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thienyl, oder 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl darstellt, und die Gruppierung der Formel - 5 - A - einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt, und Rl Niederalkoxy oder eine Gruppe der Formel CH2 - R2 bedeutet, worin R2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 oder 3 Rihgstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatom enthält,
wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffato me enthält, worin entweder ein Ringstickstoffatom als N-Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom als Carbonylgruppe vorliegt, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridinlumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der aminomethylsubstituierte Rest 4- oder 5-Aminomethyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R für Methoxy oder den Rest der Formel - CH2 - R2 steht, worin R2 Wasserstoff, Acetyloxy, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio oder 1-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetyloxymethyl-7 B-[2-(5-amino- methyl-2-thienyl)-acetylamino]-7 a-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 P-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)- acetylamino] -7 a-methoxy-3 -(1 -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 78-[2-(5 -Aminomethyl-2-thienyl) - acetylamino]-7 a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure oder Salze davon herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 6 -Acylamino-6 a-methoxy-penam-3 -carbonsäu- reverbindungen und 7 t3-Acylamino-7-methoxy-3 -cephem-4- carbonsäureverbindungen der Formel
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worin X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Äthenylen der Formel - CH = CH steht, und worin die Gruppierung der Formel - 5 - A - einen Rest der Formel
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bedeutet, in welchem Rl Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel - CH2 - R2 darstellt, worin R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet,
und R Hydroxy oder zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, sowie von Salzen davon.
Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Äthenylen der Formel -CH = CH- sein.
Der Aminomethyl-substituierte Rest stellt deshalb Aminomethyl-thienyl, z.B. 4- oder 5-Amino-methyl-2- oder 3-thienyl, ferner auch 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 2-Aminomethyl-3 thienyl, oder entsprechendes Aminomethylfuryl, z.B. 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl, ferner Aminomethyl-phenyl, z.B. 2oder 4-Aminomethylphenyl dar.
Eine verätherte Hydroxygruppe Rl ist z.B. eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.
Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist z.B.
eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe R2 kann ferner einen, durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe darstellen.
Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist z.B.
durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt.
Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind z.B. von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppen.
Mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R2 sind insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradketti
ges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.
In einer durch den genannten heterocyclischen Rest ver ätherten Mercaptogruppe R2 hat dieser aromatische Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituenten sind u. a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Nitro substituiertes Phenyl. Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, oder funktionelle Gruppen, wie Halogen, z.B.
Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, n Butyloxy oder 2-Äthylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-monooder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder N,N-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.
Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B.
die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, fünfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind u. a. Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/ oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B. 1-Methyl-lH- 1,2,3-triazol-4-ylthio, lH-1,2,4-Triazol-3-ylthio, 5-Methyl IH-1,2,4-triazol-3-ylthio, 3-Methyl- 1 -phenyl-1H-1,2,4-tria- zol-5-ylthio, 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio oder 4 Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.B.
1H-Tetrazol-5-ylthio, 1 -Methyl- 1H-tetrazol-5- ylthio, 1-Phenyl-lH-tetrazol-5-ylthio oder 1-(4-Chlorphenyl)- lH-tetrazol-5-ylthio gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B.
2-Thiazolylthio, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylthio, 4,5-Dimethyl2-thiazolylthio, 3-Isothiazolylthio, 4-Isothiazolylthio oder 5 Isothiazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylthio z.B. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylthio, 1,2,3 Thiadiazol-5-ylthio, 1,3 ,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl 1 ,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio oder 1,2,5 Thiadiazol-3-ylthio, Thiatriazolylthio, z.B. 1,2,3,4-Thiatriazo lyl-5-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylthio oder Isoxazolylthio, z.B.
5-Oxazo lylthio, 4-Methyl-5-oxazolylthio, 2-Oxazolylthio, 4,5-Diphe nyl-2-oxazolylthio oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, gegebenen falls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Oxadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl- 1,3,4-oxadiazol
5-ylthio, 5-(4-Nitrophenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-ylthio oder 2 (Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch
Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.B. 2-Benzimida zolylthio oder 5-Chlor-2-benzimidazolylthio, oder gegebenen falls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z.B. 2-Benzoxazolylthio, 5-Nitro-2-benzoxazolylthio oder 5
Chlor-2-benzoxazolylthio.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocy clischen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind u. a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridylthio, z.B. 1
Oxido-2-pyridylthio oder 4-Chlor-1-oxido-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B. 3-Hydroxy-6-pyndazinylthio, gegebenenfalls durch Nie deralkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido pyridazinylthio, z.B.
2-Oxido-6-pyridazinylthio, 3-Chlor- 1- oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio,
3-Methoxy-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Athoxy-1-oxido-6- pyridazinylthio, 3-n-Butyloxy-1-oxido-6-pyridazinylthio oder
3-(2-Äthylenhexyloxy)- 1-oxido-6-pyridazinylthio, oder gege benenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder Carboxy substituiertes 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidinyl thio,
z.B. 2-Oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Methyl-2 oxo- 1 ,2-dihydro-4-primidinylthio, 5-Methyl-2-oxo-1,2-dihy dro-4-pyrimidinylthio, 6-Amino-2-oxo- 1 ,2-dihydro-4-pyrimi- dinylthio, 6-Dimethylamino-2-oxo- 1 ,2-dihydro-4-pyrimidi- nylthio, 5-Carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthlo oder 6-Carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
Bevorzugte heterocyclische verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen, gegebenenfalls partiell gesättigten Rest darstellt, sind u. a. Triazolpyridylthio, z.B. s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3ylthio oder 3H-v-Triazolo [4,5-b]pyrid-5-ylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen und/oder Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z.B. 2-Purinylthio, 6-Purinylthio oder 8-Chlor-2 methyl-6-purinylthio, ferner 2-Oxo- 1 ,2-dihydro-purinylthio, z.B. 2-Oxo-1,2-dihydro-6-purinylthio.
Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R2 sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy oder Pivalyloxy.
Eine veresterte Hydroxygruppe R2 ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gegebenenfalls Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z.B.
Methyl, Äthyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z.B.
Acetyl oder Propionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R2 sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N Äthylcarbamoyloxy, N-(2-Chloräthyl)-carbamyloxy oder N Acetylcarbamoyloxy.
Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z.B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbesondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z.B. 1-Methyl-lH- 1,2,3 -triazol-4-ylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Tiazolylcarbonylthio oder Isothiazolylcarbonylthio, z.B. 3-Isothiazolylcarbonylthio, 4-Iso thiazolylcarbonylthio oder 5-Isothiazolylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylcarbonylthio, z.B.
1,2,3-Thiadiazol-4-ylcarbonylthio, 1,2,3-Thiadia zol-5 -ylcarbonylthio oder 1,2,5 -Thiadiazol-3-ylcarbonylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylcarbonylthio oder Isoxazolylcarbonylthio, z.B. 3 Methyl-5-isoxazolylcarbonylthio.
In einer quaternären Ammoniumgruppe R2, die von einer tertiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quaternäre Ammoniumgruppen sind u. a. Triniederalkylammonium, z.B. Trimethylammonium, Triäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Amino-phenylsulfonamido, Hydroxy' Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B.
Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, z.B.
Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oder N,N-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B. Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1 Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinyl, monooder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.
Heterocyclische Ammoniumgruppen R2 sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederal kyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyndinium, z.B.
Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2, 4, 6-Trimethylpyridinium, 2-, 3oder 4-Äthyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Propylpyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethylpyridinium, ferner 2-Aminooder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxypyridinium, 3-Fluor-, 3 Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere 3-Brompyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfo-pyridinium, 2-, 3- oder 4 Carboxy- oder 2,3-Dicarboxy-pyridinium, 4-Methoxycarbonyl-pyridinium, 3- oder 4-Cyan-pyridinium' 3-Carboxymethylpyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyridinium, 3-(1-Methyl-2pyrrolidinyl)-pyridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder 4-N-Methyl-carbamoyl-, 4-N,N Dimethylcarbamoyl-, 4-N-Äthyl-carbamoyl-, 3-N,N-Diäthylcarbamoyl,
4-N-Propylcarbamoyl-, 4-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbamoyl-pyridinium, ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinolinium.
In einer als geschützte Carboxylgruppe vorliegenden unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel - C( = O)-R ist R in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet, Solche Gruppen R2 sind Niederalkanoylmethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere cr-Amino-niederalkanoyloxy-methoxy, z.B.
Glyculoxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy, z.B. 2-Phthalidyloxy, oder Indanyloxy, z.B. 5-Indanyloxy.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe - C( = O)-R, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetallund Erdalkalimetall-, z.B.: Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Tri äthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4 Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen gram-positive Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml und z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 2 bis etwa 10 mg/kg s.c.), inkl. gegen Penicillinresistente Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml und z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg s.c.), inkl.
gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycinresistente Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml), ferner gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhimurium, inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycin-resistente Salmonella typhimurium (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 g/ml), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, inkl. Carbenicillin-resistente Proteus mirabilis, und Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegen über ss-Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere von gram-negativen Bakterien aus, was anhand der Hydrolysegeschwindigkeit in Gegenwart von isolierten ss-Lactamasen aus verschiedenen gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli, Aerobacter cloacae, Proteus morganii und Pseudomanas aeruginosa nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeit der neuen Verbindungen gegenüber ss-Lactamasen sind z.B. mehr als hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Herstellung von denjenigen Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Äthenylen der Formel - CH = CH - steht, und der Aminomethyl substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2-thienyl, sowie Aminomethyl-3-thienyl, ferner Aminomethyl-2-furyl, wie 4- oder 5-, sowie 3 Aminomethyl-2-furyl, sowie Aminomethyl-3-furyl, und Aminomethylphenyl-, z.B.
2- oder 4-Aminomethyl-phenyl darstellt, die Gruppierung der Formel - 5 - A - für einen Rest der Formel Ia, insbesondere aber für einen Rest der Formel Ib steht, worin Rt Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, veräthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Äthenylen der Formel - CH = CH- steht, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2- oder 3-thienyl, z.B. 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2-thienyl, ferner Aminomethyl-2-furyl, z.B. 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl, sowie Aminomethylphenyl, z.B. 2- oder 4-Aminomethyl-phenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt, worin Rl Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel CH2R2 bedeutet, und R2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes, sowie N-halogenniederalkyliertes Carbamoyloxy, z.B. Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthylcarbamoyloxy oder 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliederigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt,
der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3 Cephem-Verbindungen der Formel I, worin X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der Aminomethylsubstituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl, z.B.
4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 4- oder 5-Amino-methyl-2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin Rl für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder den Rest der Formel - CH2 - R2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy, z.B. Methylcarbamoyloxy oder Äthylcarbamoyloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, z.B. 2-Chlor äthylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebe nenfalls durch Niederalkyl, z.B.
Methyl, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbun denes Thiadiazolylthio, z.B. 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 5-Methyl-1,2,4-thiadia zol-2-ylthio oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolyl- thio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalk oxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, z.B. 3-Methyl-2-oxido
6-pyridazinylthio, 3-Methoxy-l-oxido-6-pyndazinylthio oder 3-Chlor-1-oxido-6-pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium, z.B.
Pyridinium oder 3 Carbamoylpyridinium, bedeutet, und worin die Gruppe R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von 3 Cephem-Verbindungen der Formel I, worin X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel - 5 - A - den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R1 für Methoxy oder den Rest der Formel - CH2R2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Methylthio, 5-Methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 1-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze,
insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel
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bedeutet, worin Rt und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Rx-NH2 (VII), worin Rx eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Verbindung in Gegenwart einer starken organischen Carbonsäure umsetzt, in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgtuppe.
in freies Amino überführt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R in einem Ausgangsmaterial der Formel VI ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin R eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.
Eine verätherte Hydroxygruppe R, die im Ausgangsmaterial der Formel VI mit der Carbonylgruppierung der Formel (= 0)- eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine vorzugsweise, in erster Linie in a-, ferner auch in -Stellung substituierte und/oder in a Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind z.B. Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie
2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Diacylamino, z.B.
Phtalimino oder Succinylimino; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in a-Stellung der Niederalkoxygruppe R, wobei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in (3-Stellung des Niederalkoxyrestes R befinden sind Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, wobei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten Carboxylgruppe leicht in Jod überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppen R sind tert.-Niederalkoxy, z.B.
tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. wie angegeben, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyloxy, 2 Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-methoxyphenyloxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, wie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.
Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe R, welche mit der Carbonylgruppierung der Formel - C(= 0) - eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren a-Stellung vorzugsweise ein Brückenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalkoxygruppe R ist z.B. 1-Adamantyloxy.
Weitere, den Rest R darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlen wasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloali phatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff reste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktionelle Gruppen, wie verätherte
Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äth- oxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste R sind u. a.
Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder tert.-Butyldimethylsilyloxy, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen- silyloxy, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederal kylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy.
Die Gruppe R kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes
Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxyl gruppierung der Formel - C(= 0)- eine geschützte Carb oxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors, die gleich oder verschieden sein können, sind u. a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende ali phatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.
Niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder
Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatisch oder araliphatische Koh lenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogrup pen z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes
Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch
Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phe nylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzyloxy oder Benzylthio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/ oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbro chener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphati scher oder araliphatischer Rest, z.B. Niederalkylen, wie 1,4
Butylen oder 1,5-Pentylen, 1-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann, z.B. 1-Oxa-1,4-pentylen, 1-Oxa-1,5pentylen oder 1,5-Dioxa-1,5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten,
gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.
In einem Ausgangsmaterial der Formel VI liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorhandene, weitere freie funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe R2, wenn erwünscht oder notwendig, während der Aminomethylierungsreaktion üblicherweise in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor; eine freie Hydroxygruppe kann z.B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form, z.B. in der Form einer Niederalkoxy-, z.B. Methoxy oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z.B. 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, bzw. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxycarbonyloxygruppe, vorliegen.
Eine Aminoschutzgruppe Rx ist eine unter den Reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart der starken, organischen Carbonsäure nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluoracetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl, das, z.B. unter reduktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Bestrahlen abspaltbar ist, in erster Linie 2 Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2 Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B.
Phenacyloxycarbonyl, oder a-Arylniederalkoxycarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, und/ oder Nitro substituiertes o-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B.
Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxycarbonyl.
Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, z.B. in Form eines Poly- oder Oligomeren, wie Paraformaldehyd verwendet werden.
Starke organische Carbonsäuren sind vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäure, z.B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken Arylsulfonsäure, z.B. 4-Methylbenzolsulfonsäure) und in erster Linie Trifluoressigsäure.
Die obige Reaktion wird üblicherweise durch Versetzen eines Reaktionsgemisches einer Verbindung der Formel VII mit dem Formaldehyd oder einem Derivat davon (das man z.B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines schwach-basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonates, z.B. Kaliumcarbonat, und, wenn notwendig, unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung der Formel Rx-NH-CH2-OH [VIIa] herstellt) mit dem Ausgangsmaterial der Formel VI unc mit einer starken Carbonsäure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung der Formel I liegt die Aminogruppe im Aminomethylrest in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise abgespalten, eine Formylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoffoder 4-Methylphenylsulfonsäure, eine Trifluoracetylgruppe z.B. hydrolytisch unter schwach basischen Bedingungen, eine geeignete 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine a-Arylniederalkoxycarbonylgruppe hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit.
In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktionelle, gegebenenfalls geschützte Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktionelle, z.B.
freie funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-R verschiedene, vorübergehend, geschützte Carboxylgruppe in eine Gruppe der Formel -C(= O)-R übergeführt werden; ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R in einer Gruppierung der Formel Ib in eine andere Gruppe R umwandeln.
Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benützten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich mehr als eine geschützte funktionelle Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln.
So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Aminomethyl-Substituenten des Acylaminorestes in 6- bzw. 7-Stellung und eine, den Rest der Formel - C( = O)-R darstellender Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung einer erhaltenen Penam- bzw.
3-Cephem-Verbindung gleichzeitig in die Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d. h.
je nach Art der Gruppe R, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.
Chrom-II-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden; eine durch eine Arylcarbonyl- z.B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 my, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mR, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe überführt werden.
Aus einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe z.B. tert.-Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie 1-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden.
Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carboxylgruppe, ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest veresterte Carboxylgruppe kann, je nach Art der Estergruppierung, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwachbasischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte a-Arylniederalkylgruppe, z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung, sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe enthält, und in der Amino des Aminomethylrestes gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz, wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z.B.
Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe -C(= O)-R übergeführt werden.
Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten vorzugsweise geschützt ist, und worin die
Gruppierung der Formel - SA-S - A - einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe Rt durch einen anderen Rest Rt ersetzten oder in einen anderen Rest Rt umwandeln.
So ist es z.B. möglich, in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel - 5 - A -, worin Rt eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 z.B. einen durch einen veräther ten Rest der Formel S-Het oder einen durch eine veresterte
Mercaptogruppe ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung HetSH oder mit einer Thiolcarbonsäureverbindung einen solchen Rest R2 durch eine verätherte Mercaptogruppe -S- Het oder eine veresterte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.B. durch eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inkl.
die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbe sondere Acetyloxy, sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy, z.B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyl oxy, ferner Formyloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes
Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.
Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigne ten Mercaptanverbindung Het - 5 - H kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anor ganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische
Lösungsmittel können z.B. mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, z.B.
Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancarbonsäureamide, wie Dimethylformamid, und ähnliche verwendet werden.
Veresterte Hydroxygruppen R2 in einer Verbindung der
Formel I, worin die Gruppe - 5 - A - die Teilformel Ib dar stellt, und Rl die Gruppe - CH2-R2 bedeutet, wobei R2 für eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten
Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z.B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R2 für freies Hydroxy steht (das man z.B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R2, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basi schem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlö sung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten
Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium Lupinii, Rhizobium japonicum oder einer geeigneten Citrus-Esterase, z.B.
aus Orangenschalen, freiset zen kann), mit einem geeigneten Kohlensäurederivat, insbesondere mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäureverbindung, wie einem Silylisocyanat, z.B. Silyltetraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z.B. Chlorsulfonylisocyanat, oder Carbaminsäurehalogenid, z.B. -chlorid (die zu N-unsubstituierten 3-Aminocarbonyloxymethyl-Verbindungen führen), oder dann mit einer N-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono- oder N,N-di-substituierten Carbaminsäure-Verbindungen, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, z.B. -chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung - 5 - A - einem Rest der Formel Ib entspricht, wobei R2 z.B. den oben definierten, durch nucleophile Substitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ib bedeutet, worin Rt den Rest der Formel - CH2 - R2 darstellt und R2 für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht.
Die schwachsauren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organishen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Vertreter solcher Salze sind beispielsweise Kaliumjodid und Kaliumthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z.B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z.B.
Amberlit LA-1 (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351-393; Öl-löslich und Wasser-unlöslich; mAeq./g = 2,5-2,7, z.B. in Acetatform), mit Säuren, z.B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.
Quaternäre Ammoniumgruppen R2 können vorteilhafterweise unter Verwendung eines Zwischenproduktes der Formel I, in welchem R2 des Restes Rt in einer Teilformel Ib für eine substituierte, insbesondere für eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht. Ein solches Zwischenprodukt, das man z.B.
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, wonn -S- A- für die Teilformel Ib steht, worin R2 im Rest Rt eine veresterte Hydroxygruppe, und in erster Linie eine Acyloxy-, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z.B. Acetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Salz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z.B. Thiobenzoesäure, erhalten kann, wird mit dem tertiären Amin, insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwefelungsmittels, insbesondere eines Quecksilbersalzes, z.B.
Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B.
durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylieren der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel II,
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worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel - 5 - A - die unter den Formeln Ia und Ib genannte Bedeutung hat, z.B. durch Behandeln mit einer Säure der Formel
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oder einem geeigneten Derivat, wie einem gemischten Anhydrid, insbesondere einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, z.B.
nach dem unten beschriebenen Acylierungsverfahren, hergestellt werden.
Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'sche Base bilden.
Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B. die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penamoder Cephemring eine vorübergehend geschützte Carboxyl gruppe -C(= O)-R zu bilden vermögen. Bei der Silylierung der Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangs material der Formel II kann, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitro-benzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
Falls eine freie Säure der Formel XI zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2 Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchlo rid, Dimethylformamid oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel XI, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d. h. das entsprechende Keten. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel XI sind aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.
eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder N,N Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2 Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie einen Formamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasser, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z.B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lypophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 bis etwa 5 g s.c. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck nieder , z.B. in Niederalkyl, Niederalkanol u. dgl., dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,43 g N-Hydroxymethyl-trifluoracetamin (Org. Reactions 14, 130) in 3,0 ml Trifluoressigsäure und 1,0 ml Dioxan gibt man 0,80 g 3-Acetoxymethyl-7a methoxy-7 (3[2-(2-thienyl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon- säure (Cephalothin). Man rührt 4 Std. unter Feuchtigkeitsausschluss bei 0-50C und engt unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und getrocknet (Hochvakuum, Raumtemp., 10 Std.). Man erhält ein Pulver, welches in 10 ml Wasser gelöst wird. Man neutralisiert mit einigen Tropfen Triäthylamin, engt ein, fällt mit Aceton und filtriert anschliessend das Produkt ab, aus welchem dünnschichtchromatographisch 3-Acetoxy-methyl-7a- methoxy-7 (3-2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetamidoj-ceph-3 - em-4-carbonsäure isoliert wird; F. über 1800 (mit Zersetzen); [ < xi2D0 = +1770 + 1" (c = 0,972 in einer 0,15-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphat-Dikaliumhydrogenphosphat Pufferlösung, pH 7,3-7,4); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in einer 0,15molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphat-Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung, pH 7,3-7,4): Xmax = 241 mF (± = 15 700 und Xmin = 214 mll (E = 8700); Infrarotabsorp- tionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,66 H 5,75 y, 6,00 Il, 6,34 11 und 6,55 C1.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,15 g des inneren Salzes der 3-Acetyloxymethyl-7 ss-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7 amethoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,053 g des Natriumsalzes des 5-Mercapto-1-methyl-tetrazols in 7 ml Aceton und 10 ml Wasser wird mit 0,028 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und während 5 Stunden auf 600 erwärmt. Man filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml ein, stellt mit Essigsäure auf pH 5,5 und lässt während einigen Stunden bei 0-5" stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Man erhält so das innere Salz der 7 7ss-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetyl- amino]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl-thiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure, die während 12 Stunden am Hochvakuum getrocknet wird; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,25 (System: Chloroform/Methanol 1:1).
In einer anderen Variante wird die Reaktion in Gegenwart von 0,028 g Natriumhydrogencarbonat und 0,055 g Kaliumjodid durchgeführt.
Beispiel 3
In analoger Weise zu Beispiel 1 werden bei Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von 3-Acetyloxymethyl-7ss-[2-(2-furyl)-acetyl- amino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und N-Hydroxy methyltrifluoracetamid, die 3-Acetyloxymethyl-7ss-[2-(5- aminomethyl-2-furyl)-acetylamino] -7 a-methoxy-3-cephem-4carbonsäure, F. über 1650 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,22 (System:
Chloroform/ Methanol 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %dem wässrigem Äthanol): Xtnox = 222 mll (E = 12 500) und = = 266 mF (± = 6200); Infrarotabsorptionsspektrum in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,66 ij, 5,77 , 5.91 , 6,22 i und 6,52 ;
Ausgehend von 7 B-[2-(2-Thienyl)-acetylamino]-3,7 a dimethoxy-3-cephem-4-carbonsäure und N-Hydroxymethyltrifluoracetamid, die 7 ss-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetyl- amino]-3,7 ct-dimethoxy-3-cephem-4-carbonsäure; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in HzO):
: Bmax = 240 mll (± = 14 000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol): Ban- den bei 3,03; 5,68; 6,03; 6,45 ll;
Ausgehend von 3-Aminocarbonyloxymethyl-7B-[2-(2- thienyl)-acetylamino]-7 a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und N-Hydroxymethyltrifluoracetamid, die 3-Aminocarbonyloxymethyl-7 (3-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in HzO): Xmax = 240 mm (± = 14 700); Infrarotab- sorptionsspektrum (in Nujol):
Banden bei 2,80; 2,96; 2,98; 3,13; 3,80; 5,66; 5,88; 5,93; 6,24; 6,92 ; Ausgehend von 7 7ss-[2-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methyl- aminocarbonyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und N-Hydroxymethyltrifluoracetamid, die 7 ss-[2-(5- aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-methylamino-carbo- nyloxymethyl-7 a-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in HzO): Xmax = 241 mll (± = 14 000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol):
Ban- den bei 2,97; 3,10; 5,68; 5,94; 6,50 ;
Ausgehend von 7 7ss-[2-(2-Thienyl)-acetylamino]-3-N-(2- chloräthyl)-aminocarbonyloxymethyl-7a-methoxy-3-cephem-4carbonsäure und N-Hydroxymethyl-trifluoracetamid, die 7ss- [2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-N-(2-chlor- äthyl)-aminocarbonyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-car bonsäure; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in H20): #max = 242 mit (± = 14 300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol):
Banden bei 2,95; 3,10; 5,67; 5,87; 5,93; 6,48 ll;
Ausgehend von 7 7ss-[2-(2-Thienyl)-acetylamino]-7α-meth- oxy-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und N Hydroxymethyl-trifluoracetamid, die 7 7ss-[2-(5-Aminomethyl- 2-thienyl )-acetylamino] -7a-methoxy-3 -methylthiomethyl-3 - cephem-4-carbonsäure; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in H20): #max = 240 mull; (± = 10 200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol):
Banden bei 2,95; 3,17; 5,63; 5,81; 5,97; 6,20; 6,59 ;
Ausgehend von 7 7ss-[2-(2-Thienyl)-acetylamino]-7α-meth- oxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure und N-Hydroxymethyl-trifluoracetamid, die 7ss- [2-(5-Aminomethyl)-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(- 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car- bonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Ref = 0o11 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45:45:10); Ultraviollettabsorptionsspektrum (0,1-n. wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 242 mp (E = 16 400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,66 , 5,97 , 6,25 ffi und 6,50 it; die üblicherweise in der Form ihrer inneren Salze erhalten werden;
ausgehend von 7 7B-[2-(2-Thienyl)-acetylamino]- 7 a-methoxy-3 - (1 -methyl-5-tetrazolylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbonsäure und N-Hydroxymethyl-trifluoracetamid, die 7 ss-[5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]- 7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4- -carbonsäure, die identisch mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung ist.
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thienyl, or 4- or 5-aminomethyl-2-furyl, and the grouping of the formula - 5 - A - represents a radical of the formula Ia or Ib, and Rl is lower alkoxy or a group of the formula CH2 - R2, where R2 is hydrogen , Lower alkanoyloxy, optionally N-lower alkylated carbamoyloxy, optionally substituted heterocyclylthio, in which heterocyclyl represents a monocyclic, five-membered heterocyclic radical of aromatic character which is connected via a ring carbon atom to the thiosulfur atom and contains 2 or 3 ring nitrogen atoms and, optionally, a ring nitrogen atom or an additional ring oxygen, ring oxygen
where such a radical can optionally be substituted by lower alkyl, or wherein heterocyclyl is an unsaturated monocyclic, six-membered heterocyclic radical which is connected via a ring carbon atom to the thiosulfur atom and contains 2 ring nitrogen atoms, wherein either a ring nitrogen atom as N-oxido group or a ring carbon atom as Carbonyl group is present, and where such a heterocyclyl radical may optionally be substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, or a pyridinium radical which may optionally be substituted by carboxy, carbamoyl or hydrazinocarbonyl, and in which R represents hydroxy.
8th. A method according to claim 1, characterized in that 3-cephem compounds of formula I or salts thereof, in which X represents sulfur or oxygen, and the aminomethyl-substituted radical is 4- or 5-aminomethyl-2-thienyl or -2-furyl , the grouping of the formula -SA- means the rest of the formula Ib, in which R is methoxy or the rest of the formula - CH2 - R2, in which R2 is hydrogen, acetyloxy, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or 1- Methyl-5-tetrazolylthio, and wherein R represents hydroxy.
9. Process according to one of claims 6-8, characterized in that 3-acetyloxymethyl-7 B- [2- (5-amino-methyl-2-thienyl) acetylamino] -7 a-methoxy-3-cephem-4- carboxylic acid or salts thereof.
10th Method according to one of claims 6-8, characterized in that 7 P- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl) - acetylamino] -7 a-methoxy-3 - (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl) - 3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof.
11. Process according to one of claims 6-8, characterized in that 78- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl) acetylamino] -7 a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid or salts manufactures of it.
The present invention relates to a process for the preparation of 6-acylamino-6 a-methoxy-penam-3-carboxylic acid compounds and 7 t3-acylamino-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI2. 1
wherein X represents sulfur or oxygen or ethylenes of the formula - CH = CH, and wherein the grouping of the formula - 5 - A - is a radical of the formula
EMI2. 2nd
means in which R1 represents hydrogen, an etherified hydroxyl group or a radical of the formula --CH2 - R2, in which R2 represents hydrogen, a free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto group or a quaternary ammonium group,
and R represents hydroxy or together with the carbonyl group -C (= O) - a protected carboxyl group, and salts thereof.
The group X is primarily sulfur, but can also be oxygen and also ethylene of the formula -CH = CH-.
The aminomethyl-substituted radical therefore represents aminomethyl-thienyl, e.g. B. 4- or 5-amino-methyl-2- or 3-thienyl, also 3-aminomethyl-2-thienyl or 2-aminomethyl-3-thienyl, or corresponding aminomethylfuryl, e.g. B. 4- or 5-aminomethyl-2-furyl, furthermore aminomethyl-phenyl, e.g. B. 2 or 4-aminomethylphenyl.
An etherified hydroxy group Rl is e.g. B. a hydroxy group etherified by a lower aliphatic hydrocarbon radical. Such a group is in particular lower alkoxy, preferably with up to 7, in particular with up to 4 carbon atoms, primarily methoxy, and also ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, furthermore straight-chain or branched butyloxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy.
An etherified hydroxy or mercapto group R2 is e.g. B.
a hydroxy or mercapto group etherified by a lower aliphatic hydrocarbon radical. An etherified mercapto group R2 can furthermore represent a mercapto group etherified by an optionally substituted heterocyclic radical with 1 to 4 ring nitrogen atoms bonded to the sulfur via a ring carbon atom and optionally a further ring hetero atom from the group oxygen and sulfur.
An esterified hydroxyl or mercapto group R2 is e.g. B.
esterified by a lower aliphatic carboxylic acid or by an optionally N-substituted carbamic acid esterified hydroxy or mercapto group. A mercapto group can also be esterified by benzoic acid or by a heterocyclic carboxylic acid, in which the heterocyclic part is an optionally substituted heterocyclic radical 1 to 4 ring nitrogen atoms bonded to the sulfur via a ring carbon atom and optionally a further ring hetero atom from the group oxygen and sulfur.
Quaternary ammonium groups R2 are e.g. B. from tertiary organic bases, preferably from corresponding aliphatic amines or primarily from corresponding heterocyclic nitrogen bases, which are linked via the nitrogen atom to the methyl carbon atom, quaternary ammonium groups.
Hydroxy and mercapto groups R2 etherified with an aliphatic hydrocarbon radical are, in particular, lower alkoxy, preferably having up to 7, in particular having up to 4 carbon atoms, primarily methoxy, and also ethoxy, n propyloxy or isopropyloxy, furthermore straight-chain or branched butyloxy, pentyloxy, hexyloxy or Heptyloxy, or lower alkylthio, preferably with up to 7, in particular with up to 4 carbon atoms, primarily methylthio, and also ethylthio, n-propylthio or isopropylthio, furthermore straight-chain
branched or branched butylthio, pentylthio, hexylthio or heptylthio.
In a mercapto group R2 etherified by the heterocyclic radical mentioned, it has aromatic properties or can be partially saturated. Substituents are u. a. Lower alkyl, especially methyl, and ethyl, n-propyl, isopropyl or straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl, hydroxy-lower alkyl, e.g. B. Hydroxymethyl, cycloalkyl, e.g. B. Cyclopentyl or cyclohexyl, aryl, as optionally by halogen, e.g. B. Chlorine or nitro substituted phenyl. Aryl-lower alkyl, e.g. B. Benzyl, or heterocyclyl, such as furyl, e.g. B. 2-furyl, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, or oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, or functional groups such as halogen, e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine, optionally substituted amino, such as optionally mono- or disubstituted amino by lower alkyl, e.g. B. Amino, methylamino or dimethylamino, nitro, hydroxy, lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, ethoxy, n butyloxy or 2-ethylhexyloxy, or optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, esterified carboxy, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, optionally substituted, such as N-mono or N, N-di-lower alkylated carbamoyl, e.g. B. N-methylcarbamoyl, or N, N-dimethylcarbamoyl, or cyan, and also oxo or oxido, it being possible for one or more of these substituents, which are primarily linked to ring carbon atoms, but also, in particular lower alkyl and oxido, to ring nitrogen atoms to be present.
Such heterocyclic radicals are primarily optionally substituted, for. B. the above-mentioned substituents, especially lower alkyl, e.g. B. Methyl, containing, monocyclic, five-membered diaza, triaza, tetraza, thiaza, thiadiaza, thiatriaza, oxaza or oxadiazacyclic radicals of aromatic character or corresponding, optionally substituted, for. B. the above-mentioned substituents containing residues with a fused benzene ring, such as benzodiaza or benzooxazacyclic residues, optionally substituted, for. B. the above-mentioned substituents, primarily oxido-containing, monocyclic, six-membered monoaza- or diazacyclic radicals of aromatic character or corresponding, partially saturated, optionally substituted, for. B. the above-mentioned substituents, primarily oxo, containing radicals, or optionally substituted, for. B.
the abovementioned substituents containing bicyclic triaza or tetrazacyclic radicals of aromatic character or corresponding partially saturated, optionally substituted, for. B. radicals containing the abovementioned substituents, primarily oxo.
Preferred heterocyclically etherified mercapto groups R2, in which the heterocyclic radical is a corresponding monocyclic, five-membered radical or a corresponding benzoheterocyclic radical, are u. a. Imidazolylthio, e.g. B. 2-imidazolylthio, optionally substituted by lower alkyl and / or phenyl triazolylthio, e.g. B. 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylthio, 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 5-methyl IH-1,2,4-triazol-3-ylthio, 3 -Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio or 4 phenyl-4H-1, 2,4-triazol-3-ylthio, optionally substituted by lower alkyl, phenyl or halophenyl tetrazolylthio, e.g. B.
1H-tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio or 1- (4-chlorophenyl) - 1H-tetrazol-5-ylthio optionally by lower alkyl or thienyl substituted thiazolylthio or isothiazolylthio, e.g. B.
2-thiazolylthio, 4- (2-thienyl) -2-thiazolylthio, 4,5-dimethyl2-thiazolylthio, 3-isothiazolylthio, 4-isothiazolylthio or 5 isothiazolylthio, optionally substituted by lower alkyl, thiadiazolylthio e.g. B. 1,2,3-thiadiazol-4-ylthio, 1,2,3 thiadiazol-5-ylthio, 1,3, 4-thiadiazol-2-ylthio, 2-methyl 1, 3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-5-ylthio or 1,2,5 thiadiazol-3-ylthio, thiatriazolylthio, e.g. B. 1,2,3,4-Thiatriazo lyl-5-ylthio, optionally substituted by lower alkyl or phenyl oxazolylthio or isoxazolylthio, e.g. B.
5-oxazolylthio, 4-methyl-5-oxazolylthio, 2-oxazolylthio, 4,5-diphenyl-2-oxazolylthio or 3-methyl-5-isoxazolylthio, optionally substituted by lower alkyl, phenyl, nitrophenyl or thienyl, oxadiazolylthio, e.g. . B. 1,2,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-1, 3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-phenyl-1,3,4-oxadiazole
5-ylthio, 5- (4-nitrophenyl) - 1,3,4-oxadiazol-2-ylthio or 2 (thienyl) -1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, optionally by
Halogen substituted benzimidazolylthio, e.g. B. 2-Benzimida zolylthio or 5-chloro-2-benzimidazolylthio, or if appropriate substituted by halogen or nitro benzoxazolylthio, e.g. B. 2-benzoxazolylthio, 5-nitro-2-benzoxazolylthio or 5
Chloro-2-benzoxazolylthio.
Preferred heterocyclically etherified mercapto groups R2, in which the heterocyclic radical is a corresponding monocyclic, six-membered radical or a corresponding partially saturated radical, are u. a. optionally substituted by halogen 1-oxido-pyridylthio, e.g. B. 1
Oxido-2-pyridylthio or 4-chloro-1-oxido-2-pyridylthio, optionally substituted by hydroxy pyridazinylthio, e.g. B. 3-Hydroxy-6-pyndazinylthio, optionally substituted by Nie deralkyl, lower alkoxy or halogen-substituted N-oxido pyridazinylthio, e.g. B.
2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-chloro-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio,
3-methoxy-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-ethoxy-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-n-butyloxy-1-oxido-6-pyridazinylthio or
3- (2-ethylene-hexyloxy) - 1-oxido-6-pyridazinylthio, or 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyl thio optionally substituted by lower alkyl, amino, di-lower alkylamino or carboxy,
e.g. B. 2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-methyl-2 oxo-1,2-dihydro-4-primidinylthio, 5-methyl-2-oxo-1,2-dihy dro-4-pyrimidinylthio, 6-amino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-dimethylamino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 5-carboxy-2-oxo-1, 2-dihydro-4-pyrimidinylthlo or 6-carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
Preferred heterocyclic etherified mercapto groups R2, in which the heterocyclic radical is a corresponding bicyclic, optionally partially saturated radical, are u. a. Triazole pyridylthio, e.g. B. s-triazolo [4,3-a] pyrid-3ylthio or 3H-v-triazolo [4,5-b] pyrid-5-ylthio, or purinylthio optionally substituted by halogen and / or lower alkyl, e.g. B. 2-purinylthio, 6-purinylthio or 8-chloro-2 methyl-6-purinylthio, furthermore 2-oxo-1, 2-dihydro-purinylthio, e.g. B. 2-oxo-1,2-dihydro-6-purinylthio.
Hydroxy groups R2 esterified with aliphatic carboxylic acids are, in particular, lower alkanoyloxy, in particular acetyloxy, furthermore formyloxy, propionyloxy, valeryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy or pivalyloxy.
An esterified hydroxyl group R2 is also a hydroxyl group esterified by an optionally N-substituted half amide of carbonic acid. N-substituents are optionally halogen, e.g. B. Chlorine containing lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl or 2-chloroethyl, or lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl or propionyl. In this type esterified hydroxyl groups R2 are z. B. Carbamoyloxy, N-methylcarbamoyloxy, N ethyl carbamoyloxy, N- (2-chloroethyl) carbamyloxy or N acetylcarbamoyloxy.
A, by a heterocyclic carboxylic acid esterified mercapto group contains as a heterocyclic radical z. B. one of the heterocyclic radicals mentioned above in connection with the etherified mercapto groups and also designated as preferred. In this type esterified mercapto groups are in particular optionally substituted by lower alkyl and / or phenyl triazolylcarbonylthio, e.g. B. 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylcarbonylthio, optionally substituted by lower alkyl or thienyl-substituted tiazolylcarbonylthio or isothiazolylcarbonylthio, e.g. B. 3-isothiazolylcarbonylthio, 4-iso thiazolylcarbonylthio or 5-isothiazolylcarbonylthio, optionally substituted by lower alkyl thiadiazolylcarbonylthio, e.g. B.
1,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonylthio, 1,2,3-thiadiazole-5 -ylcarbonylthio or 1,2,5-thiadiazol-3-ylcarbonylthio, or oxazolylcarbonylthio or isoxazolylcarbonylthio optionally substituted by lower alkyl or phenyl, e.g. B. 3 methyl-5-isoxazolylcarbonylthio.
In a quaternary ammonium group R2, which is derived from a tertiary organic base, the nitrogen atom is bound to the methyl carbon atom and is accordingly in quaternized, positively charged form. Quaternary ammonium groups are u. a. Tri-lower alkyl ammonium, e.g. B. Trimethylammonium, triethylammonium, tripropylammonium or tributylammonium, but in particular optionally substituted, for. B. Lower alkyl, such as methyl, hydroxy-lower alkyl, such as hydroxymethyl, amino, substituted sulfonamido, such as 4-aminophenylsulfonamido, hydroxy 'halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, halogen-lower alkyl, such as trifluoromethyl, sulfo, optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, Lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl, cyano, optionally by lower alkyl, e.g. B.
Methyl or ethyl, or hydroxy lower alkyl, e.g. B. Hydroxymethyl, N-mono- or N, N-disubstituted carbamoyl, e.g. B.
Carbamoyl, N-methylcarbamoyl or N, N-dimethyl-carbamoyl, optionally substituted by lower alkyl N-substituted hydrazinocarbonyl, e.g. B. Hydrazinocarbonyl, carboxy-lower alkyl, such as carboxymethyl, lower alkanoyl, such as acetyl, or 1 lower alkyl-pyrrolidinyl, such as 1-methyl-2-pyrrolidinyl, mono- or polysubstituted, monocyclic or bicyclic azacyclic ammonium groups of aromatic character, with 1 or 2 ring nitrogen atoms and optionally a ring sulfur atom and optionally a ring sulfur atom Pyrimidinium, pyridazinium, thiazolium, quinolinium and primarily pyridinium.
Heterocyclic ammonium groups R2 are primarily optionally lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, substituted sulfonamido, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, sulfo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, lower alkanoyl, 1-lower alkyl-pyrrolidinyl or optionally pyranolidine containing N-substituted carbamoyl by lower alkyl or hydroxy-lower alkyl, e.g. B.
Pyridinium, 2-, 3- or 4-methyl-pyridinium, 3,5-dimethyl-pyridinium, 2, 4, 6-trimethylpyridinium, 2-, 3 or 4-ethyl-pyridinium, 2-, 3- or 4-propylpyridinium or especially 4-hydroxymethylpyridinium, furthermore 2-amino or 2-amino-6-methyl-pyridinium, 2- (4-aminophenylsulfonylamido) -pyridinium, 3-hydroxypyridinium, 3-fluoro-, 3 chloro-, 3-iodo- or especially 3- Bromopyridinium, 4-trifluoromethyl-pyridinium, 3-sulfopyridinium, 2-, 3- or 4 carboxy- or 2,3-dicarboxypyridinium, 4-methoxycarbonyl-pyridinium, 3- or 4-cyanopyridinium '3-carboxymethylpyridinium , 3- or 4-acetyl-pyridinium, 3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) -pyridinium, and in particular 4-carbamoyl-, and 3-carbamoyl-, 3- or 4-N-methyl-carbamoyl-, 4-N , N dimethylcarbamoyl-, 4-N-ethyl-carbamoyl-, 3-N, N-diethylcarbamoyl,
4-N-propylcarbamoyl-, 4-isopropylcarbamoyl- and 4-hydroxymethyl-carbamoyl-pyridinium, furthermore optionally appropriately substituted pyrimidinium, pyridazinium, thiazolium or quinolinium.
In an esterified carboxyl group of the formula - C (= O) -R which is cleavable as a protected carboxyl group under physiological conditions, R is primarily an acyloxymethoxy group, in which acyl z. B. is the rest of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, or wherein acyloxymethyl forms the rest of a lactone. B. Acetyloxymethyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy, in particular cr-amino-lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B.
Glyculoxymethoxy, L-valyloxymethoxy or L-leucyloxymethoxy, furthermore phthalidyloxy, e.g. B. 2-phthalidyloxy, or indanyloxy, e.g. B. 5-indanyloxy.
Salts are especially those of compounds of formula I with a free carboxy group - C (= O) -R, primarily metal or ammonium salts, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. : Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for the Salt formation come into question, such as lower alkylamines, e.g. B.
Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tris (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4 aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl, Niederalkylenamine, z. B. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Dicyclohexylamine, or Benzylamine, e.g. B. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. B. Pyridine, collidine or quinoline. Compounds of formula I can also acid addition salts, for. B. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. Form trifluoroacetic acid, as well as with amino acids such as arginine and lysine. Compounds of formula I with a free carboxyl group can also be in the form of internal salts, i.e. H. in zwitterionic form.
The compounds of formula I and their pharmaceutically usable, non-toxic salts are valuable, antibiotic substances which can be used in particular as antibacterial antibiotics. For example, they are against microorganisms, such as against gram-positive bacteria, e.g. B. against Staphylococcus aureus (in vitro in minimum concentrations of about 0.001 mg / ml and e.g. B. in mice in doses of about 2 to about 10 mg / kg s. c. ), Incl. against penicillin-resistant Staphylococcus aureus (in vitro in minimum concentrations of about 0.001 mg / ml), further against Bacillus subtilis (in vitro in minimum concentrations of about 0.001 mg / ml) and against gram-negative bacteria, e.g. B. against Escherichia coli (in vitro in minimum concentrations of about 0.005 mg / ml and e.g. B. in mice in doses from about 10 to about 100 mg / kg s. c. ), Incl.
against ampicillin, carbenicillin and rifamycin-resistant Escherichia coli (in vitro in minimum concentrations of about 0.005 mg / ml), also against Klebsiella pneumoniae and Salmonella typhimurium, incl. against ampicillin, carbenicillin and rifamycin resistant Salmonella typhimurium (in vitro in minimum concentrations of about 0.005 g / ml), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, incl. Carbenicillin-resistant Proteus mirabilis, and Proteus rettgeri (in vitro in minimum concentrations of about 0.03 mg / ml) are effective.
The new compounds are distinguished by an excellent stability against ss-lactamases, such as cephalosporinases, in particular of gram-negative bacteria, which can be seen from the hydrolysis rate in the presence of isolated ss-lactamases from various gram-negative germs, such as Escherichia coli, Aerobacter cloacae , Proteus morganii and Pseudomanas aeruginosa can be detected. The rate of hydrolysis of the new compounds against ss-lactamases are e.g. B. more than a hundred times smaller than those of cephalothin and cephaloridine. The new connections can therefore, for. B. in the form of antibiotic preparations, for the treatment of infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria.
The present invention preferably relates to the preparation of those compounds of the formula I in which X represents oxygen or in particular sulfur, furthermore ethylenes of the formula - CH = CH -, and the aminomethyl-substituted radical aminomethyl-2-thienyl, such as 4- or 5-, and 3-aminomethyl-2-thienyl, and aminomethyl-3-thienyl, furthermore aminomethyl-2-furyl, such as 4- or 5-, and 3 aminomethyl-2-furyl, and aminomethyl-3-furyl, and aminomethylphenyl -, e.g. B.
2- or 4-aminomethylphenyl, the grouping of the formula - 5 - A - represents a radical of the formula Ia, but in particular a radical of the formula Ib, in which Rt is lower alkoxy, preferably having up to 4 carbon atoms, or the group of the formula -CH2-R2, and R2 is hydrogen, lower alkanoyloxy, in particular acetyloxy, optionally substituted carbamoyloxy, etherified mercapto or quaternary ammonium, and in which R is hydroxy, and salts, in particular the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, especially the alkali or alkaline earth metal salts, as well as the inner salts of such compounds.
In particular, the present invention relates to the preparation of compounds of the formula I in which X is oxygen or in particular sulfur, furthermore ethylenes of the formula - CH = CH-, and the aminomethyl-substituted radical aminomethyl-2- or 3-thienyl, for . B. 4- or 5-, and 3-aminomethyl-2-thienyl, furthermore aminomethyl-2-furyl, e.g. B. 4- or 5-aminomethyl-2-furyl, as well as aminomethylphenyl, e.g. B. 2- or 4-aminomethylphenyl, the grouping of the formula -SA- represents a radical of the formula Ia or Ib, in which Rl is lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, such as methoxy, or the group of the formula CH2R2, and R2 is hydrogen, Lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy, optionally N-lower alkylated, and N-halogeno lower alkylated carbamoyloxy, e.g. B. Carbamoyloxy, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy or 2-chloroethylcarbamoyloxy, lower alkylthio, e.g. B. Methylthio, optionally substituted heterocyclylthio, wherein heterocyclyl represents a monocyclic, five-membered heterocyclic radical of aromatic character which is connected to the thiosulfur atom via a ring carbon atom and which contains 2 or 3 ring nitrogen atoms and optionally additionally a ring oxygen, ring sulfur or ring nitrogen atom, one of which Radical may optionally be substituted by lower alkyl, in particular methyl, or in which heterocyclyl represents an unsaturated monocyclic six-membered heterocyclic radical,
which is connected to the thiosulfur atom via a ring carbon atom and contains 2 ring nitrogen atoms, either a ring nitrogen atom containing an oxo group or a ring carbon atom containing an oxo group, and such a heterocyclyl radical optionally being substituted by lower alkyl, e.g. B. Methyl, lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or halogen, e.g. B. Chlorine, may be substituted, or a pyridinium radical, optionally substituted by halogen, e.g. B. Chlorine or bromine, lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl (preferably in the 4-position), carboxy, carbamoyl or hydrazinocarbonyl can be substituted, and in which R stands for hydroxy, and salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, especially the alkali or alkaline earth metal salts, and the inner salts thereof Links.
The invention relates primarily to the preparation of 3 cephem compounds of the formula I, in which X is primarily sulfur, furthermore oxygen, and the aminomethyl-substituted radical aminomethyl-2-thienyl- or -2-furyl, e.g. B.
4- or preferably 5-, furthermore 3-aminomethyl-2-thienyl or 4- or 5-amino-methyl-2-furyl, the grouping of the formula -SA means the rest of the formula Ib, in which Rl is lower alkoxy with bis to 4 carbon atoms, especially methoxy, or the rest of the formula - CH2 - R2, where R2 is hydrogen, acetyloxy, carbamoyloxy, N-lower alkyl-carbamoyloxy, e.g. B. Methyl carbamoyloxy or ethyl carbamoyloxy, N-halo lower alkyl carbamoyloxy, e.g. B. 2-chloro ethyl carbamoyloxy, lower alkylthio, e.g. B. Methylthio, optionally by lower alkyl, e.g. B.
Methyl, substituted, via a ring carbon atom with the thiosulfur atom verbun denes thiadiazolylthio, e.g. B. 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or 5-methyl-1,2,4-thiadiazol-2-ylthio or tetrazolylthio, e.g. B. 1-methyl-5-tetrazolylthio, optionally by lower alkyl, e.g. B. Methyl, lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted N-oxidopyridazinylthio, connected via a ring carbon atom to the thiosulfur atom, e.g. B. 3-methyl-2-oxido
6-pyridazinylthio, 3-methoxy-l-oxido-6-pyndazinylthio or 3-chloro-1-oxido-6-pyridazinylthio, or pyridinium optionally substituted by carbamoyl, e.g. B.
Pyridinium or 3 carbamoylpyridinium means, and in which the group R represents hydroxy, and salts, in particular the non-toxic, pharmaceutically usable salts, especially the alkali or alkaline earth metal salts, and the inner salts of such compounds.
The invention relates above all to the preparation of 3 cephem compounds of the formula I, in which X is primarily sulfur, also oxygen, and the aminomethyl-substituted aminomethyl-2-thienyl- or -2-furyl, e.g. B. 4- or preferably 5-, furthermore 3-aminomethyl-2-thienyl or 2-furyl, the grouping of the formula - 5 - A - means the rest of the formula Ib, in which R1 is methoxy or the rest of the formula - CH2R2, where R2 is hydrogen, acetyloxy, carbamoyloxy, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, 2-chloroethylcarbamoyloxy, methylthio, 5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or 1-methyl-5-tetrazolylthio, and where R is hydroxy, and salts , in particular the non-toxic, pharmaceutically usable salts,
in particular the alkali or alkaline earth metal salts, as well as the inner salts of such compounds.
The new compounds are prepared in a manner known per se by using a compound of the formula
EMI5. 1
wherein the grouping of the formula -S-A- is a radical of the formula
EMI5. 2nd
means in which Rt and R have the meaning given above, with a compound of the formula Rx-NH2 (VII), in which Rx is an amino protecting group, and reacting formaldehyde or a formaldehyde-providing compound in the presence of a strong organic carboxylic acid in a compound obtained Amino of the aminomethyl group.
converted to free amino and, if desired, converting a salt obtained into the free compound or into another salt or a free compound obtained into a salt.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R in a starting material of the formula VI is primarily a preferably easily cleavable esterified carboxyl group, in which R represents an etherified hydroxy group, or a carboxyl group in anhydride form, in which R is an esterified one and especially means a phosphorylated hydroxy group.
An etherified hydroxy group R, which forms a, preferably easily cleavable, esterified carboxyl group in the starting material of the formula VI with the carbonyl grouping of the formula (= 0) is, for. B. a preferably, primarily in a-, also substituted in the -position and / or branched in the a-position lower alkoxy group. Substituents of such a group are e.g. B. Aryl, such as optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as tert. -Butyl, phenyl, hydroxy, lower alkoxy, such as methoxy, and / or nitro-substituted phenyl, furyl, such as
2-furyl, aryloxy, such as optionally z. B. by lower alkoxy such as methoxy, substituted phenyloxy, arylcarbonyl, such as optionally, e.g. B. substituted by halogen, such as bromine, benzoyl, cyan or acylamino, such as diacylamino, e.g. B.
Phthalimino or succinylimino; such substituents are preferably in the a-position of the lower alkoxy group R, which, depending on the nature of the substituents, can contain one, two or more such radicals. Further substituents, which are preferably in (3-position of the lower alkoxy radical R) are halogen, for. B. Chlorine, bromine or iodine, and in such residues a single chlorine or bromine can easily be converted into iodine before the release of such a protected carboxyl group. Examples of the above-mentioned, optionally substituted lower alkoxy groups R are tert. Lower alkoxy, e.g. B.
tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, optionally in the phenyl radical, e.g. B. as indicated, substituted a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-hydroxy-3,5-di-tert. -butyl-benzyloxy, 2 biphenylyl-2-propyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy or 4-nitro-benzyloxy, optionally in the phenyl radicals, e.g. B. as indicated, in particular by lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, substituted diphenylmethoxy, such as benzhydryloxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, and trityloxy, optionally in the phenyl radicals, e.g. B. as indicated, in particular by lower alkoxy, substituted bis-phenyloxy-methoxy, such as bis-4-methoxyphenyloxy, optionally, in particular by halogen-substituted phenacyloxy, such as phenacyloxy or 4-bromo-phenacyloxy, cyanomethoxy, diacyliminomethoxy, such as phthalyliminomethoxy or succinyliminomethoxy, or 2- Halogen-lower alkoxy, such as 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy.
An etherified hydroxyl group R which, together with the carbonyl group of the formula - C (= 0) - forms a, preferably easily, cleavable esterified carboxyl group, can also mean a cycloalkoxy group, the a position of which is preferably a bridgehead carbon atom. Such a cycloalkoxy group R is e.g. B. 1-adamantyloxy.
Further etherified hydroxy groups representing the radical R are organic silyloxy or stannyloxy groups, in which organic radicals, of which 1 to 3 may be present, in particular optionally substituted aliphatic carbons, hydrogen radicals, such as lower alkyl, for. B. Methyl, ethyl, n-propyl or tert. -Butyl, or halogen-lower alkyl, e.g. B. Chloromethyl or 2-chloroethyl, and optionally substituted cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, furthermore organically substituted functional groups, such as etherified
Hydroxy groups, e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, and which optionally as further substituents, for. B. Halogen, such as chlorine, may contain. Such R are u. a.
Tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy or tert. -Butyldimethylsilyloxy, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyloxy, e.g. B. Chloro-methoxy-methyl-silyloxy, or Triniederal kylstannyloxy, e.g. B. Tri-n-butylstannyloxy.
The group R can also represent a phosphoryloxy group which is a substituted trivalent or pentavalentes
Contains phosphorus atom, and together with the carboxyl grouping of the formula - C (= 0) - forms a protected carboxy group. Substituents of the trivalent phosphorus, which may be the same or different, are u. a. optionally substituted hydrocarbon radicals, such as corresponding aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, for. B.
Lower alkyl or halogeno lower alkyl, such as methyl, ethyl or
Chloromethyl, or phenyl-lower alkyl, such as benzyl, etherified
Hydroxy or mercapto groups, such as etherified by optionally substituted aliphatic, aromatic or araliphatic Koh lenwasserstoffrest etherified hydroxy or mercapto groups such. B. Lower alkoxy or lower alkylthio, such as methoxy, ethoxy, methylthio or n-butylthio, optionally, e.g. B.
substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen
Phenyloxy or phenylthio, or optionally, e.g. B. by
Lower alkyl, lower alkoxy or halogen, substituted phenyl lower alkoxy or phenyl lower alkylthio, e.g. B. Benzyloxy or benzylthio, halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine, and / or a divalent, optionally substituted and / or interrupted by heteroatoms, such as oxygen or sulfur, interrupted hydrocarbon radical, such as a corresponding aliphatic or araliphatic radical, for. B. Lower alkylene, such as 1.4
Butylene or 1,5-pentylene, 1-oxa-lower alkylene, in which also the second methylene group connected to the phosphorus atom can optionally be replaced by an oxygen or sulfur atom, e.g. B. 1-oxa-1,4-pentylene, 1-oxa-1,5pentylene or 1,5-dioxa-1,5-pentylene, or two, by a divalent,
optionally substituted hydrocarbon radical, such as a corresponding aliphatic, aromatic or araliphatic radical, such as lower alkylene or 1,2-phenylene, etherified hydroxy groups. Substituents of the pentavalent phosphorus are those of the trivalent phosphorus and additionally an oxo group.
In a starting material of the formula VI there may be, in addition to the carboxyl group of the formula -C (= O) -R, further free functional groups, such as a free hydroxyl group R2, if desired or necessary, usually in a protected, preferably easily cleavable form during the aminomethylation reaction in front; a free hydroxy group can e.g. B. in an easily cleavable etherified or esterified form, e.g. B. in the form of a lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or a 2-oxacycloalkoxy, e.g. B. 2-tetrahydropyranyloxy group, or an acyloxy, such as a lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, or suitable etherified hydroxycarbonyloxy group.
An amino protecting group Rx is one under the reaction conditions, i.e. H. in the presence of the strong, organic carboxylic acid amino protective group that cannot be split off. Such is primarily a corresponding acyl group, such as formyl or suitable, optionally substituted lower alkanoyl, especially trifluoroacetyl, and primarily suitably etherified hydroxycarbonyl which, for. B. is reducible under reductive conditions, when treated with a nucleophilic reagent or when irradiated, primarily 2 halogen-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2 iodoethoxycarbonyl, arylcarbonylmethoxycarbonyl, e.g. B.
Phenacyloxycarbonyl, or a-aryl-lower alkoxycarbonyl, such as optionally, e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy and / or nitro substituted o-phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxycarbonyl.
Formaldehyde can be used as such or in the form of a reactive derivative thereof, e.g. B. in the form of a poly- or oligomer, such as paraformaldehyde.
Strong organic carboxylic acids are preferably halogen-substituted lower alkane carboxylic acid, e.g. B. Formic acid (optionally in the presence of a strong organic sulfonic acid such as a strong arylsulfonic acid e.g. B. 4-methylbenzenesulfonic acid) and primarily trifluoroacetic acid.
The above reaction is usually carried out by adding a formaldehyde or a derivative thereof to a reaction mixture of a compound of formula VII (e.g. B. in the presence of an inert solvent and a weakly basic agent such as an alkali metal carbonate, e.g. B. Potassium carbonate, and, if necessary, with removal of water and to form an intermediate compound of the formula Rx-NH-CH2-OH [VIIa]) with the starting material of the formula VI unc with a strong carboxylic acid, wherein in the presence an inert solvent or solvent mixture, with stirring or heating, and / or in an inert gas atmosphere.
In a compound of the formula I which can be obtained by this process, the amino group in the aminomethyl radical is in a protected form, amino protective groups being primarily the above-mentioned acyl radicals. They are split off in a manner known per se, a formyl group, for. B. by treating with a strong acid, e.g. B. Hydrogen chloride or 4-methylphenylsulfonic acid, a trifluoroacetyl group e.g. B. hydrolytically under weakly basic conditions, a suitable 2-halogeno lower alkoxycarbonyl or arylcarbonylmethoxycarbonyl group z. B. by treatment with a chemical reducing agent, such as a suitable reducing metal or a corresponding metal compound, e.g. B.
Zinc, or a chromium II compound, such as chloride or acetate, usually in the presence of a hydrogen-generating agent nascent with the metal or the metal compound, preferably in the presence of water-containing acetic acid, an arylcarbonylmethoxycarbonyl group also by treatment with a suitable nucleophile , preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate, and an a-aryl-lower alkoxycarbonyl group hydrogenolytically, e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. Palladium, or, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, by treatment with a chemical reducing agent, e.g. B. Sodium Dithionite.
In a compound obtained, if desired or necessary, functional, optionally protected groups can be converted into other functional, e.g. B.
free functional groups are transferred. First of all, in a compound obtainable according to the invention, a protected amino group in the aminomethyl substituent of the acylamino group must be released and / or a temporarily protected carboxyl group, different from a carboxyl group of the formula -C (= O) -R, into a group of the formula -C (= O) -R are transferred; Furthermore, if desired, a free carboxyl group can be converted into a physiologically cleavable carboxyl group of the formula -C (= O) -R and / or a group R in a grouping of the formula Ib can be converted into another group R in a manner known per se.
These conversions are carried out in a manner known per se, the sequence in the case of multiple conversions being arbitrary and usually depending on the type of the residues to be converted or split off, and on the reactions used for this purpose. It is also possible to convert more than one protected functional group into the corresponding free functional groups at the same time.
So you can z. B. by treating with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, optionally in the presence of anisole, in a compound obtained simultaneously a tert. -Butyloxycarbonylamino- or diphenylmethoxycarbonylamino group in the aminomethyl substituent of the acylamino radical in 6- or 7-position and a diphenylmethoxycarbonyl group representing the rest of the formula - C (= O) -R in 3- or 4-position of a received Penam or
3-cephem compound simultaneously in the amino or Transfer carboxy group.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -R, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by solvolysis, treatment with a nucleophilic reagent, irradiation or reduction, d. H.
depending on the type of group R, are converted into the free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halogeno lower alkyl, such as 2,2,2-trichloroethyl or 2-iodoethyl, or an arylcarbonylmethyl group, such as phenacyl, can e.g. B. by treatment with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt, such as a chromium II salt, e.g. B.
Chromium II acetate, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is capable of generating nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, preferably water being added; one by an arylcarbonyl e.g. B. Phenacyl group esterified carboxyl group can also be converted into the free carboxyl group by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide.
A carboxyl group esterified by a suitable substituted arylmethyl group can e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. less than 290 my if the arylmethyl group e.g. B. one in the 3-, 4 and / or 5-position, e.g. B. represents substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, for. B. over 290 mR when the arylmethyl group e.g. B. means a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, are converted into the free carboxyl group.
From a, with a suitably branched lower alkyl group z. B. tert. -Butyl, with a suitable cycloalkyl group, such as 1-adamantyl, or with a diphenylmethyl group, e.g. B. Benzhydryl, esterified carboxyl group can e.g. B. the carboxyl group is released by treatment with a suitable acidic agent, such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic reagent, such as phenol or anisole.
A hydrolytically cleavable, esterified carboxyl group, such as a carboxyl group esterified by a suitably substituted phenyl radical or a diacyliminomethyl radical, and also one with the 4-hydroxy-3,5-di-tert. -butyl-benzyl esterified carboxyl group can, depending on the type of ester grouping, e.g. B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent, such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group, such as an a-aryl-lower alkyl group optionally substituted in the aryl radical, e.g. B. Benzyl, 4-methoxy-benzyl or 4-nitrobenzyl, by hydrogenolysis, e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst to be split.
A z. B. by silylation or stannylation, and by carborylation protected carboxyl group can in the usual manner, for. B. released by hydrolysis or alcoholysis.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention which contains a free carboxyl group and in which the amino of the aminomethyl radical is optionally in protected form, the free carboxyl group can be converted in a manner known per se into an esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions. For example, in a compound of formula I with a free carboxyl group or in a salt thereof, for example in an alkali metal such as sodium or potassium salt, or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium salt, or an optionally substituted ammonium salt such as that Triethylammonium salt thereof, the carboxyl group by reacting with a suitable halide, e.g. B.
Chloride or bromide, are converted into the corresponding esterified carboxyl group -C (= O) -R.
Furthermore, in a compound of the formula I obtainable according to the invention, in which the amino group in the aminomethyl substituent is preferably protected, and in which the
Grouping of the formula - SA-S - A - corresponds to a radical of the formula Ib, replace the Rt group in a manner known per se by another Rt radical or convert it into another Rt radical.
So it is z. B. possible in a compound of the formula I with a radical of the formula Ib as a grouping of the formula - 5 - A -, wherein Rt is a group of the formula -CH2-R2, and R2 z. B. one by an etherified radical of the formula S-Het or by an esterified one
Mercapto replaceable group, or in a salt thereof, by treating with a mercaptan compound HetSH or with a thiolcarboxylic acid compound such a radical R2 by an etherified mercapto group -S- Het or an esterified mercapto group replaceable group is, for example, an esterified, e.g. B. by a hydrohalic acid, such as hydrochloric or hydrobromic acid, or preferably by an organic carboxylic acid, such as an aliphatic (incl.
formic acid), cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid, furthermore by a carbonic acid derivative, such as a carbonic acid half ester, esterified hydroxy group. Such esterified hydroxy groups are e.g. B. if necessary, e.g. B. substituted by halogen, such as fluorine or chlorine, lower alkanoyloxy, in particular acetyloxy, and also halogenated lower alkanoyloxy, such as haloacetyloxy, e.g. B. Trifluoroacetyloxy, and dichloroacetyl oxy, also formyloxy, or optionally substituted
Benzoyloxy such as 4-chlorobenzoyloxy.
The reaction of such a compound with a suitable mercaptan compound Het-5-H can be carried out under neutral or weakly basic conditions in the presence of water and optionally a water-miscible organic solvent. The basic conditions can, for example, by adding an anor ganic base, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g. B. from
Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate can be adjusted. As organic
Solvents can e.g. B. water-miscible alcohols, e.g. B. Lower alkanols, such as methanol or ethanol, ketones, e.g. B.
Lower alkanons, such as acetone, amides, e.g. B. Lower alkanecarboxamides such as dimethylformamide and the like can be used.
Esterified hydroxyl groups R2 in a compound of
Formula I, in which the group - 5 - A - represents the partial formula Ib, and Rl is the group - CH2-R2, where R2 is one, optionally substituted by the acyl radical
Halbamids the carbonic acid esterified hydroxy group, you can z. B. introduce by using a corresponding compound of formula I, wherein R2 is free hydroxy (which z. B. by cleavage of the acetyl radical from an acetyloxy group R2, e.g. B. by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable
Esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium Lupinii, Rhizobium japonicum or a suitable citrus esterase, e.g. B.
from orange peel, freiset zen), with a suitable carbonic acid derivative, in particular with an isocyanate or carbamic acid compound such as a silyl isocyanate, e.g. B. Silyl tetraisocyanate, a sulfonyl isocyanate, e.g. B. Chlorosulfonyl isocyanate, or carbamic acid halide, e.g. B. -chloride (which lead to N-unsubstituted 3-aminocarbonyloxymethyl compounds), or then with an N-substituted isocyanate or with an N-mono- or N, N-di-substituted carbamic acid compounds, such as a corresponding carbamic acid halide, e.g. . B. -chloride, usually in the presence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, for. B. Nitrogen atmosphere, works.
Furthermore, you can a compound of formula I, wherein the grouping - 5 - A - corresponds to a radical of formula Ib, wherein R2 z. B. represents the radical defined above which can be replaced by nucleophilic substitution, with a tertiary organic base, in particular an optionally substituted pyridine, under neutral or weakly acidic conditions, preferably at a pH of about 6.5, in the presence of water and, if appropriate, in one , react with water-miscible organic solvents and thus obtain compounds of the formula I in which the grouping of the formula -SA- denotes a radical of the formula Ib, in which Rt represents the radical of the formula - CH2 - R2 and R2 represents a quaternary ammonium group.
The weakly acidic conditions can be adjusted by adding a suitable organic or inorganic acid, for example acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or else sulfuric acid. For example, the above-mentioned water-miscible solvents can be used as organic solvents. To increase the yield, certain salts can be added to the reaction mixture, for example alkali metal salts, such as sodium and especially potassium salts, of inorganic acids, such as hydrohalic acids, e.g. B. Hydrochloric and in particular hydroiodic acid, as well as thiocyanic acid, or organic acids such as lower alkane carboxylic acids, e.g. B. Acetic acid. Examples of such salts are potassium iodide and potassium thiocyanate. Salts of suitable anion exchangers, e.g. B. liquid ion exchanger in salt form, such as. B.
Amberlite LA-1 (liquid secondary amines with a molecular weight of 351-393; oil-soluble and water-insoluble; mAeq. / g = 2.5-2.7, e.g. B. in acetate form), with acids, e.g. B. Acetic acid can be used for this purpose.
Quaternary ammonium groups R2 can advantageously be used using an intermediate of the formula I in which R2 of the radical Rt in a partial formula Ib represents a substituted, in particular an aromatically substituted, carbonylthio group and primarily the benzoylthio group. Such an intermediate, which one z. B.
by reacting a compound of formula I, -S -S A- stands for partial formula Ib, wherein R2 in the radical Rt is an esterified hydroxy group, and primarily an acyloxy, especially a lower alkanoyloxy z. B. Acetyloxy group means with a suitable salt, such as an alkali metal, e.g. B. Sodium salt, a thiocarboxylic acid, such as an aromatic thiocarboxylic acid, e.g. B. Thiobenzoic acid can be obtained is reacted with the tertiary amine, in particular a tertiary heterocyclic base, such as an optionally substituted pyridine, to give the quaternary ammonium compound. The reaction is usually carried out in the presence of a suitable desulfurization agent, in particular a mercury salt, e.g. B.
Mercury II perchlorate, and a suitable solvent or diluent or mixture, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with acidic groups, for. B. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. form the sodium salt of a ethyl caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of formula I are obtained in a conventional manner, e.g. B.
by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of compounds of formula I which contain a free carboxyl group can e.g. B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.
Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. B. by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed as particularly preferred above are obtained.
The starting materials of the formula VI are known or can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by acylating the amino group in a compound of the formula II,
EMI9. 1
in which the amino group can optionally be substituted by a group permitting acylation, and in which the grouping of the formula - 5 - A - has the meaning given under the formulas Ia and Ib, for. B. by treatment with an acid of the formula
EMI9. 2nd
or a suitable derivative, such as a mixed anhydride, especially a halide, e.g. B. Chloride thereof, e.g. B.
by the acylation process described below.
Any radicals which substitute the amino group and allow their acylation in a starting material of the formula II are, for example, organic silyl or stannyl groups, and also ylidene groups which, together with the amino group, form a Schiff base.
The organic silyl or stannyl groups mentioned are e.g. B. the same, which can also form a temporarily protected carboxyl group -C (= O) -R with the carboxyl group on the Penam or Cephem ring. In the silylation of the stannylation of a carboxyl group in a starting material of the formula II, if an excess of the silylating or stannylating agent is used, the amino group can also be silylated or stannylated.
The ylidene groups mentioned are primarily arylmethylene groups, where aryl is especially for a carbocyclic, primarily monocyclic aryl radical, e.g. B. represents phenyl optionally substituted by nitro or hydroxy; such arylmethylene groups are e.g. B. Benzylidene, 2-hydroxybenzylidene or 4-nitro-benzylidene, further optionally, e.g. B. carboxy substituted oxacycloalkylidene, e.g. B. 3-carboxy-2-oxacyclohexylidene.
If a free acid of formula XI is used for the acylation, suitable condensing agents, such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-, are usually used. Dicyclohexyl- or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or an acylamino compound, e.g. B. 2 ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in an anhydrous reaction medium, preferably in the presence of a solvent or diluent, e.g. B. Methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile, if desired or necessary, with cooling or heating and / or in an inert gas atmosphere.
An amide-forming, functional derivative of an acid of formula XI is primarily an anhydride of such acid, including and preferably a mixed anhydride, but also an internal anhydride, i.e. H. the corresponding ketene. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids such as hydrohalic acids, d. H. the corresponding acid halides, e.g. B. -chloride or -bromide, further with hydrochloric acid, d. H. the corresponding acid azides, with a phosphoric acid, e.g. B. Phosphoric acid or phosphorous acid, or with a sulfuric acid, e.g. B. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.
Other mixed anhydrides are e.g. B. those with organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. B. lower alkane carboxylic acids substituted by halogen such as fluorine or chlorine, e.g. B. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, especially lower alkyl half esters of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Other acid derivatives of an acid of formula XI suitable for reaction with the amino group are activated esters, such as esters with vinylogenic alcohols (i.e. H. Enols), such as vinylogenic lower alkenols, or aryl esters, such as 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters, such as benzotriazole, e.g. B. 2-benzotriazolesters, or diacylimino esters, such as succinylimino or phthalylimino esters.
Acylation with an acid derivative, such as an anhydride and in particular with an acid halide, can be carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base, such as an organic amine, e.g. B.
a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. Trimethylamine, triethylamine or ethyl diisopropylamine, or N, N di-lower alkyl-aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or a pyridine-type base, e.g. B. Pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g. B. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2 alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
The above acylation can be carried out in an inert, preferably anhydrous, solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as a formamide, e.g. B. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. B. Acetone, an ester e.g. B. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. B. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere.
In the process according to the invention, as well as in any additional measures to be carried out, furthermore in the production of the starting materials, if necessary, free functional groups which do not take part in the reaction can be present in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, as described above, e.g. B. free amino groups by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups z. B. by etherifying or esterifying, and free carboxyl groups e.g. B. through esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and released in a manner known per se by solvolysis or reduction in each case after the reaction, if desired.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are preferably suitable for parenteral administration.
The pharmacologically active compounds are preferably used in the form of injectable, e.g. B. intravenously, administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these z. B. from lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. B. Mannitol can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B.
Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional solution or lypophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient. Depending on the type of infection and the condition of the infected organism, daily doses of about 0.5 to about 5 g s are used. c. for the treatment of warm-blooded animals weighing approximately 70 kg.
Unless otherwise defined, the term used in connection with the definition of organic radicals or compounds means low, e.g. B. in lower alkyl, lower alkanol and the like. the like that the relevant residues or Compounds have up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 0.43 g of N-hydroxymethyl-trifluoroacetamine (Org. Reactions 14, 130) in 3.0 ml of trifluoroacetic acid and 1.0 ml of dioxane are added 0.80 g of 3-acetoxymethyl-7a methoxy-7 (3 [2- (2-thienyl) -acetamido] -ceph-3-em -4-carboxylic acid (cephalothin). Stir for 4 hours with exclusion of moisture at 0-50C and concentrated under reduced pressure.
The residue is triturated with ether, filtered off and dried (high vacuum, room temp. , 10 hours ). A powder is obtained which is dissolved in 10 ml of water. It is neutralized with a few drops of triethylamine, concentrated, precipitated with acetone and then the product is filtered off, from which 3-acetoxy-methyl-7a-methoxy-7 (3-2- (5-aminomethyl-2-thienyl) -acetamidoj -ceph-3 - em-4-carboxylic acid is isolated; F. over 1800 (with decomposition); [ <xi2D0 = +1770 + 1 "(c = 0.972 in a 0.15 molar aqueous potassium dihydrogenphosphate-dipotassium hydrogenphosphate buffer solution, pH 7.3-7.4); thin layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.12 (system: n-butanol / acetic acid / water 45:45:10); Ultraviolet absorption spectrum (in a 0.15 molar aqueous potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate buffer solution, pH 7.3-7.4): Xmax = 241 mF (± = 15 700 and Xmin = 214 mll (E = 8700); infrared absorption spectrum (in mineral oil ): characteristic bands at 5.66 H 5.75 y, 6.00 Il, 6.34 11 and 6.55 C1.
Example 2
A solution of 0.15 g of the inner salt of 3-acetyloxymethyl-7 ss- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7 amethoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.053 g of the sodium salt of 5-Mercapto-1-methyl-tetrazole in 7 ml acetone and 10 ml water is mixed with 0.028 g sodium hydrogen carbonate and heated to 600 over 5 hours. It is filtered, the filtrate is concentrated to a volume of about 10 ml under reduced pressure, adjusted to pH 5.5 with acetic acid and left to stand at 0-5 "for a few hours. The precipitate is filtered off and washed with acetone.
This gives the inner salt of the 7 7ss- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl) acetylamino] -7a-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -3- cephem- 4-carboxylic acid, which is dried under high vacuum for 12 hours; Thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.25 (system: chloroform / methanol 1: 1).
In another variant, the reaction is carried out in the presence of 0.028 g sodium hydrogen carbonate and 0.055 g potassium iodide.
Example 3
In an analogous manner to Example 1, the following compounds are produced when the corresponding starting materials are selected:
Starting from 3-acetyloxymethyl-7ss- [2- (2-furyl) acetylamino] -7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and N-hydroxy methyltrifluoroacetamide, the 3-acetyloxymethyl-7ss- [2- ( 5-aminomethyl-2-furyl) -acetylamino] -7 a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, F. about 1650 (with decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.22 (system:
Chloroform / methanol 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% the aqueous ethanol): Xtnox = 222 ml (E = 12 500) and = = 266 mF (± = 6200); Infrared absorption spectrum in mineral oil): characteristic bands at 5.66 ij, 5.77, 5.91, 6.22 i and 6.52;
Starting from 7 B- [2- (2-thienyl) acetylamino] -3.7 a dimethoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and N-hydroxymethyltrifluoroacetamide, the 7 ss- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl ) acetylamino] -3.7 ct-dimethoxy-3-cephem-4-carboxylic acid; Ultraviolet absorption spectrum (in HzO):
: Bmax = 240 ml (± = 14,000); Infrared absorption spectrum (in Nujol): bands at 3.03; 5.68; 6.03; 6.45 ll;
Starting from 3-aminocarbonyloxymethyl-7B- [2- (2-thienyl) acetylamino] -7 a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and N-hydroxymethyltrifluoroacetamide, the 3-aminocarbonyloxymethyl-7 (3- [2- ( 5-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid; ultraviolet absorption spectrum (in HzO): Xmax = 240 mm (± = 14 700); infrared absorption spectrum (in Nujol):
Bands at 2.80; 2.96; 2.98; 3.13; 3.80; 5.66; 5.88; 5.93; 6.24; 6.92; Starting from 7 7ss- [2- (2-thienyl) acetylamino] -3-methylaminocarbonyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and N-hydroxymethyltrifluoroacetamide, the 7 ss- [2- (5- aminomethyl-2-thienyl) acetylamino] -3-methylamino-carbonylyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid; Ultraviolet absorption spectrum (in HzO): Xmax = 241 ml (± = 14,000); Infrared absorption spectrum (in Nujol):
Bands at 2.97; 3.10; 5.68; 5.94; 6.50;
Starting from 7 7ss- [2- (2-thienyl) acetylamino] -3-N- (2-chloroethyl) aminocarbonyloxymethyl-7a-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid and N-hydroxymethyl-trifluoroacetamide, the 7ss- [2 - (5-Aminomethyl-2-thienyl) acetylamino] -3-N- (2-chloroethyl) aminocarbonyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-car bonic acid; Ultraviolet absorption spectrum (in H20): #max = 242 with (± = 14 300); Infrared absorption spectrum (in Nujol):
Bands at 2.95; 3.10; 5.67; 5.87; 5.93; 6.48 ll;
Starting from 7 7ss- [2- (2-thienyl) acetylamino] -7α-meth-oxy-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and N hydroxymethyl-trifluoroacetamide, the 7 7ss- [2- (5 -Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7a-methoxy-3-methylthiomethyl-3 - cephem-4-carboxylic acid; Ultraviolet absorption spectrum (in H20): #max = 240 mull; (± = 10 200); Infrared absorption spectrum (in Nujol):
Bands at 2.95; 3.17; 5.63; 5.81; 5.97; 6.20; 6.59;
Starting from 7 7ss- [2- (2-thienyl) acetylamino] -7α-meth-oxy-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid and N-hydroxymethyltrifluoroacetamide, the 7ss- [2- (5-aminomethyl) -2-thienyl) acetylamino] -7a-methoxy-3 - (- 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2- ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Ref = 0o11 (system: n-butanol / acetic acid / water 45:45:10); Ultraviolet absorption spectrum (0.1 n. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 242 mp (E = 16,400); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 5.66, 5.97, 6.25 ffi and 6.50 it; which are usually obtained in the form of their internal salts;
starting from 7 7B- [2- (2-thienyl) acetylamino] - 7 a-methoxy-3 - (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl) - 3-cephem-4-carboxylic acid and N-hydroxymethyl-trifluoroacetamide, the 7th ss- [5-aminomethyl-2-thienyl) acetylamino] - 7a-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid, which is identical to the compound described in Example 2 .