NO743484L - - Google Patents

Info

Publication number
NO743484L
NO743484L NO743484A NO743484A NO743484L NO 743484 L NO743484 L NO 743484L NO 743484 A NO743484 A NO 743484A NO 743484 A NO743484 A NO 743484A NO 743484 L NO743484 L NO 743484L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
acid
residue
compound
Prior art date
Application number
NO743484A
Other languages
English (en)
Inventor
B Mueller
P Schneider
H Peter
H Bickel
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1403473A external-priority patent/CH605994A5/de
Priority claimed from CH964074A external-priority patent/CH617702A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO743484L publication Critical patent/NO743484L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Metoksyheterosyklen/som inneholder aminometyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører metoksyheterosyklen^/ som inneholder aminometyl og særlig 6(3-acylamino-6a-metoksy-penam-3-karhonsyreforbindelser og 7(3-acylamino-7-nietoksy-3-cefem-4-karbon-syreforbindelser med formelen
hvor X er svovel eller oksygen, eller etenylen med formelen -CH=CH-og hvor gruppen med formelen -S-A- er en rest med formelen hvor R^er hydrogen, en foretret hydr ok sy gruppe eller en rest med formelen -CH^-R,,, ^2er ^ ry(^ roSerit en fri»foretret eller forestret hydroksy- eller merkaptogruppe eller en kvaternær aminogruppe og hvor R er hydroksy eller en gruppe som sammen med karbonylgruppen -C(=o)- danner en foretret hydroksygruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser og danner en forestret karboksygruppe såvel som salter av disse forbindelsene og videre fremgangsmåter for deres fremstilling såvel som farmasøytiske preparater som inneholder slike'forbindelser og anvendelsen av slike farmasøytiske preparater.
Gruppen X er i første rekke svovel, men kan også være oksygen, videre etenylen med formelen -CH=CH-. Den amin orne tyl-substituerte rest er derfor aminometyl-tienyl, f.eks. k- eller 5-amino-metyl-2- eller 3-tienyl, videre også 3-aminometyl-2-tienyl eller 2-aminometyl-3-tienyl eller tilsvarende aminometyl-furyl f.eks. h- eller 5-aminometyl-2-furyl, videre aminometyl-fenyl f.eks. 2- eller 4-aminometylfenyl.
En foretret hydroksygruppe R^er en hydroksygruppe som er foretret ved en lavere alifatisk hydrokarbonrest. En slik gruppe er særlig laverealkoksy, fortrinnsvis med opptil 7 og særlig med opptil k karbonatomer, iførste rekke metoksy, såvel som etoksy, n-propyloksy eller isopropyloksy, videre rett eller forgrenet butyloksy, pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy;
En foretret hydroksy- eller merkaptogruppe R^ er f.eks. en hydroksy- eller merkaptogruppe som er foretret ved en laverealifatisk hydrokarbonrest. En foretret merkaptogruppe R^ kan videre være en merkaptogruppe som er foretret ved en eventuelt substituert heterosyklisk rest med fra 1 til k nitrogenatomer i ringen og eventuelt ytterligere et ringheteroatom av gruppen oksygen eller svovel
som gjennom et ringkarbohatom er knyttet til svovel.
En forestret hydroksy- eller merkaptogruppe R^er forestret ved en laverealifatisk karbonsyre eller ved en eventuelt N-substituert karbaminsyre forestret hydroksy- eller merkaptogruppe. En merkaptogruppe kan videre være forestret ved benzoesyren eller en heterosyklisk karbonsyre hvor den heterosykliske del er en eventuelt substituert heterosyklisk rest med fra 1 til k nitrogenatomer i ringen og eventuelt et ytterligere ringheteroatom av gruppen oksygen eller svovel som er knyttet til svovel gjennom et ringkarbonatom.
Kvat ernære ammoniumgrupper R,, er av tertiære ogganiske baser, fortrinnsvis fra de korresponderende alifatiske aminer eller i første rekke kvaternære ammoniumgrupper som er avledet av heterosykliske nitrogenbaser som er forbundet med metylkarbonatomen over nitrogenatomet.
Hydroksy- eller merkaptogrupper R^ som er foretret med
en alifatisk hydrokarbonrest er særlig laverealkoksy, fortrinnsvis med opptil 7 og særlig med opptil k karbonatomer, i første rekke metoksy, såvel som etoksy^. n-propyloksy eller isopropyloksy, videre rett eller forgrenet butyloksy, pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy, eller laverealkyltio, fortrinnsvis med opptil 7 og særlig med opptil k karbonatomer, i første rekke metyltio, såvel som etyltio, n-propyltio eller isopropyltio, videre rett eller forgrenet butyltio, pentyltio, heksyltio eller heptyltio.
En merkaptogruppe R^ som er foretret ved den nevnte heterosykliske rest har denne aromatiske egenskaper eller kan delvis være mettet. Substituenter er blant annet laverealkyl, særlig metyl, såvel som etyl, n-proyl, isopropyl eller rett eller forgrenet butyl, pentyl eller heksyl, hydroksy-laverealkyl f.eks. hydroksymetyl, sykloalkyl, f.eks. syklopentyl eller sykloheksyl, aryl såvel som fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen f.eks. klor eller nitro, aryllaverealkyl f.eks. benzyl eller heterosyklyl såsom furyl f.eks. 2-furyl, tienyl f.eks. 2-tienyl, eller oksazolyl f.eks. 2-oksazolyl eller funksjonelle grupper såsom halogen f.eks. fluor, klor eller brom, eventuelt substituert amino såsom mono- eller di-substituert amino som er substituert med laverealkyl f.eks. amino, metylamino eller dimetylamino, nitro, hydroksy, laverealkoksy f.eks. metoksy, etoksy, n-butyloksy eller 2-etylheksyloksy eller eventuelt funksjonelt avspaltbare karboksy såsom karboksy, forestret karboksy såsom laverealkoksykarbonyl f.eks. metoksykarbonyl eller etoksy-karbonyl, eventuelt substituert såsom N-mono- eller N,N-dilavere-alkylert karbamoyl f.eks. N-metylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarba-moyl, eller cyan, såvel som okso eller oksido hvor en eller flere slike substituenter kan være tilstede og i første rekke være forbundet med ringkarbonatomer men også særlig når det gjelder laverealkyl og oksido være forbundet med ringnitrogenatomer.
Slike heterosykliske rester er i første rekke eventuelt substituerte monosykliske, 5-leddede diaza-, triaza-, tetraza-, tiaza-, tiadiaza-, tiatriaza-, oksaza- eller oksadiazasykliske rester av aromatisk karakter som eventuelt inneholder de ovennevnte substituenter særlig laverealkyl f.eks. metyl eller tilsvarende rester med etylkondensert benzenring som eventuelt inneholder de ovennevnte substituenter såsom benzodiaza- eller benzooksazasykliske rester, eventuelt monosykliske, 6-leddede monoaza- eller diaza-sykliske rester av aromatisk karakter som kan være substituert f.eks. ved de ovennevnte substituenter og som i første rekke inneholder oksido eller tilsvarende, delvis mettede rester som eventuelt kan være substituert f.eks. ved de ovennevnte substituenter og som i første rekke inneholder okso eller eventuelt substituerte bisykliske triaza- eller tetrazasykliske rester av aromatisk karakter som f.eks. kan inneholde de ovennevnte substituenter eller tilsvarende delvis mettede, rester som eventuelt er substituert f.eks. ved de ovennevnte substituenter eg som i første rekke inneholder okso.
Foretrukne heterosykliske foretrede merkaptogrupper R ? hvor den heterosykliske rest er en passende monosyklisk, femleddet rest eller en passende benzoheterosyklisk rest er blant annet imida-zolyl-tio f.eks. 2-imidazolyltio eventuelt triazolyltio som kan være substituert med laverealkyl og/eller fenyl f.eks. 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-yltio, 1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yltio, 3-metyl-l-fenyl-lH-1,2,4-triazol-5-yltio, h,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio eller k- fenyl-4H-l,2, k-triazol-3-yltio eventuelt tetrazolyltio som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller halogenfenyl f.eks. 1H-tetrazol-5-yltio, 1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-fenyl-lH-tetrazol-5-yltio eller 1-(4-klorfenyl)-lH-tetrazol-5-yltio eventuelt tiazolyltio eller isotiazolyltio som kan være substituert med laverealkyl eller tienyl f.eks. 2-tiazolyltio, k-(2-tienyl)-2-tiazolyltio, 4,5-dimetyl-2-tiazolyltio, 3-isotiazolyltio, 4-isotiazolyltio eller 5-isotiazolyltio, eventuelt tiadiazolyltio som kan være substituert med laverealkyl f.eks. 1,2,3Ttiadiazol-4-yltio, 1,2,3-tiadiazol-5-yltio, 1,3 » 4-tiadiazol-2-yltio, 2-mety1-1,3» 4-tiadiazol-5-yltio, 1,2, k-tiadiazol-5-yltio eller 1,2,5-tiadiazol-3-yltio, tiatriazolyltio f.eks. 1,2,3,4-tia-triazolyl-5-yltio, eventuelt ofesåzolyltio eller isoksazolyltio som kan være substituert med laverealkyl eller fenyl f.eks. 5-oksazolyltio, 4-metyl-5-oksazolyltio, 2-oksazolyltio, k,5-difenyl-2-oksazolyltio eller 3-metyl-5-isoksazolyltio, eventuelt oksadia-zolyltio som kan være substituert med laverealkyl, fenyl, nitrofenyl eller tienyl f.eks. 1,2,4-oksadiazol-5-yltio, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio, 2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yltio, 5-(4-nitrofenyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yltio eller 2-(tienyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yltio eventuelt benzimidazolyltio som kan være substituert med halogen f.eks. 2-benzimidazolyltio eller 5-klor-2-benzimidazolyltio eller eventuelt benzoksazolyltio som kan være substituert med halogen eller nitro f.eks. 2-benzoksazolyltio, 5-nitro-2-benzoksazolyltio eller 5-klor-2-benzoksazolyltio.
Foretrukne heterosyklisk foretrede merkaptogrupper R2hvor den heterosykliske rest er en passende monosyklisk seksleddet rest eller en passende partielt mettet rest er blant annet 1-oksido-pyridyltio som kan være substituert med halogen f.eks. l-oksido-2-pyridyltio eller 4-klor-l-oksido-2-pyridyltio, eventuelt pyridazinyltio som kan være substituert med hydroksy f.eks. 3-hydroksy-6^-pyridazinyltio, eventuelt N-oksido-pyridazinyltio som kan være substituert med laverealkyl, lav.erealkoksy eller halogen f. eks. 2-oksido-6-pyridazinyltio, 3-klor-l-oksido-6-pyridazinyl-tio, 3-metyl-2-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metoksy-1-oksido-6-pyridaziny1-tio, 3-etoksy-l-oksido-6-pyridazinyltio, 3-n-butyloksy-1-oksido-6-pyridazinyltio eller 3-(2-etylheksyloksy)-1-oksido-^-pyridazinyltio eller eventuelt 2-okso-l,2-dihydro-pyrimidinyltio som kan være substituert med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino eller karboksy f.eks. 2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl-tio, 6-amino-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-dimetylamino-2- okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio eller 6-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl-tio.
Foretrukne heterosykliske foretrede merkaptogrupper Rg hvor den heterosykliske rest er en passende bisyklisk, eventuelt delvis mettet rest er blant annet triazolåpyridyltio f.eks. s-triazolo/4", 3-a7pyrid-3-yltio eller 3H-v-triazolo/^, 5-t>7pyrid-5-yltio eller eventuelt purinyltio som kan være substituert med halogen og/eller laverealkyl f.eks. 2-purinyltio, 6-purinyltio eller 8-klor-2-metyl-6-purinyltio, videre 2-okso-l,2-dihydro-purinyltio f.eks. 2-okso-l,2-dihydro-6-purinyltio.
Hydroksygrupper R,, som er forestret med alifatiske karbonsyrer er særlig laverealkanoyloksy, særlig acetyloksy, videre formyloksy, propionylpksy, valeryloksy, heksanoyloksy, heptanoyloksyd eller pivalyloksy.
En forestret hydroksygruppe R^er videre en hydroksygruppe som er forestret ved et eventuelt N-substituert halvamid av karbonsyre. N-substituenter er passende halogen f.eks. klor som inneholder laverealkyl f.eks. metyl, etyl eller 2-kloretyl eller laverealkanoyl f.eks. acetyl eller propionyl. I denne sammenheng er forestrede hydroksygrupper R^ f.eks. karbamoyloksy, N-metylkarbamoyloksy, N-etylkarbamoyloksy, N-(2-kloretyl)-karbamoyloksy eller N-acetylkarbamoyloksy.
En merkaptogruppe som er forestret ved en heterosyklisk karbonsyre inneholder som heterosyklisk rest f.eks. en av de ovennevnte heterosykliske rester som er nevnt i sammenheng med de foretrede merkaptogrupper og som også er betegnet som foretrukne. I denne sammenheng er forestredé merkaptogrupper særlig triazolyl-karbonyltio som eventuelt er substituert med laverealkyl og/ellér fenyl f.eks. 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-ylkarbonyltio, eventuelt tiazolylkarbonyltio eller isotiazolylkarbonyltio som kan være substituert med laverealkyl eller tienyl f.eks. 3-isotiazolylkarbonyltio, 4-isotiazolylkarbonyltio eller 5-isotiazolylkarbonyltio, eventuelt tiadiazolylkarbonyltio som kan være substituert med laverealkyl f.eks. 1,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyltio, 1,2,3-tiadiazol-5-ylkarbo-nyltio eller 1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbonyltio eller eventuelt oksa-zolylkarbonyltio eller isoksazolylkarbonyltio som kan være substituert med laverealkyl eller fenyl f.eks. 3-metyl-3-isoksazolylkarbo-
ny1tio.
I en kvaternær ammoniumgruppe R ? som er avledet av en tertiær organisk base er nitrogenatomet bundet til metylkarbon-atomet og foreligger i overensstemmelse med dette i kvaternærisert, positiv ladet form. De kvaternære ammoniumgrupper er blant annet trilaverealkylammonium f.eks. trimetylammonium, trietylammonium, tripropylammonium eller tributylammonium, men særlig mono- eller polysubstituerte, monosykliske eller bisykliske azasykliske ammoniumgrupper av aromatisk karakter med 1 eller 2 nitrogenatomer i ringen og eventuelt med 1 svovelatom i ringen såsom pyrimidin, pyridazin, tiazolium, kinolin og i første rekke pyridin som kan være substituert f.eks. med laverealkyl, såsom metyl, hydroksylaverealkyl såsom hydroksymetyl, amino, substituert sulfonamido såsom 4-aminofenylsulfonamido, hydroksy, halogen, såsom fluor, klor, brom eller jod, halogenlaverealkyl såsom trifluormetyl, sulfo, eventuelt funksjonelt avspaltbart karboksy såsom karboksy, laverealkoksykarbonyl f.eks. metoksykarbonyl, cyan, eventuelt N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl som er substituert med laverealkyl f.eks. metyl eller etyl, eller hydroksylaverealkyl f.eks. hydroksymetyl, f.eks. karbamoyl, N-metyl-karbamoyl eller N,N-dimetyl-karbamoyl, N-substituert hydrazinokarbonyl som kan være substituert med laverealkyl f.eks. hydrazinokarbonyl, karboksylaverealkyl såsom karboksymetyl, laverealkanoyl såsom acetyl eller 1-laverealkyl-pyrro-lidinyl såsom l-metyl-2-pyrrolidinyl.
Heterosykliske ammoniumgrupper R^er i første rekke pyridin som eventuelt kan inneholde laverealkyl, hydroksylaverealkyl, substituert sulfonamido, hydroksy, halogen, trifluormetyl, sulfo, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyan, laverealkanoyl, 1-laverealkyl-pyrrolidinyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl som kan være substituert med laverealkyl eller hydroksylaverealkyl f.eks. pyridin, 2-, 3- eller 4-metyl-pyridin, 3»5-dimetyl-pyridin, 2,4,6-trimetyl-pyridin, 2-, 3- eller 4-etyl-pyridin, 2-, 3- eller 4-propyl-pyridin eller særlig 4-hydroksymetyl-pyridin, videre 2-amino- eller 2- amino-6-metyl-pyridin, 2-(4-aminofenylsulfonylamido)-pyridin, 3- hydroksy-pyridin, 3-fluor-, 3-klor-, 3-jod- eller særlig 3-brom-pyridin, 4-trifluormetyl-pyridin, 3-sulfo-pyridin, 2-, 3- eller 4- karboksy- eller 2,3-dikarboksy-pyridin, 4-metoksykarbonyl-pyri din, 3- eller 4-cyan-pyridin, 3~karboksymetyl-pyridin, 3- eller k-aeetyl-pyridin, 3-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)-pyridin og særlig 4-karbamoyl-, såvel som 3-karbamoyl-, .3- eller 4-N-metylkarbamoyl-, 4-N,N-dimetylkarbamoyl-, 4-N-etyl-karbamoyl-, 3-N,N-dietylkarbamoyl-, 4-N-propylkarbamoyl-, 4-isopropylkarbamoyl- og 4-hydroksymetyl-karbamoyl-pyridin, og videre eventuelt passende substituert pyrimidin, pyridazin, tiazolium eller kinolin.
I en forestret karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R
som er spaltbar under fysiologiske betingelser er R i første rekke en acyloksymetoksygruppe hvor acyl f.eks. er en rest av en organisk karbonsyre i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarbonsyre, eller hvor acyloksymetyl utgjør resten av et lakton. Slike grupper R,, er laverealkanoyloksymetoksy f.eks. acetyloksy-metyloksy eller pivaloyloksymetoksy, amino-laverealkanoyloksymetoksy, særlig (X-amino-laverealkanoyloksy-metoksy f. eks. glycyloksymetoksy, L-valyloksymetoksy eller L-leucyloksymetoksy, videre ftalidyloksy, f.eks. 2-ftalidyloksy eller indanyloksy f.eks. 5-indanyloksy.
De salter det dreier seg om skriver seg særlig fra forbindelser med formel I med en fri karboksygruppe -C(=0)-R i første rekke metall- eller ammoniumsalter såsom alkalimetall- og jord-alkalimetall- f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-salter såvel som ammoniumsaltet med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvor i første rekke alifatiske, sykloalifatiske, sykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer såvel som heterosykliske baser kommer på tale under saltdannelsen såsom laverealkylaminer f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer f. eks. 4-arninobenzoesyre-2-dietyl-aminoetylester, laverealkylenaminer f.eks» 1-etyl-piperidin, syklo-alkylaminer f.eks. disykloheksylamin, eller benzylaminer f.eks. N,N1 - dibenzyl-etylendiamin, videre baser av pyridintypen f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin. Forbindelser med formel I kan eventuelt danne syreaddisjonssalter f.eks. med organiske syrer såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnede organiske karbon-
eller sulfpnsyrer f.eks. trifluoreddiksyre såvel som med' aminosyrer såsom arginin eller lysin. Forbindelser med formel I med en fri
karboksylgruppe kan også foreligge i form av indre salter d.v.s. i tvejonisk form.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske salter er verdifulle, antibiotisk virksomme substanser, som særlig kan anvendes som antibakterielle antibiotika. De er f.eks. virksomme mot mikroorganismer såsom mot gram-positive bakterier f.eks, mot Staphylococcus aureus (in vitro i minimalkonsentrasjoner på cå. 0,001 mg/ml og f.eks. i mus i doser på fra 2 til 10 mg/kg s.c.) deriblant mot penicillinresistente Staphylococcus aureus (in vitro i minimalkonsentrasjonerrpå ca. 0,001 mg/ml) videre mot Bacillus subtilis (in vitro i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,001 mg/ml) og mot gram-negative bakterier f.eks. mot Escherichia coli (in vitro i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,005 mg/ml og f.eks. i mus i doser på fra 10 til 100 mg/kg s.c.) deriblant mot ampicillin-, carbenicillin- og rifamycin-resistente Escherichia coli (in vitro i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,005 mg/ml), videre mot Klebsiella pneumoniae og Salmonella typhimurium deriblant mot ampicillin-, carbenicillin- og rifamycin-resistente Salmonella typhimurium (in vitro i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,005 g/ml), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis deriblant carbenicillin-resistente Proteus mirabilis, og Proteus rettgeri (in vitro i minimal-konsentras joner på ca. 0,03 mg/ml). De nye forbindelsene utmerker seg gjennom en meget stor stabilitet overfor |3-lactamaser såsom cefalosporinaser særlig fra gram-negative bakterier noe som kan på-vises gjennom hydrolysehastigheten i nærvær av isolerte (3-lactamaser fra forskjellige gram-negative kimer såsom Escherichia coli, Aerobacter cloacae, Proteus morganii og Pseudomonas aeruginosa. Hydrolysehastigheten for de nye forbindelsene overfor f3-lactamaser er f.eks. over 100 ganger mindre enn den tilsvarende for cefalotin og cefaloridin. De nye forbindelsene kan derfor finne anvendelse i behandlingen av infeksjoner som er forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier i form av antibiotisk virksomme preparater.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvor X er oksygen og særlig, er svovel, videre også etenylen med formelen -CH=CH-, hvor den aminometyl-substituerte rest er aminometyl-2-tienyl såsom h- eller 5-»såvel som 3-aminometyl-2-tienyl, såvel som aminometyl-3-tienyl, videre aminometyl-2- furyl såsom 4- eller 5->såvelsom 3-aminometyl-2-furyl såvél som aminometyl-3-furyl og aminometyl-fenyl- f.eks. 2- eller 4-aminometyl-fenyl hvor gruppen med formelen -S-A- er en rest med formelen Ia, men særlig en rest med formelen Ib, hvor er laverealkoksy, fortrinnsvis med opptil 4 karbonatomer, eller er gruppen med formelen
-CH^-R2» R o er hy°^roSen» laverealkanoyloksy, særlig acetyloksy, eventuelt substituert karbamoyloksy, foretret merkapto eller kvater-nært ammonium og hvor R er hydroksy såvel som salter, særlig de ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare salter, særlig alkali-
eller jordalkalimetallsalter såvel som indre salter av slike forbindelser.
I første rekke vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor X er oksygen eller særlig er svovel, videre også etenylen med formelen -CH=CH- og den aminometyl-substituerte rest er aminometyl-2- eller 3-"tienyl f. eks. 4- eller 5->såvel som 3-aminometyl-2-tienyl, videre aminometyl-2-furyl f.eks. 4- eller 5-aminometyl-2-furyl såvel som aminometyl-fenyl f.eks.
2- eller 4-aminometyl-fenyl og hvor gruppen med formelen -S-A-
er en rest med formelen Ia eller Ib hvor R^ er laverealkoksy med opptil 4 karbonatomer såsom metoksy eller er gruppen med formelen
-CHgRg» 1*2 er hydr°é>en> laverealkanoyloksy f. eks. acetyloksy, eventuelt N-laverealkylert såvel som N-halogenlaverealkylert karbamoyloksy f.eks. karbamoyloksy, metylkarbamoyloksy, etylkarbamoyloksy eller 2-kloretyl-karbamoyloksy, laverealkyltio f.eks. metyl-tip, eventuelt substituert heterosyklyltio hvor heterosyklyl er en monosyklisk, femleddet heterosyklisk rest av aromatisk karakter som er forbundet med tiosvovelatomet over et ringkarbonatom og som inneholder 2 eller 3 ringnitrogenatomer og eventuelt i tillegg et oksygenatom, et svovelatom eller et nitrogenatom i ringen, og hvor en slik rest eventuelt kan være substituert med laverealkyl særlig metyl, eller hvor heterosyklyl er en umettet, monosyklisk, seksleddet heterosyklisk rest som er forbundet med tiosvovelatomet over et ringkarbonatom og som inneholder 2 ringnitrogenatomer hvor enten et ringkarbonatom inneholder en oksidogruppe eller et ringkarbonatom inneholder en oksogruppe og hvor en slik heterosyklyl-rest eventuelt kan være substituert med laverealkyl f.eks. metyl, laverealkoksy f.eks. metoksy eller halogen f.eks. klor eller er en
pyridiniumrest som eventuelt kan være substituert med halogen f.eks. klor eller brom, laverealkyl f.eks. metyl eller etyl (fortrinnsvis i 4-stilling), karboksy, karbamoyl eller hydrazinokarbonyl og hvor R er hydroksy, såvel som salter, særlig farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter særlig alkali- eller jordalkalimetallsalter såvel som indre salter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører særlig 3-cefem-forbindelser med formel I hvor X i første rekke er svovel, videre også oksygen og hvor den aminometylsubstituerte rest er aminometyl-2-tienyl- eller -2-furyl f.eks. k- eller fortrinnsvis 5->videre 3-aminometyl-2-tienyl eller k- eller 5-amino-metyl-2-furyl, og hvor gruppen med formel -S-A- er en rest med formel Ib hvor R^er laverealkoksy med opptil h karbonatomer særlig metoksy, eller er resten med formelen -CH^-R,,, hvor R^er hydrogen, acetyloksy, karbamoyloksy, N-laverealkyl-karbamoyloksy f.eks. metylkarbamoyloksy eller etylkarbamoyloksy, N-halogenlaverealkyl-karbamoyloksy f.eks. 2-klor-etylkarbampyloksy, laverealkyltio f.eks. metyltio, tiadiazolyltio som eventuelt kan være substituert med laverealkyl f.eks. metyl og som er forbundet over ringkarbonatomet med tiosvovelatomet f.eks. 1,3»4-tiadiazol-2-yltio, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio eller 5-metyl-1,2,4-tiadiazol-2-yltio eller tetrazolyltio f.eks. 1-metyl-5-tetrazolyltio, N-oksidopyridazinyltio som er forbundet med tiosvovelatomet over et ringkarbonatom og som eventuelt kan være substituert med laverealkyl f.eks. metyl, laverealkoksy f.eks. metoksy, eller halogen f. eks. klor, f. eks. 3-nietyl-2-oksido-6-pyridaziny.l-tio, 3-metoksy-l-oksido-6-pyridazinyltio eller 3-klor-l-oksido-6-pyridazinyltio, eller pyridinium som kan være substituert med karbamoyl f.eks. pyridinium eller 3-karbamoyl-pyridinium og hvor gruppen R er hydroksy, såvel som salter, særlig de ikke-toksiske, farma-søytisk anvendbare salter og særlig alkali- eller jordalkalimetallsalter såvel som indre salter av slike forbindelser.
I første rekke vedrører oppfinnelsen 3-cefem-forbindelser med formel I hvor X i første rekke er svovel videre også oksygen og hvor den aminometyl-substituerte rest er aminometyl-2-tienyl- eller
-2-furyl f.eks. k- eller fortrinnsvis 5-> videre 3-aminometyl-2-tienyl eller 2-furyl og hvor gruppen med formel -S-A- er resten med formelen aH3Hhvor R^er metoksy eller resten med formelen -CH^R^
hvor R ? er hydrogen, acetyloksy, karbamoyloksy, metylkarbamoyloksy, étylkårbamoyloksy, 2-kloretylkarbamoyloksy, metyltio, 5-metyl-1,3, k-tiadiazol-2-yltio eller l-metyl-5-tetrazolyltio og hvor R
er hydroksy såvel som salter, særlig de ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare salter særlig alkali- eller jordalkalimetallsalter såvel som indre salter av slike forbindelser.
Særlig vedrører oppfinnelsen de forbindelser som er beskrevet i eksemplene såvel som deres salter og særlig de ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare salter såsom alkali- eller jordalkalimetallsalter og i første rekke deres indre salter, som i de angitte doser utviser fremragende antibiotiske virkninger og som derfor kan finne anvendelse i form av antibiotisk virksomme preparater.
De nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man f.eks. acylerer aminogruppen i en forbindelse med formelen
hvor aminogruppen eventuelt kan bli substituert med en gruppe som er tilstede i acyleringen og hvor gruppen med formelen -S-Aq-
er en rest med formelen
hvor Rq tilsvarer R eller er, sammen med karbonylgruppen med formel -C(=0)- en beskyttet karboksylgruppedannende karboksylbeskyttelses-rest, eller i et salt av denne ved behandling med en syre med formelen hvor eventuelt aminogruppen er beskyttet, eller med et reaksjonsvillig funksjonelt syrederivat av denne eller med et salt av en slik forbindelse og i den tilveiebragte forbindelse overfører det beskyttede amino i aminometylresten til fritt amino og/eller, hvis dette er ønskelig eller nødvendig, overfører en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq i en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller, om dette er ønskelig, omdanner en gruppe R^i en annen gruppe R^og/eller, om dette er ønskelig, omdanner et tilveiebragt salt i den frie forbindelse eller i et annet salt eller en tilveiebragt fri forbindelse til et salt. Forhåndenværende rester som kan substituere aminogruppen og frigi rester for acylering i et utgangsmateriale med formel II. er f.eks. organiske silyl- eller stannylgrupper, videre også ylidengrupper som danner en Schiffsk base sammen med aminogruppen. De . nevnte organiske silyl- eller stannyl-grupper er f.eks. de samme som er istand til å danne en beskyttet karboksylgruppe -C(=0)-Rq sammen med karboksylgruppen på penam- eller cefemringen. Ved silylering eller stannylering av en karboksylgruppe i et utgangsmateriale med formel II kan også aminogruppen silyleres eller stahny-leres under anvendelse av et overskudd av silylerings- eller stanny-leringsmidlet.
De nevnte ylidengrupper er i første rekke arylmetylengrupper hvor aryl særlig er en karbosyklisk, i første rekke monosyklisk arylrest f.eks. fenyl som kan være substituert med nitro eller hydroksy; slike arylmetylengrupper er f.eks. benzyliden, 2-hydroksybenzyliden eller 4-nitrobenzyliden, videre eventuelt oksa-sykloalkyliden som kan være substituert f.eks. ved karboksy f.eks. 3-karboksy-2-oksasykloheksyliden.
En beskyttet karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq i et utgangsmateriale med formel II er i første rekke en fortrinnsvis lett spaltbar, forestret karboksylgruppe, hvor Rq er en foretret hydroksygruppe eller en karboksylgruppe som foreligger i anhydrid-form hvor Rq er en forestret og særlig en fosforilert hydroksygruppe.
En foretret hydroksygruppe Rq som karbonylgruppen med formelen -C(=0)- i utgangsmaterialet med formel II danner en fortrinnsvis lett; spaltbar forestret karboksylgruppe, er f. eks. en fortrinnsvis laverealkoksygruppe som kan være substituert i første rekke i.a-, videre også i ^-stilling og/eller forgrenet i a-stilling. Substituenter for en slik gruppe er f.eks. karbosyklisk aryl såsom fenyl som kan være substituert f.eks. ved laverealkyl, såsom tert.-, butyl, fenyl, hydroksy, laverealkoksy såsom metoksy og/eller nitro, furyl såsom 2-furyl, aryloksy såsom fenyloksy som kan være substituert f.eks. ved laverealkoksy såsom metoksy, arylkarbonyl, såsom benzoyl som kan være substituert f.eks. med halogen såsom brom, cyan eller acylamino såsom diacylamino f.eks. ftalimino eller succinylimino; slike substituenter befimner seg fortrinnsvis i a-stilling til den laverealkoksygruppe Rq, hvor denne, alt etter hvilken type substituent det er, kan inneholde en, to eller flere slike rester.
Ytterligere substituenter som fortrinnsvis befinner seg i (3-stilling til en laverealkoksyrest Rq er halogen f.eks. klor, brom eller jod,
hvorved et enkelt klor eller bromatom i slike rester lett lar seg overføre til jod før en beskyttet karboksylgruppe frigjøres. Eksempler på de ovennevnte substituerte lavere alkoksygrupper Rq er tert.-laverealkoksy f.eks. tert.-butyloksy eller tert.-pentyloksy, eventuelt a-fenyllaverealkoksy som kan være substituert i fenylresten f.eks. som angitt såsom benzyloksy, 4-hydroksy-3>5-di-tert.-butyl-benzyloksy, 2-bifenylyl-2-propyloksy, 4-metoksy-benzyloksy, k,5-dimetoksy~2-nitro-benzyloksy eller 4-nitro-benzyloksy, difenyl-metoksy som eventuelt er substituert i. fenylresten f.eks. som angitt særlig med laverealkoksy f.eks. metoksy, såsom benzhydryloksy eller h, h1-dimetoksy-difenylmetoksy såvel som trityloksy, bis-fenyloksy-metoksy som eventuelt kan være substituert i fenylresten f.eks.
som angitt særlig med laverealkoksy såsom bis-4-metoksyfenyloksy-metoksy, fenacyloksy som eventuelt kan være substituert med halogen såsom fenacyloksy eller 4-brom-fenacyloksy, cyanmetoksy, diacyl-iminometoksy såsom ftalyliminometoksy eller succinyliminometoksy, eller 2-halogen-laverealkoksy såsom 2,2,2-trikloretoksy, 2-brometoksy eller 2-jodetoksy.
Videre kan en foretrert hydroksygruppe Rq som sammen med karbonylgruppen med formelen -C(=0)- danner en fortrinnsvis lett spaltbar forestret karboksylgruppe også være en sykloalkoksygruppe, som fortrinnsvis har et brohodekarbonatom i a-stilling. En slik sykloalkoksygruppe Rq er f.eks. 1-adåmantyloksy.
Videre er foretrede hy dr dHsky grupper som betegnes med resten Rq organiske silyloksy- eller stannyloksygrupper, hvor organiske rester, som kan være tilstede i et antall på fra 1 til 3»særlig er eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester såsom laverealkyl f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller tert.-butyl, eller halogenlaverealkyl f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl såvel som eventuelt substituerte sykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester såsom sykloalkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, videre organisk-substituerte funksjonelle grupper såsom foretrede hydroksygrupper f.eks. laverealkoksy'såsom metoksy eller etoksy og som eventuelt som ytterligere substituenter kan inneholde f.eks. halogen såsom klor. Slike rester Rq er blant annet tri-laverealkylsilyloksy f.eks. trimetylsilyloksy eller tert.-butyl-dimetylsilyloksy, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyloksy f.eks. klor-metoksy-metyl-silyloksy eller trilaverealkylstannyl-oksy f.eks. tri-n-butylstannyloksy.
Gruppen Rq kan også være en fosforyloksygruppe som inneholder et substituert trivalent eller pentavalent fosforatom og som sammen med karboksylgruppen med formelen -C(=0)- danner en beskyttet karboksylgruppe. Substituentene til det trivalente fosfor, som kan være like eller forskjellige, er blant annet eventuelt substituerte hydrokarbonrester såsom passende alifatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester f.eks. laverealkyl eller halogen-laverealkyl såsom metyl, etyl eller klormetyl, eller fenyllaverealkylt såsom benzyl, foretrede hydroksy- eller merkaptogrupper såsom foretrede hydroksy- eller merkaptogrupper som er substituert med alifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester f.eks. laverealkoksy eller laverealkyltio såsom metoksy, etoksy, metyltio eller n-butyltio, eventuelt fenyloksy eller fenyltio som kan være substituert f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen eller fenyllaverealkoksy eller fenyllaverealkyltio som kan være substituert f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen f.eks. benzyloksy eller benzyltio, halogen f.eks. fluor, klor eller brom og/eller en bivalent hydrokarbonrest som kan være substituert og/eller brutt med heteroatomer såsom oksygen eller svovel såsom en passende alifatisk eller aralifatisk rest f.eks. laverealkylen, såsom 1,4-biitylen eller 1, 5-pentylen, 1-oksa-laverealkylen hvor også den annen metylengruppe som er bundet til fosforatomet eventuelt kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom f.eks. 1-oksa-l,4-pentylen, 1-oksa-l,5-pentylen eller 1,5-dioksa-l,5-pentylen eller to hydroksygrupper som er foretret ved en bivalent, eventuelt substituert hydrokarbonrest såsom en passende aåTifå.tisk, aromatisk eller aralifatisk rest såsom laverealkylen eller 1,2-fenylen. Substituenter for det pentavalente fosfor er de samme som for det trivalente fosfor og fortrinnsvis en oksugruppe,
I et utgangsmateriale med formel II foreligger eventuelle andre frie funksjonelle grupper i tillegg til karboksylgruppen med formel -C(=0)-Rq såsom en fri hydroksygruppe R^, når dette er ønsket og nødvendig, for acyleringsreaksjonen vanligvis i beskyttet, lett spaltbar form; en fri hydroksygruppe kan f.eks. foreligge i lett spaltbar foretret eller forestret form f.eks. i form av en laverealkoksy- f.eks. metoksy-, eller en 2-oksasykloalkoksy-f.eks. 2-1etrahydropyranyloks^i-gruppe eller en acyloksy såsom en laverealkanoyioksy- f.eks. acetyloksy eller en egnet foretret hydrok-sykarbonyloksygruppe.
I et utgangsmateriale med formel III er aminogruppen fortrinnsvis beskyttet gjennom fortrinnsvis lett avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper som er kjent i peptid- eller i penicillin- og cefalosporin-kjemien. Slike beskyttelsesgrupper kan f.eks. være acyl-, arylmetyl-, 2-karbonyl-l-vinyl-, aryltio- eller aryllaverealkyltio-, videre arylsulfonyl- såvel som organiske silyl- eller stannylgrupper. Aminogruppen kan videre foreligge i form av azidogruppen. Utgangsmaterialet med formel III kan også anvendes i form av et syreaddisjonssalt hvor aminogruppen er beskyttet i jonisk form.
En lett avspaltbar acylgruppe er f.eks. formylgruppen eller acylresten i et halvester av karbonsyre såsom en laverealkoksykarbonylgruppe som fortrinnsvis er flerfoldig alifatisk substituert eller forgrenet på karbonatomet i a-stilling til oksygruppen og/ eller aromatisk eller heteroaromatisk substituert eller en metoksykarbonylgruppe som kan være substituert ved en arylkarbonyl- særlig en benzoylrest eller en laverealkoksykarbonylgruppe som er substituert i P-stilling med halogen såsom tert.-lavérealkoksykarbonyl f.eks. tert.-butyloksykarbonyl eller tert.-pentyloksykarbonyl, arylkarbonylmetoksykarbonyl f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenetoksykarbonyl f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller en gruppe som kan overføres i den sistnevnte såsom 2-klor-eller 2-brometoksy-karbonyl, videre fortrinnsvis polysyklisk, sykloalkoksykarbonyl f.eks. adamantyloksykarbonyl eventuelt fenyllaverealkoksykarbonyl som kan være substituert f.eks. med laverealkyl
såsom tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy såsom metoksy og/eller nitro særlig OC-tfle&yllaverealkoksykarbonyl f. eks. 4-metoksy-benzyl-, oksykarbonyl, 4-hydroksy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloksykarbonyl,
4-nitrobenzyloksykarbonyl eller a-4-bifenylyl-a-metyl-etyloksy-. karbonyl, videre eventuelt difenyImetoksykarbonyl som kan være substituert med laverealkoksy såsom metoksy f.eks. difenylmetoksy-karbonyl, eller furyllaverealkoksykarbonyl i første rekke oc-furyllaverealkoksykarbonyl f.eks. furfuryloksykarbonyl. En acylgruppe til beskyttelse av aminogruppen kan også være en rest av en egnet karbonsyre såsom .en aryldikarbonsyre f.eks. ftaloylresten eller en halogenlaverealkankarbonsyre f.eks. trifluoracetylresten.
Som lett avspaltbare arylmetylgrupper er f.eks. eventuelt substituerte polyarylmetyl- såsom di- eller triarylmetylgrupper f.eks. eventuelt o- og/eller p-metoksy-substituert trityl som er substituert med laverealkyl f.eks. metyl og/eller laverealkoksy såsom metoksy.
Lett avspaltbare 2-karbonyl-l-vinylgrupper som sammen med aminogruppen enten danner et enamin eller det teutomere ketimin er f.eks. 2-laverealkoksykarbonyl-l-laverealkylvinylgrupper særlig 2-metoksykarbonyl-l-metyl-l-vinylgruppen.
Lett avspaltbare aryltio- eller aryllaverealkyltiogrupper er f.eks. substituerte fenyltiogrupper som kan være substituert f.eks. med nitro eller halogen f.eks. klor såsom 2-nitrofenyltio-, 2,4-dinitrofenyltio- eller pentaklorfenyltiogruppen videre triarylmetyltiogruppen f.eks. trifenylmetyltiogruppen.
En lett avspaltbar organisk silyl- eller stannylgruppe kan som substituenter inneholde eventuelt substituerte, særlig alifatiske hydrokarbonrester såsom laverealkyl f.eks. metyl, etyl eller tert.-butyl eller halogen-laverealkyl f.eks. 2-kloretyl, videre funksjonelle grupper f.eks. foretrede eller forestrede hydroksy grupper såsom laverealkoksy f.eks. metoksy eller etoksy eller halogen f.éks. klor. Slike silyl- eller stannylrester er blant annet trilaverealkylsilyl f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl f.eks. klor-metoksy-metyl-silyl eller trilaverealkyl-stannyl f.eks. tri-n-butyl-stannyl.
Acylering av den frie aminogruppe eller av en aminogruppe som er substituert med en rest som er frigjort under acyleringen, kan utføres på kjent måte gjennom behandling med en syre med formel III eller et reaksjonsvillig funksjonelt derivat av denne.
Dersom det anvendes en fri syre med formel III, fortrinnsvis med beskyttet aminogruppe, til acyleringen, anvendes vanligvis egnede kondensasjonsmidler såsom karbodiimider f.eks. N,N<1->dietyl-, N,N<1->dipropyl-, N,N'-diisopropyl-, N,N'-disykloheksyl- eller N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindel-ser f.eks. karbonyldiimidazol eller isoksazoliniumsalter f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolinium-3'-sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksazoliniumperklorat eller en acylaminoforbindelse f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin.
Kondensasjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærroser av et løsnings- eller fortynningsmiddel f.eks. metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril og, om dette er ønsket eller nødvendig, under Caykjølin^ eller oppvarming og/eller i en inert gassatmosfære.
Et amiddannende, funksjonelt derivat av en syre med formel III, fortrinnsvis med beskyttet aminogruppe, er i første rekke et anhydrid av en slik syre deriblant og fortrinnsvis et blandet anhydrid, men også et indre anhydrid d.v.s. det korresponderende keten. Blandede anhydrider er f.eks. anhydrider med organiske syrer såsom halogenhydrogensyrer d.v.s. de korresponderendé syrehalogénider f.eks. -klorider eller -bromider, videre med en nitrogenhydrogensyre d.v.s. de korresponderende syreazider, med en fosforholdige syre f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre f.éks. svovelsyre eller med cyanhydrogensyre. Videre blandede anhydrider er f.eks. de som er dannet med organiske karbonsyrer såsom med en laverealkankarbonsyre som eventuelt kan være substituert f.eks. med halogen såsom fluor eller klor f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestre særlig laverealkyl-halvestere av karbonsyre såsom etyl- eller isobutylhalvesteren av karbonsyre, eller med.organiske, særlig alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer f.eks. p-toluolsulfonsyre.
Andre syredérivater av en syre med formel III som egner • seg til reaksjon med aminogruppen er aktiverte estere, vanligvis med en beskyttet aminogruppe i aminometylgrupperingen såsom estere med vinylogene alkoholer (d.v.s. enoler) såsom vinylogen lavere-alkenoler, eller arylester såsom 4-nitrofenyl- eller 2,4-dinitrofe-nylester, heteroaromatiske estere såsom benztriazol- f.eks. 2-benz-triazolester eller diacyliminoester såsom succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acylering med et syredérivat såsom et anhydrid og særlig med et syrehalogenid, kan utføres i nærreær av et syrebindende middel . f.eks. en organisk base såsom et organisk amin f.eks. et tertiært amin såsom trilaverealkylamin f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin f.eks. N,N-dimetylanilin eller en base av pyridin-typen f.éks. pyridin,
en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, pkarbonat eller -hydrogenkarbonat f.eks. natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksid, -karbonat eller -hydrogenkarbonat eller et oksiran f.eks. et lavere 1,2-alkylenoksyd såsom etylenoksyd eller propylenoksyd.
Den ovennevnte acylering kan utføres i et inert, fortrinnsvis vannfritt løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding f.eks. i et karbonsyreamid såsom et formamid f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon f.eks. metylenklorid, tetraklorkullstoff eller klorbenzen, et keton f.eks. aceton, en ester f.eks. eddiksyre-etyléster eller et nitril f.eks. acetonitril, eller blandinger av disse og, om dette er nødvendig, ved redusert eller forhøyet temperatur og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
I en syre med formel III eller et syredérivat av denne foreligger aminogruppen vanligvis i beskyttet form, mens i et utgangsmateriale med formel III kan den beskyttede kminogruppe også foreligge i jonisk form, d.v.s. at utgangsmaterialet med formel III anvendes i form av et syreaddisjonssalt fortrinnsvis med en sterk uorganisk syre, såsom en halogenhydrogensyre f.eks. saltsyre eller svovelsyre.
Videre kan et syredérivat, om dette er ønsket, dannes in situ. Således tilveiebringes f.eks. et blandet anhydrid gjennom behandling av en syre med formel III eller et egnet salt av denne f.eks. et ammoniumsalt f.eks. med et organisk amin såsom 4-metyl-morfolin, eller et metall- f.eks. alkalimetallsalt med et egnet syredérivat såsom et passende syrehalogenid av en eventuelt substituert .laverealkankarbonsyre f.eks. trikloracetylklorid eller med en halvester av et karbonsyrehalvhalogenid f.eks. kloreddiksyre-etylester eller -isobutylester hvoretter det tilveiebragte blandede anhydrid anvendes uten isolering.
I en tilveiebragt forbindelse kan, om dette er ønskelig eller nødvendig, funksjonelle, eventuelt beskyttede grupper på i og for seg kjent måte overføres til andre funksjonelle f.eks. frie funksjonelle grupper. I første rekke må en beskyttet aminogruppe i en forbindelse som er tilveiebragt ifølge oppfinnelsen, frigjøres som aminometylsubstituenter av acylaminogrupperingen og/eller en beskyttet karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq som er forskjellig fra en karboksylgruppering med formelen -C(=0)-R overføres i en gruppe med formelen -C(=0)-Rj videre kan man, om dette er ønskelig, på i og for seg kjent måte omvandle en fri karboksylgruppe med formel -C(=0)-R i en fysiologisk spaltbar karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller omdanne en gruppe R^i en gruppering med formelen Ib i en annen gruppe R^. Disse omdanningene utføres på i og for seg kjent måte, hvorved rekkefølgen av disse omvandlingene er slik som!det passer best og avhenger forøvrig av typen omvandling og av de avspaltede rester såvel som av de benyttede reaksjoner. Videre er det mulig å omvandle mer enn en beskyttet funksjonell gruppe samtidig i tilsvarende frie funksjonelle grupper. Således kan man f.eks. gjennom behandling med en egnet syre såsom trifluoreddiksyre eventuelt i nærvær av anisol, i en tilveiebragt forbindelse samtidig overføre en tert.-butyloksykarbonylaminogruppe eller en difenyl-metoksykarbonylainåinogruppe i aminometylsubstituenten i acylamino-resten i 6- eller 7-stilling og en difenylmetoksykarbonylgruppe som representerer som resten med formelen -C(=0)-Rq i 3- eller 4-stilling i en tilveiebragt penam- eller 3-cefem-forbindelse samtidig i henholdsvis en amino- og en karboksygruppe.
Omdanningen av en beskyttet aminogruppe til en fri aminogruppe kan utføres på i og for seg kjent måte vanligvis gjennom solvolyse eller reduksjon.
En formylgruppe som aminobeskyttelsesgruppe kan f.eks. avspaltes gjennom behandling med et surt middel f.eks. p-toluolsulfon- eller klorhydrogensyre, med et svakt-basisk middel f.eks. fortynnet ammoniakk eller med et dekarbonyleringsmiddel f.eks. tris-(trifenylfosfin)-rhodiumklorid.
I en tilveiebragt forbindelse kan en lett avspaltbar acylgruppe såsom en a-polyforgrenet laverealkoksykarbonylgruppe f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, videre en polysyklisk sykloalkoksy-karbonylgruppe f.eks. 1-adamantyloksykarbonyl, en eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylgruppe f.eks. difenyImetoksykarbonyl eller en a-furyllaverealkoksykarbonylgruppe avspaltes fra en acyl-amihogruppe f.eks. gjennom acidolyse ved behandling med en egnet syre såsom en sterk, fortrinnsvis alifatisk karbonsyre f.eks.
en eventuelt halogeneret, særlig fluorert laverealkankarborisyre i første rekke maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av en nukleofil reagens såsom anisol, og en formylgruppe gjennom behandling med en sterk syre såsom en mineralsyre f.eks. klorhydrogensyre eller en sterk organisk sulfonsyre f.eks. 4-metylfenyl-sulfonsyre, videre også ved behandling med et dekarbonyleringsmiddel f.eks. tris-trifenylfosfin-rhodiumklorid, mens man kan fjerne en egnet substituert benzyloksykarbonylgruppe såsom k-hydroksy-3»5-bis-tert.-butyl-benzyloksykarbonyl f.eks, gjennom behandling med en eventuelt vannfri svak. base såsom et alkalimetallsalt eller en organisk karbonsyre f.eks. natrium- eller kaliumsaltet av 2-etyl-pentankarbonsyre, med et alkalimetallsalt av en tiofenol f.eks. natriumsaltet av tiofenol eller med et egnet organisk amin f.eks. etylamin eller sykloheksylamin eller en egnet substituert laverealkanoylgruppe f.eks. trifluoracetyl, gjennom hydrolyse under svakt basiske betingelser. En 2-halogen-laverealkoksykarbonylgruppe såsom 2,2,2Ttrikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller en fenacyloksykarbonylgruppe kan f.eks. avspaltes gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel såsom et egnet reduserende metall eller en passende metallforbindelse f.eks. sink, eller en krom-II-forbindelse såsom -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av et middel som sammen med metallet
eller metallforbindelsen frembringer nascerende hydrogen, fortrinnsvis i nærvær av vannholdig eddiksyre. En fenazy1oksykarbo-nylgruppe kan også erstattes med hydrogen gjennom behandling med en egnet nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens såsom natriumtiofenolat.
Videre kan en aminogruppe som er beskyttet gjennom en egnet substituert benzyloksykarbonylgruppe i en tilveiebragt forbindelse, såsom 4-metoksy- eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes f.eks. reduktivt såsom hydrogenolyttisk f.eks. gjennom behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator f.éks. palladium og særlig 4-nitrobenzyloksykarbonylamino gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel f.eks. natriumditionitt.
En polyarylmetylgruppe såsom tritylgruppen kan avspaltes f.eks. gjennom behandling med et surt middel såsom en mineralsyre f.eks. klorhydrogensyre.
En aminogruppe som er beskyttet i form av et enamin eller det tautomere ketimin såvel som en aminogruppe som er beskyttet med aryltio, aryllaverealkyltio eller arylsulfonyl kan spaltes f.eks. ved behandling med et surt middel fremfor alt en vandig syre såsom en organisk karbonsyre f.eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre, eller en mineralsyre f.eks. klorhydrogensyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som er blandbart med vann såsom en lavere alkanol f.eks. metanol, et keton f.eks. aceton, en eter f.eks. tetrahydrofuran eller også et nitril f.eks. acetonitril. Avspaltningen av de nevnte tiobeskyttelsesgrupper kan foregå særlig raskt i nærvær av passende reagenser såsom natriumtiosulfat, svovelsyrling, tioacetamid, tiourinstoff og kaliumjodid.
En aminogruppe som er beskyttet med en organisk silyl-eller stannylgruppe i en tilveiebragt forbindelse kan frigjøres gjennom behandling med et vandig eller alkoholisk middel f.eks. med en laverealkanol såsom metanol eller i en blanding av disse; vanligvis finner spaltningen av en aminogruppe som er beskyttet på denne måten sted allerede under behandlingen av acyleringsproduktet.
En aminogruppe som foreligger i form av en azidogruppe
i aminometylsubstituenten i en tilveiebragt forbindelse kan på i og for seg kjent måte overføres til aminogruppen ved hjelp av reduksjon f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrerings-
katalysator såsom en nikkel- eller palladiumkatalysator f.eks. av Raney-nikkel eller palladium-på-kull under milde betingelser f.eks. under atmosfærisk trykk og/eller ved værelsestemperatur eller under svak oppvarming, videre gjennom behandling med fosfin såsom et tri-arylfosfin f.eks. trifenylfosfin eller med tinn-II-klorid.
De reaksjonsprodukter som oppstår.gjennom acylering av forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen hvor aminogruppen substitueres med en silyl- eller stannyl-gruppe og hvor det organiske silyl- eller stannylgruppe fremdeles befinner seg på amidnitro-genet, overføres vanligvis under bearbeidelsen særlig under hydro-lyttiske og/eller alkoholyttiske betingelser f.eks. ved de som er vanlige under avspaltningen av organiske silyl- eller stannyl-grupper fra aminogrupper til forbindelser med formel I..
De reaksjonsprodukter som oppstår ved acylering av forbindelser med formel II ifølge oppfinnelsen hvor aminogruppen er substituert med ylidengruppen overføres vanligvis gjennom behandling særlig ved hydrolyse f.eks. ved behandling med vann til forbindelser med formel I.
I en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I med en beskyttet, særlig forestret karboksylgruppe med formel -C(=0)-Rq kan denne på i og for seg kjent måte f.eks. gjennom solvolyse, behandling med en nukleofil reagens, bestråling eller reduksjon alt etter arten av gruppe Rq overføres i den fri karboksylgruppe. En karboksylgruppe som er forestret med en egnet 2-halogenlaverealkyl-såsom 2,2,2-trikloretyl eller 2-jodetyl, eller en arylkarbonylmetyl-gruppe såsom fenacyl kan f.eks. spaltes gjennom behandling med kjemisk reduksjonsmiddel såsom et metall f.eks. sink, eller et reduk-serende metallsalt såsom et krom-II-salt såsom krom-II-acetat, vanligvis i nærvær av et middel som avgir hydrogen og som sammen med metallet frembringer nascerende hydrogen såsom en syre, i første rekke eddiksyre såvel som maursyre, vanligvis under tilsats av vann; en karboksylgruppe som er forestret med en arylkarbonylgruppe f.eks. en fenacylgruppe kan gjennom behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens såsom natriumtiofenolat eller natriumjodid omvandles i en fri karboksylgruppe. En karboksylgruppe som er forestret gjennom en egnet substituert arylmetylgruppe kan f.eks. overføres i den fri karboksylgruppe gjennom bestråling f.eks. med ultrafiolett lys f.eks. under 290 mu når arylmetyl-gruppen er en benzylrest som er substituert f.eks. i 3-, k- eller/ og 5-stilling f.eks. med laverealkoksy- og/eller nitrogrupper, eller med langbølget ultrafiolett lys f. eks. over 290 nru når arylmetyl-gruppen er en benzylrest som er substituert i 2-stilling med nitro-gruppe. Fra en karboksylgruppe "som er forestret med en egnet, forgrenet laverealkylgruppe f.eks. tert.-butyl, med en egnet syklo-alkylgruppe såsom 1-adamantyl eller med en egnet difenylmetylgruppe f.eks. benzhydryl kan karboksylgruppen frigjøres f.eks. ved behandling med et egnet surt middel såsom maursyre eller trifluoreddiksyre eventuelt under tilsats av en nukleofil reagens såsom fenol eller anisol. En hydrolyttisk spaltbar, forestret karboksylgruppe såsom en karboksylgruppe som er forestret med en egnet, substituert fenylrest eller en diacyliminometylrest, videre også en karboksylgruppe som er forestret med 4-hydroksy-3>5-di-tert.-butyl-benzylresten kan, alt etter hvilken type estergruppe det dreier seg om, spaltes f.eks. ved behandling med et surt eller svak-basisk vandig middel såsom saltsyre eller vandig natriumhydrogenkarbonat eller en vandig kaliumfosfatpuffer med pH mellom 7 og 9 og en hydrogenolyttisk spaltbar forestret karboksylgruppe, såsom en a-aryllaverealkylgruppe som er substituert i arylresten med f.eks. benzyl, 4-metoksy-benzyl eller k- nltrobenzyl kan spaltes gjennom hydrogenolyse f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator f.eks. en palladiumkatalysator.
En karboksylgruppe som er beskyttet f.eks. gjennom silylering eller stannylering såvel som gjennom fosforilering kan .fri-gjøres på vanlig måte f.eks. gjennom hydrolyse eller alkoholyse.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes tilveiebringes når man i 6a- el-ler 7&-stilling i en penam- eller 3-cefem-forbindelse med formelen
hvor amino i aminometylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form og hvor resten -S-Aq- har den ovennevnte betydning pg hvor karboksylgruppen med formelen -C(=0)-Rq fortrinnsvis foreligger i beskyttet form eller i salter av denne, innfører en metoksygruppe
og, om dette er ønskelig eller nødvendig, gjennomfører ytterligere reaksjonstrinn.
Innføringen av metoksygruppen i 6a-stilling i et penam-utgangsmateriale eller i 7<X-stilling i et 3-cefem-utgangsmateriale med formel IV kan gjennomføres på i og for seg kjent måte.
Deretter kan man behandle en acylimino-forbindelse med formelen
hvor amino i aminometylgruppen foreligger i beskyttet form og resten med formelen -S-Aq- har den ovennevnte betydning hvor en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq foreligger i beskyttet form med metanol og i en tilveiebragt forbindelse overføre beskyttet amino i aminometylgruppen til fritt amino og, om dette er nødvendig eller ønskelig, overfører en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq i en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller, om man ønsker dette, omdanner en gruppe R^i en annen gruppe R^ og/eller, om dette er ønskelig, omdanner et tilveiebragt salt til den f±±e forbindelsen eller til et annet salt eller en tilveiebragt fri forbindelse til et salt.
I utgangsmaterialet med formelen IVa foreligger frie funksjonelle grupper, særlig amino i aminometylsubstituentene og en karboksylgruppe -C(=0)-Rq i en rest -S-Aq-, videre frie funksjonelle grupper i en rest R ? i f.eks. som angitt ovenfor beskyttet form, en aminogruppe jjSåreligger f. eks. som fortrinnsvis lett spaltbar acylamino-, videre som en arylmetylamino-, 2-karbonyl-1-vinyl-amino-, aryltioamino- eller aryllaverealkyltioaminogruppe, en karboksylgruppe f.eks. som fortrinnsvis lett spaltbar, forestret karboksylgruppe og en fri funksjonell gruppe i resten R^såsom f.eks. en hydroksygruppe som ovenfor angitt i beskyttet form f.eks.
i form av en acyloksygruppe. »
Den ovennevnte reaksjon utføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel eller i blandinger av slike, hvorved metanol kan anvendes som slike, fortrinnsvis under avkjøling f.eks, til ca. -80° såvel som ved værelses terrip era tur eller under lett oppvarming og, om dette er nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inertgassatmosfære f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsmaterialet med formel IVa omsettes vanligvis i ubehandlet form, d.v.s. uten at det etter sin fremstilling er blitt isolert med metanolen eller dannes i nærvær av denne reagens. Da går man ut fra f.eks. en forbindelse med formel IV hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen med formelen -C(=0)-Rq såvel som eventuelt andre tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, og behandler den med et arujondannende middel fulgt av et N-halogeneringsmiddel og omsetter, om nødvendig med en halogenhydrogen-avspaltende base eller en forbindelse med formelen
hvor R° er en organisk rest og hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen med formelen -C(=o)-Rq såvel som eventuelt andre foreliggende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, omsettes med halogen fulgt av en base. Man kan dermed vanligvis tilveiebringe som et ikke isolert produkt den tilsvarende 6-acylimino-penamforbindelse eller 7-acylimino-3-cefem-forbindelse med formel IVa som i nærvær av metanol overføres i henholdsvis den ønskede 6(3~acylamino-6(X-metoksy-penamforbindelse og det ønskede 7(3-acylamino-7oc-metoksy-3-cefem-forbindelse på hvilke, man om nødvendig eller ønsket, gjennomfører de ovenfor nevnte tilleggsskritt.
Et egnet anjon-dannende middel som utgangsmateriale med formel IV kan omsettes med er i første rekke en metallorganisk base, særlig en alkalimetall- i første rekke en litium-organisk base. Slike forbindelser er særlig passende alkoholater såsom egnede litium-laverealkoholater i første rekke litiummetylat eller passende metall-hydrokarbonbaser særlig litium-laverealkaner og fortrinnsvis litiumfenyl. Omsetningen med de anjon-dannende metallorganiske baser utføres vanligvis under avkjøling f.eks. fra ca. 0°C til ca. -80°C og i nærvær av et egaret løsnings- eller f or tynning smi dd el, f.eks. en eter såsom tetrahydrofuran, når litiummetylat anvendes også i nærvær av metanol og, om ønskelig, i et lukket kar og/eller
i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
Som N-halogenerende middel anvender man vanligvis et sterisk hindret, organisk hypohalogenitt, særlig -kloritt^og i første rekke et passende alifatisk hypohalogenitt f.eks. -kloritt såsom et tert.-laverealkyl-hypohalogenitt f.eks. -kloritt. I første rekke anvender man tert.-hutylhypokloritt som man omsetter med det ikke isolerte produkt fra anjoniseringsreaksjonen.
Den N-halogenerte mellomforbindelse omvandles i nærvær av et overskudd av den anjondannende base, særlig litiummetylat, under reaksjonsbetingelsene og uten å være isolert, til acyliminofor-bindélsen med formel IVa og denne overføres i nærvær av metanol direkte til 6a-metoksy-penam-forbindelsen eller 7a-metoksy-3-cefem- . forbindelsen. Dersom det er nødvendig, må halogenvannstoffsyre og særlig klorvannstoffsyre avspaltes fra det N-halogenerte mellomprodukt; dette skjer ved tilsats av en halogenvannstoff-avspaltende base såsom et egnet alkalimetall-laverealkanolat f.eks. litium-tert.-butylat hvorved denne reaksjonen vanligvis finner sted under betingelsene for den anjondannende reaksjon og for den reaksjon som danner N-halogenforbindelsen, hvorunder man arbeider i nærvær av metanol og i stedenfor acyliminoforbindelsen tilveiebringer 6a-metoksy-penamforbindelsen eller 7a-metoksy-3-cefem-forbindelsen direkte. Det betyr at man går ut fra en. forbindelse med formel IV, hvor de funksjonelle grupper vanligvis foreligger i beskyttet form, omsetter disse med et overskudd av det anjon-dannende middel f.eks. litiummetylat eller fenyllitium i nærvær av metanol, behandler deretter med N-halogeneringsmiddel f.eks. tert.-butyl-hypokloritt og tilveiebringer på denne måte direkte de ønskede forbindelser med formel I hvor beskyttede funksjonelle grupper om nødvendig eller ønskelig, kan frigjøres. Eller man kan tilsette metanol senere, hvorved dehydrohalogeneringen og tilsatsen av metanol kan gjennomføres ved noe høyere temperatur som den anjon-dannende reaksjon og ved en reaksjon som danner N-halogenforbindelsen f.eks. fra ca. 0°C til ca. -20°C og, om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
I et utgangsmateriale med formel IVb betyr en organisk rest R oi første rekke en hydrokarbonrest med alifatisk karakter såsom laverealkyl og særlig metyl. Reaksjonen med halogen, i første rekke med klor, og en base utføres vanligvis i nærvær av en egnet løsning» eller fortynningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon f.eks. metyienklorid, og under avkjøling f.eks. til -80°C, og man arbeider om nødvendig i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære. Som base anvender man fortrinnsvis en egnet organisk base, såsom et tertiært amin f.eks. et trilaverealkylamin såsom trietylamin, som man vanligvis tilsetter den ovennevnte halogeneringsblanding sammen med metanol og under de betingelser som gjelder for halogeneringsreaksjonen. På denne måte blir henholdsvis 6-acylimino-penam-utgangsmaterialet og 7-acylimino-3-cefem-utgangsmaterialet med formel IV direkte overført i henholdsvis en 6(3-acylamino-6a-metoksy-penam-forbindelse og en 7(3-acylamino-7<X-metoksy-3-cefem-forbindelse med formel I som man, om det er nødvendig eller ønskelig, kan overføres i de ønskede forbindelser med formel I.
Innføringen av metoksygruppen i henholdsvis 6(X-stilling
i 6(3-acylamino-penam-forbindelsen og i 7a-stilling i 7|3-acylamino-3-cefem-forbindelsen kan også skje gjennom utbytning i en utbyttbar gruppe som finnes i denne stilling. Således kan man omsette en forbindelse med formel IV hvor R° har den angitte betydning, og i første rekke er en alifatisk hydrokarbonrest såsom laverealkyl og særlig metyl, og hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen med formel -C(=0)-R o såvel som eventuelt andre tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, med metanol i nærvær av et forsvovlingsmiddel.
Forsvovlingen i nærvær av metanol utføres vanligvis under anvendelse av en egnet sølv- eller kvikksølvforbindelse såsom sølv-oksyd eller kvikksølvoksyd eller særlig et tilsvarende salt såsom et sølv-I-salt eller kvikksølv-II-salt med en organisk karbonsyre f.eks. et sølv-I- eller kvikksølv-II-laverealkanoat særlig kvikk-sølv-II-acetat. Man arbeider da i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel f.eks. en eter såsom dimetoksyetan eller en løsnings-middelblanding, og man kan også anvende et overskudd av metanol som sådant, under avkjøling f.eks. til -30°C, ved værelsestemperatur eller under svak oppvarming f.eks. til +70°C, og, om nødvendig i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
I de tilveiebragte forbindelser ifølge de ovennevnte for skjellige metyleringsreaksjoner som fortrinnsvis utføres etter de metoder som er beskrevet av Koppel og Kocher, J.Am.Chem.Soc., bind 95, S.2403 (1973), Spitzer og Goodson,Tetrahedron Letters, S.
273 (1973) eller Slusarchyk et al., J.Org.Chem., bind 38, S.9^3
(1973)»frigjøres det beskyttede amino i aminometylgruppen etter
den ovenfor angitte fremgangsmåte og, om dette er nødvendig, en beskyttet karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq overføres etter den angitte fremgangsmåte i en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rj om man ønsker dette, kan man som angitt, en tilveiebragt forbindelse omvandle karboksylgruppen med formel -C(=0)-R i en annen karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller en gruppe R1i en annen gruppe R^.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan likeledes tilveiebringes når man i en 3-cefem-forbindelse med formelen
hvor AmQ er en beskyttet aminogruppe og R^er en rest som sammen med karbonylgrupperingen med formel -C(=0)- danner en fortrinnsvis beskyttet karboksylgruppe og hvor amino i aminometylgruppen foreligger i beskyttet form som skiller seg fra den beskyttede aminogruppe AmQved sin overføring til en fri aminogruppe, overfører gruppen AmQtil en fri aminogruppe, hvorved 5-amino-5-karboksy-valerylresten under reaksjonsbetingelsene blir avspaltet og i en tilveiebragt forbindelse overfører den beskyttede amino i aminometylgruppen til fritt amino og, om dette er nødvendig og ønsket, overfører en karboksylgruppe med formelen -C(=0)«Ro i en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller, om dette er ønsket , omvandler en gruppe R1til en annen gruppe R-j^ og/eller, om dette er ønsket, omdanner et tilveiebragt salt i den fri forbindelse eller i et annet salt eller en tilveiebragt fri forbindelse i et salt.
I det ovennevnte utgangsmateriale er karboksylgruppen i formelen -C(=0)-Rq i resten med formelen -S-Aq- og formelen -C(=0)-R1 vanligvis beskyttede karboksylgrupper såsom f.eks. de ovennevnte beskyttede karboksylgrupper, mens en gruppe med formelen -C(=0)-R"^
o også kan være en ikke spaltbar forestret karboksylgruppe såsom metoksykarbonyl. Amino i aminometylgruppen foreligger som allerede bemerket, i beskyttet form; vanligvis er også tilstedeværende, funksjonelle grupper i resten R^beskyttet. Under reaksjonsbetingelsene blir slike beskyttede grupper vanligvis ikke frigjort.
En beskyttet aminogruppe AmQ er vanligvis en aminogruppe som fortrinnsvis lar seg overføre til den frie aminogruppe under milde betingelser. Beskyttelsesgrupper er f.eks. acyl-, arylmetyl-, 2-karbonyl-l-vinyl-, aryltio-, aryllaverealkyltio- eller arylsulfonyl-grupper som lar seg avspalte på forskjellig måte.
En lett avspaltbar acylgruppe er f.eks. formylgruppen eller acylresten til en halvester av karbonsyre såsom en laverealkoksykarbonylgruppe som i a-stilling til oksygruppen er flerfoldig alifatisk substituert eller forgrenet og/eller aromatisk eller heteroaromatisk substituert eller en metoksykarbonylgruppe som er substituert med en arylkarbonylrest særlig en benzoylrest eller en laverealkoksykarbonylgruppe som er substituert i |3-stilling med halogen såsom tert.-laverealkoksykarbonyl f.eks. tertæ-butyloksykarbonyl, eller tert.-pentyloksykarbonyl, arylkarbonylmetoksykarbonyl f.eks. fehacyloksykarbonyl, 2-halogenetoksykarbonyl f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller en gruppe som lar seg overføre i den sistnevnte såsom 2-klor- eller 2-brom-etoksy-karbonyl videre, fortrinnsvis polysyklisk, sykloalkoksykarbonyl f.eks. adamantyloksykarbonyl, eventuelt fenyllaverealkoksykarbonyl som er substituert f.eks. ved laverealkyl såsom tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy såsom metoksy og/eller nitro særlig a-fenyllaverealkoksykarbonyl f.eks. 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 4-hydroksy-3»5-bis-tert.-butyl-benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller a-4-bifenylyl-a-metyletyloksykarbonyl såvel som eventuelt difenyl-metoksykarbonyl som er substituert f.eks. med laverealkoksy såsom metoksy, f.eks. difenyImetoksykarbonyl eller furyllaverealkoksykarbonyl i første rekke a-furyllaverealkoksykarbonyl f.eks. furfuryloksykarbonyl. En acylgruppe kan også være en passende rest til en egnet karbonsyre såsom en aryldikarbonsyre f.eks. ftaloylresten eller en halogenlaverealkankarb on syr e f.eks. trifluoracetyl-
resten.
Som lett avspaltbare arylmetylgrupper kan f.eks. nevnes: eventuelt substituerte polyarylmetylgrupper såsom di- eller triarylmetylgrupper f.eks. tiityl som eventuelt kan være substituert såsom med laverealkoksy som metoksy og særlig o- eller p-metoksy-substituert trityl.
Lett avspaltbare 2-karbonyl-l-vinylgrupper som sammen med en aminogruppe danner enten et enamin eller det tautomere ketimin, er forseksempel 2-laverealkoksykarbonyl-l-laverealkylvinylgrupper særlig 2-metoksykarbonyl-l-metyl-l-yinylgruppen.
Lett avspaltbare aryltio- eller aryllaverealkyltiogrupper er fortrinnsvis substituerte fenyltiogrupper som er substituert f.eks. med nitro eller halogen f.eks. klor såsom 2-nitrofenyltio-gruppen, 2,4-dinitrofenyltiogruppen eller pentaklorfenyltiogruppen, videre triarylmetyltiogruppen f.eks. trifenylmetyltiogruppen.
En beskyttet aminogruppe AmQ kan på i og for seg kjent måte la seg overføre til den frie aminogruppe; den frigjorte aminogruppen bevirker den intramolekylære aminolyse av 5-amino-5-karboksy-valeroylresten som finner sted under reaksjonsbetingelsen, som foreligger avspaltet og derfor vanligvis i form av den beskyttede 2-okso-piperidin-6-karbonsyre.
Spaltingen av en beskyttet aminogruppe AmQ til en fri aminogruppe kan utføres på i og for seg kjent måte alt etter typen beskyttelsesgruppe, særlig ved solvolyse, med behandling med en nukleofil reagens eller reduksjon.
En formylaminogruppe AmQ kan f.eks. spaltes gjennom behandling med et surt middel f.eks. p-toluolsulfon-syre eller klor-vanns tof f syre med et svakt basisk middel f.eks. fortynnet ammoniakk, eller med et dekarbonyleringsmiddel f.eks. tris-(trifenylfosfin)-rhodiumklorid.
En a-polyforgrenet laverealkoksykarbonylaminogruppe
f. eks. tert. -butyloksykarJbonylamino, videre en polysyklisk syklo-alkoksykarbonylaminogruppe f.eks. 1-adamantyloksykarbonylamino,
en eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylaminogruppe f.eks. difenylmetoksykarbonylamino, eller en a-furyl-laverealkoksykarbonylaminogruppe AmQkan spaltes f.eks. gjennom behandling med en egnet syre såsom en sterk, fortrinnsvis alifatisk karbonsyre såsom
en eventuelt halogenert særlig fluorisert laverealkankarbonsyre iførste rekke maursyre eller trifluoreddiksyre eventuelt i nærvær av en nukleofil reagens f.eks. anisol, mens man kan spalte en egnet substituert benzyloksykarbonylaminogruppe f.eks. 4-hydroksy-3>5-di-tert.-butyl-benzyloksykarbonylamino fortrinnsvis gjennom behandling med en eventuelt vanrifri, svakt base såsom et alkalimetallsalt av en organisk karbonsyre f.eks. natriumsaltet eller kaliumsaltet av 2-etyl-pentakarbonsyre, med et alkalimetallsalt av en tiofenol f.eks. natasiumsaltet av tiofenol, eller med et egnet organisk amin f. eks. etylamin eller sykloheksylamin, eller en egnet substituert lavere-alkanoylaminogruppe f.eks. trifluoracetylamino, hydrolyttisk under svakt basiske betingelser. Man kan spalte en 2-halogen-laverealkoksykarbonylaminogruppe såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino eller 2-jodetoksykarbonylamino (hvorved man foran avspaltningen overfører en gruppe som kan overføres til 2-jodetoksykarbonylamino såsom den korresponderende 2-kloretoksykarbonylamino eller 2-brometoksykarbonyl-amino på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling med et egnet jodsalt såsom alkalimetalljodid som natriumjodid, i nærvær av et løsningsmiddel såsom aceton, overfører denne til 2-jodetoksykarbonylamino ) eller en fenacyloksykarbonylamino såsom fenacyloksykarbonylamino gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel såsom et egnet reduserende metall eller en korresponderende metallforbindelse såsom sink eller en krom-II-forbindelse såsom -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av et middel som sammen med metallet eller metallforbindelsen fremkaller nascerende vannstoff, fortrinnsvis i nærvær av vannholdig eddiksyre.
Videre kan man spalte en beskyttet aminogruppe AmQ som er beskyttet fortrinnsvis gjennom en egnet substituert benzyloksykarbonylgruppe såsom 4-metoksy- eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, hydrogenolyttisk f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator f.eks. palladium, eller , særlig når det gjelder 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel f.eks. natriumditionitt.
En polyarylmetylaminogruppe AnQsåsom tritylamino, kan spaltes f.eks. ved behandling med et surt middel såsom en mineralsyre f.eks. klorvannstoffsyre.
En aminogruppe som er beskyttet i form av et amin eller det tautomere ketimin, såvel som de nevnte beskyttede aminogrupper
Amosom er beskyttet med aryltio, aryllaverealkyltio og arylsulfonyl kan spaltes ved behandling med et surt middel frem for alt en vandig syre, såsom en organisk karbonsyre f.eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre, eller en mineralsyre f.eks. klorvannstoffsyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddellsom er blandbart med vann såsom en laverealkanol f.eks. metanol, en keton f.eks. aceton, en eter f.eks. tetrahydrofuran eller også et nitril f.eks. acetonitril. Avspaltningen av de nevnte tiobeskyttelsesgrupper kan skje særlig raskt i nærvær av hensiktsmessige reagenser såsom natriumtiosulfat, svovelsyrling, tioacetamin, tiourinstoff og kaliumjodid.
De ovenfor nevnte beskrevne spaltningsreaksjoner, utføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig under nedkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks.
en nitrogenatmosfære.
Som ovenfor påpekt, skal det ikke finnessted en samtidig fristilling av andre funksjonelle grupper under reaksjonsbetingelsene. Således kan f.eks. den beskyttede aminogruppe AmQvære en spaltbar aminogruppe ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel f.eks<*>, med sink i nærvær av vandig eddiksyre f.eks. en under disse betingelser spaltbar 2-halogen-laverealkoksykarbonylaminogruppe såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino, mens amino i aminometylsubstituenten f.eks. kan være beskyttet gjennom en a-polyforgrenet laverealkoksykarbonylgruppe som er avspaltbar gjennom behandling med en egnet syre såsom trifluoreddiksyre såsom tert.-butyloksykarbonyl, og en karboksylgruppe med formel -G(=0)-Rq, videre en fri karboksylgruppe som eventuelt finnes i en gruppe i resten med formelen -S-Aq- f.eks. gjennom en eventuelt substituert difenylmetylgruppe som er avspaltbar f.eks. gjennom behandling med en egnet syre såsom trifluoreddiksyre f.eks. benzhydryl, og overstå den ovennevnte réduktive spaltningsreaksjon i beskyttet form, og først frigjøres i den etterfølgende intramolekylære aminolyse av en 5-amino-5-karboksy-valerylester hvis dette er nødvendig og ønskelig.
Den ovennevnte fremgangsmåte kan f.eks. gjennomføres etter den metode som er beskrevet av Sletzinger et al., J,Am.Chem.Soc., Bd. 94, S. 1410 (1972).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan even tuelt fremstilles om man omsetter en forbindelse med formelen
hvor resten i formelen -S-Aq- har den ovenfor gitte betydning, hvor en karboksylgruppe i formelen -C(=0)-Rq fortrinnsvis foreligger i beskyttet form med en forbindelse med formelen R^^-NH^(Vil) hvor Rx er en aminobeskyttelsesgruppe og formaldehyd i nærvær av en sterk, høyst svak nukleofil syre, og i en tilveiebragt forbindelse overfører beskyttet amino i aminometylgruppen til fritt amino og,
om dette er nødvendig eller ønsket, overfører en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq til en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R oge/eller , om dette er ønsket, omvandler en gruppe R^ til en annen gruppe R-^ og/eller, om dette er ønsket, omdann er et tilveiebragt salt til den frie forbindelse eller til et annet salt eller en tilveiebragt fri forbindelse til et salt.
En aminobeskyttelsesgruppe Rx er en av de ovenfor nevnte aminobeskyttelsesgrupper f.eks. i forbindelse med amino i aminometylresten og som under reaksjonsbetingelsene d.v.s. i nærvær av en sterk, høyst svak nihkleofil syre ikke er avspaltbar. En slik gruppe er i første rekke en passende acylgruppe såsom formyl eller et egnet, eventuelt substituert laverealkanoyl særlig trifluoracetyl og iførste rekke egnet foretret hydroksykarbonyl som, f.eks. under reduktive betingelser, ved behandling med en nukleofil reagens eller ved bestråling er avspaltbar, i første rekke 2-halogen-laverealkoksykarbonyl f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, arylkarbonylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, eller a-arylaverealkoksy-karbbnyl såsom eventuelt a-fenyl-laverealkoksykarbonyl som er substituert f.eks. med laverealkoksy såsom metoksy og/eller nitro f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller k,5-dimetoksy-2-nitrobenzyloksykarbonyl.
Formaldehyd kan foreligge som sådan eller i form av et reaksjonsvillig derivat i første rekke i form av en polymer såsom paraformaldehyd.
Sterke, høyst svakt nukleofile syrer er i første rekke sterke organiske karbonsyrer såsom fortrinnsvis halogen-substituerte laverealkankarbonsyrer f.eks. maursyre (eventuelt i nærvær av en sterk organisk sulfonsyre såsom en sterk arylsulfonsyre f.eks. k-metylbenzensulfonsyre) og i første rekke trifluoreddiksyre.
De ovennevnte reaksjoner utføres vanligvis ved at en reaksjonsblanding av en forbindelse med formel VII og formaldehyd eller et derivat av denne (som man f.eks. fremstiller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og et svakt-basisk middel såsom et alkalimetallkarbonat f.eks. kaliumkarbonat og, om dette er nødvendig, under fjerning av vann og under danning av et mellomprodukt med formelen R^^-NH-CH^-OH (vila)) tilsettes utgangsmaterialet med formel VI og med den sterke, høyst svakt nukleofile syre hvoretter man arbeider i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblandinger, under omrøring eller oppvarming og/eller i en inert gassatmosfære.
Inen forbindelse med formel I som er tilveiebragt ifølge denne fremgangsmåten foreligger aminogruppen i aminometylresten i beskyttet form, og aminobeskyttelsesgruppen er i første rekke de ovennevnte acylrester. De avspaltes på i og for seg kjent måte f.eks. som beskrevet ovenfor, en formylgruppe f.eks. ved behandling med en sterk syre f.eks. klorvannstoffsyre eller 4-metylfenylsul-fonsyre, en trifluoracetylgruppe f.eks. hydrolyttisk under svakt basiske betingelser, en egnet 2-halogenlaverealkoksykarbonylgruppe eller arylkarbonylmetoksykarbony1gruppe f.eks. gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel såsom et egnet reduserende metall eller en passende metallforbindelse f.eks. sink eller en krom-II-forbindelse såsom -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av et middel som sammen med- metallet eller metallforbindelsen frembringer nascerende hydrogen fortrinnsvis i nærvær av vannholdig eddiksyre, en arylkarbonylmetoksykarbonylgruppe også gjennom behandling med en egnet, nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens såsom natriumtiofenolat og en a-aryllaverealkoksykarbonylgruppe hydrogenolyttisk f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator f.eks. palladium eller såsom 4-nitrobenzyloksykarbonyl gjennom behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel f.eks. natriumditionitt.
3-cefem-forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt tilveiebringes om man isomeriserer en 2-cefem-forbindelse med formelen
hvor amino i aminometylgruppen og/eller en karboksylgruppe med formelen -C(=o)-Rq, om nødvendig eller ønskelig, foreligger i beskyttet form til den korresponderende 3-cefem-forbindelse og, om dette er ønskelig eller nødvendig, gjennomfører etterfølgende reaksjonstrinn.
Isomeriseringen av den 2-cefem-forbindelse til den korresponderende 3-cefem-forbindelse kan utføres på i og for seg kjent måt e.
Således kan en 2-cefem-forbindelse med formel VIII isomeri-seres idet man behandler den med et svakt-basisk middel og fra den tilveiebragte likevektsblanding isolerer den korresponderende 3-cefemforbindelse.
Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske, nitrogen-h<p>ldige baser såsom tertiære heterosykliske baser av aromatisk karakter og i første rekke tertiære, alifatiske, azasykloalifatiske eller aralifatiske baser såsom N,N,N-trilaverealkylaminer f.eks. N,N,N-trimetylamin, N,N-dimetyl-N-etylamin, N,N,N-trietylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, N-laverealkyl-azasykloalkaner f.eks. N-metyl-piperidin eller N-fenyl-laverealkyl-N,N-dilaverealkyl-aminer f.eks. N-benzyl-N,N-dimetylamin såvel som blandinger av disse såsom blandingen av en base av pyridintypen f.eks. pyridin og et N,N,N-trilaverealkylamin f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan også uorganiske eller organiske salter av baser, særlig av middels sterke til sterke baser med svake syrer, såsom alkalimetallsalter eller ammoniumsalter av laverealkankarbonsyrer f.eks. natriumacetat, tri-etylammoniumacetat eller N-metyl-piperidinacetat såvel som andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler anvendes.
De ovennevnte isomeriseringer med basiske midler kan ut-føres f.eks. i nærvær av et derivat av en karbonsyre som egner seg
til danning av et blandet anhydrid såsom et karbonsyreanhydrid
eller -halogenid f.eks. med pyridin i nærvær av eddiksyreanhydrid. Man arbeider da fortrinnsvis i<y>annfritt medium i nærvær eller fra-vær av et oppløsningsmiddel såsom et eventuelt halogenert f.eks. klorert, alifatisk, sykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en løsningsmiddelblanding hvor alle baser som anvendes som reaksjonsmiddel og som er flytende under reaksjonsbetingelsene samtidig kan anvendes som løsningsmiddel, om nødvendig under avkjøling, under oppvarming, fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +100°C i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære og/eller i et lukket kar.
Tilveiebragte 3-cefem-forbindelser lar seg adskille fra eventuelt tilstedeværende 2-cefem-forbindelser på i og for seg kjent måte f^eks. gjennom adsorbsjon og/eller krystallisasjon.
Isomerisering av 2-cefem-forbindelser ved formel VIII
kan eventuelt gjennomføres idet man oksyderer disse i 1-stilling, skiller den tilveiebragte isomerblanding av 1-oksydet av 3-cefem-forbindelsen om ønskelig, og reduserer det tilveiebragte 1-oksyd av den korresponderende 3-cefem-forbindelse.
Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjon i 1-stilling
av 2-cefem-forbindelser kommer uorganiske persyrer som har et reduk-sjonspotensial på minst +1,5 volt og som består av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, særlig organiske karbonsyrer, med en dissosiasjonskonstant på minst 10 -5 på tale. Egnede uorganiske persyrer er per-jodsyre og persvovelsyre. Organiske persyrer er passende perkarbonsyrer og persulfonsyrer som kan tilsettes som sådant eller som kan dannes in situ gjennom anvendelse av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og.en karbonsyre. Det er da hensiktsmessig å anvende et stor overskudd av karbonsyre, hvis f.eks. eddiksyre anvendes som løsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddik-syre, pertrifluoreddiksyre, permaleinsyre, perbenzoesyre, monoper-ftalsyre eller p-toluolpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan eventuelt utføres under anvendelse av hydrogenperoksyd med katalyttiske mengder av en syre med en dissosiasjonskonstant på.minst 10 - 5, hvorved man kan anvende små konsentra-sjoner f.eks. 1-2$ og mindre men også større mengder av syren. Derved avhenger virksomheten i blandingen i første rekke av syrestyrken. Egnede blandinger ar f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre.
De ovennevnte oksydasjoner kan utføres i nærvær av egnede katalysatorer. Således kan oksydasjonen med perkarbonsyrer kataly-seres gjennom nærvær av en syre med dissosiasjonskonstant på minst
-5
10 , hvis virksomhet avhenger av syrestyrken. Syrer som egner seg som katalysatorer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmidlet fortrinnsvis med et lite overskudd på fra 10$
til ca. 20$. Oksydasjonen utføres under milde betingelser f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. +100°C fortrinnsvis fra
-10°C til ca. +40°6.
Oksydasjon av 2-cefem-forbindelser til 1-oksyder av de korresponderende 3-cefem-forbindelser kan også utføres gjennom behandling med ozon, videre med organiske hypohalogenittforbindelser såsom laverealkyl-hypokloritter f.eks. tert.-butylhypokloritt som man anvender i nærvær av inerte oppløsnihgsmidler såsom eventuelt halogenerte hydrokarboner f.eks. metylenklorid, og ved temperaturer på ca. -10°C til ca. +30°C, med perjodatforbindelser såsom alkali-metallperjodater f.eks. kaliumperjodat som man fortrinnsvis anvender i et vandig medium med en pH-verdi på 6 og ved temperaturer på fra ca. -10°C til ca. +30°C, med jodbenzendiklorid som man anvender i et vandig medium, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base f.eks. pyridin og under avkjøling f.eks. ved temperaturer på -20°C til ca. 0°C eller med andre oksydasjonsmidler som egner seg til omdanning av en tio- eller en sulfoksydgruppering.
I de tilveiebragte 1-oksyder av 3-cefem-forbindelsen kan, om ønskelig, nødvendige andre reaksjonstrinn utføres i sammenheng med isomeriseringsreaksjonen. Videre kan en blanding av isomere a- og (3-1-oksyder adskilles f. eks. kromatograf isk.
Reduksjonen av 1-oksyder av 3-cefem-forbindelser kan ut-føres på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling med et reduksjonsmiddel om nødvendig i nærvær av et aktiverende middel. Følgende reduksjonsmidler kommer i betraktning: katalyttisk aktivert hydrogen under anvendelse av edelmetallkatalysatorer som inneholder ,palladium, platinium eller rhodium og som man eventuelt kan anvende sammen med et egnet bæremateriale såsom kull eller bariumsulfat; reduserende tinn-, jern-, kopper- eller mangankatjoner som kan anvendes i form av passende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk type f.éks. som tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat eller -succinat, kopper-I-klorid, -benzoat eller -oksyd eller mangen-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd eller som komplekser f. eks. med etylen-diamintetraeddiksyre eller nitrolotrieddiksyre; redus:e©.BHde ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanid-ar)joner som kan anvendes i form av uorganiske eller organiske salter såsom alkalimetallditionitt f.eks. natrium-, eller kaliumditionitt, natrium- eller kaliumjodid eller
-jern-II-cyanid eller i form av passende syrer såsom jodvannstoffsyre; reduserende trivalente, organiske eller uorganiske fosforfor-bindelser såsom fosfin, videre estere, amider og halogenider av fosfinsyre, fosfonsyre eller fosforsyrling såvel som disse fosfor-oksygenforbindelsers tilhørende fosfor-svovelforbindelser hvor organiske rester i første rekke er alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester f.eks. eventuelt substituerte laverealkyl-, fenyl-eller fenylavérealkylgrupper såsom f.eks. trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyremetylester, difenylklorfosfin, fenyl-dilklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfosfonsyremetyl-ester, f osf orsyrcbingtrif enylester, f osf orsyretrimetyles ter, fosfortriklorid, fosfortribromid, etc; reduserende halogensilanforbindel-ser som minst har et hydrogenatom bundet til silisiumatomet og som utover dette har halogen såsom klor, brom eller jod og også organiske rester såsom alifatiske eller aromatiske grupper f.eks. eventuelt substituerte laverealkylgrupper eller fenylgrupper såsom klorsilan, bromsilan, di- eller triklorsilan, di- eller tribrom-silan, difenylklorsilan, dimetylklorsilan etc.; reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter særlig -klorider eller bromider hvor iminiumgruppen er substituert med en bivalent eller to monovalente organiske rester såsom eventuelt substituerte laverealkylen- eller laverealkylgrupper såsom N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; og komplekse metallhydrider såsom natriumborhydrid i nærvær av egnede aktiver±ngsmidler såsom
kobolt-II-klorid såvel som borandiklorid.
Som aktiverende midler, som kan anvendes med de ovennevnte reduksjonsmidler, og som selv ikke har Lewissyre-egenskaper, d.v.s. som i første rekke kan anvendes med ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogenholdige trivalente fosfor-reduksjonsmidler eller som kan anvendes ved katalyttisk reduksjon, er særlig organiske karbon- og sulfonsyrehalogenider videre svovel-, fosfor-eller silisiumhalogenider med lik eller større hydrolysekonstant i annen ordning enn benzoylklorid f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddik-syreklorid eller -bromid, kloreddiksyreklorid; pivalinsyreklorid, 4-metoksybenzoesyreklorid, 4-cyanbenzoesyreklorid, p-toluolsulfon-syreklorid, metansulfonsyreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfosfin, benzenfosfon-syrediklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilan, videre egnede syreanhydrider såsom trifluoreddiksyreanhydrid eller sykliske sul-toner såsom etansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-heksansulton.
Reduksjonen utføres vanligvis i nærrøær av løsningsmidler eller blandinger av disse, kvis utvalg i første rekke avgjøres av løseligheten av utgangsstoffene og valget av reduksjonsmidler, slik at f.eks. laverealkankarbonsyrer eller estere av disse såsom eddiksyre og eddiksyreetylester anvendes ved den katalytiske reaksjon og f.eks. eventuelt substituerte såsom halogenerte eller nitrerte alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner f.eks. bezen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater såsom laverealkankarbonsyreestere eller -ni-triler f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril eller amider av uorganiske eller organiske syrer f.eks. dimetylformamid eller heksa-metylfosforamid, eter f.eks. dietyléter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton eller sulfoner særlig alifatiske sulfoner f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon etc. anvendes sammen med de kjemiske reduksjonsmidler hvorunder disse løsnings-midler fortrinnsvis ikke inneholder vann. Man arbeider da vanligvis ved temperaturer på fra ca. -20°C til ca. 100°C, men under anvendelse av særlig reaksjonsvillige aktiveringsmidler kan reaksjonen utføres ved lavere temperaturer.
I en forbindelse med formelen I som er tilveiebragt ifølge v oppfinnelsen, og som inneholder en fri karboksylgruppe med formelen
-C(=0)-R og hvor amino i aminometylresten eventuelt foreligger i beskyttet form, kan den frie karboksylgruppe.på i og for seg kjent
måte overføres i en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe. Således kan f.eks, karboksylgruppen i forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller i et salt av denne f.eks, i et alkalimetallsalt såsom natrium- eller kaliumsalt, eller i et jordalkalimetallsalt såsom kalsium- eller magnesiumsalt eller i ét eventuelt substituert ammoniumsalt såsom trietylammo-niumsalt, gjennom omsetning med et egnet halogenid f,eks. klorid eller bromid overføres i den korresponderende, forestrede karboksylgruppe -C(=0)-R.
Videre kan man i en forbindelse med formel I som er tilveiebragt ifølge oppfinnelsen og hvor aminogruppen i aminometylsubstituenten fortrinnsvis er beskyttet og hvor grupperingen med formelen -S-A- er en rest med formelen Ib erstatter gruppen R 1 med en annen rest R^eller omdanne den til en annen rest R-^. Således er det f.eks. mulig i en forbindelse med formel I med en rest med formelen Ib som grupperingen med formelen -S-A- hvor R^er en gruppe med formelen -CH^-Rg og hvor R^ f.eks. er en rest som kan erstattes med nukleofile substituenter eller i et salt av en slik forbindelse, og bytte ut en slik rest R,, gjennom behandling méd en merkaptan-eller med en tiolkarbonsyreforbindelse med en foretret eller forestret merkaptogruppe R^, En egnet rest som er utbyttbar gjennom en foretret merkaptogruppe er f,eks, en hydroksygruppe som er forestret f.eks. ved en halogenvannstoffsyre såsom klorvannstoffsyre eller bromvannstoffsyre eller fortrinnsvis ved en organisk karbonsyre såsom en alifatisk (inklusive en maursyre), sykloalifatisk, - sykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterosyklisk eller heterosyklisk-alifatisk karbonsyre videre ved et karbonsyre-halvderivat såsom en karbonsyrehalvester, Slike forestrede hydroksygrupper er f.eks. laverealkanoyloksy som er substituert f.eks. med halogen såsom fluor eller klor særlig acetyloksy såvel som halo-genlaverealkanoyloksy såsom halogenacetyloksy f.eks. trifluoracetyl-oksy såvel som dikloracetyloksy, videre formyloksy og også eventuelt substituert benzoyloksy såsom 4-klorbenzoyloksy.
Reaksjonen mellom en slik forbindelse og en egnet merkaptanforbindelse kan utføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser, i nærvær av vann og eventuelt et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. De basiske betingelser kan f.eks. oppnås gjennom tilsats av en uorganisk base såsom et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske løsningsmidler kan f.eks. alkoholer
som er blandbare med vann f.eks. laverealkanoler såsom metanol eller etanol, ketoner f.eks. laverealkanoner såsom aceton, amider f.eks. laverealkankarbonsyreamider såsom dimetylformamid og liknende anvendes.
Forestrede hydroksygrupper R 2 i en forbindelse med formel I hvor gruppen -S-A- er delformelen Ib og hvor R^ er gruppen -CH^-Rg hvor R^er en hydroksygruppe som er forestret med acylresten av et eventuelt substituert halvamid av karbonsyre, kan man f.eks. innføre idet man omsetter en passende forbindelse med formel I hvor R2er fritt hydroksy (som man kan frigjøre f.eks. gjennom avspaltning av acetylresten fra en acetyloksygruppe R^ f.eks. ved hydrolyse i svakt basisk medium såsom med en vandig natriumhydrok-sydoppløsning med pH 9-10 eller ved behandling med en egnet esterase såsom et passende enzym av Rhizobium tritolii, Rhizobium lu-pinii, Rhizobium ' japonicum eller Bacillus subtilis eller en egnet citrus-esterase f.eks. fra appelsinskall $ med et egnet karbonsyre-derivat særlig med en isocyanat- eller karbaminsyreforbindelse såsom et silylisocyanat f.eks. silyltetraisocyanat, et sulfonylisocyanat f.eks. klorsulfonylisocyanat eller karbaminsyrehalogenid f.eks. -klorid (som fører til N-usubstituerte 3-aminokarbonyloksymetyl-forbindelser) eller også med en N-substituert isocyanat- eller med en N-mono- eller N,N-disubstituert karbaminsyre-forbindelse såsom et passende karbaminsyrehalogenid f.eks. -klorid, hvorved man vanligvis arbeider i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
Videre kan man omsette en forbindelse med formel I hvor grupperingen -S-A- er en rest med formel Ib hvor R^f.eks. er den ovenfor definerte rest som kan erstattes med nukleofile substituenter med en tertiær organisk base, særlig et eventuelt substituert pyridin, under nøytrale eller svakt sure betingelser fortrinnsvis ved en pH-verdi på ca, 6,5 i nærvær av vann og eventuelt i et løs-ningsmiddel som er blandbart med vann, og på denne måte komme frem til forbindelser med formel I hvor grupperingen med formelen -S-A-er en rest med formelen Ib hvor R^er en rest med formelen -CH^-Rg og hvor Rp er en kvaternær ammoniumgruppe. De svakt sure betingel» ser kan tilveiebringes gjennom tilsats av en egnet organisk eller uorganisk syre, f.eks. eddiksyre, klorvannstoffsyre, fosforsyre eller også svovelsyre. Som organiske løsningsmidler kan f.eks. de forannevnte løsningsmidler som er blandbare med vann anvendes. For å heve utbyttet, kan reaksjonsblandingen tilsettes enkelte salter f.e&s. alkalimetallsalter såsom natriumsalter og særlig kalium-salter av uorganiske syrer såsom halogenvannstoffsyre f.eks. klorvannstoffsyre og særlig jodvannstoffsyre, såvel som tiocyansyre, eller organiske syrer såsom laverealkankarbonsyrer f.eks. eddiksyre. En representant for slike salter er f.eks, kaliumjodid og kaliumtiocyanat. Også salter av egnede anjoneutbyttere f.eks. flytende joneutbyttere i saltform såsom f.eks. Amberlit LA-1 (flytende sekundære aminer med en molekylvekt på fra 351-393»olje-oppløselige og vannuløseligej mAeq./g = 2,5-2,7 f.eks. i acetat» form) med syrer f.eks. eddiksyre kan anvendes for formålet.
Kvaternære ammoniumgrupper R^kan fortrinnsvis fremstilles under anvendelse av et mellomprodukt med formelen I hvor Rp er resten R^ i en delformelelb er en substituert og særlig aromatisk substituert karbonyltiogruppe og i første rekke en benzoyltiogruppe. Et slikt mellomprodukt som kan tilveiebringes f.eks. gjennom omsetning av en forbindelse med formel I hvor -S-A- er en delformel Ib hvor R,, i resten R^er en forestret hydroksygruppe og i første rekke en acyloksygruppe særlig en laverealkanoyloksygruppe f.eks. en acetyloksygruppe, med et egnet salt såsom et alkalimetallsalt f.eks. natriumsalt, en tiokarbonsyre såsom en aromatisk tiokarbonsyre f.eks. tiobenzoesyre omsettes med det tertiære amin særlig en tertiær heterosyklisk base såsom et eventuelt substituert pyridin hvorved den kvaternære ammoniumforbindelse tilveiebringes. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et egnet forsvovlingsmiddel særlig et kvikksølvsalt f.eks. kvikksølv-II-perklorat og et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller under en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogenatmosfære.
Salter av forbindelsen med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelsene med formel I med sure grupper f.eks. gjennom behandling med metallforbindelser såsom alkalimetallsalter av egnede karbonsyrer f.eks. natriumsalt et av (X-etyl-kapronsyr e eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorunder man fortrinnsvis anvender støkio-metriske mengder eller små overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I tilveiebringes vanligvis gjennom behandling med en syre eller en egnet anjoneutbytter-reagens. Indre salter av forbindelsene med formel I, som inneholder en fri karboksylgruppe kan f.eks. dannes gjennom nøytralisering av salter såsom syreaddisjonssaltet på det isoelektriske punkt f.eks. med svake baser eller gjennom behandling med flytende joneutbyttere. Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- eg ammoniumsalter f.eks. gjennom behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter gjennom behandling med egnede basiske midler.
Fremgangsmåten omfatter også utførelser hvor mellomprodukter av forbindelsene anvendes Som utgangsstoffer og de etter-følgende reaksjonstrinn utføres med disse, eller når fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoffene anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og slike reak-sjonsbetingelser at man får forbindelser som er spesielt foretrukne.
Utgangsstoffer med formel II hvor aminogruppen er substituert med en gruppe fra acyleringen er kjente, og kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.
Således kan man tilveiebringe forbindelser med formel II når man i den korresponderende forbindelse med formelen
overfører aminogruppen f.eks. gjennom behandling med et egnet diazotieringsmiddel særlig med salpetersyre eller med nitrogen» tetroksyd til diazogruppen, behandler diazoforbindelsen med et halogenazid f.eks, bromazid og behandler den tilveiebrggte 6-azido-6-halogen-penamforbindelse eller 7-azido-7-halogen-3-cefem-forbindelse hvor halogen i første rekke er brom og som eventuelt kan foreligge i form av 6- eller 7-©Pimereblandinger med et egnet sølv» salt såsom sølv-I-bortetrafluorid i nærvær av metanol. Dette gir 6|3»azido-6a-metoksy-penam- eller 7|3-azido-70C-metoksy-3-cef em-f or» bindelser hvor man overfører azidogruppen reduktivt f.eks, gjennom
katalytisk hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator såsom platinoksyd eller palladium-på-kull og, om nødvendig, et akti-veringsmiddel såsom et koboltsalt f.eks. kobolt-II-acetat i aminogruppen. Denne reaksjonsvei er blant annet beskrevet av[- . Cama et al, J.Am.Cnem.Soc., Bd. 94, S. 1408 (1972).
I et tilveiebragt utgangsmateriale med formel II kan den frie aminogruppen omdannes til en substituert aminogruppe som til-lates av acyleringen gjennom f.eks. silylering eller stannylering såsom gjennom behandling nied et egnet substituert silylhalogenid f.eks. trimetylsilylklorid eller ved behandling med et aldehyd, særlig med et arylkarboksaldehyd f.eks. et eventuelt substituert benzaldehyd.
Utgangsstoffer med formel III er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan 5-aminometyl-2-tienyl- eller 5-aminometyl-2-furjrl-eddiksyre-f orbindelser tilveiebringes idet man acylerer et aminometyltiofen eller -furan hvor .aminogruppen fortrinnsvis er beskyttet f.eks. gjennom en av de nevnte beskyttelsesgrupper eller et syreaddisjonssalt av disse såsom hydro-kloridet, gjennom behandling med et egnet acetyleringsmiddel f.eks. med et eddiksyreanhydrid deriblant et acetylhalogenid såsom acetyl-klorid eller fortrinnsvis med acetanhydrid i nærvær av en egnet katalysator såsom én Lewis-syre f.eks. aluminiumklorid-bromid eller en syre såsom polyfosforsyre eller fortrinnsvis trifluoreddiksyre såvel som deres anhydrider. Denne reaksjon kan utføres i et vannfritt løsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbon f.eks. benzen, eller i et overskudd av de enkelte, flytende reagenser f.eks. et overskudd av trifluoreddiksyre eller eddiksyre og/eller deres anhy-dridBr. Under anvendelse av trifluoreddiksyre eller trifluoreddik-syr eanhydrid kan samtidig en fri aminogruppe acyleres gjennom trifluoracetylresten.
En acetylert aminometyltiofen- eller -furan-forbindelse hvor aminogruppen fortrinnsvis er beskyttet f.eks. gjennom en tri-fluoracetylrest, kan f.eks. omdannes til en forbindelse med formel (ill) etter Willgerodt ell er Willgerodt-Kindler<1>s metode f.eks. gjennom oppvarming med ammoniumpolysulfid eller et primært eller sekundært amin såsom morfolin fulgt av hydrolyse av det dntermedi-ært dannede tioamid.
Ellers kan en acetylert aminometyltiofen- eller furan- forbindelse, særlig en forbindelse hvor aminogruppen er beskyttet på angitt måte f.eks, gjennom trifluoracetylresten, omdannes til en laverealkylester f.eks, metylesteren til en syre med formelen III gjennom oppvarming med tallium-(ill)-nitrat i nærvær a<y>en laverealkanol særlig metanol og.en syre f.eks. perklorsyre hvorfra den frie syre kan fremstilles gjennom hydrolyse.
Ved hydrolyse av tioamider som er tilveiebragt etter Willgerodt eller Willgerodt-Rmndler eller av et ester som er tilveiebragt etter tallium-(ill)-nitrat-metoden, kan alt etter hydro-lysebetingelsene og arten av eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper disse eventuelt avspaltes, eller om dette er ønsket, omdannes. Den fullstendige hydrolyse til en forbindelse med formel III og den etterfølgende innføring av en aminobeskyttd.-sesgruppe kan også utiSøres i et skritt. For eksempel kan en tilveiebragt metylester av en forbindelse med formel III hvor aminogruppen f.eks. er acylert med trifluoracetylgruppen deretter hydro-lyseres gjennom behandling med en base f.eks. et alkalimetallhydrok-syd såsom natriumhydroksyd i vann eller i vann sammen med. et organisk løsningsmiddel som er blanflbart med vann såsom dioksan og deretter i samme reaksjonsblanding behandles med f.eks. tert.-butyl-oksykarbonylazid hvoretter ved surgjøring og ytterligere behandling den ønskelige tiofen- eller furaneddiksyre med en tert.-butyloksy-karbonylaminometylgruppe kan tilveiebringes.
Videre kan man f.eks. tilveiebringe 4-aminometyl-2-tienyl-eller 4-aminometyl-2-furyleddiksyre-forbindelser om man halogen-metylerer særlig klormetylerer 2-acetyl-tiofen eller 2-acetyl-furan f.eks, gjennom behandling med formaldeh§ad eller et derivat av denne såsom paraf ormaldehyd i nærvær av en halogemaråruSStof f syre såsom klorvannstoffsyre, og overfører halogen i de tilveiebragte 2-acetyl-4-halogenmetyl-tiofen- eller 2-acetyl-4-halogenmetyl-furan-forbindelser hvor halogen i første rekke er klor på i og for seg kjent måte til en beskyttet aminogruppe f.eks, gjennom behandling med en alkalimetallforbindelse f.eks. en kaliumforbindelse av en ftalsyreimid fulgt av hydrazinolyse eller gjennom behandling med et egnet azid såsom et alkalimetallazid eller ammoniumazid og omdanner acetyl-substituenten f.eks. som beskrevet ovenfor, til den ønskede karboksy Ime ty Ires t.
I en forbindelse med formel III med en ubeskyttet aminogruppe kan denne på i og for seg kjent måte overføres i en av de nevnte beskyttede aminogrupper. Således kan man innføre en acyl-rest som aminobeskyttelsesgruppe i aminogruppen f.eks. gjennom den fremgangsmåte iffoai acylering som er beskrevet ovenfor, videre også gjennom behandling med en karbonsyrehalogenid- eller karbonsyre-azidforbindelse såsom tert.-butyloksykarbonylazid. Videre kan den fri aminogruppe substitueres med en di- eller triarylmetylgruppe f.eks. gjennom behandling med en reaksjonsvillig ester av en di-eller triarylmetanol såsom tritylklorid fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel såsom pyridin.
En aminogruppe kan også beskyttes gjennom innføring av en silyl- eller stannylgruppe. Slike grupper innføres på i og for seg kjent måte f.eks. gjennom behandling med et egnet silyleringsmiddel såsom et dihalogenlaverealkyl-silan eller trilaverealkylsilyl-halogenid f.eks. diklor-dimetylsilan eller trimetyl-silylklorid eller med et eventuelt N-mono-laverealkylert, N,N-di-laverealkylert, N-trilaverealkylsilylert eller N-laverealkyl-N-trilaverealkylsilylert
N-(tri-laverealkyl-silyl)-amin (se f.eks. britisk patent nr. 1|073»530) eller med et egnet stannyleringsmiddel såsom et bis-(tri-laverealkyltinn)-oksyd f.eks. bis-(tri-n-butyl-tinn)-oksyd, et trilaverealkyl-tinnhydroksyd f.eks. trietyl-tinn-hydroksyd, en trilaverealkyl-laverealkoksytinn-, tetra-laverealkoksy-tinn- eller tetralaverealkyl-tinnforbindelse såvel som et tri-laverealkyltinn-halogenid f.eks. tri-n-butyl-tinnklorid (se f.eks. hollandsk patent-anmeldelse 67/HIO7).
En aminogruppe kan også beskyttes gjennom innføring av en 2-karbonyl-l-vinylgruppe hvorunder det dannes e&amin- eller ketimin-forbindelser. Slike grupper kan f.eks. tilveiebringes gjennom behandling av aminet med en 1,3-dikarbonylforbindelse f.eks. med aceteddiksyremetylester eller aceteddiksyre-N,N-dimetylamid i et vannfritt medium f.eks, en lavere alkanol såsom metanol.
Aryltio- eller aryllaverealkyltio-, videre arylsulfonyl-beskyttelsesgrupper kan innføres i en aminogruppe gjennom behandling med et passende aryltio- eller aryllaverealkyltio-, videre arylsulfonylhalogenid f.eks, -klorid.
De réaksjonsvillige, funksjonelle syrederivater av en syre med formel III kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Syre-halogenider fremstilles f.eks. ved at man omsetter en forbindelse med formel III eventuelt med en beskyttet aminogruppe eller et salt av denne med et halogenéringsmiddel f.eks. med et syrehalogenid såsom -fluorid eller -klorid av en uorganisk fosfor- eller svovelholdig syre f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et ikke-vandig løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding såsom i et karbonsyreamid f.eks. dimetylformamid. Det tilveiebragte syrehalogenid behøver ikke ytterligere rensning, men kan bringes til reaksjon direkte med utgangsmaterialet med formel II hvorved f.eks. det samme løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding anvendes som ble anvendt til fremstillingen av syrehalogenidet.
Symmetriske anhydrider eller blandede anhydrider som er forskjellige fra halogenidene av forbindelsene med formel III eventuelt med beskyttet aminogruppe, kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en passende forbindelse med en fri karboksylgruppe fortrinnsvis et salt særlig et alkalimetallsalt f.eks. natriumsalt eller åmmoniumsalt f.eks. trietylammoniumsaltet av denne med et reaksjonsvillig derivat såsom et halogenid f.eks. kloridet av en egnet syre f.eks. haldgenmaursyrelaverealkylester f.eks. klormaursyre-isobutylester eller et laverealkankarbonsyrehalogenid f.eks. trikloreddik-syreklorid.
Aktiverte estere av forbindelsene med formel III med beskyttede aminogrupper kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en passende forbindelse med en fri karboksylgruppe i nærvær av et karbo-imid f.eks^N,N-disykloheksylkarbodiimid med en substituert fenol som f.eks. er substituert med nitro eller halogen såsom klor såsom en nitrofenol f.eks. 4-nitrofenol eller 2,4-dinitrofenol eller en polyhalogenfenol f.eks. 2,3»4,5yé-pentaklorfenol.
Utgangsmaterialet med formel IV kan fremstilles ved at en gruppe med formelen
hvor amino i aminometyllgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet
form, i aminogruppen de forbindelser med formel VIII hvor aminogruppen eventuelt kan være substituert med en' gruppe fra acyleringen og hvor gruppen med formelen -S-Aq- har den ovenfor nevnte betydning i første rekke gjennom acylering f.eks. ved den acyleringsfremgangs-måte for utgangsstoffer med formel II som er beskrevet ovenfor.
Utgangsstoffer med formel IVb kan f.eks. tilveiebringes om man går ut fra en 6|3-amino-penam- eller 7(3-amino-3-cef em-forbindelse med formel VIII hvor en tilstedeværende funksjonell gruppe såsom f.eks. en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-R fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, og omdanner disse til den Schiff'ske base gjennom omsetning med et aldehyd men særlig et aromatisk aldehyd såsom benzaldehyd og omsetter denne med et anjondannende middel såsom et, fortrinnsvis stérisk hindret alkalimetall-laverealkanoat såsom kalium-tert.-butylat, et alkalimetallhydrid f.eks. natrium-hydrid, en alkalimetall-hydrokarbon-forbindelse f.eks. n-butyllitium eller fenyllitium, eller ved en egnet alkalimetallforbindelse av en sekundær organisk base såsom f.eks. litiumforbindelsen av et dilaverealkylamin eller laverealkylenamin såsom litiumdietylamid, fortrinnsvis under avkjøling f.eks. ved temperaturer fra ca.-30°C til ca. 0°C og i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel såsom glykoldimetyleter. I det tilveiebragte anjon kan man innføre den foretrede merkaptogruppe med formelen R°-S- direkte f.eks. gjennom behandling med en egnet tiolsulfonsyreester såsom en laverealkyl-tiolsulfonsyre-laverealkylester f.eks. metantiolsulfonsyremetylester, eller med et sulfenylhalogenid såsom laverealkylsulfenylhalogenid f.eks. metylsulfenylklorid eller indirekte over de korresponderende 6a-flur-penam- eller 7oc-f luor-3-cef em-Schif f1 ske baser; hvor de sistnevnte tilveiebringes f.eks. gjennom behandling med fluorper-klorat og kan omdannes til de ønskede 6a-H°-tio-penam- eller 7a-R°-tio-3-cefem-Schiff1 ske baser gjennom omsetning med et mérkaptan såsom et laverealkylmerkaptan f.eks. metylmerkaptan i nærvær av en sterk syre såsom en eventuelt halogenert laverealkankarbonsyre f.eks. trifluoreddiksyre. JCtet slikt mellomprodukt acyleres nitrogenatomet i metylenaminogruppen gjennom innføring av en gruppe med formelen Illa hvor amino i aminometylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form f.eks. under den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, og dette gir utgangsmateriale med formel IVb. Denne reak- sjonsgang kan gjennomføres f.eks. ved de metoder som er beskrevet av Slusarchyk et al., J. Org. Chem. , Bd. 38, S. 943 (1973), og Spitzer og Goodson, Tetrahydron Letters, S. 273 (1973).
Utgangsmaterialet med formel V kan f.eks. tilveiebringes når man i en 3-cefem-forbindelse med formelen
hvor karboksygruppen i en rest med formelen -S»Aq- vanligvis foreligger i beskyttet form, overfører aminogruppen i 5-amino-5-karboksy-valerylresten til en beskyttet aminogruppe AmQog innfører i nitrogenatomet for amidgruppen i en forbindelse som er tilveiebragt på denne måten acylresten med formel Illa hvor amino i aminometylgruppen foreligger i beskyttet form og som etter hvorledes den blir avspaltét adskiller seg fra den beskyttede aminogruppe AmQ, f.eks. ved acylering etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte f.eks. gjennom behandling med et syrehalogenid f.eks. -klorid, en forbindelse med formel III og et egnet silyleringsmiddel såsom et mono- eller disilylert syreamid såsom et eventuelt halogenert N-monotrilaverealkylsilyl- eller N,N-bis«trilaverealkylsilyl-lavere-alkankarbonsyreamid hvor den sistnevnte også kan foreligge i N,0-bis-trilaverealkylsilylert enolform av amidet f.eks. bis-trimetylsilyl-eddiksyreamid eller N-trimetylsilyl-trifluoreddiksyreamid i et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel f.eks. i et halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid og, om nødvendig, under oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære f.eks. en nitrogena tmosfære. Fremstilling av utgangsmateriale med formel V etter den ovennevnte fremgangsmåte kan f.eks. utføres etter den metode som er beskrevét av Sletzinger et al., J.Am.Chem.Soc., Bd. 94, S. 1410 (1972).
Utgangsstoffer med formel VI kan fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. gjennom acylering av aminogruppen i en forbindelse med formel II f.eks. gjennom behandling med en syre med formelen
eller et egnet derivat av denne såsom et blandet anhydrid særlig et halogenid f.eks. klorid, f.eks. etter den acyleringsfremgangs-måte som er beskrevet ovenfor. 2-cefem-utgangsstoffer med formel VIII kan fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte til fremstilling av den korresponderende 3-cefem-forbindelse f.eks. idet man i en forbindelse med formelen
acylerer den primære aminogruppe gjennom behandling med syre med formel III hvori amino i aminometylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form eller ved å acylere et reaksjonsvillig funksjonelt syredérivat av forbindelsen eller et salt av en slik forbindelse. Den ovennevnte acyleringsreaksjon kan f.eks. gjennomføres analogt med de beskrevne fremgangsmåter.
I fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen såvel som i tilleggs-reaksjoner, videre fremstilling av utgangsstoffene, kan, om dette er nødvendig, frie funksjonelle grupper i utgangsstoffene eller i forbindelser ifølge oppfinnelsen som ikke deltar i reaksjonen på
i og for seg kjent måte forbigående bli beskyttet f.eks. frie aminogrupper gjennom acylering, tritylering eller silylering, frie hydroksy- eller merkaptogrupper f.eks. gjennom foretring eller for» estriiig og frie karboksylgrupper f.eks. gjennom forestring deriblant silylering og etter reaksjonen, om dette er ønskelig, på i og for seg kjent inåte frigjøres gjennom solvolyse eller-reduksjon.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge den fore liggende oppfinnelse kan f.eks, anvendes til fremstilling av farma« søytiske preparater som inneholder en virksom mengde av aktiv sub» stansen sammen med eller i blanding.med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer som for™ trinnsvis anvendes til parenteral tilførsel. Fortrinnsvis anvender man de farmakologisk virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen i form av injiserbare preparater som f.eks. kan tilføres intravenøst eller i form av infusjonsløsninger. Slike løsninger er fortrinnsvis isotone, vandige løsninger eller suspensjoner hvorved disse kan fremstilles før bruk fra lyofiliserte preparater som enten inneholder den virksomme substans alene eller sammen med et bæremateriale f.eks. mannitt. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller kan inneholde hjelpestoffer f,eks, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, formetningsmidler og/eller emulgeringsmidler, løslighetsmidler, salter til regulering av det osmotiske trykk pg/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater kan,
om dette er ønskélig, også inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer og de fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks, gjennom vanlig oppløsning eller lyofilisering og inneholder fra ca. 0,1$
til 100$, særlig fra ca. 1$ til ca. 50$ lyofilisat til opptil 100$ aktivt stoff. Alt etter typen infeksjon og tilstanden hos den infiserte organisme, anvender man daglige doser på fra ca. 0,5 g til ca. 5 g s.c. til behandling av pattedyr med opptil 70 kg vekt.
Når ikke annet er definert, betyr uttrykket "lavere"
som er anvendt i forbindelse med organiske rester eller forbindelser f.eks. i laverealkyl, laverealkanol og liknende, de rester eller forbindelser som har opptil 7 og fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen og temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1.
2,40 g 3-acetyloksymetyl-7P-/2-(5-tert.-butyloksykarbonyl-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester oppløses i 180 ml tetrahydrofuranj og oppløsningen av-kjøles under en nitrogenatmosfære til -70 til -75°C, og i løpet av 1 minutt tilføres en oppløsning av 0,46 g litiummetoksyd i 10 ml metanol under omrøring. Etter 3 minutter tilføres 0,42 ml tert.-
butyl-hypokloritt, omrøringen fortsetter i 20 minutter ved -70 til -75°C, blandingen nøytraliseres med 0,80 ml eddiksyre og volumet reduseres til 70 ml under vannstrålevakuum. Man tilsetter 200 ml vann og ekstraherer to ganger med 300 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med vann og med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. De urensede produkter kromatograferes på 250 g silikagel hvorved man eluerer med en 6:4-blanding av toluol og eddiksyreetylester 13~acetyloksymetyl-7a-metoksy-7(3-/2*- (5-tert. - butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl )-acétylamino7-3-cef>en"-4-karbonsyre-difenylmetylesteren; tynnsjiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,20 (system: toluol/eddiksyreetylester 6:4); ultrafiolett-absorb sjons spektrum (i 95$-ig vandig etanol) : ^ max =m/i^ = 13900) ogAfflin = 236 mja (£ = 13600); infrarødtabsorbsjonsspektrum (i metylenklorid) : karakteristiske bånd ved 2,92 ^ u, 5»6l u, 5, lh ^ a, 5,79 p9 6,23 jx og 6,67 f.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 20 g 2-t&nylamin-hydroklorid i en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre og 100 ml eddiksyreanhydrid om-røres i 2 timer ved 55°C uten tilførsel av fuktighet. Reaksjons» blandingen inntørkes fullstendig under redusert trykk, hvori residuet tas opp i 50 ml toluol og inndampes en gang til. Det urensede produktet oppløses i eddiksyreetylester, behandles med aktivt kull, filtreres gjennom silikagel og inntørkes under redusert trykk. Etter omkrystallisering av dietyleter tilveiebringes 2»acetyl-5-trifluoracetylaminometyl-tiofen, sm.p. 83-84°C.
En oppløsning av 34,2 g tallium-(ill)-nitrat-trihydrat i 100 ml metanol tilsettes under isavkjøling med 40 ml 70$-ig vandig perklorsyre og tildryppes ved +5°C under nitrogenatmosfære en opp-løsning av 20 g 2-acetyl-5-tri-fluoracetylamino-tiofen i 500 ml metanol i løpet av 15 minutter. Oppløsningen oppvarmes til 50°C og omrøres ved denne temperatur i 2--g- time. Reaksjonsblandingen avkjøles til +5°C og tilsettes en iskald løsning av 120 g dikaliumhydrogenfosfat i 300 ml vann. Man filtrerer og vasker filterresiduet med metanol. Filtratet inndampes under redusert trykk til ca, 300 ml og ekstraheres tre ganger med 150 ml kloroform. Ekstraktene vaskes først med vann og deretter med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vann-
strålevakuum. Dette gir 2-(5-trifluoracetylaminometyl~2-tienyl)-eddiksyremetylester; tynnsjiktkromatogram (silikagel: system: toluol/eddiksyreetylester 6@:4o): Rf = 0,65; infrarødtabsorbsjons-spektrum (i metylenklorid) : karakteristiske bånd ved 2,93^»3»39^u, 5,75yu, og 5,80^u. Til en oppløsning av 9,7 g 2-(5-trifluoracetylamino-metyl-2-tienyl)-eddiksyremetylester i 50 ml dioksan tilsettes ved 20°C under en nitrogenatmosfære 40 ml 2-n vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Der omrøres i løpet av 2 timer ved 20-25°C, hvoretter det fortynnes med 50 ml dioksan og 8,5.ml tert.-butyloksykarbonyl-azid tilsettes til oppløsningen hvoretter det omrøres ved 2©-25°C 1 16 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 5° og innstilles på pH 2,5 med ca. 40 ml 20$-ig vandig fosforsyre. Blandingen inndampes til ca. 50 ml under redusert trykk hvoretter man ekstraherer tre ganger méd §00 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at, avfarges med behandling med et aktivkullpreparat og tørkes under redusert trykk. Man krystalliserer fra dietyleter og tilveiebringer på denne måten 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre. Sm.p. ll4-115°C.
0,90 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 20 ml metylenklorid (destillert over fosfor-pentoksy) som inneholder 0,334 g N-metylmorfolin, hvoretter opp-løsningen avkjøles til -20°C uten tilgang på fuktighet og der tilsettes dråpevis 0,45 ml klormaursyreisobutylester hvorunder temperaturen holdes mellom -15 og -20°C. Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av 1,04 g 3-acetyloksymetyl-7|3-amino-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 5 ml metylenklorid og der vidererøres i 2 timer ved -10° og i, 8 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen
tilsettes iskaldt vann, pH innstilles på 8,0 med dikaliumhydrogenfosfat og ekstraheres flere ganger med metylenklorid^ De organiske ekstraktene vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes over magnesiumsulfat hvorettér løsningsmidlet fjernes under redusert trykk.. Dette tilveiebringer 3-acetyloksymetyl-7|3-/£-(5-tert.-butoksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester som et farveløst skum som direkte blir viderebehandlet. Tynnsjik*skrornatogram (silikagel): Rf = 0,71 (system: heksan/eddiksyreetylester/metanol 20:40:4o). Produktet
omkrystalliseres fra dietyleter, sm.p. 134-136°Cj infrarødt-absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd 3,03 jx% 5,68 ^ l, 5,77JX) 6,02 ^a, 6,26 u og 6,57 jx\ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol):= 245mu = 15100).
Utgangsmaterialet.kan eventuelt tilveiebringes på følgende måt e: En oppløsning av 1,34 g N-hydroksymetyl-acetamid (Einhorn, Ann.Chem., Bd. 343, S. 264 (1905)) i 10 ml trifluoreddiksyre som holdes på mellom 0-5°C tilsettes under omrøring porsjonsvis 1,42 g 2-tienyleddiksyre. Oppløsningen omrøres i 2 timer ved 0-5°C og trifluoreddiksyre avdestilleres under redusert trykk. Residuet opptas i 30 ml vann og ekstraheres to ganger med 50 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med en vandig natrium-kloridoppløsning, tørges over magnesiumsulfat, inndampes under redusert trykk og filtreres gjennom silikagel. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og dette gir 2-(5-acetylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,61 (system: butanol/eddiksyre/vann 45:45:10)j infrarødt absorbsjonsspektrum (mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,95^1»5,82 ^,u, 6,23 ^,6,38^.
Til en oppløsning av 0,6 g 2- (5-acetylamJijno-metyl-^-tienyl )-eddiksyre i 5 ml dioksan tilsettes 0,3 ml 2-n vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen omrøres i 12 timer ved 55-60°C, avkjøles til 25°C, tilsettes 0,2 ml tert.-butyloksykar-bonylazid, omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur hvoretter 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre isoleres etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Eksempel 2.
En oppløsning av 0,247 g 3-acetyloksymetyl-7|3-azido-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester (Cama et al., J. Am.Chem. Soc. Bd. 94, S. 1408 (l972)j Deutsche Offenlegungsschrift 2 129 675) i 7,6 ml tetrahydrofuran hydreres i nærvær av 0,167 g platinoksyd og 0,076 g kobolt-II-acetat ved værelsestemperatur i 1-1/4 time med hydrogen under et trykk på 2 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet som inneholder 3-acetyloksy-metyl-7p-amino-70C-metoksy-3-cef em- 4-karbonsyr edif enylmetylester anvendes uten videre rensing i de etterfølgende acyleringsskritt,
En oppløsning av 0,237 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonyl-aminometyl-2-tienyl)-eddiksyre i 20 ml metylenklorid behandles ved -15°C med 0,095 ml 4-metylmorfolin, fulgt av 0,119 ml klormaursyre-isobutylester. Blandingen omrøres i 15 minutter ved -15°C og tilsettes ved denne temperatur dråpevis den ovennevnte oppløs-ning av 3-acetyloksy-metyl-7p-amino-7oc-metoksy-3-cef em-^-karbon-syredif enylmetylester. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 3 timer, fortynnes med metylenklorid og vaskes med mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig opp-løsning av natriumklorid. De vandige vaskeløsninger ekstraheres med metylenklorid og de sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Residuet underkastes et tykksjiktskromatogram (silikagel), som utvikles med en 5 s 3-t>landing av toluol og eddiksyreetylester. Dette gir 3-acetyloksymetyl-7|3-/2- (5-tert. -butyloksykarbonyl-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy«3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester med Rf = 0,2 som er identiske med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 3.
En oppløsning av 0,271 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonyl-aminometyl-2-tienyl)-eddiksyre i 5 ml metylenklorid tilsettes ved 0°C 0,168 g klormetylen-dimetyl-ammoniumklorid (tilveiebragt som fast stoff gjennom omsetning av ekvimolære mengder dimetylformamid og fosgen i metylenklorid) og reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter. Reaksjonsblandingen tilsettes ved 0°C 0,081 ml pyridin, omrøres i 5 minutter ved denne temperatur hvoretter den oppløsning som er tilveiebragt i eksempel 2 og som inneholder 3-acetyloksy-metyl-7(3-amino-7a-metoksy-3-cef em-4-karbonsyre-dif enylmetylester tilsettes. Der omrøres i 30 minutter ved 0°C, fortynnes med metylenklorid og oppløsningen vaskes med en mettet, vandig oppløsnings av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid. De vandige vaskeoppløsninger ekstraheres med metylenklorid og de sammenslåtte, organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Residuet underkastes tykksjiktskromatografi (silikagel) som utvikles med en 5:3-blanding av toluol og eddiksyreetylester. De-fcte gir 3-acetyloksymetyl-7P-/5-(5-tert.-butyloksykarbonylaminomety1-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetyl ester med Rf = 0,2, som er identisk med produktet som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4.
En oppløsning av 0,90 g 3-acetyloksymetyl-7a-metoksy-7 [3-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 5 ml trifluoreddiksyre og 1,5 ml anisol hensettes ved 0°C i 30 minutter og inndampes under tilsats av 20 ml toluol i vannstrålevakuum. Residuet opptas i 10 ml dietyleter og 40 ml petroleter og filtreres. Filterresiduet som inneholder trifluoreddiksyresaltet av 3-acetyloksymetyl-7|3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7^-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre tørkes, i løpet av 5 timer ved høyvakuum ved værelsestemperatur og oppløses i 30 ml metanol hvoretter oppløsningen under tilsats av aktivt kull avfarges og filtreres. Filtratet innstilles med trietylamin på pH 6,0 og hensettes i 2 timer ved fra 0-5°C. Det utfelte indre salt av 3-ac etyloksymetyl-7 (3-/2- (5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre frafiltreres og tørkes i 20 timer under høyvakuum ved værelsestemperatur. Sm.p. over 180°C (med dekomponering),- /a7^° = + 177° + 1° (c = 0,972 i en 0,15 molar vandig kaliumdihydrogenfosfat-dikaliumhydrogenfosfat-pufferløsning, pH 7,3 - 7»4); tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,12 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 45:45:10)j ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i en 0,15-molar vandig kaliumdihydrogenfosfat-dikaliu- . mhydrogenf • osf at-puf f erløsning, pH 7,3 - 7,4):^. =241m/ji
m ci x
(£=15700 og A-= 214 mu (£ = 8700); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,66 yu, 5,515^u, 6,00 jx, 6, 34yu og 6,55 yx.
Eksempel 5.
En oppløsning av 0,15 g av det indre salt av 3-acetyl-oksymetyl-7|3-/2*- (5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre og 0,053 g av natriumsaltet av 5-merkapto-l-metyl-tetrazol i 7 ml aceton og 10 ml vann tilsettes 0,028 g natriumhydrogenkarbonat og oppvarmes i 5 timer til 60°C. Blandingen filtreres, filtratet reduseres under redusert trykk til et volum på .ca, 10 ml, innstilles med eddiksyre til pH 5,5 og hensettes noen timer ved 0-5°C. Utfellingen frafiltreres og vaskes med aceton. Dette gir det indre salt av 7f3-/2*- (5-aminometyl-2-tienyl)-acetyl- amino7-7a-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre som tørkes i 12 timer linder høyvakuum. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,25 (system: kloroform/metanol 1:1).
I en annen variant utfører reaksjonen i nærvær av 0,028 g natriumhydrogenkarbonat og 0,055 g kaliumjodid.
Eksempel 6.
9,1 g 3-acetyloksymetyl-7P-/2*- (5-tert.-butyloksykarbonyl-aminomety1-2-furyl) -acetylamino7—3Tcef em-4-karbonsyr e-dif enyImetyl-ester i 400 ml tetrahydrofuran, oppløsningen avkjøles under en nitrogenatmosfære til -70 til -75°0 hvoretter der under omrøring i løpet av 1 minutt tilføres en oppløsning av 1,80 g litiummetoksyd i 50 ml metanol. Etter 2 minutter tilføres 1,62 ml tert.-butyl-hypokloritt, omrøringen fortsettes i 20 minutter ved «70 til -75°C, blandingen nøytraliseres med 2,5 ml eddiksyre og konsentreres under vannstrålevakuum til ca, 100 ml. Blandingen tilsettes 500 ml vann og ekstraheres to ganger med 500 ml eddiksyreetylester. Det organiské ekstrakt vaskes med vann og med en mettet, vandig natriumkloridopp-løsning, tørkes over magnesium og inndampes under redusert trykk.
Det urensede produktet kromatograferes på 600 g silikagel hvormed man eluerer med en 6:4-blanding av toluol og eddiksyreetylester og tilveiebringer 3-acetyloksymetyl-7ct-metoksy-713-/2- (5-t ert. -butyl-oksykarbonylaminometyl-2-furyl)-acetylamino7-3-cefem«4-karbonsyre-difenylmetylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,30 (system: toluol/eddiksyreetylester 6:4); infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,92 yu, 5»6lyu, 5,76u (bredt) 6,24^u og 6,67 ji.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på fælgende måte:
En blanding av 50 g furfurylamin og 150 ml txifluoreddik-syreanhydrid omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer uten at der forekommer tilfuktighet. Blandingen tilføres 150 ml eddiksyre og omrøres i 2 timer ved' 55°C, Reaksjonsblandingen inndampes fullstendig under redusert trykk, tilsettes 50 ml toluol og reduseres en gang til. Det urensede produktet oppløses i eddiksyreetylester, behandles med aktivt kull, filtreres gjennom silikagel og inndampes under redusert trykk. Etter omkrystallisering fra dietyleter tilveiebringes 2«acetyl-5-trifluoracetaminometyl-furan, sm.p. 99-100°C, Ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i etanol):max= ^75. mu (^=15500).
En oppløsning av 39»8 g tallium-(III)«nitrat-trihydrat
i 100 ml metanol tilsettes under isavkjøling med 50 ml 70$>«ig perklorsyre og tildryppes under en nitrogenatmosfære en oppløsning av 20 g 2-acetyl«.5«trifluoracetaminometyl-furan i 500 ml metanol i løpet av 15 minutter. Løsningen oppvarmes til 50°C og omrøres ved denne temperatur i 2-g- time. Reaks jonsblandingen avkjøles til ca. +5°C og tilføres en iskald løsning av 120 g dikaliumhydrogenfosfat i 300 ml vann. Blandingen filtreres og filterresiduet vaskes med metanol. Filtratet inndampes under redusert trykk til ca. 300 ml og ekstraheres tre ganger med 150 ml kloroform. Ekstraktene vaskes med vann og deretter med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vannstrålevakuum.
Der blir igjen 2-(5-trifluoracetaminometyl-2-furyi)-eddiksyremetylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,35 (system: toluol/
eddiksyreetylester 60:4o)j infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94 ^u, 3»39/u og 5,80jx.
Til en oppløsning av 18,4 g 2».(5«»trifluoracetaminometyl» 2-furyl)-eddiksyremetylester i 100 ml dioksan tilsettes ved 20°C under en nitrogenatmosfære 75 ml 2-n vandig natriumhydroksydopp-løsning. Oppløsningen omrøres i 4 timer ved 20—25°C, fortynnes med 100 ml dioksan og tilsettes 34 ml tert.-butyloksykarbonylazid til oppløsning, hvoretter omrøringen fortsettes i 16 timer ved 20-25°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C og innstilles på pH 2,5 med ca. 40 ml 20$=ig vandig fosforsyre. Blandingen inndampes under redusert trykk til et volum på ca, 100 ml og ekstraheres tre ganger med 200 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene vaskes med et mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, avfarves gjennom behandling med et aktivt kullpreparat og inndampes. Etter omkrystallisering fra dietteter tilveiebringes 2«(5-tert,-butyl-oksykarbonylaminometyl-2-furyl)-eddiksyre, sm.p. 72-73°C.
1,87 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-furyl)-eddiksyre i 200 ml metylenklorid blir oppløst (destillert over fosforpentoksyd) og 0,80 ml 4-metylmorfolin, og den tilveiebragte oppløsning avkjøles uten tilgang på fuktighet til -20°C hvoretter dråpevis 1,0 ml klormaursyreisobutylester tilføres hvorunder temperaturen holdes mellom -15 og -20°C, Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av 2,31 g 3-acetyloksymetyl-7|3-amino«3-cef em-4-karbon~ syre-difenylmetylester og omrøringen fortsetter i 2 timer ved -10°C
og i 8 timer ved værelsestemperatur. Man tilfører iskaldt vann, innstiller pH med dikaliumnydrogenfosfat til 8,0 og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes.
med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over magne-siumsulf at hvoretter løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Dette tilveiebringer 3~acetyloksymetyl-7|3-/2- (5-tert. -butyloksy-karbonylaminomety1-2-fury1)»acetylamino7-3-oefem-4-karbonsyre-difenylmetylester som et farveløst skum som direkte blir videre bearbeidet. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,84 (system: heksan/eddiksyreetylester/metanol 20:40:40).
Eksempel 7.
En oppløsning av 2,95 g 3-acetyloksymetyl-7cte.metoksy-7|3«,^2*- (5»tert. -butyloksykarbonylaminometyl=2«furyl )-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 3 ml anisol og 12 ml trifluoreddiksyre hensettes i 30 minutter ved 0°C og inndampes ved vanns trål evakuum under tilsats av 100 ml toluibl. Residuet opptas -
i 50 ml dietyleter og filtreres. Filterresiduet tørkes, og tilveiebringer som trifluoreddiksyresaltet av 3-acetyloksymetyl-7p-/"-(5-aminometylar2-furyl)-acetylamino7-7<X-metoksy-3-cef em-4-karbonsyre i løpet av 5 timer ved høyvakuum ved værelsestemperatur hvoretter det oppløses i 30 ml metanol, og løsningen avfarves ved tilsats av aktivt kull og filtreres. Filtratet innstilles med trietylamin til pH 6,0 og hensettes i 2 timer ved 0-5°C. Det utfelte indre salt av 3-acetyloksymetyl-7(3-/2'- (5-aminometyl-2-furyl)-acetyl-amino7-7a-nietoksy-3-cefem-4-karbonsyre frafiltreres og tørkes i 20 timer under høyvakuum og ved værelsestemperatur. Sm.p. over l65°C (med dekomponering). Tynnsjiktskrornatogram (silikagel): Rf = 0,22 (system: kloroform/metanol l:l); ultrafiolett absorbsjonsspektrum
(i .95$-ig vandig etanol):X max = 222 mu (£ =12500) og \ =
max / ^ ' to max2
266 np 6200)j infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,66 y. t 5,77 ya, 5,91 yi, 6,22 jny og 6,52 jx.
Eksempel 8.
4,0 g 3-acetyloksymetyl-7P-/"<*>2-(5-tert.-butyloksykarbonyl-. aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester oppløses i 250 ml tetrahydrofuran, oppløsningen avkjøles under en nitrogenatmosfære til -70-75°C hvoretter man i løpet av
1 minutt tilfører under omrøring en litiummetylatoppløsning som er fremstilt gjennom oppløsning av 0,170 g litiumtråder i 30 ml metanol. Etter 5 minutter tilsettes 0,80 ml tert.-butyl-hypokloritt, omrøringen fortsettes i 20 minutter ved -70 til -75°C, blandingen nøytraliseres med 4,0 ml eddiksyre og inndampes under vannstrålevakuum til et volum på ca. 70 ml. Man tilsetter 200 ml vann og ekstraherer to ganger med 300 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med vann og med en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesium og inndampes under redusert trykk. Det urensede produktet utfelles fra en blanding av eddiksyreetylester og petroleter og det tilveiebragte 3-acetyloksymetyl-7ct-metoksy-7 p«/2-(5-1 ert.-butyloksykarbonylaminomety1-2-tienyl)-ac etylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester frafiltreres og tørkes. Tynn-sjiktskronratogram (silikagel): Rf = 0,48 (system: eddiksyreetyl-est er/klorof orm/ eddiksyre 80:19:1),' ult rafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol):"^ ^^ = 243 mm 15800)j infra-rødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,88 -u, 2,93 f, 5,6l 5,75 ft 5,83 /u og 6,66 ya.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
8,15 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 500 ml metylenklorid som inneholder 2,06 ml N-metylforfolin, oppløsningen avkjøles uten tilgang på fuktighet
til -20°C hvoretter 4,13 ml klormaursyre-isobutylester tilføres dråpevis mens temperaturen holdes mellom -15°C og -20°C. Etter 30 minutter tilføres en oppløsning av 9,85 g 3-acetyloksymetyl-7|3-amino-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 50 ml metylenklorid, mens oppløsningen omrøres i ytterligere 15 timer og temperaturen får i denne tiden langsomt stige til 20-25°C. Man tilfører iskaldt vann, nøytraliserer med dikaliumhydrogenfosfat og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. D<e organiske ekstrakter vaskes med en vandig, mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra dietyleter og tilveiebringer 3-acetyloksy-me ty 1-7 (3-/2*-(5-tert. -butyloksykarbonylaminome ty 1-2-ti enyl) -acetyl-amino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester med sm.p. 76-78°C. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,44 (system: kloroform/ eddiksyreetylester/eddiksyre 80:19:l).
Eksempel 9.
En oppløsning av 3,80 g 3«acetyloksymetyl-7oc-metoksy-7P- /2- (5-tert. -butyloksykarbonylaminomety 1-2-tienyl) -acetylamino/- 3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 15 ml trifluoreddiksyre hensettes i 30 minutter og inndampes under tilsats av 50 ml vann ved vannstrålevakuum. Residuet opptas i 30 ml dietyleter og filtreres. Man overfører filterresiduet som inneholder trifluoreddiksyresaltet av 3«»ac etyloksymetyl-7 (3-/2- ( 5 -aminometyl-2-tienyl)-ac etyl-amino7-7<X-metoksy~3-cefem-4-karbonsyre som beskrevet i eksempel 4, til det indre salt av 3-acetyloksymetyl-7P-/2-(5-aminometyl-2-t i enyl) -acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre.
Eksempel 10.
1,55 g 3-acetyloksymetyl-7P-/2-(3-tert.-butyloksykarbonyl-aminome ty 1-2- ti enyl )-ac etylamino7-3-c efem-4-karbonsyre-1 ert.-butylester omsettes med 0,065 g litium i 20 ml metanol og 0,31 ml tert.-butyl-hypokloritt som beskrevet i eksempel 8 og tilveiebringer 3-acetyloksymetyl-70C-metoksy-7P-/2- (3-t ert. -butyloksykarbonylamino-me ty1-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,52 (system: toluol/eddiksyreetylester 3:2); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol) i^1^ = 24l myi (£= 14200); infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske båiid ved 2,88 yx, 2, 93 yx, 5,59 yx, 5,74 yx, 5,83 yx og 6,64 yi.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 75,0 g 3-brommetyl-tiofen og 78,5 g ftalimid-kalium i 1000 ml dimetylformamid omrøres i 90 minutter ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilføres en blanding av is og vann og ekstraheres fire ganger med tilsammen 1500 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk, hvorunder 3-ftaloylaminometyl-tiofen utkrystalliserer. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,7.8 (system: toluol-eddiksyreetylester. 4:l);
ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol):^ =
IHcLX
220 mp. = 44000); infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid):
karakteristiske bånd ved 5,59 yxt 5,86 yx og 6,20 yx,
90,8 g 3-ftaloylaminometyltiofen opptas i 250 ml eddiksyreanhydrid, 250 ml trifluoreddiksyre tildryppes uten tilgang på fuktighet og blandingen omrøres i 3 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, tilsettes 500 ml vann, nøytrali-séres med en 2-n vandig natriumhydroksydoppløsning under avkjøling
med is og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Dette gir blandingskrystaller av 2-acetyl-3-f<>>taloksyaminometyl-tiofen og 2-acetyl-4-ftaloylaminometyl-tiofen. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,53 og 0,45 (system: toluol/eddiksyreetylester 4:1).
38,0 g av blandingen av 2-acetyl-3-ftaloylaminometyltiofen og 2-acetyl-4-ftaloylaminometyl-tiofen oppløses i 1500 ml metanol, tilsettes under en nitrogenatmosfære 65 g tallium-(III)-nitrat-BxydlligcArat og omrøres i 6 timer ved 50°C. Reaks jonsblandingen avkjøles til 5-10°C, nøytraliseres med en 2-n vandig natriumhydrok-sydoppløsning, inndampes under redusert trykk og ekstraheres med 1000 ml kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes med en mettet^ vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og . inndampes. Dette gir en blanding av 2-(3~ftaloylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyremetylester og 2-(4-ftaloylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyremetylester. Tynnsjikife skromatogram (silikagel): Rf = 0,59 og 0,54 (system: toluol/eddiksyreetylester 4:l).
21 g av blandingen av 2-(3-ftaloylaminometyl-2-tienyl^-eddiksyremetylester og 2-(4-ftaloylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyremetylester oppløses i 400 ml dioksan, tilsettes 50 ml en 2-Ji van-
dig natriumhydroksydjbppifcøsning og omrøres i 2 timer ved mellom 20
og 25°C. Volumet reduseres til ca. 200 ml, fortynnes med 200 ml vann, surgjøres med 20$-ig vandig fosforsyre og ekstraheres tre ganger med tilsammen 400 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk.
Til 250 ml av residuet fra inndampingen tilsettes 3,0 g hydrazinhydrat, blandingen oppvarmes i 3"g"time til 60°C og inndampes derétter. Residuet tas opp i 200 ml dioksan, og omsettes med 75 ml av en 2-n vandig natriumhydroksydoppløsning og 5,0 ml tert.-butyloksykarbonylazid. Blandingen omrøres i 20 timer ved 20 til 25°C, volumet reduseres til 100 ml, fortynnes med 100 ml
vann og ekstraheres med 200 ml eddiksyreetylester. Den vandige løsningen innstilles på pH 2 med ca. 50 ml 20$-ig vandig fosforsyre. Utfellingen frafiltreres, filterresiduet vaskes med eddikp syreetylester og filtratet ekstraheres tre ganger med 200 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes
under redusert trykk. Residuet tørkes under redusert trykk ved 30°C og dette gir en blanding av 2-(3-tert. -butyloksykarbonylamino-metyl-2-tienyl)-eddiksyre og 2-(4-tert.-butyloksykarbonylamino-metyl-2-tienyl)-eddiksyre som kan adskilles gjennom kromatografe-ring på 200 g silikagel med en blanding av kloroform/eddiksyreetylester/eddiksyre (80:19:l) som løpemiddel. Tynnsjiktskromatogram: Rf = 0,44 og 0,34 (system: kloroform/eddiksyreetylester/ eddiksyre 80:19:l). I de neste skritt anvendes dog blandingen av de to forbindelser.
4,0 g av blandingen av 2-(3-tert.-butyloksykarbonylamino-metyl-2-tienyl)-eddiksyre og 2-(4-tert.-butyloksykarbonylamino-metyl-2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 125 ml metylenklorid, avkjøles til -20°C og tilsettes uten tilgang på fuktighet 1,80 ml N-metyl-morfolin og 0,864 maursyreisobutylester. Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av 1,97 g 3-acetyloksymetyl-.7|3-amino-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 10 ml metylenklorid, som får rea-gere i 2 timer ved -10°C og i 14 timer ved 20°C. Blandingen fortynnes med vann, det organiske sjikt adskilles, vaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det urensede produktet kromatograferes på 200 g kieselgel. Man eluerer med en 4:l-blanding av metylenklorid/ eddiksyreetylester først 3»acetyloksymetyl-7[3-/2*- ( 3-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,55 (system: tolul/eddiksyreetylester 6:4); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol): max~241 mu (£=14000); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,97^u, 3,02 ya, 5,62 ya, 5,72 yx, 5,83 yi, 5, 96 yi, 6,05/i, 6,49/i og 6,69 yi protonresonansspektrum (kloroform-d) : karakteristiske signaler for begge protonene i tiofendringen: & = 6,94 og 7,17 (AB/J = 5,5). Deretter elueres 3-acetyloksymetyl-7 (3-/2"- ( 4-tert. -butyloksykarbonylaminometyl-2-ti enyl ) -ac etylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylesteren med det samme oppløsnings-middel. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,4l (system: toluol/eddiksyreetylester 6:4); ultrafiolett absorbsjonsspektrum
(i 95$-ig vandig etanol) :Nmax<=><2>42 mja 14200); infrarødt absorbs jonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,99/i,
5, 62 yi, 5,73^*» 5,83^i og 6, 59 y-$ protonresonansspektrum (kloroform-d): karakteristiske signaler for begge protonene på tiofen-ringen:S = 6,86(s) og £ = 6, 99( 3).
Eksempel 11.
En oppløsning av 1,5 g 3-acetyloksymetyl-7tt—metoksy-7(3— /2- ( 3-» tert. —butyloksykarbonylaminomety1—2-tienyl) —acetylamino/—3" cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 6,0 ml trifluoreddiksyre overføres ifølge eksempel 4 til det indre salt av 3«*acetyloksy-metyl-7|3-/2*» ( 3-aminometyl-2-ti enyl) -acetylamino7-7a-metoksy-3-"Cef em-4-karbonsyre. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,27 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 45:45:10); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i vann):^ max = 237 rnjj (£=12700); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,64 yx, 5,57 yx, 5, 97 yx og
6, 55 y- t protonresonansspektrum (maursyre d^): karakteristiske AB-system ved = 7,17 og 7,38 (j = 5,5) av de to hydrogensubstituentene på den disubstituerte tiofen—ringen.
Eksempel 12.
3-acetyloksymetyl-7a-metoksy-7|3-/2"-(4-tert.-butyloksy-karbonylaminome ty 1-2-ti enyl )-acetylamino7-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester fremstilles etter en fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 10. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,37 (system: toluol/eddiksyreetyl 3:2); ultrafiolett absorbsjonsspektrum ( i 95$-ig vandig etanol):^- max = 2kjyx(£=14300); infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid); karakteristiske bånd ved 2, Q9 yx, 2, 93 yx, 5,60 yx, 5, 15 y-, 5,84 y og 6,65 y..
Eksempel 13.
En oppløsning av 1,5 g 3-acetyloksymetyl-7a-metoksy-7|3-/2- (4-tert. -butyloksykarbonylaminomet5irl-2-tienyl) -acetylaminoj-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 6,0 ml trifluoreddiksyre overføres ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4 til det indre salt av 3-"acetyloks'ymetyl-7|3-/2"- (4-aminometyl-2-t i eny 1 )-ace ty lamino7-70C-metoksy-3-cef em-4-karbonsyr e. Tynns jikts-kromatogram (silikagel): Rf = 0,27 (system: n-butanol/eddiksyre/vann
"45:45:10); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i vann)^- = 238 mu
x 7 max /
(£ =13100); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,64 yx, 5,75 yx, 5,98 yx og 6, 55 yx*
Eksempel 14.
En litiummetoksydoppløsning som er fremstilt gjennom opp- løsning av 0,14 g litiumtråd i 20 ml metanol tilsettes ved -70°C og under nitrogena tmosfære en oppløsning av 4,48 g 7(3-/2*-(5-tert. - butyloksykarbonylaminomety1-2-tienyl)-acetylamino7-3-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol. Umiddelbart deretter tilføres 0,860 ml tert.-butylhypokloriiftfi, blandingen omrøres i 35 minutter ved -70 til -75°C, tilsettes 3,0 ml eddiksyre og inndampes under redusert trykk. Residuet tilsettes 50 ml iskaldt vann, vannbland-ingen ekstraheres to ganger med 100 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom 10 g silikagel og inndampes. Residuet opptas i petroleter og 7P-/2-(5-tert.-butyl-oksykarbonylaminome ty1-2-tienyl)-acetylamino7-7tt-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefém-4-karbonsyre-difenylmetylester frafiltreres. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,26 (system: toluol/eddiksyreetylester 3s2); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol): infleksjoner ved 239 mu (£ = 13100) og 276 myx (£=5800); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,90 yx, 5, 60 yx, 5,78 og 6,59 /u.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 5,0 g 7|3-amino-3- (l-metyl-5-tetra-zolyltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre (US-patent nr. 3 516 997) i 200 ml metanol tilføres under omrøring 2,09 S P-toluolsulfonsyre-monohydrat, hvorfra en klar løsning langsomt oppstår som fordampes under redusert trykk. Residuet tilsettes dietyleter og p-toluol-sulf onsyresaltet av 7|3-amino-3- (l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyren frafiltreres. Denne oppløses i 100 ml dioksan og løsningen tilsettes porsjonsvis 2,5 g difenyldiazometan. Opp-løsningen omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur og inndampes under redusert trykk; residuet tilsettes 100 ml av en 0,1-vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres to ganger med lOOml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter vaskes etter hverandre med vann og en mettet, vandig-natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Krystallisering fra dietyleter gir 7(3-amino-3- (l-metyl-5-tetrazolyltiometyl) - 3-cef em-4-karbonsyre-difenylmetylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,21 (system: kloroform/eddiksyreetylester/eddiksyre 80:19:l); ultra-
fiolett absorbsjonsspektrum (etanol):^ max = 269 mu (£ = 6400)j infrarødt absorbsjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,93/1, 5,60ya, 6,15 /u.
5,43 g 2»(5-tert.»butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 200 ml metylenklorid som inneholder 2,20 ml 4-metyl-morfolin, løsningen avkjøles uten tilgang på fuktighet til
-20°C og,tilsettes dråpevis 2,86 ml klormaursyreisobutylester, Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av 9,35 g 7P-amino-3-(l»me tyl-5-t etrazolyltiometyl) - 3-cef em-4-karbonsyre-.dif enylmetyl-ester i 100 ml metylenklorid som omrøres i 1 time ved -20°C og i l6 timer under langsom oppvarming til værelsestemperatur. Iskaldt vann tilføres, den organiske løsning fraskilles og vannfasen ekstraheres flere ganger med 100 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med en mettet, varidig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Krystallisering av residuet fra en blanding av eddiksyremetylester og dietyleter tilveiebringer 7P«* /2-(5-tert.«butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)«3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,38 (system: kloroform/eddiksyreetylester/eddiksyre 80:19 sl)} ultrafiolett absorb« sjonsspektrum (i 95$-ig vandig etanol): skuldere ved 242 mm (£= 16400) og 274 mu (£ = 9200); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,03 yi» 5,58 ^1, 5,79 yu, 5,96u, 6,12 yu og 6,51 yu
Utgangsmaterialet kan eventuelt fremstilles på følgende
måte:
En suspensjon av 2,0 g 7(3=amino-3- (l-metyl-5-t etrazolyl-tiometyl)-3-c efem-4-karbonsyre i 60 ml metylenklorid tilsettes l,5ml trietylamin, 1,6 ml N,N-dimetylanilin og 2,3 ml trimetylklrrsilan. Oppløsningen oppvarmes under omrøring i 20 minutter til 40°C og avkjøles deretter til -10°C. Reaksjonsblandingen tilsettes en opp-løsning av 2«(5-tert.-butyloksykarbonylaminomety1-2-tienyl)«eddik-syreklorid i metylenklorid som er fremstilt på følgende måte: en oppløsning av 1,95 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre i 20 ml metylenklorid behandles med 0,05 ml dimetylformamid og 5 ml oksalylklorid. Blandingen omrøres under en nitrogenstrøm i 30 minutter ved tilbakeløpstemperatur, de lett-flyktige bestanddeler avdestilleres og det oljeaktige residu opptas i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 0 til 25°C, vann tilsettes, blandingen innstilles på en pH-verdi på ca. 7 med natriumhydrogenkarbonat, ekstraheres med metylenklorid, surgjøres forsiktig med konsentrert saltsyre og den dannede utfel-ling frafiltreres. Den vaskes med vann og tørkes under redusert trykk ved værelsestemperatur.
Produktet som inneholder 7(3-/2"-(5-tert. -butyloksykarbonyl-aminome ty1-2-tienyl)-acetylamino7-3-(1-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3- cefem-4-karbonsyre oppløses i 30 ml dioksan, løsningen tilsettes 1,5 g difenyldiazometan som omrøres i 12 timer ved værelsestemperatur og deretter inndampes. Residuet gir etter omkrystallisering fra en blanding av eddiksyremetylester og dietyleter 7(3-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyredifenylmetylester.
Eksempel 15»
En oppløsning av 3,91 g 7(3-/2-(5-tert. -butyloksykarbonyl-aminome tyl-2-tienyl) -acetylamino7-7oc-metoksy-3- (1-mety 1-5-1etra-zolyltiometyl )-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 30 ml trifluoreddiksyre og 5 ml anisol henseéées uten tilgang til fuktighet 1 1 time ved 20°C og fordampes deretter under redusert trykk. Residuet tørkes i 16 timer under høyvakuum og oppløses deretter i 30ml metanol. Løsningen behandles med et aktivt kullpreparat og filtreres. Filtratet tilsettes dråpevis med ca. 0,95 ml trietylamin for å få
en pH-verdi på 6,0 og det utfelte indre salt av 7(3-/2- (5-amino-métyl-2- tienyl) -acetylamino7-7oc-metoksy- 3- (1-me ty 1-5 -1 etrazolyl-tiometyl )-3-cefem-4-karbonsyre frafiltreres. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,10 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 45:45:10); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (i 0,01-n. vandig natriumhydrogenkarbonat ):^ max = 240 mu (^ =15900); infrarødt absorbsjohsspek-trum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5>67/i, 5»96yU og 6, 48 ya.
På analog måte fremstilles følgende forbindelser gjennom utvelgelse av de tilsvarende utgangsstoffer: 7|3_/2- ( 5-aminometyl-2- tienyl ) -acetylamino7-3, 7ct-dimetoksy-3-cef em-4- karbonsyre;
3-aminokarbonyloksymetyl-7(3-/2- (5-aminometyl-2-tienyl )-acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre;
7(3-/2- ( 5-aminomety 1-2-tienyl) -acetylamino7-3-metylaminokarbonyl-oksymetyl-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre;
7 (3-/2- (5-aminometyl-2-tienyl ) -acetylamino7-3-N- (2-kloretyl) - aminokarbonyloksymetyl-7oc-metoksy-3-cef em-4-karbonsyr e; og 7P-/2- ( 5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-metyltio-metyl-3-cefem-4-karbonsyre
som vanligvis tilveiebringes i form av sine indre salt.
Eksempel 16.
Tørkeampuller eller vialer som inneholder 0,5 g av det indre salt av 3-acetyloksymetyl-7(3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl ) - acetylamino7-7oc-nietoksy-3-cefem-4-karbonsyre fremstilles på følgende måte: Sammensetning (for 1 ampulle eller vial) 3-acetyloksymetyl-7|3-/2 - (5-aminometyl-2-tienyl) -acetylamino7-7a-metoksy-3-cef em-
En steril vandig løsning av det indre salt av 3-acetyl-oksymetyl-7(3-/2- ( 5-aminometyl-2-tienyl) -acetylamino7-70C-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre og mannitt innelukket under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-vialer og prøves.
Eksempel 17.
Tørkepul<y>er eller vialer som inneholder 0,5 g av det indre salt av 7(3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino-70C-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre fremstilles på følgende måte: Sammensetning (for 1 ampulle eller vial) 7(3-/2- (5-aminomety 1-2-tienyl) -acetylamino7-7oc-metoksy-3- (l-metyl-5-tetrazolyl-tiometyl)-
En steril, vandig oppløsning av det indre salt av 7(3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-(1-metyl-5-tetra-zolyl-tiometyl )-3-cefem-4-karbonsyre og mannitten underkastes under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-vialer fryse-tørkning og ampullene og vialene lukkes og prøves.
Eksempel 18.
En oppløsning av 1,96 g 7(3-/2-(5-tert. -butyloksykarbonyl-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2- yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -70°C en oppløsning av 0,073 S litium i 20 ml metanol og umiddelbart deretter 0,391 ml tert.-butylhypokloritt. Etter en reaksjonstid på 15 minutter ved -70°C tilsettes 3 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen inndampes under vannstrålevakuum. Residuet tas opp i 150 ml eddiksyreetylester, den organiske oppløsning vaskes med vandig natriumtiosulfatoppløsning over mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og reduseres under vannstrålevakuum til et volum på ca. 10 ml. Den konsentrerte oppløsning fortynnes langsomt med 100 ml petroleter; utfellingen frafiltreres og tørkes under høyvakuum ved værelsestemperatur. Dette tilveiebringer 7(3-/2- (5-tert. -butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl) - acetylamino7-7ct-metoksy-3- ( 5-metyl-l, 3» 4-tiadiazol-2-yl tiometyl) - 3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,12 (system: toluol/eddiksyreetylester 3:2), Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 4,08 g 2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 200 ml metylenklorid, som inneholder 1,65 ml N-metyl-morfolin, løsningen avkjøles uten tilgang på fuktighet til -20°C og tilsettes dråpevis 1,95 ml klormaursyreisobutylester. Etter 30 minutter tildryppes en løsning av 5>l6 g 7(3-amino-3- (5-metyl-1,3»4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og 7»20 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid i 150 ml metylenklorid hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -20°C og i 4 timer under langsom oppvarming til værelsestemperatur hvoretter den under redusert trykk inndampes. Residuet oppløses i vann under tilsats av natriumhydrogenkarbonat til en pH-verdi på 8. Løsningen vaskes med eddiksyreetylester, den adskilte vandige løsning surgjøres med 20$-ig vandig fosforsyre til pH 2 og ekstraheres med eddiksyreetylester.
Det organiske ekstrakt vaskes med mettet, vandig natriumkloridopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Dette gir 7(3-/~2-(5-tert.-butyloksykarbonylaminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-(5-metyl-1,3» 4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,40 (system: n-butanol/eddiksyre/ "vann 45:45:10); ultrafiolett absorbsjonsspektrum (etanol):^* max=
244 mu I69OO); infrarødt absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,93 y- t 5»60ya, 5,90 yx og 6,55 y-
En blanding av 6,1 g disykloheksylkarbodiimid, 2,1 g tert.-butylalkohol og 0,06 g kopper-(I)-klorid omrøres i 5 dager ved værelsestemperatur. Den tilveiebragte suspensjon av 0-tert.-butyl-N,N'-disykloheksyl-isourinstoff fortynnes med 30 ml metylenklorid og tilsettes til en oppløsning av 2,0 g 7(3-/2-(5-tert. -butyloksy-karbonylaminometyl-2- tienyl)-acetylamino7-3-(5-metyl-l,3,4-tiadia-zol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre i 50 ml metylenklorid som holdes på værelsestemperatur. Etter 5 timer filtreres blandingen og filtratet fordampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes på 40 g silikagel og 7(3-/2-(5-1ert. -butyloksykarbonylamino-metyl-2-tienyl)-acetylamino7-3-(5-metyl-l,3» 4-tiadiazol-2-yltio-metyl)-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester elueres med eddiksyreetylester. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,70 (n-butanol/ eddiksyre/vann 45:45:10).
Eksempel 19.
En oppløsning av 1,52 g 713-/2-(5-tert. -butyloksykarbonyl-aminometyl-2- tienyl) -acetylamino7-7oc-metoksy- (5-metyl-l, 3, 4-tia-diazol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-tert.-butylester i 20 ml trifluoreddiksyre hensettes uten tilgang på fuktighet i 15 minutter ved værelsestemperatur og inndampes under vannstrålevakuum under tilsats av toluol. Residuet opptas i dietyleter og det tilveiebragte trif luoreddiksyresaltet av 7(3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl ) - acetylamino7-7a-metoksy-3-(5-metyl-l,3» 4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre tørkes under høyvakuum ved værelsestemperatur og oppløses deretter i 20 ml vann. Den vandige løsning vaskes med eddiksyreetylester, innstilles på en pH-verdi på 6 med trietylamin og reduseres til 5 ml under vannstrålevakuum. Løsningen fortynnes gjennom dråpevis tilsats av 30 ml aceton, hensettes i 2 timer ved 4°C hvoretter utfellingen frafiltreres. Denne vaskes med dietyleter og tørkes under høyvakuum. Dette tilveiebringer det indre salt av 7(3-/2- ( 5-aminome ty 1-2-tienyl) -acetylamino7-70C-metoksy-3- ( 5-me tyl - 1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-eefem-4-karbonsyre. Tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf = 0,11 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 45:45:110); ultrafiolett absorbsjotisspektrum (0,1-n vandig natrium-
hydrogenkarbonatoppløsning):^> = 242 mu (£ = l6400); infrarødt
md. xf
absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,66 yx, 5,97 yx, 6, 25 y og 6,50 yx.

Claims (38)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6(3-acylamino-6a- metoksy-penam-3-karbonsyreforbindelser og 7|3-acylamino-7ct-metoksy- 3-cefem-4-karbonsyreforbindelser med formelen
hvor X er svovel eller oksygen eller etenylen med formelen -CH=CH- og hvor gruppen med formelen -S-A- er en rest med formelen
hvor R, er oksygen, en foretret hydroksygruppe eller en rest med formelen -CH~2-R2 hvor Rp er hydrogen, en fri, foretret eller for estret hydroksy- eller markaptogruppe eller en kvaternær amino gruppe og hvor R er hydroksy eller en foretret hydroksygruppe som sammen med karbonylgruppen -C(=0)- danner en, under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksygruppe såvel som salter av disse, karakterisert ved at manyacylerer aminogruppen i en forbindelse med formelen
hvor aminogruppen eventuelt kan være substituert gjennom en gruppe ( som er frigitt i acyleringen og hvor gruppen med formelen -S-Aq-er en rest med formelen
hvor RQ har den samme betydning som R eller er en karboksylbe-skyttelsesrest som sammen med karbonylgruppen med formelen -C(=0)-danner en beskyttet karboksylgruppe^eller i salter av denne gjennom behandling med en syre med formelen
hvor aminogruppen eventuelt er beskyttet, eller med et reaksjons-villl <i> g, funksjonelt syredérivat av denne eller med et salt av en slik forbindelse ellefA 6a- eller 7a-stilling i en penam- eller 3-cefem-forbindelse med formelen
hvori amino i aminometylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form og resten med formelen rS-AQ- har den ovenfor gitte betydning hvorved en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq fortrinnsvis foreligger i beskyttet form.eller i et salt av denne innfører en metoksygruppe, eller/i en forbindelse med formelen
hvor AmQ er en beskyttet aminogruppe og R er en rest som sammen med karbonylgruppen med formelen -C(=0)- danner en fortrinnsvis beskyttet karboksylgruppe og hvor amino i aminometylgruppen foreligger i beskyttet form og som adskiller seg fra den beskyttede aminogruppe AmQ gjennom hvorledes den overføres til den fri aminogruppe, over-fører gruppen Am til den fri aminogruppe hvorved 5-amino-5-karboksy- ° cU valerylresten blir avspaltet under reaksjonsbetingelsene, eller/om setter en forbindelse med formelen
hvor resten med formelen -S-Aq- har den ovenfor angitte betydning hvor en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq fortrinnsvis foreligger i beskyttet forrn^ med en forbindelse med formelen R^^ -NH^ (Vil) hvor R er en aminobeskyttelsesgruppe og formaldehyd i nærvær av en / sterk, for det meste noe nukleofil syre eller isomeriserer en 2- cefem-forbindelse med formelen
hvor amino i aminometylgruppen og/eller en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq om dette er nødvendig eller ønskelig, foreligger i beskyttet form, til den korresponderende 3-cefem-forbindels ej~ og overfører beskyttet amino i aminometylgruppen til fritt amino i en tilveiebragt forbindelse og, om dette er nødvendig eller ønskelig, overfører en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq til en karbok- /-| , sylgruppe med formelen -C(=0)-R og/eller, om dette er ønskeligj _ojv^ r-^ , I fører en gruppe med formelen -C(=o)-R og/eller, om dette er ønskelig, omdanner en g~rupp~e~R~^ViT en annen gruppe R^ og/eller, om dette er ønskelig, omdanner et tilveiebragt salt i den frie forbindelse eller i et annet salt eller en tilveiebragt fri forbindelse i et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i et utgangsmateriale med formel II eventuelt tilstedeværende rester fra acyleringen av aminogrupper er organiske silyl-eller stannylgrupper eller ylidengrupper som sammen med aminogruppen danner en Schiffsk base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en beskyttet karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq i et utgangsmateriale er en fortrinnsvis lett spaltbar, forestret karboksylgruppe hvor Rq er en foretret hydroksygruppe. k..
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3»karakterisert ved at eventuelt tilstedeværende, frie funksjonelle grupper i utgangspunktet i tillegg til en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq foreligger i beskyttet, fortrinnsvis lett spaltbar form.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1- <*> $, karakterisert ved at amino i aminometylgruppen i utgangsmaterialet er beskyttet gjennom fortrinnsvis lett avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper eller foreligger i form av azidogrupper.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5» karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen av et utgangsmateriale med formel II gjennom behandling med en syre med formel III i nærvær av et kondensasjonsmiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-5»karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen av et utgangsmateriale med formel II gjennom behandling med et anhydrid deriblant et blandet eller indre anhydrid av en syre med formel III særlig anhydridet av en slik syre med en halogenhydrogensyre, nitrogenhydrogensyre, en fosfor- eller svovelholdig syre, cyanhydrogensyre, en laverealkankarbonsyre som eventuelt er substituert f.eks. med halogen eller med en halvester av karbbnsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen av et utgangsmateriale med formel II gjennom behandling med en aktivert ester av en syre med formel III.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3-5»karakterisert ved at man innfører en metoksygruppe i 6a- eller 7oc-stilling av en penam- eller 3-cefem-forbindelse med formel IV idet man behandler en acylimino-forbindelse med formelen
hvor åmino i aminometylgruppen foreligger i beskyttet form og resten med formelen -S-Aq- har den ovenfor nevnte betydning og hvor en karboksylgruppe med formelen -C(=0)-Rq foreligger i beskyttet form med metanol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9»karakterisert ved at man fremstiller et utgangsmateriale med formel IVa ifølge krav 9 i nærvær av metanol.idet man behandler en forbindelse med formel IV hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen med formelen -C(=0)-Rq såvel som eventuelt andre tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form^med et anjondannende middel fulgt av et N-halogeneringsmiddel og, om nødvendig, omsetter med en halogenhydrogen-avspaltende base, eller behandler en forbindelse med formelen
hvor R° er en organisk rest og hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen med formelen -C(=0)-R osåvel som eventuelt andre tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form med halogen fulgt av en base og hvor denne reaksjonen utføres i nærvær av metanol slik at man tilveiebringer en 6a-metoksy-penam-eller 7oc-metoksy-3-cef em-f orbindelse som man eventuelt, om nødven-dig, gjennomfører de reaksjonsskritt som er beskrevet i krav 1 med.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at man som anjondannende middel anvender en metallorganisk base såsom et alkalimetall- særlig litiumalkoholat, særlig et alkalimetall- f.eks. litiumlaverealkanolat hvorunder en slik base samtidig kan tjene som halogenhydrogenavspaltende middel og hvor man som N-halogenerende middel anvender et sterisk hindret organisk hypohalogenitt såsom et tert.-laverealkylhypohalogenitt.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at R° i et utgangsmateriale med formel IVb ifølge krav 10 er en hydrokarbonrest av alifatisk karakter såsom laverealkyl, særlig metyl.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at man omsetter et utgangsmateriale med formelen IVb ifølge krav 10 med klor fulgt av en organisk base såsom en tertiær alifatisk amin f.eks. en trilaverealkylamin,
14. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 3-5»karakterisert ved at man innfører en metoksygruppe i 6a- eller 7a-stilling i en penam- eller 3-cefem-forbindelse med formel IV idet man omsetter en forbindelse med formel IVb ifølge krav 10 hvor R° har den betydning som er gitt i krav 10 eller krav 12 og hvor amino i aminometylgruppen og karboksylgruppen ved formel -C(=0)-RQ , såvel som eventuelt andre tilstedeværende funksjonelle grupper, foreligger i beskyttet form med metanol i nærvær av et forsvovlingsmiddel.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at man som forsvovlingsmiddel anvender en sølv- eller kvikk-sølv-forbindelse såsom et sølvoksyd eller kvikksølvoksyd eller et sølv-I- eller kvikksølv-II-salt.
16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 3-5»karakterisert ved at en beskyttet aminogruppe AmQ i utgangsmaterialet med formelen V er beskyttet gjennom en acyl-, arylmetyl-, 2-karbonyl-l-vinyl-, aryltio-, aryl-laverealkyltio-eller arylsulfonyl-gruppe.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den beskyttede aminogruppe AmQ alt etter typen av beskyttelsesgruppe på forskjellig måte overføres til den frie aminogruppe særlig gjennom solvolyse eller reduksjon.
18. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at en aminobeskytte1sesgruppe Rx i utgangsmaterialet med formel VII er en acylgruppe som ikke er avspaltbar i nærvær av en sterk, stort sett lite nukleofil syre.
19. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1, 3» 4 og 18, karakterisert ved at formaldehyd anvendes i form av et reaksjonsvillig derivat av denne særlig en polymer.
20. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1,3,4,
18 og 19, karakterisert ved at man som sterke, stort sett lite nukleofile syrer anvender sterke organiske karbonsyre såsom fortrinnsvis halogen-substituerte laverealkankarbonsyrer særlig trifluoreddiksyre.
21. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 3-5, karakterisert ved at man isomeriserer en 2-cefem-forbiiidelse med formel VIII idet man behandler den med et svakt basisk middel og f© r den tilveiebragte likevektsblanding isolerer den korresponderende 3-cefem-forbindelse.
22. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 3-5, karakterisert ved at man isomeriserer en 2-cefem-forbindelse med formel VIII idet man oksyderer denne i 1-stilling skiller 1-oksydet av den korresponderende 3-cefem-forbindelse om ønskelig fra en tilveiebragt isomerblanding, og reduserer det tilveiebragte 1-oksyd av den korresponderende 3-cefem-forbindelse.
23. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-22, karakterisert ved at man i en tilveiebragt forbindelse med formel I hvor aminogruppen i aminometylsubstituenten fortrinnsvis er beskyttet og hvor gruppen med formelen -S-A- er en rest méd formelen Ib, bytter ut gruppen R, med en annen rest R^ eller omdanner den til en annen rest R^ på kjent måte.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at man i en forbindelse med formel I hvor en rest med formel Ib inngår som gruppen med formelen -S-A- hvor R^ er en gruppe med formelen -CH2 -R2 og hvor R^ er en rest som er utbyttbar med nukleofile substituenter eller et salt av en slik forbindelse bytter ut en slik rést R^ med en foretret merkaptogruppe R^ gjennom behandling med en merkaptanforbindelse.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel I hvor gruppen -S-A- er delformelen Ib og hvor R.^ er gruppen -CH^ -R^ og R^ er fritt hydroksy med en isocyanat- eller karbaminsyre-forbindelse og derved kommer frem til en forbindelse med formel I hvor gruppen -S-A- er delformelen Ib og hvor R, er gruppen -CH^ R^ hvor R^ er en hydroksygruppe som er forestret med et eventuelt substituert halvamid av karbonsyre.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at man i en forbindelse med formel I med en rest med formelen Ib som gruppen med formelen -S-A- hvor R^ er en gruppe med formelen -CH^-R,, og hvor R^ er en rest som er utbyttbar med nukleofile substituenter eller et salt av en slik forbindelse bytter ut en slik rest R^ med en kvaternær ammoniumgruppe gjennom behandling med en tertiær organisk base fortrinnsvis under danning av et mellomprodukt.
27. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-26, karakterisert ved at mellomprodukter kan anvendes som utgangsstoffer slik at de etterfølgende reaksjonstrinn utføres med disse eller reaksjonen kan avbrytes på et hvilket som helst trinn.
28. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-27, karakterisert ved at utgangsstoffene kan anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
29. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter av disse, hvor X har den betydning som er gitt i krav 1, resten med formelen -S-A- er delformelen Ia eller Ib ifølge krav 1 hvor R har den betydning som er gitt i krav 1 og R^ er hydrogen, en foretret hydroksygruppe eller en gruppe med formelen - CK^- R^ hvor R^ er hydrogen, hydroksy, en hydroksy- eller merkaptogruppe som er foretret gjennom en lavere alifatisk hydrokarbonrest, en merkaptogruppe som er foretret gjennom en eventuelt substituert heterosyklisk rest med fra 1 til h ringnitrogenatomer som gjennom et ringkarbonatom er knyttet til svovel og hvor eventuelt et ytterligere ringheteroatom tilhører gruppen oksygen og svovel, en hydroksy- eller merkaptogruppe som er forestret ved en laverealifatisk karbonsyre eller en eventuelt N-substituert karbaminsyre, en karboksygruppe som er foréstret med benzoe-syre eller med en heterosyklisk karbonsyre hvor den heterosykliske del er en eventuelt substituert heterosyklisk æteåt med fra 1 til h ringnitrogenatomer som over et ringkarbonatom er knyttet' til svovel og hvor eventuelt et ytterligere ringheteroatom tilhører gruppen oksygen eller svovel, eller en kvaternær ammoniumgruppe som er av ledet av en tertiær organisk base og som over nitrogenatomet er knyttet til metylenkarbonatomet.
30. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter av disse, hvori X er oksygen eller svovel eller er et^ nylen med formelen -CH=CH- og hvor den aminometylsubstituerte rest er aminometyl-2- eller -3-tienyl, aminometyl-2-furyl eller aminometylfenyl, gruppen med formelen -S-A- er en rest med formel Ia eller Ib ifølge krav 1, hvori R1 er laverealkoksy eller gruppen med formelen -011 ^2 hvor R~ er hydrogen, laverealkanoyloksy, eventuelt N-laverealkylert eller N-halogenlaverealkylert karbamoyloksy, eventuelt substituert heterosyklyltio hvor heterosyklyl er en monosyklisk, fem-leddet heterosyklisk rest av aromatisk karakter som er forbundet med tiosvoveltomet over et ringkarbonatom og som inneholder 2 eller 3 ringhydrogenatomer og eventuelt i tillegg et ringoksygenatom, ringsvovelatom eller ringnitrogenatom, og hvor en slik rest eventuelt kan være substituert gjennom laverealkyl, eller hvor heterosyklyl er en umettet, monosyklisk, seks-leddet heterosyklisk rest som er knyttet til tiosvovelatomet over et ringkarbonatom og som inneholder 2 ringnitrogenatomer hvor enten et ringnitrogenatom inneholder en oksidogruppe eller et ringkarbonatom inneholder en oksogruppe og hvor en slik heterosyklyl-rest eventuelt kan være substituert gjennom laverealkyl, laverealkoksy eller halogen eller er en pyridiniumrest som eventuelt kan være substituert med karboksy, karbamoyl eller hydrazinokarbonyl og hvor R er hydroksy.
31. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem-forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter av disse, hvori X er svovel eller oksygen og hvor den aminometylsubstituerte rest er aminometyl-2-tienyl- eller -2-furyl, gruppen med formelen -S-A-er en rest med formel Ib ifølge krav 1 hvor R^ er laverealkoksy med opptil h karbonatomer eller er en rest med formelen -CR\,-R2 hvor R2 er hydrogen, acetyloksy, karbamoyloksy, N-laverealkyl-karbamoyloksy, N-halogenlavere-alkyl-karbamoyloksy, tiadiazolyltio eller tetrazolyltio som eventuelt er substituert gjennom laverealkyl og som eventuelt gjennom et ringkarbonatom er forbundet med tiosvovelatomet, N-oksidopyridazinyltio som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen og som er forbundet over et ringkarbonatom med tiosvovelatomet eller pyridinium som er substituert med karbamoyl og hvor R er hydroksy.
32. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-25, 27 og 28, karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem-forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter av disse, hvor X er svovel eller oksygen og hvor den aminometylsubstituerte rest er aminometyl-2- tienyl eller -2-furyl, gruppen med formelen -S-A- med formelen Ib ifølge krav 1 hvor R^ er metoksy eller resten med formelen -CH^-Rg hvor R^ er hydrogen, acetyloksy, karbamoyloksy, metylkarbamoyloksy, etylkarbamoyloksy, 2-kloretylkarbamoyloksy, metyltio, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio eller l-metyl-5-tetrazolyltio og hvor R er hydroksy.
33» Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-23, 27 og 28, karakterisert ved at man fremstiller 3-acetyloksymetyl-7P-/2- (5-aminometyl-2-tienyl) -acetylamino7-7ct-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
34. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-24, 27- ,° g 28, karakterisert ved at man fremstiller 7|3-/2-(5-aminometyl-2-tienyl)-acetylamino7-7a-metoksy-3-(1-mety1-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
35» Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-23, 27 og 28, karakterisert ved at man fremstiller 3-aeetyl-oksymetyl-7(3-/2- (5-aminometyl-2-furyl) -acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
36. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-23, 27 og 28, karakterisert ved at man fremstiller 3-acetyloksymetyl-7|3-/2- ( 3-aminometyl-2-tienyl) -acetylamino7-70C-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
37• Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-23, 27■og 28, karakterisert ved at man fremstiller 3-acetyl-oksymetyl-7|3-/2- ( 4-aminomety 1-2-tienyl) -acetylamino7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
38. Fremgangsmåte, karakterisert ved at den er beskrevet i de vedheftede eksempler.
NO743484A 1973-10-01 1974-09-26 NO743484L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1403473A CH605994A5 (en) 1973-10-01 1973-10-01 7-Alpha-methoxy-penicillanic and cephalosporanic acid derivs
CH78574 1974-01-21
CH964074A CH617702A5 (en) 1974-07-12 1974-07-12 Process for the preparation of 6- beta -acylamino-6- alpha -methoxy-penam-3-carboxylic acid compounds and 7- beta -acylamino-7- alpha -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO743484L true NO743484L (no) 1975-04-28

Family

ID=27172413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743484A NO743484L (no) 1973-10-01 1974-09-26

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5059388A (no)
AR (1) AR208712A1 (no)
AT (1) AT333427B (no)
CA (1) CA1055924A (no)
DD (1) DD113915A5 (no)
DE (1) DE2445341A1 (no)
DK (1) DK400074A (no)
ES (1) ES430544A1 (no)
FI (1) FI244974A (no)
FR (1) FR2245360B1 (no)
GB (1) GB1482360A (no)
IL (1) IL45648A0 (no)
NL (1) NL7412894A (no)
NO (1) NO743484L (no)
SE (1) SE7410725L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
IT1211080B (it) 1981-07-21 1989-09-29 Craf Sud Idrazonocefem derivati biologicamente attivi.

Also Published As

Publication number Publication date
AT333427B (de) 1976-11-25
CA1055924A (en) 1979-06-05
SE7410725L (no) 1975-04-02
DD113915A5 (no) 1975-07-05
JPS5059388A (no) 1975-05-22
AR208712A1 (es) 1977-02-28
GB1482360A (en) 1977-08-10
FI244974A (no) 1975-04-02
DK400074A (no) 1975-06-09
NL7412894A (nl) 1975-04-03
FR2245360A1 (no) 1975-04-25
DE2445341A1 (de) 1975-04-10
ES430544A1 (es) 1977-02-16
AU7382174A (en) 1976-04-01
IL45648A0 (en) 1974-12-31
FR2245360B1 (no) 1978-02-03
ATA784874A (de) 1976-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157685B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf
US4095021A (en) 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
NO145242B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser
SE438854B (sv) 3-metylensmorsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
US4074047A (en) 7 2-(Aminocarbonylalkoxyimino)acetamido! derivatives of cephalosporin
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS6145627B2 (no)
NO744621L (no)
US4313945A (en) 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO802532L (no) Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
US4467101A (en) Compounds with terminal aminocarboxylic acid grouping
US4014874A (en) Process for the manufacture of 3-substituted thiomethyl-7-amino-2-cephem-4-carboxylic acid compound
US4385177A (en) Cephalosporins having a carbamoylalkoxyiminoarylacetamido group at 7-position
NO743484L (no)
NO802028L (no) Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte
US4234578A (en) Aminoethyl-methoxy-cephalosporin compounds
US4024249A (en) Heteroarylacetamido cephalosporin
CA1087170A (en) N-substituted aminomethyl-methoxy-heterocyclic compounds
NO792265L (no) Aminotiasolforbindelser.
US3926957A (en) Penicillin antibiotics
NO750765L (no)
EP0037797A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
US3960850A (en) 3-Heterothio derivatives of [(alkoxycarbonyl)oxyacetyl]cephalosporins
DK143853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller utoxiske salte eller hydrater deraf