 und lässt während einigen Stunden bei 0-5° stehen. Der Niederschlag vird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält so das innere Salz der 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetra2olyl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die während 12 Stunden am Hochvakuum getrocknet wird; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,25 (System: Chloroform/Methanol 1:1).

In einer anderen Variante wird die Reaktion in Gegenwart von 0,028 g Natriumhydrogencarbonat und 0,055 g Kaliumiodid durchgeführt.

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Beispiel 6:

Man löst 9,1 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester¹ in 400 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70 bis -75°C und fügt unter Rühren innerhalb von 1 Minute eine Lösung von 1,80 g Lithiummethoxid in 50 ml Methanol zu. Nach 2 Minuten gibt man 1,62 ml tert.-Butyl-hypochlorit zu, rührt während 20 Minuten bei -70 bis -75° weiter, neutralisiert mit 2,5 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 ml ein. Man versetzt mit 500 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylester, Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 600 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 6:4-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,30 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 6:4); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

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charakteristische Banden bei 2,92^i, 5,61u, 5,76 (breit), 6,24u und 6,67u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 50 g Furfurylamin und 150 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Man gibt 150 ml Essigsäure dazu und rlihrt während 2 Stunden bei 55° weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch SiIicagel filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man das 2-Acetyl-5-trifluoracetaminomethyl-furan, F 99-100°; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): X - 275 mu ( β = 15500) .

Eine Lösung von 39,8 g Thallium-(III)-nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol wird unter EiskUhlung mit 50 ml 70%-iger Perchlorsäure versetzt und bei +5° unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-5-trifluoracetaminomethyl-furan in 500 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Lösung wird auf 50° erwärmt und bei dieser Tempera- _— — -\

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tür während 2-1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa +5° abgekühlt und auf eine eiskalte Lösung von 120 g Dikaliumhydrogenphosphat in 300 ml Wasser gegossen. Man filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Methanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingeengt und dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es verbleibt der 2-(5-Trifluoracetaminomethyl-2-furyl)-essigsäuremethylester, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 60:40); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,94u, 3,39p und 5,8Ou.

Zu einer Lösung von 18,4 g 2-(5-Trifluoracetaminomethyl-2-furyl)-essigsäuremethylester in 100 ml Dioxan werden bei 20° unter einer Stickstoffatmosphäre 75 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Man rührt während 4 Stunden bei 20-25°, verdünnt mit 100 ml Dioxan und gibt 34 ml tert.-Butyloxycarbonylazid zur Lösung, worauf man bei 20-25° während 16 Stunden weiterrührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5° gekühlt und mit etwa 40 ml 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 gestellt. Man engt unter

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vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml ein und extrahiert dreimal mit je 200 ml Essigsäureä'thylester. Die Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Behandlung mit einem Aktivkohlepräparat entfärbt und eingeengt. Nach, dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man die 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-essigsäure, F. 72-73°.

Man löst 1,87 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid (destilliert Über Phosphorpentoxid) und 0,80 ml 4-Methylmorpholin, kühlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf -20° ab und fllgt tropfenweise 1,0 ml Chlorameisensäureisobutylester zu, wobei die Temperatur zwischen -15° und -20° gehalten wird. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 2,31 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-S-cephem-A-carbönsäure-diphenylmethylester zu, worauf man während 2 Stunden bei -10° und während 8 Stunden bei Raumtemperatür weiterrtlhrt. Man giesst auf eiskaltes Wasser aus, stellt den pH mit Dikaliumhydrogenphosphat auf 8,0 und extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat

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getrocknet worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Man erhält den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-acetylamino] -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als farblosen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,84 (System: Hexan/Essigsäureäthylester/ Methanol 20:40:40).

Beispiel 7:

Eine Lösung von 2,95 g 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-acetylamino] -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 3 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten bei 0° stehen gelassen und dann unter. Zusatz von 100 ml Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Diäthyläther verrieben und filtriert. Man trocknet den FilterrUckstand, welcher das Trifluoressigsäuresalz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-. acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure enthält, während 5 Stunden am Hochvakuum bei Raumtemperatur und löst ihn dann in 30 ml Methanol; die Lösung wird durch Zugabe von Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit

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Triäthylamin auf pH 6,0 gestellt und dann während 2 Stunden bei 0-5° stehengelassen. Man filtriert das ausgefallene innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure ab und trocknet während 20 Stunden unter Hochvakuum und bei Raumtemperatur, F. über 165° (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,22 (System: Chloroform/ Methanol 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) _: X «=222mu(^ ^s 12500) und λ

max *■*■*· "¹P ' max-

266 mu (c - 6200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,66u, 5,77^i, 5,91u, 6,22u und 6,52jj.

Beispiel 8:

Man löst 4,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 250 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70° bis -75° und fUgt unter Rühren innerhalb von einer Minute eine, durch Auflösen von 0,170 g Lithiumdraht in 30 ml Methanol hergestellte Lithiummethylatlösung zu. Nach drei

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Minuten gibt man 0,80 ml tert.-Butyl-hypochlorit zu, rührt während 20 Minuten bei -70°' bis -75° weiter, neutralisiert mit 4,0 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 70 ml ein. Man versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlb'sung gewaschen, Über Magnesium getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther umgefällt, und der so erhaltene 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wird abfiltriert und getrocknet; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,48 (System: Essigsäureäthylester /Chloroform/Essigsäure 80:19:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957o-igem wässrigem Aethanol) : )\ = 243 mu ( £ = 15800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,88u, 2,93μ, 5,61u, 5,75u, 5,83p und 6,66u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 8^15g2-(S-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-Z-

cnoo1C/1?

thienyl)-essigsäure in 500 ml Methylenchlorid, enthaltend 3,06 ml N-Methylmorpholin, kühlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf -20° ab und fügt tropfenweise 4,13 ml Chlorameisensäure-isobutylester zu, wobei die Temperatur zwischen "\L5°und -20° gehalten wird. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 9,85 S-Acetyloxymethyl^ß-amino-S-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 50 ml Methylenchlorid zu, worauf man die Lösung unter langsamer Steigerung der Temperatur auf 20°bis 25° während 15 Stunden weiterrlihrt. Man giesst auf eiskaltes Wasser aus, neutralisiert mit Dikaliumhydrogenphosphat und extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert und ergibt den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester, F. 76-78°, Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,44 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80:19:1).

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Beispiel 9:

Eine Lösung von 3,80 g S-Acetyloxymethyl^oc-methoxy-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten stehengelassen und unter Zusatz von 50 ml Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Diäthyläther verrieben und filtriert. Man führt den FilterrUckstand, welcher das Trifluoressigsäuresalz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure enthält, wie im Beispiel 4 beschrieben, in das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure über.

Beispiel 10:

Man setzt 1,55 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit 0,065 g Lithium in 20 ml Methanol und 0,31 ml tert.-Butyl-hypochlorit gemäss der im Beispiel 8 beschriebenen Methode um unJ erhält so den

8 0 9 8 1 B / 1 2 5 1

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3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester; DUnnschichtchromatograinm (Silicagel) : Rf «= 0,52 (System Toluol/Essigsäureäthylester 3:2); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Aethanol) :

\ = 241 mu ( S =14200); Infrarotabsorptionsspektrum '' max '

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88u; 2,93^i, 5,59^, 5,74p, 5,83;i und 6,64^μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 75,0 g 3-Brommethyl-thiophen und 78,5 g Phthalimid-kalium in 1000 ml Dimethylformamid wird während 90 Minuten bei 100° gerlihrt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, giesst auf ein Gemisch von Eis und Wasser aus und extrahiert viermal mit insgesamt 1500 ml Essigsäureäthylester, Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das 3-Phthaloylaminomethyl-thiophen auskristallisiert, DUnnschichtchromatograinm (Silicagel) : Rf - 0,78 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol):^ = 220 mu ( t - 44000); Infrarotabsorptions-

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Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59u, 5,86u und 6,20^.

Man nimmt 90,8 g 3-Phthaloylaminomethylthiophen in 250 ml Essigsäureanhydrid auf, tropft unter Feuchtigkeitsausschluss 250 ml Trifluoressigsäure zu und rührt während 3 Stunden bei 50°. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit 500 ml Wasser versetzt, mit einer 2-n wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Kühlen mit Eis neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein aus 2-Acetyl-3-phthaloxylaminomethyl-thiophen und 2-Acetyl-4-phthaloylaminomethyl-thiophen bestehendes Mischristallisat; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,53 und 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1).

Man löst 38,0 g des Gemisches von ^-Acetyl-S-phthaloylaminomethyl-thiophen und 2-Acetyl-4-phthaloylaminomethyl-thiophen in 1500 ml Methanol auf, gibt unter einer Stickstoffatmosphäre 65 g Thallium-(III)-nitrat-trihydrat zu und rührt während 6 Stunden bei 50°. Das Reaktionsgemisch wird auf 5-10° abgekühlt, mit einer 2-n.wässrigen Natriuinhydroxidlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt

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wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein Gemisch von 2-(3-Phthaloylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester und 2-(4-Phthaloylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf - 0,59 und 0,54 (System: Töluol/Essigsäureäthylester 4:1).

Man löst 21 g des Gemisches von 2-(3-Phthaloylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester und 2-(4-Phthaloylaminomethyl-2-thienyl)-essigsä"uremethylester in 400 ml Dioxan, versetzt mit 50 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung und rührt während 2 Stunden bei 20° bis 25°. Man engt auf ein Volumen von etwa 200 ml ein, verdlinnt mit 200 ml Wasser, säuert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure an und extrahiert dreimal mit insgesamt 400 ml Essigsäureäthylester. Die Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Zu dem in 250 ml aufgenommenen Eindampfrückstand gibt man 3,0 g Hydrazinhydrat, erwärmt während 3-1/2 Stunden auf 60° und dampft anschliessend ein. Der Rückstand wird in 200 ml Dioxan aufgenommen, mit 75 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung und 5,0 ml tert.-Butyloxycarbonylazid umge-

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setzt. Man rührt während 20 Stunden bei 20° bis 25°, engt auf ein Volumen von etwa 100 ml ein, verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit 200 ml Essigsäureäthylester. Die wässrige Lösung wird mit etwa 50 ml 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 gestellt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand mit Essigsäureäthylester und extrahiert das Filtrat dreimal mit je 200 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfatlösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei 30° getrocknet und enthält ein Gemisch von 2-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure und 2-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure, welches durch Chromatographie an 200 g Silicagel mit einem Gemisch von Chloroform/ Essigsäureäthylester/Essigsäure (80:19:1) als Laufmittel aufgetrennt werden kann, DUnnschichtchromatogramm: Rf = 0,44 bzw. 0,34 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80:19:1). In der nächsten Stufe wird jedoch das Gemisch der beiden Verbindungen verwendet.

Man löst 4,0 g des Gemisches von 2-(3-tert.-Butyloxycarbonyl-

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aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure und 2-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 125 ml Methylenchlorid, ktihlt auf -20° und versetzt unter Feuchtigkeitsausschluss mit 1,80 ml N-Methylmorpholin und 0,864 Ameisensäureisobutylester. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 1,97 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäuretert.-butylester in 10 ml Methylenchlorid zu, worauf man während 2 Stunden bei -10° und während 14 Stunden bei 20° ausreagieren lässt. Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab und wäscht diese mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Dabei eluiert man mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid/Essigsäureäthylester zuerst den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4- carbonsäure-tert.-butylester, DUnnschichtchromatogramm (SiIicagel): Rf = 0,55 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 6:4); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem

Aethanol):Λ = 241 mu (£ = 14000), Infrarotabsorptionsmax ·

Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei

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2,97p, 3,02p, 5,62p, 5,72p, 5,83p, 5,96p, 6,05p, 6,49p und 6,69p; Protonenresonanzspektrum (Chloroform-d): charakteristische Signale fUr die beiden Protonen am Thiophen-Ring: σ = 6,94 und 7,17 (AB/J = 5,5). Anschliessend wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] 3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,41 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 6:4); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): )\ = 242 mu ( β = 14200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99p, 5,62u, 5,73p, 5,83p und 6,59p; Protonenresonanzspektrum (Chloroform-d): charakteristische Signale für die beiden Protonen am Thiophen-Ring:ώ = 6,86(s) und <5 = 6,99(s).

Beispiel 11:

Eine Lösung von 1,5 g S-Acetyloxymethyl^cc-methoxy-7ß-[2-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carb.onsäure-tert.-butylester werden in 6,0 ml Trifluoressigsäure und entsprechend dem im Beispiel 4

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beschriebenen Verfahren in das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(3-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ya- -3-cephem-4-carbonsäure übergeführt, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,27 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 45:45:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): > - 237 mu (£ - 12700);
Λ max " ^v ''

Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,64u, 5,57u, 5,97u und 6,55^i; Protonenresonanzspektrum (Ameisensaure d„): charakteristisches AB-System bei S ^β 7,17 und 7,38 (J = 5,5) der zwei Wasserstoffsubstituenten am disubstinierten Thiophen-Ring.

Beispiel 12:

Der 3-Acetyloxymethyl- 7ct-methoxy- 7ß - [ 2- (4- tert. butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wird nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf « 0,37 (System: Toluol/Essigsäureäthyl 3:2); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X _a ^m 243 mu ( t - 14300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,89u; 2,93u; 5,6O)i; 5,75u; 5,84u und 6

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Beispiel 13:

Eine Lösung von 1,5 g S-Acetyloxymethyl-^a-methoxy-7ß-[2-(4-tert.-butyloxycarboriylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 6,0 ml Trifluoressigsäure wird! entsprechend dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren in das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(4-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,27 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser) \ = 238 mu ( t «= 13100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,64u, 5,75u, 5,98p und 6,55^i.·

Beispiel 14:

Eine durch Auflösen von 0,14 g Lithiumdraht in 20 ml Methanol bereitete Lithiuramethoxidlösung wird zu einer, bei -70° unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegten Lösung von 4,48 g 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gegeben. Unmittelbar danach fügt man

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0,860 ml tert.-Butylhypochlorit zu, rührt während 35 Minuten bei -70° bis -75°, versetzt mit 3,0 ml Essigsäure und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml eiskaltem Wasser versetzt; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch 10 g Silikagel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und der 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5- tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird abfiltriert, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf e o,26 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): Inflektionen bei 239 mu (£ = 13100) und 276 mu (£=5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.9Ou, 5,60p, 5,78u und 6,59^i.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt erhalten werden:

Zu einer Suspension von 5,0 g 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (USA-Patent Nr. 3 516 997) in 200 ml Methanol gibt man unter Rühren

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2,09 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat; dabei entsteht langsam eine klare Lösung, die unter reduziertem Druck eingeengt wird. Man versetzt mit Diäthyläther und filtriert das p-Toluolsulfonsäuresalz der 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ab. Dieses wird in 100 ml Dioxan gelöst und die Lösung wird portionenweise mit 2,5 g Diphenyldiazomethan versetzt. Man rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird mit 100 ml einer 0,1-wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Kristallisation aus Diäthyläther ergibt den 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)^-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, DUnnschichtchromatograiran (Silicagel): Rf = 0,21 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/ Essigsäure 80:19:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Aethanol): X ■» 269 mu ( c = 6400); Infrarotabsorptiohsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93}i, 5,6Ou und 6,15u.

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Man löst 5,43 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylamino-. methyl-2-thienyl)-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid, enthaltend 2,20 ml 4-Methyl-morpholin, klihlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf -20° ab und versetzt tropfenweise mit 2,86 ml Chlorameisensäure-isobutylester, Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 9,35 g 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester in 100 ml Methylenchlorid zu, worauf man während einer Stunde bei -20° und während 16 Stunden unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrlihrt. Man giesst auf eiskaltes Wasser aus, trennt die organische Lösung ab und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Essigsäuremet hy lest er und Diäthyläther ergibt 7p-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,38 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80:19:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): Schultern bei 242 mu (£ = 16400) und 274 my (B= 9200);

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Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,O3u, 5,58u, 5,79;i, 5,96u, 6,12μ und 6,51u.

Das Ausgarigsmaterial kann ebenfalls auf dem folgenden Weg hergestellt werden:

Eine Suspension von 2,0 g 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Methylenchlorid wird mit 1,5 ml Triäthylamin, 1,6 ml N,N-Dimethylanilin und 2,3 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Man erwärmt unter Rühren während 20 Minuten auf 40° und kühlt dann auf -10° ab. Dazu gibt man eine Lösung von 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylamino.· methyl-2-thienyl)-essigsäurechlorid in Methylenchlorid wird folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 1,95 g 2-(5-tert.-Bu tyloxycarbonylaminomethyJ.-2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird mit 0,05 ml Dimethylformamid und 5 ml Oxalylchlorid behandelt. Man rührt unter einem Stickstoff strom während 30 Minuten bei Rückfluss temperatur, destilliert die leichtflüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ab und löst den öligen Rückstand in 20 ml Methylenchlorid). Man rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 0° bis 25°, giesst Wasser aus, stellt das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf einen

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" ^13β " 2Α453Α1

pH-Wert von etwa 7, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet das Filtergut unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur.

Das Produkt, enthaltend die 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, wird in 30 ml Dioxan gelöst, die Lösung wird mit 1,5 g Diphenyldiazomethan versetzt, während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand ergibt nach dem

Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Diäthyläther den 7ß-[2-(S-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.

Beispiel 15:

Eine Lösung von 3,91 g 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 30 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol wird unter Feuchtigkeitsausschluss während einer

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Stunde bei 20° stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird während 16 Stunden unter Hochvakuum getrocknet und anschliessend in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6,0 tropfenweise mit etwa 0,95 ml Triäthylamin versetzt; das ausgefallene innere Salz der 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l^methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,10 (System n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 45:45:10)j·Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,01-n.wässrigem Natriumhydrogencarbonat): 240 mu (£ = 15900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) charakteristische Banden bei 5,67u, 5,96u und 6,48u.

In analoger Weise werden bei Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt:

7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3,7a-dimethoxy-3-cephem-4-carbonsäure;

3-Aminocarbonyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure;

509815/125 1

7p- [2- (S-Aminomethyl^- thienyl)- acetylamino] - 3-methylamino carbonyloxymethyr-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure;

7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-N-(2-chloräthyl)-aminocarbonyloxymethyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; und

7ß-[ 2- (S-Aminomethyl^- thienyl) -acetylamino] - 7cc-methoxy-3-methylthiomethyl*-3-cephem-4-carbonsäure,

die Üblicherweise in der Form ihrer inneren Salze erhalten werden.

Beispiel 16:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-amincmethyl-2-thienyl) -acetylamino] ^oc-methoxy-S-cephem-A-carbonsaure, werden wie folgt hergestellt:

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2U5341

Zusammensetzung (fUr 1 Ampulle oder Vial)

3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-.(5-aminomethyl-2- . " ^: thienyl)-acetylamino] •^cc-methoxy-S-cephem- . 4-carbonsäure, inneres Salz 0,5 g

Mannit · 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2~(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-^or-methoxy-S-cephem-A-carbonsaure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 17:

Trockenpulver oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienj^l)-acetylamino-

7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl-thiomethyl)-3-cephem-4· carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung ( flir 1 Ampulle oder Vial)

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7p-i2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylaminoJ-7a-ni_ethoxy-. 3-(l-methyl~5-Cetrazolyl-thio_methy])-3-cephem-4-carbonsä'ure, inneres Salz ₀ c

Mannit

0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 7ß-[2-(5-Aminomethyl~2-thienyl)-acetylamino]-7a~methoxy-3~ (l-methyl-5-tetrazolyl-thiomethyl)-3-cephem-4~carbonsiiure und des Mann its wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

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Beispiel 18:

Eine Lösung von 1,96 g 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(5-methyll,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsauretert.-butylester in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -70° mit einer Lösung von 0,073 g Lithium in 20 ml Methanol und unmittelbar danach mit 0,391 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 15-minütiger Reaktionszeit bei -70° werden 3 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch am Wasserstrahl vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Essigsäuretähylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt.!Die konzentrierte Lösung wird mit 100 ml Petroläther langsam verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so den 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7oc-methoxy-3-(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.- butylester; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,12

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(System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst 4,08 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,65 ml N-Methyl-morpholin, kllhlt die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20° ab und gibt tropfenweise 1,95 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 Minuten tropft man eine aus 5,16 g 7ß-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7,20 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 150 ml Methylenchlorid bereitete Lösung zu, worauf man das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei -20° und während 4 Stunden unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrührt und anschliessend unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 gelöst. Man wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert die abgetrennte wässrige Lösung mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so die 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadia- zol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure; Dünnschicht-

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chromatogramm (Silicagel): Rf = 0,40 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10), Ultraviolettabsorptionsspektrum (Aetha-

nol): λ ~ 244 mu ( £ = 16900); Infrarotabsorptionsspektrum max /

(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,93u, 5,6Ou, 5,9Ou, 6,55u.

Ein Gemisch von 6,1 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2,1 g tert,-Butylalkohol und 0,06 g Kupfer-(I)-chlorid wird während 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhältliche Suspension des 0-tert.-Butyl-N,N'-dicyclohexyl-isoharnstoffe wird mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 2,0 g 7ß-[2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 5 Stunden wird filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 40 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Essigsäureäthylester den 7ß-[2-(S-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester eluiert; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,70 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10).

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24Α53Α1

Beispiel 19:

Eine Lösung von 1,52 g 7ß-[2-(S-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-inethoxy-(5-inethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 20 ml Trifluoressigsäure wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Zugabe von Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und das so erhältliche Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Man verdünnt durch tropfenweise Zugabe von 30 ml Aceton, lässt während 2 Stunden bei 4° stehen und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; man erhält so das innere Salz der 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,11 (System: n-Butanol/Essigsäure/

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Wasser 45:45:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (0,1-n. wässrige Natriumhydrogencarbonatlö'sung) : \ = 242 mu

max /

( S =16400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,66u, 5,97u, 6,25^u und 6,50u.

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Claims (144)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6ß.-Acylamino-6a-methoxy-penam-3-carbonsäureverbindungen und 7ß-Acylamino-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

OCIU H !,η ι,η» "- —υ—«" Λ "-'

HoN-CHo 1 —fj-CH₂-Ö~HN l· f S (I)

O=J

worin X flir Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel

/^S\/^CH3 - /\ *

• V /\ * ' °^der |^H2

ψ CH C-R₁

O=C-R . yy

I .

• O=C-R

(Ia) -(Ib) .

bedeutet, in welchem R, Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH₂-R₂ darstellt, worin R, Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-

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oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salzen davon,'dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

?^CI13,H ·· · ■ . ■ . :

}A

0-

-A

worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und v?orin die Gruppierung der Formel —S-A — einen Rest der Formel

"\ /^CH3 ·" /\ /\ ^oder f»2

O=C-R

ο ~

O=C-R

ο -

(Ha) (lib)

bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel —C(=0)~ eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrcst steht, oder in

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einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

H₀-S-OH (HD

worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6a- bzw. 7ct-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel

HH

f (IV),

worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel —S-A — die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel —C(=-0)—R_ovorzugsweise in .geschützter Form vorliegt, oder eines Salzes davon die Hethoxygruppe einführt, oder in einer.Verbindung der Formel

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OCH, H

c.

(CH )
f £* J 0 1 Am — CH. —C- R
ο ο 2

worin Am eine geschützte Aininogruppe darstellt, und R einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel —C(=0)— eine vorzugsweise geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und v?orin Amino in-der Aminometh.ylgruppe in einer geschlitzten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Ueberführung in die freie Aininogruppe von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Am₀in die freie Amiriogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedingungen der S-Amino-S-carboxy-valerylrest abgespalten wird, oder eine Verbindung der Formel

0 OCH

jjS _(VI) J MA

j
M-A₀

worin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit

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'^so-

2U5341

einer Verbindung der Formel R -NH₉ (VII), worin R eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, oder eine 2-Cephem-Verbindung der Formel

H₂N-CH

Il

OCH₀ H

! ³

OCH₀ CH₀-C-HN. ! ³

O=¹

O=C-R

worin Amino der Aminomethylgruppe und/oder eine Carboxylgruppe der Formel -C(O)-R , wenn notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, gruppe der Formel -C(O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht eine Gruppe R₁ in'eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6ß -Acylamino- 6oc-methoxy-pen am- 3-carbon Säureverbindungen und 7ß-Acylamino-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A-einen Rest der Formel Ia oder Ib bedeutet, worin R und R-die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel -S-A - einen Rest der Formel Ha oder Hb bedeutet, worin R und R₁ die

■ öl

im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel HI, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6a- bzw. 7a-Steilung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -G(=0)-R_o vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder eines Salzes

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2U5341

davon die Methoxygruppe einführt, oder in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel V, worin Am und R die im Anspruch gegebenen Bedeutungen haben, und worin Amino in der Aminomethylgruppe in einer geschlitzten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der UeberfUhrung in die freie Aminogruppe von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Am in die freie Aminogruppe überführt, wobei unter den. Reaktionsbedingungen der S-Amino-S-carboxy-valerylrest abgespalten wird, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R überführt,und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R. in eine andere Gruppe R.. umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz timwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6ß-Acylamino-Gcc-methoxy-penam-S-carbonsa'ureverbindungen und 7ß-Acylamino-Ta-methoxy-S-cephem-A-carbonsäureverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin X die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, und worin die Gruppierung der

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Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch bedeutet, in welchen R, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CH₃-R₂ darstellt, worin R~ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen hat, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel -S-A - einen Rest der Formel Ha oder Hb bedeutet, worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel III, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephemverbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_ovorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, oder eines Salzes davon die Methoxygruppe einführt, oder in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel V, worin Am und R·*· die im Anspruch 1 gegebenen

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Bedeutungen haben, und worin Amino in der Aminomethylgruppe in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der UeberfUhrung in die freie Aminogruppe von derjenigen der geschlitzten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Am in die freie Aminogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedingungen der S-Amino-S-carboxy-valerylrest abgespalten wird, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R₁ in eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II gegebenenfalls vorhandene, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende Rest organische Silyl- oder Stannylgruppen oder Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.

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JgS.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II gegebenenfalls vorhan_r derie, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende Reste organische Silyl- oder Stannylgruppen oder Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II gegebenenfalls vorhandene, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende Reste organische Silyl- oder Stannylgruppen oder Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.

ή. Verfahren nach Anspruch 1 oder4 , dadurch gekennzeichnet, dass eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe,worin R fUr eine verätherte Hydroxygruppe steht, darstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_o in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R fUr eine verätherte Hydroxygruppe steht, darstellt.

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9_# Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet dass eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_o in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R_q für eine verätherte Hydroxygruppe steht, darstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorhandene, freie funktioneile Gruppen in geschlitzter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vorliegen.

IX. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C(^O)-R vorhandene, freie funktionelle Gruppen in geschlitzter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vorliegen.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R

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vorhandene, freie funktioneile Gruppen in geschlitzter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vorliegen.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4/, 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial Amino der Aminomethylgruppe durch, vorzugsweise leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen geschützt ist oder in der Form der Azidogruppe vorliegt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,5 , 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial Amino der Aminomethylgruppe durch, vorzugsweise leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen geschützt ist oder in der Form der Azidogruppe vorliegt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 3,'6, 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial Amino der Aminomethylgruppe durch, vorzugsweise leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen geschützt ist oder in der Form der Azidogruppe vorliegt.

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16« Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4., 7,10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Aus-, gangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Säure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,5 , 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Säure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Säure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

I9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit eitlem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren Anhydrid, einer

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Säure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchen Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, Stickstoffwasserstoffsäure, einer phosphor-' oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwasserstoffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten Niederalkancarbonsäure oder mit

einem Halbester der Kohlensäure, durchführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11 und Γ4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren Anhydrid, einer Säure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchen Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, Stickstoffwasserstoffsäure, einer phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwasserstoffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten Niederalkancarbonsäure oder mit einem Halbester der Kohlensäure, durchführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet,dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem Anhy-

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drid, inkl. einem gemischten oder inneren Anhydrid, einer Säure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchen Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, Stickstoffwasserstoffsäure, einer phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwasserstoffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten Niederalkancarbonsäure oder mit einem Halbester der Kohlensäure, durchfuhrt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4, Ji.10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyliei'ung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem aktivierten Ester einer Säure der Formel III durchfuhrt.

23.. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem aktivierten Ester einer Säure der Formel III durchfuhrt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem akti-

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vierten Ester einer Säure der Formel III durchführt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7, 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Acylimino-Verbindung der Formel

0 H

1 f (IVa) N A

worin Amino der Aminomethylgruppe in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandelt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Acylimino-Verbindung der Formel IVa gemäss Anspruch 25 , worin Amino der Aminomethylgruppe.in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat,- wobei eine

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Carboxylgruppe der Formel ?C(=Q)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandelt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Acylimino-Verbindung der Formel IVa gemäss Anspruch 25, worin Amino der Aminomethylgruppe in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandelt.

28. Verfahren nach Anspruch 25 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVa gemä'ss Anspruch in Gegenwart von Methanol herstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit einem Anion-bildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel behandelt, und, wenn notwendig,

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mit einer llalogenv/asserstoff-äbspaltenden Base umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

H₉N-CIl₉

--H-CH₀- 0-τΗϊ

.S-R°

HN

? (IVb)

worin R fllr einen organischen Rest steht, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel
-C(=0)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter¹ Form vorliegen, mit
Halogen, gefolgt von einer Base behandelt, wobei diese
Reaktionen in Gcgenv?art von Methanol durchgeführt werden, und man so zu einer ooc-Methoxy-penam- bzw. ya-Methoxy-ß-cep Verbindung gelangt, an welcher man, wenn notwendig,

oder erwünscht, die im Anspruch 1 angeführten Zusatzschritte

durchfuhrt.

29. Verfahren nach Anspruch 26 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVa gem'äss Anspruch 25, in Gegenwart von Methanol herstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe und die
Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter

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Form vorliegen, mit einem Anion-bildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel behandelt, und, wenn notAvendig, mit einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base umsetzt, oder eine Verbindung der Formel IVb gemäss Anspruch 28 _s worin R fUr einen organischen Rest steht, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -0.C=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen, in geschlitzter Form vorliegen, mit Halogen, gefolgt von einer Base behandelt, wobei diese Reaktionen in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden, und man so zu einer 6a-Methoxy-penam- ya-Methoxy-S-cephem-Verbindung gelangt, an welcher man, wenn notwendig oder erwünscht, die im Anspruch 1 angeführten Zusatzschritte durchführt.

30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVa gema'ss Anspruch 25, in Gegenwart von Methanol herstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit einem Anion-bildenden Mittel, gefolgt von

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einem N-Halogenierungsmittel behandelt, und, wenn notwendig, mit einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base umsetzt, oder eine Verbindung der Formel IVb gemäss Anspruch 28 ₉ worin R für einen organischen Rest steht, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen, in geschlitzter Form vorliegen, mit Halogen, gefolgt von einer Base behandelt, wobei diese Reaktionen in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden, und man so zu einer occ-Methoxy-penam- ya-Methoxy-S-cephem-Verbindung gelangt, an welcher" man, wenn notwendig oder erwünscht, die im Anspruch 1 angeführten Zusatzschritte durchfuhrt.

31.. Verfahren nach Anspruch28 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion-bildendes Mittel eine metallorganische. Base _i wie ein Alkalimetall-, insbesondere Lithiumalkoholat, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumniederalkanolat, wobei eine solche Base gleichzeitig als Halogenwasserstoffabspaltendes Mittel dienen kann, und als N-halogenierendes Mittel ein sterisch gehindertes organisches Hypohalogenit, wie ein tert.-Niederalkylhypohalogenit, verwendet.

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32. Verfahren nach Anspruch 29 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion-bildendes Mittel eine metallorganische Base, wie ein Alkalimetall-, insbesondere Lithiumalkoholat, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumniederalkanolat, wobei eine solche Base gleichzeitig als Halogenwasserstoffabspaltendes Mittel dienen kann, und als N-halogenierendes Mittel ein sterisch gehindertes organisches Hypohalogenit, wie ein tert.-Niederalkylhypohalogenit, verwendet.

33. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion-bildendes Mittel eine metallorganische Base, wie ein Alkalimetall-, insbesondere Lithiumalkoholat, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumniederalkanolat, wobei eine solche Base gleichzeitig als Halogenwasserstoffabspaltendes Mittel dienen kann, und als N-halogenierendes Mittel ein sterisch gehindertes organisches Hypohalogenit, wie ein tert.-Niederalkylhypohalogenit, verwendet.

34. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,

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dass R° in einem Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss Anspruch 28 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R° in einem Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss Anspruch 28 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt.

36. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass R in einem Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss Anspruch 28 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt.

37. Verfahren nach Anspruch 28 oder 31, dadurch gekenn-. zeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss Anspruch 28 mit Chlor, gefolgt von einer organischen Base, wie einem tertiären aliphatischen Amin, z.B. einem Triniederalkylamin, umsetzt.

38. Verfahren nach Anspruch 29 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IV b

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gemäss Anspruch 28 mit Chlor, gefolgt von einer organischen Base, wie einem tertiären aliphatischen Amin, z.B. einem Triniederalkylamin, umsetzt.

39. Verfahren nach Anspruch 30 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVb gemäss Anspruch 28 mit Chlor, gefolgt von einer organischen Base, wie einem tertiären aliphatischen Amin, z.B. einem Triniederalkylamin, umsetzt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,7, 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Verbindung der Formel IV b gemäss Anspruch 28, worin R die im Anspruch bzw. 34 gegebene Bedeutung hat, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umsetzt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die

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6α- bzw. 7oc-Stellung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Verbindung der Formel IV b gemä'ss Anspruch 28, worin R die im Anspruch 29 bzw. 35 gegebene Bedeutung hat, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umsetzt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-5>tellung einer'Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung .der Formel IV einführt, indem man eine Verbindung der Formel IV b gemäss Anspruch 28, worin R die im Anspruch 30 bzw. 36 gegebene Bedeutung hat, und worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umsetzt.

43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man als Entschwefelungsmittel eine Silber- oder Queck-

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Silberverbindung, wie ein Silber- oder Quecksilberoxid oder ein Silber-I- oder Quecksilber-II-salz verwendet.

44. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man als Entschwefelungsmittel eine Silber- oder Quecksilberverbindung, wie ein Silber- oder Quecksilberoxid oder ein Silber-I- oder Quecksilber-II-salz verwendet.

45. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Entschwefelungsmittel eine Silber- oder Quecksilberverbindung, wie ein Silber- oder Quecksilberoxid oder ein Silber-I- oder Quecksilber-II-salz verwendet.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7, 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel V eine geschützte Aminogruppe Am durch eine Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe geschützt ist.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 8, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial

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der Formel V eine geschützte Aminogruppe Am· durch eine Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe geschützt ist.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 9, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel V eine' geschützte Aminogruppe Am durch eine Acyl-, Arylmethyl-, .2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe geschützt ist.

49. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe Am , je nach Art der Schutzgruppe, in verschiedenartiger Weise, insbesondere durch Solvolyse oder .Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt wird.

50. Verfahren nach Anspruch 47 , dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe Am , je nach Art der Schut-r gruppe, in verschiedenartiger Weise, insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt wird.

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51. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe Am , je nach Art der Schutzgruppe, in verschiedenartiger Weise, insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe Übergeführt wird.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel VII eine Aminoschutzgruppe R eine in Gegenwart der

starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Acylgruppe ist.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7, 10 und 52, dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, insbesondere eines Polymeren verwendet wird.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7, 10, 52 und 53, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke, höchstens wenig nucleophile Säuren starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Trifluoressigsäure verwendet.

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55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7₁ io und dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel VIII isomerisiert, indem man sie mit einem schwachbasischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die entsprechende 3-Cephemverbindung isoliert.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7, lO und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel VIII isomerisiert, indem man diese in 1-Steilung oxydiert, wenn erwünscht, ein-erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxide von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.

57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49 und 52-56, dadurch, gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten vorzugsweise geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe R. durch einen anderen Rest R₁ ersetzt oder" in einen anderen Rest R, umwandelt.

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58. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

17, 20, 23, 26, 29, 32, 35., 38, 41, 44, 47 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten vorzugsweise geschlitzt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe R_ durch einen anderen Rest R- ersetzt oder in einen anderen Rest R₁ umwandelt.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48 und 51, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten vorzugsweise geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe R, durch einen anderen Rest R₁ ersetzt oder in einen anderen Rest R, umwandelt. ·

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60 · Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin H. eine Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R₂ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen· solchen Rest R₂ durch eine verätherte Mercaptogruppe R₂ ersetzt.

61. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R eine Gruppe dar Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R₂ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darsteilt, oder in einem Salz davon durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen solchen Rest R₂ durch eine verätherte Mercaptogruppe R₂ ersetzt.

62. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R.

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eine Gruppe der Formel -CH₉-R₉ bedeutet, und R₉ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen solchen Rest R₉ durch eine verätherte Mercaptogruppe R_ ersetzt.

63. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R₁ die Gruppe -CH₉-R₉ bedeutet, und R₉ für freies Hydroxy steht, mit einer Isocyanat- oder Carbaminsä'ure-Verbindung umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R.. die Gruppe -CH₉R₉ bedeutet, wobei R₉ für eine, durch ein gegebenenfalls substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht.

64. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R₁ die Gruppe -CH₉-R₉ bedeutet, und R₉ für freies Hydroxy steht, mit einer

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Isocyanat- oder Carbaminsäure-Verbindung umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R₁ die Gruppe -CH₉R₉ bedeutet, wobei R₉ für eine, durch ein gegebenenfalls substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte, Hydroxygruppe steht. ·

65. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R, die Gruppe -CH₉-R₉ bedeutet, und R₉ für freies Hydroxy steht, mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäure-Verbindung umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R^ die Gruppe -CH₉R₉ bedeutet, wobei R₉ für eine, durch ein gegebenenfalls substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht.

66. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R₁ eine Gruppe der Formel -CH₉-R₉ bedeutet, und R₉ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest

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darstellt, oder in einem Salz davon, vorteilhafterwexse unter Bildung eines Zwischenprodukts, durch Behandeln mit einer tertiären organischen Base einen solchen Rest R~ durch eine quaternäre Airanoniumgruppe ersetzt.

67. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R₁ eine Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, vorteilhafterweise unter Bildung eines Zwischenprodukts,durch Behandeln mit einer tertiären organischen Base einen solchen Rest R~ durch eine quaternäre Ammoniumgruppe ersetzt.

68. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R, eine Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R₂ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, vorteilhafterweise unter Bildung

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eines Zwischenprodukts, durch Behandeln mit einer tertiären organischen Base einen solchen Rest R„ durch eine quaternäre Ammoniumgruppe ersetzt.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10,

13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63 und 66, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

70. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64 und 67, dadurch·gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

71. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65 und 68, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet

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* ι

und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

72. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 66 und 69, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

73. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64, 67 und 70, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

74. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65, und 71, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

75. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

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16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 steht,worin R die im.Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und R₁ für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ steht, worin R₂ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine, durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit

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1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertiären organischen Base abgeleitete, Über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene₃ quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

76. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64, 67, 70 und 73, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 steht, worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und R₁ für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH^-R« steht, worin R„ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphati-.sehen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine durch einen gegebenenfalls substituierten, Über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe

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Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogrüppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogrüppe, oder eine, von einer tertiären organischen Base abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoff atom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,' 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65, 68, 71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel· -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemMss Anspruch 1 steht, worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und R, für Wasserstoff oder die Gruppe

der Formel -CH₂-Ro steht, worin R₂ die im Anspruch 76 gegebene Bedeutung hat.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10,· 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt,

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./ι». ^2UB341

worin X fUr Sauerstoff oder Schwefel oder für Aethenylen der Formel -CH=CH-steht, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2- oder -3-thienyl, Aminomethyl-2-furyl oder Aminomethylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A-einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 darstellt, worin R₁ Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CHpR„ bedeutet, wobei R„ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbamoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fllnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatorn enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält,

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und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl sub- " stituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.

79. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64, 67, 70 und 73, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X für Sauerstoff oder'Schwefel steht, und der Aminomethylsubstituierte Rest einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl- oder 4- oder 5-Aminomethyl-2-furylrest darstellt, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 darstellt, worin R, Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CH„R« bedeutet, wobei R~ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ring-

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schwefelatom oder Ringstickstoffatom enthalt, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatorn mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroy steht.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18; 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65, 68, 71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und der Aminomethylsubstituierte Rest einen 4- oder 5-Äminomethyl-2-thienyl- oder einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-

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furylrest darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 darstellt, worin R die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, wobei R₂ die im Anspruch 79 gegebene Bedeutung hat., und R für Hydroxy steht.

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 66, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A-den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R₁ für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH_?-R_? steht, wobei R_? Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatorn mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinyl-

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thio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8~, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64, 67, 70 und 73, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest 4¹ oder 5-Aminome.thyl-2-thienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R₁ für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder fUr den Rest der Formel -CHL-R^ steht, wobei R„ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

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83. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65, 68, 71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienylrest bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R, für den Rest der Formel -CH^-Ro steht, wobei R„ die im Anspruch 82 gegebene Bedeutung hat, und worin R Hydroxy darstellt.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R, für Methoxy oder den Rest der Formel -CH₂-R₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff,

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herstellt, worin X Schwefel darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest einen 4- oder S-Aminomethyl^-thienylrest bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R₁ für den Rest der Formel -CH₂-R^ steht, wobei R_? die im Anspruch gegebenen Bedeutungen hat, und R für Hydroxy steht.

87. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57,

69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

88. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59,

71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7amethoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

89. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19,22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man

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Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin. R Hydroxy darstellt.

85. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64, 70 und 73, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 1 bedeutet, worin R, für Methoxy oder den Rest de.r Formel -CH_?-R„ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

86. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62,

65, 71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon

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7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7or-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

90. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12,

15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62,

71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7or-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä'ure oder Salze davon herstellt.

91. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13,

16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57,

69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino] -7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

92. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59,

71 und 74, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-7amethoxy-3-cephem-4-carbonsä*ure oder Salze davon herstellt.

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93. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man

3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(3-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7cc-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure oder Salze davon herstellt.

94. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57,

69 und 72, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(4-aminomethyl-2-.thienyl)-acetylamino]-7amethoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

95. Das in den Beispielen 1-5 beschriebene Verfahren.

96. Das in den Beispielen 6 und 7 beschriebene Verfahren.

97. Das in den Beispielen 8-15 beschriebene Verfahren.

98. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52-57, 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 89,-91, 93 und 94 herstellbaren Verbindungen.

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99. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 14,

17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 58, 61, 64,

67, 70, 73, 76, 79, 82 und 85 herstellbaren Verbindungen.

100. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 3, 6, 9, 12, 15,

18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 59, 62, 65,

68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 88, 90 und 92 herstellbaren Verbindungen.

101. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-5 herstellbaren Verbindungen.

102. Die nach dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 herstellbaren Verbindungen.

103. Die nach dem Verfahren der Beispiele 8-15 herstellbaren Verbindungen.

104. 6ß-Acylamino-6a-methoxy-penam-3-carbonsäureverbindungen und 7ß-Acylamino-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

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2U5341 7*4 ί ·

■ -. ■ ' '■' OCH₃ H

H₂N-CH₂ —ff ¹Jj-CH₂-S-HN Ρ—4

ο J

-S (I), A

worin X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der For mel -S-A- einen Rest der Formel

/\ * ■-^oder

CH ³

O=C-R . .

■ ■■ ■ . ι . ■ . ■

O=C-R • (Ia) .-(Ib) . ..

bedeutet, in welchem R. Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH_?-R_? darstellt, worin-R₂ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen

spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt.

105. öß-Acylamino-otx-methoxy-penam-S-carbonsäureverbin-

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düngen und 7ß-Acylamino-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X fUr Schwefel oder Sauerstoff steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch lCü bedeutet, worin R und R₁ die im Anspruch 104 gegebenen Bedeutungen haben.

106. oß-Acylamino-Goc-methoxy-penam-S-carbonsäureverbindungen und 7ß-Acylamino-7oc-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X die im Anspruch 105 gegebene Bedeutung hat, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, in welchem R₁ Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CH₂-R₂ darstellt, und worin R~ und R die im Anspruch 104 gegebenen Bedeutungen haben.

107. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X die im Anspruch 104 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 104 steht, worin R die im Anspruch 104 gegebene Bedeutung

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hat, und R, für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ steht, worin R₂ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom'der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine, durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, Über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertiären organischen Base abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundenejquaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

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108. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X die im Anspruch 105 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib

gemäss Anspruch 104 steht, worin R die im Anspruch 104 gegebene Bedeutung hat, und' R₁ für Wässerstoff, eine ver-

ätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH^-R« steht, worin R~ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenvasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine, durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine, von einer tertiären organischen Base abgeleitete, Über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

109. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X die im Anspruch 105 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- fUr die Teilformel Ia oder Ib gemäss

SQ981S/12Ü

Anspruch 104 steht, worin R die im Anspruch 104 gegebene Bedeutung hat, und R- für Wasserstoff oder die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ steht, worin R^ die im Anspruch 108 gegebene Bedeutung hat.

110. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X für Sauerstoff oder Schwefel oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2- oder -3-thienyl, Aminomethyl-2-furyl oder Aminomethylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A-einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 104 darstellt, worin R₁ Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CH₂Rp bedeutet, wobei R₂ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbamoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert

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sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.

111. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und der Aminomethyl-substituierte Rest einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl- oder einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-furylrest darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch 104 darstellt, worin R^ Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, wobei R Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-alkyliertes Carbamoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl ei.nen mono-

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cyclischen, fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatorn verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom rait dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffätome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.

112. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und der Aminomethylsubstituierte Rest einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl- oder einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-furylrest darstellt, die Gruppierung der

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Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch darstellt, worin R- die Gruppe der Formel -CHJR._? bedeutet, wobei R2 die im Anspruch 111 gegebene Bedeutung hat, und worin R für Hydroxy steht.

113. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A-den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, worin R.. für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH^-R^ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

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114. 3-Cephem-Verb indungen der Formel I gem'äss Anspruch 1G4, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, worin R₁ für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH₂-R₂ steht, wobei R Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls.durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes .N-Oxidopyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

115. 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X Schwefel darstellt, und der AminomethyI-substituierte Rest einen 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienylrest bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, worin R₁ für den Rest der Formel -CH₃R₂ steht, wobei R_? die im Anspruch 114 gegebe-

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ne Bedeutung hat, und worin R Hydroxy darstellt.

116. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 10 4 bedeutet ,worin R^ für Methoxy oder den Rest der Formel -CH₉-R₉ steht, wobei R₉ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin. R Hydroxy darstellt.

117. 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Aminomethyl-substituierte Rest 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A-den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, worin R, für Methoxy oder den Rest der Formel -CH₂-R₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, l-Methyl-5-tetrazolylthio oder Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

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118. 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 104, worin X Schwefel darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 104 bedeutet, worin R- für den Rest der Formel -CHpR₂ steht, wobei R„ die im Anspruch 117 gegebene Bedeutung hat, und worin R Hydroxy darstellt.

119. 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] ^a-methoxy-S-cephem^-carbonsäure.

120. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7ccmethoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure.

121. 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

122. 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(3-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

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123. 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(4-aminomethyl-2-thienyl)-acetyl amino ] -7a-methoxy-3-cephem-4-cart)onsäure.

124. Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 104, 107, 110, 113, 116, 122 und 123.

125. Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 105, 108,

111, 114 und 117.

126. Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 106, 109,

112, 115 und 118-121.

127. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 104, 107, 110, 113, 116, 122 und 123.

128. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 105, 108, 111, 114 und 117.

129. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 106, 109, 112, 115 und 118-121.

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130. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 104, 107, 110, 113, 116, 122, 123 und 127 beschriebenen Verbindungen.

131. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der

in den Ansprüchen 105, 108, 111, 114, 117 und 128 beschriebenen Verbindungen.

132. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 106, 109, 112, 115, 118-121 und 129 beschriebenen Verbindungen.

133. Verwendung der in den Ansprüchen 104, 107, 110, 113, 116, 122, 123 und 127 beschriebenen Verbindungen in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten.

134. Verwendung der in den Ansprüchen 105, 108, 111,

114, 117 und 128 beschriebenen Verbindungen in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten.

135. Verwendung der in den Ansprüchen 106, 109, 112,

115, 118-121 und 129 beschriebenen Verbindungen in Form von

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antibiotisch wirksamen Präparaten.

136. Die in den Beispielen 1-5 beschriebenen neuen Verb indungen.

137. Die in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen neuen Verbindungen.

138. Die in den Beispielen 8-15 beschriebenen neuen Verbindungen.

139. Die in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Verbindungen.

140. 7ß-[2-(S-Aminomethyl-a-thienyl)-acetylamino]-7amethoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

141. Salze der Verbindung gemäss Anspruch 140.

142. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze der Verbindung gemäss Anspruch 140.

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143. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 140 und 142 beschriebenen Verbindungen.

144. Verwendung der in den Ansprüchen 140 und 142 beschriebenen Verbindungen.

FO 3.34 (HM)HM/Ci

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