NO802028L - Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte - Google Patents

Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte

Info

Publication number
NO802028L
NO802028L NO802028A NO802028A NO802028L NO 802028 L NO802028 L NO 802028L NO 802028 A NO802028 A NO 802028A NO 802028 A NO802028 A NO 802028A NO 802028 L NO802028 L NO 802028L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
thiadiazol
acid
amino
cephem
Prior art date
Application number
NO802028A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Csendes
Beat Mueller
Riccardo Scartazzini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO802028L publication Critical patent/NO802028L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 73-aminotiadiazolyl-acetamido-3-cefem-4-karbonsyreforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse som antibiotika .
I DT-OS 2 745 246 ble beskrevet bestemt 73-tia-diazolylacetamido-3-cefem-4-karbonsyre-forbindelser med antibiotisk virkning. Overfor disse forbindelser angir forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse for-såvidt en forbedring, da de overraskende utmerker seg ved en helt spesiell fremragende antibiotisk virkning. Denne fremragende virkning er såvidt derfor overraskende, da forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ikke faller inn under de foretrukne utføringsformer i DT-OS
2 745 246. Oppfinnelsen vedrører spesielt 73-aminotiadiazolyl- acetamido-3-cefem-4-karbonsyreforbindelser med formelen
hvori Am angir en eventuelt beskyttet aminogruppe, R., står for hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl, R 2
betyr hydrogen eller laverealkoksy, står for hydrogen, acyloksy eller heterocyklyltio,og R^angir en eventuelt beskyttet karboksylgruppe, og salter av slike forbindelser som oppviser en saltdannende gruppering, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske midler inneholdende slike forbindelser og deres anvendelse.
I den foreliggende beskrivelse av oppfinnelsen
betyr i sammenheng med definisjoner av grupper og forbindelser anvendte uttrykk "lavere", f.eks. i grupper som laverealkyl, laverealkylen, laverealkoksy, laverealkanoyl eller laverealkylamino, eller i forbindelser som lavere
alkoholer og slike, at de tilsvarende grupper henholdsvis forbindelser, såfremt ikke annet er uttrykkelig definert, inneholder inntil 6, foretrukket inntil 4 C-atomer.
En eventuelt beskyttet aminogruppe Am er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe som amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, hvorved de primære eller sekundære aminogrupper kan være beskyttet som angitt nedenfor. I en laverealkyl- eller dilaverealkylaminogruppe inneholder laverealkyl 1-4 C-atomer og er eksempelvis metyl, etyl, propyl eller butyl. Am er foretrukket eventuelt beskyttet amino eller metylamino.
En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis
1-4 C-atomer og er eksempelvis etyl, propyl, butyl eller spesielt metyl.
En cykloalkylgruppe R^inneholder fortrinnsvis
3-8, i første rekke 3-6 ringledd, og er f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl og spesielt cyklopropyl.
Substituenter av substituerte laverealkyl eller cykloalkyl R^er bl.a. eventuelt foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, primært, sekundært eller tertiært amino Am, f.eks. amino eller dilaverealkylamino, eventuelt funksjonelt omdannet, innbefattet forestret, amidert eller beskyttet karboksyl eller sulfo, samt eventuelt med laverealkyl N-substituert ureidokarbonyl. Foretrukket er de substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper substituert med en karboksyl- eller sulfogruppe, hvorved disse fortrinnsvis står til karbonatomet som er forbundet med oksygenatomet til oksyiminogruppen. Slike substituerte laverealkyl og cykloalkylgrupper R^er eksempelvis 2-aminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl, 1-, 2-eller 3-karboksyprop-1-yl- 1-, 2- eller 3-karboksyprop-2-yl, 1-karboksybut-1-yl, 1-karboksycykloprop-1-yl og 1-karboksycyklobut-1-yl, samt tilsvarende med sulfo substituert laverealkyl- og cykloalkylgrupper.
Karboksy- og sulfogruppene i resten R^kan eksempelvis være forestret med laverealkyl som metyl eller etyl, eller en av de fysiologisk avspaltbare grupper, f.eks. pivaloyloksymetyl, eller være amidert med et amin som NH^eller et primært eller sekundært amin som et mono- eller dilaverealkylamin, som metyl- eller etylamin, eller med dimetyl- eller dietylamin, eller være beskyttet som omtrent angitt for R^. I en ureidokarbonylgruppe i resten R^kan begge nitrogenatomene være substituert uavhengig fra hverandre med laverealkyl som metyl eller etyl. Slike grupper er eksempelvis ureidokarbonyl eller 1,3-dimetylureido-karbonyl.
Eventuelt N-substituert karbamoyl som resten R^er en gruppe -C(=0)-NHR, hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, f,eks. metyl, etyl eller 1- eller 2-propyl, eventuelt beskyttet karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, 1-eller 2-karboksyetyl eller 1-, 2- eller 3-karboksypropyl, hvori karboksy kan være beskyttet med en av de vanlige karboksylbeskyttelsesgrupper, eksempelvis kan det være forestret med laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller iso-propyl, eller m- eller tert.butyl, eventuelt beskyttet sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, 1- eller 2-sulfoetyl eller 1-, 2- eller 3-sulfopropyl, hvori sulfo kan være beskyttet med en av de vanlige sulfobeskyttelsesgrupper, eksempelvis kan være forestret med laverealkyl, f.eks.
metyl eller etyl, eventuelt beskyttet hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl, hvori hydroksy kan være beskyttet med en av de vanlige hydroksybeskyttelsesgrupper, f.eks. kan være acylert som acetylert, eventuelt beskyttet aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, 2- eller 3-aminopropyl eller 2-, 3-eller 4-aminobutyl, hvori amino kan være beskyttet med en av de vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. acylert som acetylert, aryllaverealkyl, eksempelvis fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl, haolgenlavere-alkyl, eksempelvis fluor-, klor- eller brom-laverealkyl, f.eks. 2-kloretyl, 3-klorpropyl- eller 4-klorbutyl, eller hvori R betyr aryl, f.eks. fenyl eller med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor eller nitro, enkelt til tredobbelt substituert fenyl.
En laverealkoksygruppe R2inneholder fortrinnsvis 1-4 C-atomer og er.-.eksempelvis etoksy, propoksy, butoksy eller spesielt metoksy.
I en acyloksygruppe R., er acyl eksempelvis acylresten av en eventuelt substituert laverealifatisk karbonsyre, en laverealkoksykarbonsyre, en laverealkansulfonsyre, en aromatisk sulfonsyre, en aromatisk karbonsyre, en med aryl-substituert laverealkankarbonsyre eller en eventuelt N-substituert karbaminsyre.
Slike acyloksygrupper R^er eksempelvis laverealkanoyloksy, spesielt acetyloksy, videre formyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, isovaleryloksy, heksanoyloksy, heptanoyloksy, pivaloyloksy, acetoacetoksy, oksalyloksy, sukcinyloksy og slike, lavere-alkoksykarbonyloksy, som metoksykarbonyloksy, etoksy-karbonyloksy, propoksykarbonyloksy, 1-cyklopropyletoksy-karbonyloksy , isopropoksykarbonyloksy, butoksykarbonyloksy, tert.-butoksykarbonyloksy, pentyloksykarbonyloksy, tert.-pentyloksykarbonyloksy, heksyloksykarbonyloksy og slike, laverealkansulfonyloksy som mesyloksy, etansulfonyloksy, propansulfonyloksy, isopropansulfonyloksy, butansulfonyl-oksy og slike, arensulfonyloksy som benzensulfonyloksy, tosyloksy og slike, aroyl, som benzoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl, indankarbonyl og slike, aryllaverealkanoyl som fenylacetyl og slike, hvorved den ovenfor angitte acylrest kan inneholde en eller to egnede substituenter som halogen, f.eks. klor, brom, jod eller fluor, hydroksy, cyano, nitro, kaverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og slike, lavere alkyl. f.eks. metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl o.l., laverealkenyl, f.eks. vinyl, allyl o.l. eller f. eks. f eny.l > . tolyl o.l.. Egnede eksempler for acyloksy med en eller flere av disse substituenter er fortrinnsvis halogen, laverealkanoyloksy, f.eks. kloracetyloksy, dikloracetyloksy, trikloracetyloksy eller trifluoracetyl-oksy.
I acylresten til en eventuelt N-substituert karbaminsyre er N-substituenter eventuelt med halogen, f.eks. klor, eller med laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, substituerte laverealkylrester, f.eks. metyl, etyl, 2-kloretyl eller 2-acetoksyetyl. Slike acyloksygrupper R_ er f.eks. karbamoyloksy, N-metylkarbamoyloksy, N-etylkarbamoyl-oksy, N-(2-kloretyl)-karbamoyloksy eller N-(2-acetoksyetyl)-karbamoyloksy.
I en heterocyklyltiogruppe R^er heterocyklyl spesielt en eventuelt substituert, over en ringkarbonatom til tiogruppen bundet, heterocyklisk rest med 1 til 4 ring-nitrogenatomer og eventuelt en ytterligere ringheteroatom fra gruppen oksygen og svovel.
Slike heterocyklylrester er i første rekke eventuelt substituert, f.eks. de nedenfor nevnte substituenter inneholdende, monocykliske, fem- eller seks-leddede diaza-, triaza-, tetraza-, tiaza-, tiadiaza-, tiatriaza-, oksaza-eller oksadiazacykliske rester av aromatisk eller partiell mettet karakter.
Substituenter til slike heterocyklylrester er bl.a. laverealkyl, spesielt metyl, samt etyl, n-propyl, isopropyl eller rettkjedet eller forgrenet butyl, eller med et hydroksy forestret hydroksy som laverealkanoyloksy, halogen som klor, karboksy, forestret karboksy som laverealkoksykarbonyl, sulfo, amidert sulfo, amino, mono- eller dilaverealkylamino, acylamino som laverealkanoylamino, eller med et substituert, som et karboksy eller halogen substituert laverealkanoylamino substituert laverealkyl, eksempelvis 2-hydroksyetyl, 2-acetoksyetyl, 2-kloretyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, etoksykarbonylmetyl, 2-etoksykarbonyletyl, sulfometyl, 2-sulfoetyl, sulfamylmetyl, 2-sulfamyletyl, 2-aminoetyl, 2-dimetylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl. Ytterligere substituenter til den heterocykliske resten er cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, aryl, som eventuelt med halogen, f.eks. klor, eller nitro substituert fenyl, aryl, laverealkyl, f.eks. benzyl, eller heterocyklyl som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, eller oksazolyl, f.eks. 2- eller 5-oksazolyl, eller funksjonelle grupper som halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, eventuelt substituert amino, som eventuelt med laverealkyl mono- eller di-substituert amino. f.eks. amino, metyl-
amino eller dimetylamino, acylamino som laverealkanoylamino eller med et halogen eller karboksy substituert laverealkanoylamino som acetylamino, 3-klorpropionylamino eller 3- karboksypropionylamino, nitro, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n-butyloksy eller 2-etylheksyloksy eller eventuelt funksjonell omdannet karboksy, som karboksy, forestret karboksy som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert som N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarbamoyl eller cyan,
samt okso eller oksido, hvorved en eller flere slike substituenter som i første rekke er forbundet med ringkarbonatomer men også, spesielt laverealkyl og oksido, med ringnitrogen-atomer, kan være til stede.
Foretrukne heterocyklyltiogrupper R^, hvori den heterocykliske rest fremstiller en tilsvarende monocyklisk, femleddet rest, er bl.a. imidazolyltio, f.eks. 2-imidazolyltio, eventuelt med laverealkyl og/eller fenyl substituert triazolyltio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-4-yltio, 1-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-yltio, 1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 5-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 3-metyl-1-fenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yltio, 4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio eller 4- karboksymetyl- eller 4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio, spesielt eventuelt som angitt substituert tetrazolyltio, f.eks. 1H-tetrazol-5-yltio, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yltio eller
1 - (4-klorfenyl)-1H-tetrazol-5-yltio, eventuelt med laverealkyl eller tienyl substituert tiazolyltio eller isotiazolyltio, f.eks. 2-tiazolyltio, 4-(2-tienyl)-2-tiazolyltio, 4,5-dimetyl-2-tiazolyltio, 3-isotiazolyltio, 4-isotiazolyltio eller 5-isotiazolyltio, spesielt også eventuelt som angitt substituert tiadiazolyltio, f.eks. 1,2,3-tiadiazol- 4- yltio, 1,2,3-tiadiazol-5-yltio, 1,3,4-tiadiazol-2-yltio, 2- metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio, 2-(3-karboksypropionylamino)-1,3,4-diazol-5-yltio, 1,2,4-tiadiazol-5-yltio, 3- metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yltio eller 1,2,5-tiadiazol-3-yltio, tiatriazolyltio, f.eks. 1,2,3,4-tiatriazolyl-5-yltio, eventuelt som angitt substituert oksazolyltio eller isoksa-zolyltio, f.eks. 5-oksazolyltio, 4-metyl-5-oksazolyltio, 2-oksazolyltio, 4,5-difenyl-2-oksazolyltio eller 3-metyl-5- isoksazolyltio eller eventuelt som angitt substituert oksadiazolyltio, f.eks. 1,2,4-oksadiazol-5-yltio, 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yltio, 2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yltio, 5- (4-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yltio eller 2-(2-tienyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yltio.
Foretrukne heterocyklyltiogrupper / hvori den heterocykliske rest fremstiller en tilsvarende monocyklisk, seksleddet rest eller en tilsvarende partiell mettet rest, er bl.a. eventuelt med halogen substituert 1-oksido-pyridyl-tio, f.eks. 1-oksido-2-pyridyltio eller 4-klor-1-oksido-2-pyridyltio, eventuelt med et hydroksy substituert pyridazinyltio, f.eks. 3-hydroksy-6-pyridazinyltio, eventuelt med et laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert N-oksido-pyridazinyltio, f.eks. 2-oksido-6-pyridazinyltio, 3-klor-1-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metyl-2-oksido-6- pyridazinyltio, 3-metoksy-1-oksido-6-pyridazinyltio, 3-etoksy-1-oksido-6-pyridazinyltio, 3-n-butyloksy-1-oksido-6-oyridazinyltio eller 3-(2-etylheksyloksy)-1-oksido-6-pyridazinyltio eller eventuelt med laverealkyl, amino,, dilaverealkylamino eller karboksy substituert 2-okso-1,2-dihydro-pyrimidinyltio, f.eks. 2-rokso-1 ,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-metyl-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-metyl-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-amino-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-dimetylamino-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-karboksy-2-okso-1,2-dihydro-4- pyrimidinyltio eller 6-karboksy-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio eller eventuelt på samme måte substituert 4-okso-3,4-dihydro-2-pyrimidinyltio som spesielt ved substituerte 4-okso-3,4-dihydro-2-pyrimidinyltio eller eventuelt med laverealkyl, som metyl eller etyl, og inntil to okso substituert triazinyltio, spesielt N-laverealkyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yltio, f.eks. 1-, 2- eller 4-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yltio, eller de til okso-forbindelsene tilsvarende tautomere aromatiske hydroksy-forbindelser.
De i forbindelser med formel (I) foreliggende funksjonelle grupper, spesielt karboksyl- og amino-, videre hydroksy- og sulfogrupper, er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper som anvendes i penicillin-, cefalosporin-og peptidkjemi.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, d.v.s. uten at uønskede bireaksjoner finner sted, eksempelvis solvolytisk, reduktiv, fotolytisk eller også under fysiologiske betingelser.
Beskyttelsesgrupper av denne art samt deres avspalt-ning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, videre i "The Peptides", vol. I, Schrøder og Liibke,
Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden
der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Så er karboksylgrupper som karboksylgruppene R4, f.eks. på vanlig måte beskyttet i forestret form, hvorved slike estergrupperinger er lett avspaltbare under skånsomme betingelser.
Egnede beskyttede karboksylgrupper er eksempelvis laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etyloksy-karbonyl, eller spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, polycykloalkyloksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, hvori aryl fortrinnsvis fremstiller en eller to, eventuelt f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenylrester,
som eventuelt, f.eks. som ovenfor omtalt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som oven-
for angitt substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksy-fenyl)-metoksykarbonyl eller 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-(S^) ) (S^)-silyl-etoksykarbonyl hvori substituentene , S2og betyr uavhengig fra hverandre hver en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer,
som en tilsvarende eventuelt substituert laverealkyl-, aryllaverealkyl-, cykloalkyl- eller arylrest, f.eks. 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(dibutyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksy-karbonyl eller 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksymetoksykarbonyl, eller 1-laverealkyltiolaverealkoksy-karbonyl som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltio-etoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, hvori aroyl-gruppene fortrinnsvis fremstiller eventuelt, f.eks. med et halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, eller polyhalogenaryloksykarbonyl som pentaklor-fenyloksykarbonyl. Forestrede karboksylgrupper er eventuelt tilsvarende silyloksykarbonyl-, spesielt organiske silyl-oksykarbonylgrupper eller tilsvarende stannyloksykarbonyl-grupper. I disse inneholder silisium- henhv. tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor,
som substituenter. Egnede silyl- henhv. stannyl-beskyttelsesgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetylklor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannyl-forbindelser, f.eks. tri-n-butyl-stannyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som angitt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl.
En under fysiologiske betingelser avspaltbar, forestret karboksylgruppe er i første rekke en acyloksy-metoksykarbonylgruppe, hvori acyl betyr f.eks. resten av en organisk karbonsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarbonsyre, eller hvori acyloksymetyl danner resten av et lakton. Slike grupper er laverealkanoyl-oksymetoksykarbonyl, f.eks. acetyloksymetyloksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksy-metoksykarbonyl, spesielt a-amino-laverealkanoyloksy-metoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyl-oksymetoksykarbonyl eller L-leucyloksymetoksykarbonyl, videre ftalidyloksykarbonyl, f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, eller indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indaninyloksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe som gruppen Am, kan f.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino, mono-, di-eller triarylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, 1-acyl-2-laverealkylidenamino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk karbonsyre med f.eks. inntil 18 C-atomer, spesielt en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alifatisk karbonsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert aromatisk karbonsyre eller en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl som formyl, acetyl, propionyl, halogen?- laverealkanoyl som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2-diklor-eller 2,2,2-trikloracetyl, fenylacetyl, fenoksyacetyl, tienylacetyl, benzoyl, 4-klor-, 4-metoksy- eller 4-nitro-benzoyl, laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl , f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, hvori aryl fortrinnsvis angir en eller to, eventuelt f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenylrester, som eventuelt substituert benzoyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryl-oksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2 , 2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-(S^)(S2)(S^)-silyletoksy-karbonyl, hvori substituentene S^ , S2og uavhengig fra hverandre betyr hver en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer,
som en tilsvarende eventuelt substituert laverealkyl-, aryllaverealkyl-, cykloalkyl- eller arylrest, f.eks. 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl som 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(dibutyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl som 2-trifenylsilyletoksy-karbonyl eller aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis angir eventuelt, f.eks. med et halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl.
Ytterligere acylgrupper i acylaminogruppene er rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer med
12 12
formel (R )(R )P(=0)-, hvori R og R uavhengig fra hverandre betyr en med en hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe eller en hydrokarbonrest, hvorved hydirokarbonrestene fortrinnsvis inneholder inntil 15 C-atomer, er eksempelvis av alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk natur, er eventuelt f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert, og betyr eksempelvis alkyl, spesielt laverealkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, fenyllaverealkyl som benzyl, p-nitro- eller p-klor-benzyl, cykloalkyl som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl eller homoaryl som fenyl, o-, m-eller p-tolyl, p-metoksyfenyl, p-bifenylyl, p-klorfenyl eller p-nitrofenyl. Slike rester er eksempelvis dimetyl-fosforyl, dietylfosforyl, dipropylfosforyl, diisopropyl-fosforyl, dibenzylfosforyl, di-p-nitrobenzylfosforyl,
dicykloheksylfosforyl, difenylfosforyl, fenoksy-fenyl-fosfonyl, dietylfosfinyl og difenylfosfinyl.
I en mono-, di- eller triarylmetylaminogruppe er arylresten spesielt eventuelt substituert fenylrester.
Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- eller tritylamino.
En foretret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe er i første rekke aryltio eller aryl-laverealkyltio, hvori aryl er spesielt eventuelt, f.eks.
med et laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert fenyl. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 1-acyl-2-laverealkylidenrest er acyl fortrinnsvis den tilsvarende rest av en laverealkankarbonsyre, en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy,
som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre eller av en karbonsyrehalvester som en karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-2-propyliden, f.eks. 1-acetyl-2-propyliden eller 1-laverealkbksykarbonyl-2-propyliden, f.eks. 1-etoksykarbonyl-2-propyliden.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- henhv. stannylaminogruppe, hvori silisium-henhv. tinnatomet fortrinnsvis inneholder laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogen, f.eks. klor, som substituenter. Tilsvarende silyl-eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl eller dilaverealkyl-halogensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En aminogruppe kan også være beskyttet i protonert form; som anioner kommer i første rekke i betraktning slike av sterke, uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanionet, eller av sulfonsyre som
p-toluolsulfonsyre.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylresten av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som angitt substituert benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester som 2,2-dikloracetyl eller spesielt de i forbindelse med en beskyttet aminogruppe angitte acylrester av karbonsyrehalvester, spesielt 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksy-laverealkyl eller 1-laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksy-metyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyltioetyl eller 2-oksa- eller 2-tiacyklolaverealkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydro-furyl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tia-analoger, samt lett avspaltbare, eventuelt substituerte a-fenyllaverealkylrester, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvorved som substituenter fenylresten kommer i betraktning f.eks. halogen som klor, laverealkoksy som metoksy og/eller nitro.
En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, som en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl, forestret sulfogruppe. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen være foretret eksempelvis som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe.
Salter er spesielt slike av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med frie karboksyl- og sulfo-v grupper. Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke kommer i betraktning ali fatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di-eller polyaminer, samt heterocykliske baser for salt-dannelsen, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer, f.eks. 4-amino-benzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklo-heksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-debenzyl-etylendiamin, videre baser av pyridintypem f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, samt med aminosyrer som arginin og lysin. Ved tilstedeværelse av flere sure eller basiske grupper kan mono- eller polysalter dannes. Forbindelser med formel I med en fri karboksylgruppe og frie aminogrupper kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form, eller en del av molekylet kan foreligge som indre salt og den andre del som normalt salt.
For isolering og rensning kan også farmasøytiske uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse benyttes kun farmasøytiske ubetenkelige salter som derfor foretrekkes.
Gruppen =N-0-R^kan foreligge i syn- (Z-) eller anti (E-) form, hvorved syn-formen er foretrukket.
Aminotiadiazolylgruppen med delformelen
kan også foreligge i deres tautomere form som iminotia-diazolinylgruppe med delformelen
eller som blanding av begge former. Likevekten mellom de begge tautomerer avhenger av arten av substituentene og ytre faktorer som temperatur, oppløsningsmiddel eller pH-verdi. I rammen av foreliggende oppfinnelse betegnes denne gruppe i beskrivelsen og i kravene bare som "aminotia-diazolyl", selv om iminotiadiazolinylformen likeledes skal omfattes.
Forbindelsene med formel I, hvori beskyttelsesgrupper er fjernet, men hvori karboksylgrupper eventuelt er forestret i fysiologisk spaltbar form, og deres farma-søytiske anvendbare, ikke-toksiske salter er verdifulle, antibiotiske virksomme substanser som spesielt kan anvendes som antibakteriell antibiotika. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer som kokker, f.eks. stafylokokker, som Stafylococcus aureus, streptokokker, som Streptococcus pyogenes og Streptococcus pneumoniae, enterokokker og mikrokokker, inklusiv Neisseria arter, f.eks. Neisseria gonorrhoeae, i minimal-konsentrasjoner fra <0,005 mcg/ml til ca. 32 mcg/ml, og virksom mot Enterobacteriaceae, f.eks. mot Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter eller Proteus spp, samt mot Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae og andre gram-negative og gram-positive stavbakterier, i minimal-konsentrasjon fra <0,005 til ca. 16 mcg/ml. In vivo, ved subkutan applikasjon på mus, er de likeledes virksomme mot gram-positive og gram-negative bakterier, f.eks. Stafylokokker, Escherichia coli, Proteus og Pseudomonas aeruginosa, i minimaldoser fra <0,15 til ca. 100 mg/kg.
Bestemte foretrukne forbindelser utmerker seg med
en særskilt lang oppholdstid i kroppen. I musen er eksempelvis halveringstiden inntil 60 minutter.
De nye forbindelser kan derfor tilsvarende, f.eks.
i form av antibiotisk : virksomme preparater finne anvendelser
for behandling av infeksjoner forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier og kokker, spesielt ved infeksjoner forårsaket av enterobakterier, som Escherichia coli.
Grupper som er å fremheve, er forbindelser med formel I, hvori Am fremstiller en eventuelt beskyttet sekunær eller en tertiær aminogruppe og , R2 r R^0<3 R^har de under formel I angitte betydninger eller hvori R^står for hydrogen, substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl og Am, R2,
R^og R^har de under formel I angitte betydninger, eller hvori R2betyr laverealkoksy og Am, R^, R^og R^har de under formel I angitte betydninger, og saltene av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Forbindelser med formel I, hvori de funksjonelle grupper er beskyttet, blir anvendt som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med formel I. Den foreliggende oppfinnelse vedrører i første rekke slike forbindelser med formel I, hvori Am betyr amino eller metylamino, R^betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metyl, med karboksy substituert laverealkyl eller cykloalkyl, spesielt 2-karboksy-2-propyl eller 1-karboksy-1-cyklopropyl, eller en gruppe -C(=0)-NHR, hvori R betyr hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl, R2angir hydrogen eller metoksy,
R^angir laverealkanoyloksy som acetoksy, karbamoyloksy, N-laverealkylkarbamoyloksy eller eventuelt substituert, med et ringkarbonatom til tiogruppen bundet heterocyklyltio, som triazolyltio, tetrazolyltio, tiazolyltio, tiatriazolyltio, tiadiazolyltio, oksazolyltio, oksadiazolyltio, pyridazinyltio, pyrimidinyltio eller triazinyltio, hvori de heterocykliske ringer kan være partielt hydrert og eventuelt substituert eksempelvis med laverealkyl, som metyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, som 2-N,N-dimetylaminoetyl, karboksylaverealkyl, som karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, sulfolaverealkyl, som sulfometyl eller 2-sulfoetyl, amino, karboksylaverealkanoylamino, karbamoyl, okso eller hydroksy, og R^angir karboksyl eller i fysio logisk spaltbar form forestret karboksyl, f.eks. acyloksy-metoksykarbonyl, farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser samt de for deres fremstilling anvendbare utgangsstoffer og mellomprodukter.
Forbindelser som spesielt er foretrukne, er forbindelser med formel I, hvori Am betyr amino eller metylamino, R^betyr hydrogen, metyl, 2-karboksy-2-propyl, 1- karboksy-1-cyklopropyl, karbamoyl eller N-metylkarbamoyl, R2betyr hydrogen eller metoksy, R^betyr acetoksy, karbamoyloksy, eventuelt med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl substituert tetrazolyltio, f.eks. 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-dimetylamirioetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, eventuelt med laverealkyl substituert tiadiazolyltio, som 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio eller 3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yltio, eventuelt med hydroksy substituert pyridazinyltio, f.eks. 3-hydroksy-pyridazin-6-yltio, eventuelt med hydroksy substituert pyrimidinyltio, f.eks. 4-hydroksy-2-pyrimidinyl-henhv. dertil tautomer 4-okso-3,4-dihydro-2-pyrimidinyltio, eller med laverealkyl og to hydroksy substituert triazinyltio, som 2-laverealkyl-5,6-dihydroksy-1,2,4-triazin-3-yltio, henhv. dertil tautomer 1,2,5,6-tetrahydro-2-laverealkyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yltio, f.eks. 1,2,5,6-tetrahydro-2- metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazinyl-3-yltio, og R4 betyr karboksyl eller i fysiologisk spaltbar form forestret karboksyl, f.eks. pivaloylmetoksykarbonyl eller ftalidyloksykarbonyl , farmasøytisk-anvendbare salter av slike forbindelser samt de for deres fremstilling anvendbare utgangs-stof f er og mellomprodukter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene beskrevne forbindelser med formel I, deres farmasøytiske ubetenkelige salter samt de der beskrevne nye utgangsstoffer og mellomprodukter.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse fås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis idet man
a) acylerer i en> forbindelse med formel
hvori , R^ og har de ovenfor angitte betydninger, og hvori 7B-aminogruppen eventuelt er substituert med en for acyleringen tillatende gruppe, 73-aminogruppen ved behandling med et for acylresten av den karbonsyre med formel
innførende middel, hvori Am og R^har de angitte betydninger, eller
b) omsetter en forbindelse med formel
hvori Am, R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, med et hydroksylamin med formel r^N-O-R^(V), hvori R^har den ovenfor angitte betydning, eller c) isomeriserer en 2-cefemforbindelse med formel hvori Am, , R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori Am betyr en primær eller sekundær aminogruppe,
behandler en forbindelse med formel
hvori X betyr halogen eller hydroksy og R^, R2 i R3og R^har de ovenfor angitte betydninger, med et salt til Rhodanhydrogensyren, henhv. med en isorhodanhydrogensyre-ester, eller behandler en forbindelse med formel (VII), hvori X er hydrogen, med rhodan, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^betyr hydrogen og hvori Am, R2, R^og R4har de ovenfor angitte betydninger, behandler en forbindelse med formel hvori Am, R2, °9 R4^ar ^e ovenfor angitte betydninger, med et nitroseringsmiddel, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^betyr eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl og hvori Am, R2, R3og R^har de ovenfor angitte betydninger, behandler i en forbindelse med formel hvori Am, R2,'R3 og R^har de ovenfor angitte betydninger, hydroksyiminogruppen med et for resten R^ innførende middel, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R2betyr laverealkoksy og hvori Am, R^, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, innfører i en forbindelse med formel
hvori Am, R^, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, hvorved funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form,
en laverealkoksygruppe i 7a-stilling,
h) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ står for heterocyklotio og hvori Am, R^, R2og R^
har de ovenfor angitte betydninger, behandler en forbindelse med formel
hvori Am, R^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger og Rg° betyr en med en heterocyklyltiorest R3utbyttbar rest, med et merkaptan H-R^, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^står for acyloksy og hvori Am, R^, R2 og R^har de ovenfor angitte betydninger, behandler en forbindelse med formel hvori Am, R^, R2 og R^har de ovenfor angitte betydninger, med et acyleringsmiddel, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^angir fritt karboksyl og hvori Am, R^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, fjerner i en forbindelse med formel hvori Am, , og R^har de ovenfor angitte betydninger og R^angir en beskyttet karboksylgruppe, karboksyl-beskyttelsesgruppen og erstatter med hydrogen, eller k) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^angir en forestret karboksylgruppe og hvori Am, R.j , R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, forestrer i en forbindelse med formel hvori Am, R^, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, 4-karboksylgruppen, eller 1) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Am er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, omsetter en forbindelse med formel
hvori y er halogen og , R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H eller et metallamid derav, og, dersom nødvendig, avspalter i en fått forbindelse ikke ønskede beskyttelsesgrupper, og/eller, dersom ønsket, overfører en fått forbindelse med saltdannende gruppe i et salt, eller overfører et fått salt i en fri forbindelse eller i et annet salt.
Fremg<ang>småt<e>_<a>)__^<Ac>Y<ler>in2]_j_ Eventuelt foreliggende, aminogruppen substituerende og deres acylering tillatende rest i et utgangsmaterial med formel II er eksempelvis organiske silyl- eller stannylgrupper, videre også ylidengrupper som sammen med aminogruppen danner en Schiff'sk base. De nevnte organiske silyl- eller stannylgrupper er f .eks. de samme?, som også med 4-karboksylgruppen på cef ent-ringen er i stand til å danne en beskyttet karboksylgruppe, ved silyleringen eller stannyleringen av en karboksylgruppe i et utgangsmaterial med formel II, kan, ved anvendelse av et overskudd av silylerings- eller stannyleringsmiddelet, aminogruppen eventuelt silyleres-eller stannyleres.
De nevnte ylidengrupper er i første rekke aryl-metylengrupper, hvori aryl står spesielt for en karbo-cyklisk, i første rekke monocyklisk arylrest, f.eks. for eventuelt, som med nitro eller hydroksy, substituert fenyl.
De øvrige i utgangsstoffene med formel II foreliggende funksjonelle grupper kan være beskyttet ved de allerede under forbindelsene med formel I nevnte beskyttelsesgrupper. Foretrukket er alle ikke ved.acyleringsreak-sjonen deltagende reaksjonsdyktige, funksjonelle grupper, men spesielt eventuelt foreliggende, acylerbare amino-, hydroksy- og merkaptogrupper, beskyttet.
Den for acylresten til en karbonsyre med formel
III innførende acyleringsmiddel er eksempelvis karbonsyren selv eller reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater derav.
Dersom en fri syre med formel III, hvori alle funksjonelle grupper foruten den reagerende karboksylgruppe kan være beskyttet, blir anvendt for acyleringen, anvender man vanligvis egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis N,N<1->dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksyl-eller N-etyl-N<1->3-dimetylaminopropyl-carbodiimid, egnede karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol eller isoksazolinium-3<1->sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksa-zolinium-perklorat eller en acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydro- kinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis
i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, dersom ønsket eller nødvendig, under kjølning eller oppvarmning og/eller i en inertgassatmosfære.
Et reaksjonsdyktig, dvs. amid-dannende funksjonelt derivat til en syre med formel III, hvori alle funksjonelle grupper foruten den reagerende syregruppe kan være beskyttet, er i første rekke et anhydrid til en slik syre, inklusive og fortrinnsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydrogen-i syrer, dvs. tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydrogensyrer, dvs.
de tilsvarende syreacider, med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforig syre eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre, eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f.eks. slike med organiske karbonsyrer, som med eventuelt, fleks, med halogen, som fluor eller klor, substituerte laverealkankarbonsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere til karbonsyren som etyl- eller isobutylhalvesteren til karbonsyren, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluolsulfonsyre.
Ytterligere for reaksjon med aminogruppen egnede syrederivater i en syre med formel III, hvori alle funksjonelle grupper foruten den reagerende karboksylgruppe kan være beskyttet, er aktivert ester som ester med vinylogene alkoholer (dvs. enoler som vinylogene laverealkenoler eller iminometylesterhalogenider som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt av karbonsyren og dimetyl-klormetyliden-iminium-klorid med formel {(CH3)2N=CHC1} ® Cl ® ), eller arylester som 4-nitrofenyl- eller 2,3-dinitrofenylester, heteroaromatisk ester som benztirazol-, f.eks. 1-benztriazolester eller diacyliminoester som succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid, utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin eller et cyklisk tertiært amin som et N-laverealkylert morfolin, som N-metylmorfolin eller en base av pyridin-typ, f.eks. pyridin, en organiske base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd.
De ovenfor angitte acyleringer foretas foretrukket
i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karbonsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, et ester, f.eks. eddiksyreetylester eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, ved værelsetemperatur, dersom nødvendig-ved lav eller forhøyet temperatur, ca. ved -40°til ca. 100°, fortrinnsvis ved -10° til +40°, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Acyleringen kan også skje i nærvær av en acylase som fremstiller ønsket amidforbindelse. Slike acylaser er kjent og dannes av en rekke av mikroorganismer, f.eks. av acetobakter som Acetobacter aurantium, akromobakter som Achromobacter aeris, aeromonas som Aeromonas hydrophila eller Bacillus megaterium, f.eks. 400. I den enzymatiske acylering anvendes spesielt amider, ester - og tioester som tilsvarende laverealkyl-, f.eks. metyl- eller etylester,
til karbonsyren med formel III. En enzymatiske acylering gjennomføres i et næringsmedium som inneholder mikro-organismusen, i et filtrat av kulturoppslemningen eller eventuelt etter isolering av acylasen, innbefattet etter adsorbsjon på en bærer, i et vandig, eventuelt et buffer-inneholdende medium ved ca. 30-40°, foretrukket ved ca. 37°.
I en syre med formel III som skal acyleres, eller
i et syrederivat derav kan en beskyttet aminogruppe også foreligge i ionisk form, dvs. utgangsmaterialet med formel III kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med en sterk uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre.
Videre kan et syrederivat, dersom ønsket, dannes
in situ. Så får man f.eks. et blandet anhydrid ved behandling med en syre med formel III, med tilsvarende beskyttede, funksjonelle grupper eller ved behandling av et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin,
som pyridin eller 4-metylmorfolin, eller ved behandling av et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat som et tilsvarende syrehalogenid eller eventuelt substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. trikloracetyl-klorid, med en halvester av et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat, og anvender det således erholdelige blandede anhydrid uten isolering.
?E§m2§G2§mÉ£§_^i_iQm§§É2i22_§Y_2lS§2?5§£Yi§S2EliEE§?}_?B§^ l2Y^E2]S5Yi<am:>'-ner!: I en forbindelse med formel IV, hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, overføres oksogruppen i 7B-acylamidogruppen ved behandling med hydroksylamin eller et substituert hydroksylamin med formel H2N-0-R1(V) i en
hydroksyiminometylen- henhv. -substituert hydroksyimino-metylengruppe.
Omsetningen av oksogruppen med hydroksylaminforbindelsen utføres på vanlig måte, f.eks. idet man lar begge reaksjonspartnere omsette i et oppløsningsmiddel, som vann eller et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, f.eks. metanol, ved lett forhøyet eller senket temperatur, som mellom ca. -20° til ca. +100°, foretrukket ved ca. 0° til ca. 30°, eventuelt i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Hydroksylaminforbindelsen kan," også in situ, settes i frihet fra et av deres salter, f.eks. et hydrohalogenid som hydroklorid, ved behandling med en uorganisk base som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, eller ved behandling med en organisk base som et tertiært amin, f.eks. et trilaverealkylamin, som trilaverealkylamin som trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller ved behandling med en heterocyklisk tertiær base som pyridin.
EE§<m>2§S2§<m>åt§_2i_iI§2<m>§Ei§§Ei22i<:>
I en 2-cefem-forbindelse med formel VI oppviser den eventuelt beskyttede karboksylgruppe i 4-stilling fortrinnsvis a-konfigurasjonen.
2-cefem-forbindelser med formel VI isomeriseres idet man behandler dem med et svak-basisk middel og isolerer den tilsvarende 3-cefem-forbindelse. Egnede isomeriserings-midler er f.eks. organiske, nitrogenholdige baser, spesielt tertiære, heterocykliske baser av aromatisk karakter, i
første rekke baser av pyridin-typesom pyridin selv samt kollidiner eller lutidiner, videre kinolin, tertiære aromatiske baser, f.eks. slike av anilin-typ, som N,N-dilaverealkylaniliner, f.eks. N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin eller tertiære alifatiske, azacykloalifatiske eller aralifatiske baser som N,N,N-trilaverealkylaminer, f.eks. N,N,N-trimetylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, N-laverealkyl-azacykloalkaner, f.eks. N.metyl-piperidin eller N-fenyl-laverealkyl-N,N-dilaverealkylaminer, f.eks. N-benzyl-N,N-dimetylamin, samt blandinger derav, som
blandingen av en base av pyridintypeog et N,N,N-trirlavere-alkylamin, f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan også anvendes uorganiske eller organiske salter av baser, spesielt av middels sterke til sterke baser med svake syrer som alkalimetall-, eller ammoniumsalter av laverealkankarbonsyrer, f.eks. natriumacetat, trietylammoniumacetat eller N-metyl-piperidinacetat samt andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler.
Ved isomerisering med basiske midler arbeider man fortrinnsvis i vannfritt medium i nærvær eller fravær av: et oppløsningsmiddel som et eventuelt halogenert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon eller en oppløsningsmiddelblanding, hvorved som reaksjonsmiddel anvendte, under reaksjonsbetingelser flytende baser også samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, under kjølning, ved værelsetemperatur eller under oppvarmning, fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +100°C, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære, og/eller i et lukket kar.
De således erholdelige 3-cefem-forbindelser lar seg på i og for seg kjent måte, f.eks. ved adsorbsjon og/eller krystallisasjon, skille fra eventuelt ennå tilstedeværende 2-cefem-forbindelser.
Isomeriseringen av 2-cefem-forbindelser med formel VI gjennomføres fortrinnsvis idet man oksyderer denne i 1-stilling, dersom ønsket, skiller 1-oksyder fra den erholdelige isomerblanding, og reduserer de således erholdelige 1-oksyder av tilsvarende 3-cefem-forbindelser.
Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjon i 1-stilling av 2-cefem-forbindelser kommer i betraktning uorganiske persyrer som har et reduksjonspotensial på minst +1,5 volt og består av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, spesielt organiske karbonsyrer med en dissosiasjonskonstante
-5
på minst 10 . Egnede uorganiske persyrer er perjod- og per-svovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarbon-
og persulfonsyrer som som slike kan tilsettes eller kan
dannes in situ ved anvendelse av minst et ekvivalent hydrogen peroksyd og en karbonsyre. Derved er det hensiktsmessig å anvende et stort overskudd av karbonsyren når f.eks. eddiksyre anvendes som oppløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, peréddiksyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, monoper-ftalsyre eller p-toluolpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan gjennomføres eventuelt under anvendelse av hydrogenperoksyd med katalytiske mengder av en syre med en dissosias jonskonstante på minst 10 ~*, hvorved man kan anvende lave konsentrasjoner, f.eks. 1-2% og mindre, men også større mengder av syre. Derved avhenger virkningen av blandingen i første rekke på styrken av syren. Egnede blandinger er f.eks. slike av hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre. ;Den ovenfor angitte oksydasjon kan gjennomføres i nærvær av egnede katalysatorer. Så kan f.eks. oksydasjonen med perkarbonsyrer katalyseres ved nærvær av en syre med en dissosias jonskonstante på minst 10 ~*, hvorved deres virkning avhenger av deres styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmiddelet, fortrinnsvis et lite overskudd på ca. 10% til ca. 20%, hvorved man også kan anvende større overskudd, dvs. inntil 10-dobbelt mengde av oksydasjonsmiddelet eller derover. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +40°C.
Reduksjonen av 1-oksyder av 3-cefem-forbindelser kan gjennomføres på i og for seg kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, dersom nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel. Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis i betraktning: Katalytisk aktivert hydrogen, hvorved edel-metallkatalysatorer anvendes, hvilke inneholder palladium, platin eller rhodium, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bærematerial som karbon eller bariumsulfat; reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangankationer, hvilke anvendes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk art, f.eks. som tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid,7sulfat, -oksalat eller -succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd eller mangan-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd eller som komplekser, f.eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitroltrieddiksyre; reduserende ditionit-, jod-eller jern-II-cyanid-anioner, hvilke anvendes i form av tilsvarende uorganiske eller organiske salter som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumditionit, natrium-eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid, eller i form av tilsvarende syrer som jodhydrogensyre; reduserende trivalente uorganiske eller organiske fosforforbindelser som fosfiner, videre ester, amider og halogenider av fosfinsyre, fosfonsyre eller fosforsyrling, samt disse fosforoksygenforbindelser tilsvarende fosfor-svovelforbindelser, hvori organiske rester i første rekke fremstiller alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituerte laverealkyl-, fenyl eller fenyllaverealkylgrupper, som f.eks. trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyremetylester, difenylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfos-fonsyremetylester, fosfonsyretrifenylester, fosfonsyretri-metylester, fosfortriklorid, fosfortribromid etc; reduserende halogensilanforbindelser som minst inneholder et til silisiumatomet bundet hydrogenatom, og som foruten halogen, som klor, brom eller jod, også kan inneholde organiske rester som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerte laverealkyl- eller fenylgrupper som klorsilan, bromsilan, di- eller triklorsilan, di- eller tri-bromsilan, difenylklorsilan, dimetylklorsilan, dimetyljod-silan eller også halogensilanforbindelser, hvori alle hydrogenatomer er erstattet med organiske rester som tri-laverealkylhalogensilan, f.eks. trimetyljodsilan eller cykliske, svovelholdige silaner, som 1,3-ditia-2,4-disila--cyklobutan eller 1,3,5-tritia-2,4,6-trisila-cykloheksan, hvilke silisiumatomer er substituert med hydrogenkarbon^ - rester som spesielt laverealkylrester, f.eks. 2,2,4,4- tetrametyl-1,3-ditia-2,4-disilacyklobutan eller 2,2,4,4,6,6-heksametyl-1,3,5-tritia-2,4,6-trisilacykloheksan etc.; reduserende kvaternærevklormetylen-iminiumsalter, spesielt
-klorider eller bromider, hvori iminiumgruppen er substituert med en bivalent eller to monovalente organiske rester som eventuelt substituert laverealkylen->eller laverealkyl-grupper, som N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; og komplekse metall-hydrider som natriumborhydrid, i nærvær av egnede aktiver-ingsmidler som kobolt-II-klorid samt borandiklorid.
Som aktiverende middel som anvendes sammen med de
av de ovenfor nevnte reduksjonsmidler, hvilke selv ikke oppviser Lewissyre-egenskaper, dvs. de i første rekke anvendes sammen med de ditionit-, jod- eller jern-II-cyanid-og de ikke-halogenholdige trivalente fosfor-reduksjonsmidler eller ved katalytisk reduksjon, er spesielt organiske karbon- og sulfonsyrehalogenider, videre svovel-, fosfor-eller silisiumhalogenider med samme eller større hydrolyse-konstant av annen orden enn benzoylklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, kloreddiksyre-klorid; pivalinsyreklorid, 4-metoksybenzosyreklorid, 4-cyanbenzosyreklorid, p-toluolsulfonsyreklorid, metansulfon-syreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyrediklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilan, videre egnede syre-anhydrider som trifluoreddiksyreanhydrid eller cykliske sultoner som etansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-heksansulton.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av oppløsningsmidler eller blandinger derav, deres utvalg bestemmes i første rekke ved oppløselighet av utgangsstoffet og valget av reduksjonsmiddelet, så f.eks. laverealkankarbonsyrer eller ester derav som eddiksyre og eddiksyreetylester, ved den katalytiske reduksjon og f.eks. eventuelt substituerte, som halogenerte eller nitrerte alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater som laverekarbonsyreester eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimetylformamid eller heksametylfosforamid, eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon, etc, sammen med de kjemiske reduksjonsmidler, hvorved disse oppløsnings-midler fortrinnsvis ikke inneholder vann. Herved arbeider man vanligvis ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 100°C, hvorved ved anvendelse av meget reaksjonsdyktige aktiver-ingsmidler kan reaksjonen gjennomføres ved lavere temperaturer .
I en forbindelse med formel VII er X som halogen eksempelvis klor, jod eller foretrukket brom. Egnede salter til rhodanhydrogensyren (tiocyansyre) er eksempelvis alkali-, jordalkali- eller også tungmetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller blysaltet eller også ammoniumsalter som er avledet av ammoniakk eller organiske nitro-genbaser, f.eks. ammoniumsaltet, eller mono-, di-, tri-eller tetralaverealkylammoniumsalter, hvori laverealkyl betyr metyl, etyl, isopropyl eller lignende.
Egnede isorhodanhydrogensyreestere er eksempelvis isorhodanhydrogenlaverealkylester, som også betegnes som laverealkylisotiocyanater, som metyl-, etyl-, propyl- eller butylisotiocyanat.
Kondensasjonen av forbindelser med formel VII med
et salt til rhodanhydrogensyren eller med rhodan gir forbindelser med formel (I), hvori Am er en fri, primær aminogruppe, mens kondensasjonen med en isorhodanhydrogensyre-ester gir en forbindelse med formel (I), hvori Am er en frisekundær aminogruppe, eksempelvis en laverealkylamino-gruppe.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et inert oppløsningsmiddel som en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol, en eter som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid som dimetylformamid, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som heksan, benzen eller toluol og lignende, eller også i blandinger derav, eventuelt under kjølning eller oppvarmning, dvs. ved temperaturer mellom ca. -80° til ca. +100°, fortrinnsvis mellom ca. -20° til ca. +20°, eventuelt i en inertgassatmosfære.
En forbindelse med formel VII, hvori X er halogen, kan også fremstilles in situ, eventuelt i nærvær av rhodan-hydrogensaltet, eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel VII, hvori X er hydrogen, i et av de nevnte oppløsningsmidler med et hypohalogenit, f.eks. natrium-eller kaliumhypobromit, eller med et halogen og en alkali-metallbase som et hydroksyd, karbonat eller alkoholat, f.eks. med brom og natriummetylat eller kaliumkarbonat. Denne halogenering finner sted fortrinnsvis under kjølning, f.eks.
ved ca. -15° til ca. 0°.
Em forbindelse med formel VII, hvori X er hydroksy, kan likeledes fremstilles in situ, eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel VII, hvori X er hydrogen, med et oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd.
Omsetningen av en forbindelse med formel VII, hvori X er hydrogen, med rhodanet, finner sted likeledes i et av de nevnte inerte oppløsningsmidler og under lignende reaksjonsbetingelser. Eventuelt kan også et syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel VII anvendes, som overføres i den frie forbindelse in situ, eller rhodanet kan dannes in situ, f.eks. av et rhodanid, f.eks. blyrhodanid, og et halogen, f.eks. brom.
Fremgangsmåte_e)__^Nitroserin2_ :
I en forbindelse med formel VIII er de funksjonelle grupper fortrinnsvis beskyttet.
Egnede nitroseringsmidler er salpetersyrling og derav avledede derivater som nitrosylhalogenider, f.eks. nitrosylklorid eller nitrosylbromid, saltet til salpetersyrling som alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumnitrit eller spesielt ester av salpetersyrling som laverealkylester, f.eks. butyl-, pentyl- eller spesielt iso-amylnitrit.
Når som nitroseringsmiddel anvendes et salt til salpetersyrlingen, gjennomføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en sterk uorganisk eller også organisk syre som klorhydrogensyre, svovelsyre, maursyre eller éddiksyre. Ved anvendelse av et ester til salpetersyrlingen gjennom-føres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en sterk base som et alkalimetallalkylat.
Nitroseringen gjennomføres i et egnet oppløsnings-middel som vann, en karbonsyre, f.eks. eddiksyre, et lavere alkohol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan eller benzen, eller i blandinger derav, under kjøl-ning eller oppvarmning, spesielt ved ca. -15° til værelsetemperatur.
Fr_emgangsmåte_f i_iAlkYl§Ei22_22_lS§E2am2Yi2EiS2_§Y_^Y§E2lS§Yl i<m>i222EHEE22l<:>I et utgangsmaterial med formel If er alkylerbare henhv. karbamoylerbare grupper, foruten den reagerende hydroksyiminogruppe, fortrinnsvis beskyttet.
Foretringen av den frie hydroksygruppe gjennomføres med et av de ønskede, eventuelt substituert laverealkyl-eller cykloalkylrest innførende konvensjonelt foretrings-middel.
Egnede foretringsmidler er eksempelvis diazo-forbindelser som diazolaverealkaner eller -cykloalkaner, f.eks. diazometan, diazoetan eller diazo-n-butan, som eventuelt i alkandelen kan være substituert. Disse reagenser bringes i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, cykloheksan, benzen eller toluol, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som et dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, eller et cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsnings- middelblanding, og alt etter diazoreagens under kjølning, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarmning, videre, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære, til anvendelse.
Ytterligere egnede foretringsmidler er ester av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike av sterke uorganiske eller organiske syrer som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller halogen-svovelsyre, f.eks. fluorsvovelsyre eller sterke organiske sulfonsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen som fluor substituerte laverealkansulfonsyrer eller aromatiske sulfonsyrer, som f.eks. eventuelt, f.eks. med laverealkyl som metyl, halogen, som brom eller nitro substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metansulfon-, triflourmetansulfon- eller p-toluolsulfonsyre, f.eks. dilaverealkylsulfater, som dimetylsulfat, videre fluorsulfonsyrelaverealkylester, f.eks. fluorsulfonsyre-metylester eller eventuelt halogen-substituert metansulfon-syrelavérealkylester, f.eks. trifluormetansulfonsyremetyl-ester. De blir vanligvis anvendt i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel som et eventuelt halogenert, som klorert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter som dioksan eller tetrahydrofuran eller en blanding. Derved anvender man fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler som alkalimetallkarbonater eller -hydro-genater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som vanligvis steriske, blokkerte, trilaverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin (fortrinnsvis sammen med laverealkyl-halogensulfater eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkylester), hvorved arbeides under kjølning, ved værelsetemperatur eller under oppvarmning, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20°C
til ca. 50°C og, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere foretringsmidler er tilsvarende acetaler f.eks. gem-laverealkoksylaverealkaner som 2,2-dimetoksy-propan, som finner anvendelse i nærvær av en sterk organisk sulfonsyre som p-toluolsulfonsyre, og et egnet oppløsnings-middel som et dilaverealkyl- eller laverealkylensulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller ortoester, f.eks. ortomaursyre-trilaverealkylester, f.eks. ortomaursyre-trietylester som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller i nærvær av en sterk organisk sulfonsyre, som p-toluolsulfonsyre, og et egnet oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan.
Ytterligere foretringsmidler er tilsvarende tri-R^-oksoniumsalter (såkalte Meerwein-salter), di-R^-O-karbenium-salter eller di-R^-haloniumsalter, hvori R^angir den rest som skal innføres, eksempelvis trilaverealkyloksoniumsalter samt dilaverealkoksykarbenium- eller dilaverealkylhalonium-salter, spesielt tilsvarende salter med komplekse, fluor-holdige syrer, som tilsvarende tetrafluorborater, heksafluor-fosfater, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietyl-oksoniumheksafluorantimonat, -heksaklorantimonat, -heksa-fluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksa-fluorfosfat eller dimetylbromonium-heksafluorantimonat. Man anvender disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel som en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid eller i en blanding derav, dersom nødvendig, i nærvær av en base som en organisk base, f.eks. et, fortrinnsvis sterisk blokkert, trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etylamin, og under kjølning, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarmning, f.eks. ved ca. -20°C til ca. 50°C, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere foretringsmidler er endelig tilsvarende 1 -R.j-3-aryltriazenforbindelser, hvori R^ betyr den rest som
skal innføres, og aryl betyr fortrinnsvis en eventuelt substituert fenylrest, f.eks. laverealkylfenyl som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-1-laverealkyl-triazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyl-triazen. Disse reagenser anvendes vanligvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks.
benzen, eller oppløsningsmiddelblandinger, og under kjøl-ning, ved værelsetemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 2 0°C til ca. 10 0°C, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Innføringen av en karbonylgruppe -C(=0)-NHRistedenfor hydrogenatomet skjer på i og for seg kjent måte ved karbamoylering. For denne hensikt blir en forbindelse med formel (If), hvori alle reaksjonsdyktige grupper, som ikke skal karbamoyleres eller som vil forbruke og tilintetgjøre reagensene, foreligger i beskyttet form, behandlet eventuelt trinnvis med et karbamoyleringsmiddel. Egnede karbamoyl-eringsmidler er reaksjonsdyktige derivater til karbamid-syren R-NH-C(=0)OH, spesielt isocyånatene R-N=C=0 eller de blandede anhydrider, f.eks. karbamidsyrekloridene R-NH-C(=0)Cl, som også kan fremstilles in situ av fosgen og et amin R-NH2.
Omsetningen med isocyånatene skjer i et av de vanlige inerte oppløsningsmidler, eksempelvis et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. benzen, xylol eller metylenklorid, et eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, eksempelvis et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, ved værelsetemperatur eller noe nedsatt eller forhøyet temperatur, omtrent mellom -20° og +50°.
For omsetning med et blandet anhydrid til karbamid-syren metalliseres først alkoholgruppen med fordel, eksempelvis med et alkalimetallhydrid, f.eks. natirium-eller litiumhydrid. De til hydroksygruppen metalliserte forbindelser med formel (If) kan først behandles med fosgen og deretter med aminet R-NH2og på denne art trinnvis karbamoyleres. Denne reaksjon finner likeledes sted i et inert oppløsningsmiddel og ved de ovenfor angitte temperaturer.
I en forbindelse med formel If, hvori alle funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, kan 7a-lavere-alkoksygruppen R_ innføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis idet man det nevnte mellomprodukt behandler etter hverandre med et aniondannehde middel, et N-halogene-ringsmiddel og en laverealkanol.
Et egnet aniondannende middel er i første rekke en metallorganisk base, spesielt en alkalimetall-, i første rekke en litium-organisk base. Slike forbindelser er spesielt tilsvarende alkoholater, som egnede litium-lavere-alkanolater, i første rekke litiummetylat, eller tilsvarende metall-hydrokarbonbaser, som litium-laverealkaner og litium-fenyl. Omsetningen med den anion-dannende metallorganiske base foretas vanligvis under kjølning, f.eks. fra ca. 0°C til ca. -80°C, og i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. en eter som tetrahydrofuran, ved anvendelse av litiummetylat også i nærvær av metanol, og, dersom nødvendig, i et lukkét kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Som N-halogenerende middel anvender man vanligvis
et sterisk hindret, organisk hypohalogenit, spesielt -klorit, og i første rekke en tilsvarende alifatisk hypohalogenit, f.eks. -klorit, som en tert.-laverealkyl-hypohalogenit, f.eks. -klorit. I første rekke anvender man tert,-butylhypoklorit som man omsetter med det ikke-isolerte produkt av anioniseringsreaksjonen.
Den N-halogenerte mellomforbindelse omdannes ved tilstedeværelse av et overskudd av anion-dannende base, spesielt av litiummetylat, under reaksjonsbetingelser og uten å være isolert i en 7-acylimino-cefemforbindelse, og denne overføres ved tilsetning av laverealkanol i en 7a-laverealkoksy-cefemforbindelse. Dersom nødvendig må av det N-halogenerte mellomprodukt avspaltes elementene av halogenhydrogen-, spesielt klorhydrogensyren; dette skjer under tilsetning av en halogenhydrogen-avspaltende base som et egnet alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. litium-tert.- butylat, hvorved denne reaksjon vanligvis finner sted under betingelser til anion- og N-halogenforbindelse-dannende reaksjonen, hvorved man arbeider i nærvær av metanol og istedenfor acyliminoforbindelsen kan få direkte 7a-laverealkoksy-cefem-forbindelsen. Man utgår vanligvis fra en forbindelse med formel If, hvori funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, omsetter denne med et overskudd av det anion-dannende middel, f.eks. litiummetylat eller fenyl-litium, i nærvær av metanol, behandler deretter med N-halo-generingsmiddelet, f.eks. tert.butylhypoklorit, og får så direkte den ønskede forbindelse med formel I, hvori funksjonelle grupper er beskyttet. Man kan også tilsette laverealkanolen etterhånden, hvorved man kan utføre dehydro-halogeneringen og tilsetningen av laverealkanolen ved noe høyere temperaturer enn de anion- og N-halogenforbindelse-dannende reaksjoner, f.eks. ved ca. 0°C til ca. -20°C, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ved de foran angitte reaksjoner som kan utføres under basiske betingelser, kan 3-cefemforbindelser, eventuelt delvis, isomeres til 2-cefemforbindelser. En dannet 2-cefemforbindelse eller en blanding av en 2- og en 3-cefem-forbindelse kan isomeres på i og for seg kjent måte til ønsket 3-cefemforbindelse.
Frem2an2§måte_h)__4Tioliserin2i<:>
I et utgangsmaterial med formel Ih er en egnet, med en heterocyklyltiogruppe utbyttbar rest R^<0>eksempelvis en av de nevnte acyloksygrupper , som en med en eventuelt substituert laverealifatisk karbonsyre forestret hydroksygruppe, eller en av de nevnte sulfonyloksygrupper R^. Slike forestrede hydroksygrupper R^<0>er spesielt acetyloksy, videre formyloksy og acetoacetyl; samt mesyloksy eller tosyloksy.
Omsetningen av en slik forbindelse med en heterocyklisk merkaptanforbindelse H-R^kan gjennomføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser i nærvær av vann og eventuelt et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel. De basiske betingelser kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base som et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske oppløsningsmidler kan anvendes f.eks. med vann blandbare alkoholer, f.eks. laverealkanoler som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverelakanoner som aceton, amider, f.eks. laverealkankarbonsyreamider som dimetylformamid, eller nitriler, f.eks. laverealkansyrenitriler som acetonitril,
og lignende. Omsetningen gjennomføres ved værelsetemperatur eller, alt etter reaksjonsdyktighet, under kjølning eller lett oppvarmning. Eventuelt kan tioliseringen skje i nærvær av i vann oppløselige salter til jodhydrogensyren og/eller tiocyansyren som tilsvarende alkali- , jordalkali-, ammonium- eller kvaternære ammoniumsalter innbefattet fase-transferierende salter. Egnede salter er eksempelvis litium-, kalium-, magnesium-, kalsium- og spesielt natrium- og tetra-n.-butylammoniumjodid. Omsetningen gjennomføres da foretrukket i konsentrerte vandige oppløsninger av disse salter.
I et utgangsmaterial med formel If foreligger foretrukket alle acylerbare grupper, foruten den 3-hydroksy-metylgruppe som skal acyleres, i beskyttet form.
Acyleringen skjer ifølge i og for seg kjente metoder ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylrest. Egnede acyleringsmidler er den frie syre selv eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav,
som et anhydrid, innbefattet et blandet anhydrid eller et indre anhydrid eller en aktivert ester.
Dersom en fri syre H-R^anvendes for acylering, anvender man egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-dicykloheksyl-eller N-etyl-N'-3-dimetyl-aminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol eller isoksazolinium-3'-sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksa-zoliniumperklorat eller en acylaminoforbindelse f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis
i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, dersom ønsket eller nødvendig, under kjølning eller oppvarmning og/eller i en inertgassatmosfære.
Et reaksjonsdyktig, dvs. esterdannende funksjonelt derivat av en syre er i første rekke et anhydrid av en slik syre, inklusive og fortrinnsvis et blandet anhydrid, men også et indre anhydrid, dvs. et tilsvarende keten eller et tilsvarende isocyanat. Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydrogensyre, dvs. de tilsvarende syreacider, med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre, eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f.eks. slike med organiske karbonsyrer, som med eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkyl-halvestere til karbonsyren, som etyl-eller isobutyl-halvesteren til karbonsyren, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluolsulfonsyre.
For omsetning med hydroksygruppen egnet aktivert ester er f.eks. ester med vinylogene alkoholer (dvs. enoler), som vinylogene laverealkenoler eller iminometylesterhalogenider som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt av karbonsyren og dimetyl-klor-metyliden-iminium-klorid med formel {(CH3)2N=CHC1}<©>Cl © ), eller arylester som 4-nitrofenyl-eller 2,3-dinitrofenylester, heteroaromatisk ester som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester eller diacyliminoester som succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin som et N-laverealkylert morfolin, som N-metylmorfolin eller en base av pyridin-type, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Den ovenfor angitte acylering foretas foretrukket
i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karbonsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkullstoff eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, ved værelsetemperatur, dersom nødvendig, ved senket eller forhøyet temperatur, ved ca. -40° til ca. +100°, foretrukket ved -10° til +40°, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan et syrederivat, dersom ønsket, dannes
in situ. Så får man f.eks. et blandet anhydrid ved behandling av en syre H-R^med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper, eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin som pyridin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat som et tilsvarende syrehalogenid eller eventuelt substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. trikloracetyl-klorid, med et halvester av et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat, og anvende det således oppnåelig bland-
ede anhydrid uten isolering.
For innføring av en karbamoylgruppe omsettes forbindelsen med formel If med et egnet karbonsyrederivat, spesielt med en isocyanat- eller karbaminsyreforbindelse som et silylisocyanat, f.eks. silyltetraisocyanat, et sul-fonylisocyanat, f.eks. klorsulfonylisocyanat, med et karbaminsyrehalogenid, f.eks. -klorid (som fører til N-usubsti-tuerte 3-aminokarbonyloksymetyl-forbindelser), eller deretter med et N-substituert isocyanat- eller med en N-mono-eller N,N- disubstituert karbaminsyre-forbindelse som et tilsvarende karbaminsyrehalogenid, f.eks. -klorid, hvorved man vanligvis arbeider i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel og, dersom nødvendig, under kjølning eller oppvarmning, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
lS§E22lS§Yl2£liEE§_<R>4i<:>
I en utgangsforbindelse med formel Ij frigjøres
den beskyttede karboksylgruppe R. på i og for seg kjent måte som ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis og eventuelt samtidig med andre beskyttede funksjonelle grupper.
Så kan man f.eks. en eventuelt i 2-stilling med en silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonylgruppe, en polycykloalkoksykarbonyl- eller en difenylmetoksykarbonyl-gruppe overføre i den frie karboksylgruppe ved behandling med et egnet surt middel som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt ved tilsetning av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol. En eventuelt substituert benzyl-oksykarbonylgruppe kan frigjøres f.eks. ved hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som en palladiumkatalysator. Videre kan man bestemte substituerte benzyloksykarbonylgrupper som 4-nitro- benzyloksykarbonyl, også med kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. zink, eller metallsalt som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenavgivende middel som sammen med metallet er i stand til å fremstille nascerende hydrogen, som en syre, i første rekke en karbonsyre eller a-hydroksykarbonsyre som spesielt eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, p-klormandelsyre, vinsyre og lignende, eller ved behandling med en alkohol eller tiol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, over-føre i den frie karboksylgruppe. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan man også omdanne en 2-halogen-laverealkoksykarbonylgruppe (eventuelt etter omdanning av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe i en 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller en aroylmetoksykarbonylgruppe i den frie karboksylgruppe, hvorved en aroylmetoksykarbonylgruppe likeledes kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenolat eller natriumjodid. En substituert silyletoksykarbonylgruppe kan over-føres også ved behandling med et salt av fluorhydrogensyren, som gir fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, i nærvær av et makrocyklisk polyeter ("kroneeter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base som tetraalkylammoniumfluorid eller tri-alkylarylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid, i den frie karboksylgruppe. En polyhalogen-aryloksykarbonylgruppe som pentaklorfenyloksykarbonylgruppen, forsåpes under milde basiske betingelser som ved fortynnet natronlut eller organiske baser i nærvær av vann, til den frie karboksylgruppe.
En f.eks. ved silylering eller stannylering beskyttet karboksylgruppe kan frigjøres på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vann eller et alkohol.
Overføringen av den frie karboksylgruppe i en forbindelse med formel Ik i en forestret karboksylgruppe, spesielt i en slik som under fysiologiske betingelser er spaltbar, skjer ifølge i og for seg kjente forestrings-metoder, eksempelvis idet man forestrer en forbindelse med formel Ik, hvori andre funksjonelle grupper som amino-, hydroksy- eller sulfogrupper, foreligger eventuelt i beskyttet form, eller med hensyn til karboksylgruppen som skal forestres, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, eller et salt derav, med et tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav.
Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater til karboksylgruppen som skal forestres, er anhydrider, spesielt blandede anhydrider, og aktivert ester.
Forestringen av den frie karboksylgruppe med det ønskede alkohol gjennomføres i nærvær av et kondensasjons-middel.
Vanlige kondensasjonsmidler er karbodiimider, f.eks. N,N'-dietyl, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksyl- eller N-etyl-N<1->3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol eller isoksazolin-ium-3'-sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksazoliniumper-klorat eller en acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis
i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks.metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, dersom ønsket eller nødvendig, under kjølning eller oppvarmning og/eller i en inertgassatmosfære.
Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydrogensyre, dvs. de tilsvarende syreacider, med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre, eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f.eks. slike med organiske karbonsyrer, som med eventuelt, f.eks. med halogen som fluor eller klor, substituerte laverealkankarbonsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre, som med etyl- eller isobutylhalvesteren av karbonsyren, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyre, f.eks. p-toluolsulfonsyre.
For reaksjon med alkoholet egnede aktiverte estere er f.eks. ester med vinylogene alkoholer (dvs. enoler),
som vinylogene laverealkenoler, eller iminometylesterhalogenider som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt av karbonsyren og dimetyl-klormetyliden-iminium-klorid med formel {(CH3)2N=CHC1} © Cl © ), eller arylester som 4-nitrofenyl- eller 2,3-dinitrofenylester, heteroaromatisk ester som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoester som succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid, gjennomføres foretrukket i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin som et N-laverealkylert morfolin, som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-type, f.eks. pyridin, en organisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd.
De ovenfor angitte acyleringer foretas foretrukket
i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karbonsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkullstoff eller
klorbenzen, et keten, f.eks. aceton, et ester, f.eks. eddiksyreetylester eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, ved værelsetemperatur, dersom nødvendig, ved senket eller forhøyet temperatur, ca. ved -40° til ca. +100°, foretrukket ved -10° til +40°, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan syrederivatet, dersom ønsket, dannes in situ. Så får man f.eks. ét blandet anhydrid ved behandling av karbonsyren med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper, eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin som pyriolin eller 4-metylmorfolin eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat, som et tilsvarende syrehalogenid eller eventuelt beskyttet laverealkankarbonsyre, f.eks. trikloracetyl-klorid, med en halvester av et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat, og anvender det således erholdelige blandede anhydrid uten isolering.<1>
I en forbindelse med formel XVIII er Y brom, jod eller foretrukket klor.
Aminene Am-H anvendes i fri form, dvs. som ammoniakk, laverealkylamin, som metyl-, etyl-, propyl- eller butylamin eller dilaverealkylamin som dimetyl-, dietyl-, di-propyl-, dibutyl-, metyl-etyl-, etyl-propyl-, metylbutyl-, propyl-butylamin, eller lignende, eller i form av metall-amider derav, eksempelvis som alkalimetallamid, som litium-, natrium- eller kaliumamid.
Utbytningsreaksjonen finner fortrinnsvis sted i et inert organisk oppløsningsmiddel som benzen, toluol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller lignende, eller, ved ut-bytning av Y mot NH2også i flytende ammoniakk, hvorved eventuelt baser som binder syren H-Y som tertiære aminer, f.eks. etyl-diisopropylamin, pyridin eller lignende kan tilsettes.
Omsetningen skjer, alt etter reaksjonsdyktighet,
ved værelsetemperatur eller under kjølning eller oppvarmning, mellom ca. -70° og ca. +100°, foretrukket mellom ca.
-70° og ca. +50°.
^YSE§lt5i22_§Y_S§§ISYttelses<g>ru<p>_ger:
I en fremstilt forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, amino-, hydroksy-, merkapto-og/eller sulfogrupper, på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig frigjøres.
Overføringen av en beskyttet i en fri karboksylgruppe kan skje ifølge fremgangsmåten j).
En beskyttet aminogruppe, f.eks. Am, frisettes på
i og for seg kjent og etter arten av beskyttelsesgruppene på forskjellig måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. En 2-halogen-laverealkoksykarbonylaminogruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksy-karbonylgruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe), en acylmetoksykarbonylaminogruppe eller en 4-nitrobenzyloksy-karbonylaminogruppe kan frisettes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en karbon- eller a-hydroksykarbonsyre som vandig eddiksyre, en aroylmetoksykarbonylgruppe kan også frigjøres ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenolat, og en 4-nitro-benzyloksykarbonylamino-gruppe kan også frigjøres ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, en difenylmetoksykarbonylamino-, tert.-laverealkoksykarbonylamino-, 2-(S1) (S,,) (S3)-silyl-etoksykarbonylamino- eller polycykloalkoksykarbonylamino-gruppe kan frigjøres ved behandling f.eks. med maur- eller trifluoreddiksyre, en eventuelt substituert benzyloksy-karbonylaminogruppe frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrerings-
katalysator som en palladiumkatalysator, en triarylmetyl-gruppe frigjøres f.eks. ved behandling med vandig mineralsyre og en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En av 2-halogenacetyl som 2-klor-acetyl, beskyttet aminogruppe av dannet kondensasjonsprodukt kan frisettes ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt som et alkalimetalltiolat av tiourinstoffet og følgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse. En av en substituert-silyletoksykarbonylgruppe beskyttet aminogruppe kan også overføres ved behandling med et salt av fluorhydrogensyren som gir fluorid-anioner, som ovenfor angitt ved frigjøringen av en tilsvarende beskyttet karboksylgruppe, i den frie aminogruppe. En fosfor-, fosfon- eller fosfinamidogruppe kan overføres ved behandling med en fosforholdig syre som en fosfor-, fosfon- eller fosfinsyre, f.eks. ortofosforsyre eller poly-fosforsyre, et surt ester derav, f.eks. monometyl-, mono-etyl-, dimetyl- eller dietylfosfat eller monometylfosfon-syre eller et anhydrid derav, som fosforpentoksyd og lignende, i den frie aminogruppe.
En i form av en acidogruppe beskyttet aminogruppe overføres på i og for seg kjent måte ved reduksjon i den frie aminogruppe, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen og en hydreringskatalysator som platinoksyd, palladium eller også Raney-nikkel, eller også ved zink og syre, som eddiksyre.
Den katalytiske hydrering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20 til 25°, eller også ved senket eller forhøyet temperatur.
En av en acylgruppe, en silyl- eller stannylgruppe eller av en eventuelt substituert a-fenyllaverealkylrest beskyttet hydroksygruppe frisettes som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En av 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe frisettes ved basisk hydrolyse og en av en 2-oksa- eller 2^-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest beskyttet hydroksygruppe frisettes ved acidolyse.
En beskyttet sulfogruppe frisettes analogt en beskyttet karboksylgruppe.
Fortrinnsvis velges beskyttelsesgruppen slik at de alle samtidig kan avspaltes, eksempelvis acidolytisk som ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre, eller reduktivt, som ved behandling med zink og iseddik eller med hydrogen og en hydreringskatalystor som en palladium/ karbon-katalysator.
De beskrevne spaltingsreaksjoner gjennomføres i henhold til i og for seg kjente betingelser, dersom nødvendig under kjølning eller oppvarmning, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Saltdannelse :
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Så kan man danne salter av forbindelser med formel I med syre-grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede karbonsyrer, f.eks. natrium-saltet til a-etylkapronsyre eller natriumbikarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet amin, hvorved man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller kun et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f .eks. ved behandling med en syre eller en egnet anioneutbytterreagens. Indre salter av forbindelser med formel I hvilke inneholder en fri karboksylgruppe, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med flytende ioneutbyttere.
Salter kan overføres på vanlig måte i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling
med et egnet basisk middel.
Fremgangsmåten omfatter også slike utførelsesformer hvoretter som mellomprodukter dannede forbindelser anvendes og restlige fremgangsmåtetrinn utføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn; videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater og dannes under reaksjonen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer, og reak-sjonsbetingelsene velges slik at man oppnår de foran som særskilt foretrukne angitte forbindelser.
Utgangsforbindelser med formel II samt tilsvarende forbindelser med beskyttede funksjonelle grupper er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsforbindelser med formel III og fremgangsmåte for deres fremstilling er hittil ikke blitt kjent. Disse forbindelser kan fremstilles ifølge følgende reaksjons-skjerna:
Trinn_1_i
Forbindelser med formel IX er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
I de kjente forbindelser med formel IX overføres
en primær eller sekundær aminogruppe ifølge en av de vanlige fremgangsmåter, f.eks. acylering eller silylering og lignende eller alkylering, i en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am<1>. En beskyttet aminogruppe Am' er en av de under Am angitte beskyttede aminogrupper, spesielt en av de nevnte acylaminogrupper som spesielt tert.-butoksykarbonylamino eller N-metyl-tert.-butoksykarbonylamino. En tertiær amino-
gruppe Am<1>er f.eks. en av de nevnte dilaverealkylamino-grupper..Ved alkyleringen kan alkylgruppen eventuelt først gå til ringnitrogenatomet i 4-stilling, hvorpå ved oppvarmning til ca. 100° en omalkylering opptrer i ekso-aminogruppen. En slik alkylering og omleiring finner sted eksempelvis også ved metyleringen av 5-amino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol.
Tr i nn _ 2 2.
En forbindelse med formel XI, eventuelt i forestret form, fås idet man karboksylerer en forbindelse med formel X. Karboksyleringen skjer på i og for seg kjent måte, idet man metalliserer en forbindelse med formel X og behandler med karbondioksyd. Som metalliseringsmiddel tjener spesielt organolitiumforbindelser som laverealkyllitium, f.eks. metyl-, etyl- eller butyllitium, aryllitium, f.eks. fenyl-litium, eller litiumamider som litiumdilaverealkylamider, f.eks. litiumdiisopropylamid, og lignende. Metalliseringen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan, benzen eller et tertiært amin eller diamin, f.eks. tetrametyletylendiamin, og lignende, ved lave temperaturer, ca. ved 0° til -80°. Deretter innledes ved samme temperatur karbondioksyd eller metalliser-ingsblandingen helles på tørris. Dersom man istedenfor karbondioksyd benytter en halogenmaursyreester, får man et ester av en syre med formel XI.
En ester kan man også få, eventuelt bare som bi-produkt, når man karboksylerer forbindelser med formel X, hvori Am<1>er en av forestret karboksyl beskyttet sekundær aminogruppe. Derved kan acylbeskyttelsesgruppen vandre fra aminogruppen på metylkarbanionet i 3-stilling, slik at etter opparbeidelse resulterer en forbindelse med formel XI, hvori Am<1>er en fri sekundær aminogruppe og hvori karboksylgruppen foreligger i forestret form. Eksempelvis gir 5-(N-metyl-N-tert.-butoksy-karbonylamino)-3-metyl-1,2,4-tiadiazol ved behandlingen med litiumdiisopropylamid 2-(5-metylamino- -1,2,4-tiadiazol-2-yl)eddiksyre-tert.-butylesteren. Opp-arbeidelsen av reaksjonsblandingen skjer ved behandling med vann og syre eller base og ekstraksjon på vanlig måte.
Trirm_3 £
En a-ketoforbindelse med formel XII eller en ester derav fås idet man behandler forbindelsen med formel XI eller et ester derav med et egnet oksydasjonsmiddel. Tall-rike slike oksydasjonsmidler er kjente. Foretrukket anvendes selendioksyd. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløs-ningsmiddel som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin, eller lignende, ved senket eller for-høyet temperatur, ca. ved 0° til ca. 100°, foretrukket ved værelsetemperatur opp til ca. 80°C.
Trinn_4a£
En forbindelse med formel III eller et ester derav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am<1>, fås idet man behandler en forbindelse med formel XII eller et ester derav med et hydroksylamin med formel f^N-O-R-i (V) . Reaksjonen kan utføres som beskrevet under fremgangsmåte b).
Trinn_4b)_£
En forbindelse med formel III eller et ester derav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am<1>, kan også fås idet man nitroserer en forbindelse med formel XI eller et ester derav og om ønsket overfører en fått forbindelse med formel III, hvori R^betyr hydrogen, i en forbindelse med formel III, hvori R^står for eventuelt substituert laverealkyl. Nitroseringen kan gjennomføres som beskrevet under fremgangsmåte e) og alkyleringen kan gjennom-føres som beskrevet under fremgangsmåte f).
Trinn_4c)_£
En forbindelse med formel III eller et ester derav, hvori Am betyr en fri primær eller sekundær aminogruppe, kan også fås idet man behandler en forbindelse med formel XIII eller et ester derav, hvori X betyr halogen eller hydroksy og har den ovenfor angitte betydning, med et salt til rhodanhydrogensyren, henhv. en isorhodanhydrogensyre-ester eller behandler forbindelsen med formel XIII, hvori X er hydrogen, med rhodan. Ringslutningsreaksjonen med saltet til rhodanhydrogensyren eller med rhodan gjennomføres som beskrevet under fremgangsmåte d).
En forbindelse med formel III eller et ester derav, hvori Am betyr en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, kan også fås idet man omsetter en forbindelse med formel XIX eller et ester derav, hvori Y er halogen og R^har den ovenfor angitte betydning, med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid derav. Utbytningen av halogen Y, f.eks. av klor, mot aminogruppen Am skjer som beskrevet under fremgangsmåte 1).
I en forbindelse med formel III kan en beskyttet aminogruppe Am<1>overføres i en fri aminogruppe eller i en på annen måte beskyttet aminogruppe, eller dersom R^er hydrogen, kan gruppen =N-OH foretres eller karbamoyleres analogt fremgangsmåte f). Fåtte estere av forbindelser med formel III overføres på i og for seg kjent måte i de frie karbonsyrer.
Reaksjonsdyktige derivater av forbindelser med formel III som egner seg for acylering, fremstilles på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ.
Forbindelser med formel XIII fås utgående fra forbindelser med formel XIV over forbindelser med formel XV
i henhold til trinnene 6 og,7.
Trinn_5_£
Forbindelser med formel XV, hvori R° er laverealkyl, og R^har den ovenfor angitte betydning, og hvori karboksylgruppen eventuelt er beskyttet, kan fås idet man til en forbindelse med formel XIV, hvori har den ovenfor angitte betydning og hvor de funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, tilleirer alkoholen HOR°. Tilleiringen av alkoholen til nitrilen skjer på i og for seg kjent måte i nærvær av en syre, f.eks. en halogenhydrogensyre som saltsyre, ved senket eller forhøyet temperatur, foretrukket mellom ca. -30° til +40°, spesielt omkring ca. 0°. Omsetningen gjennomføres i et hvilket som helst inert oppløsningsmiddel, foretrukket i alkoholen H0R° selv. Man får syreaddisjons-saltet til iminoesteren med formel XV eller et beskyttet derivat derav.
Trinn_6^
En forbindelse med formel XV, hvori R° betyr laverealkyl og R.J har den ovenfor angitte betydning, et derivat derav, hvori funksjonelle grupper er beskyttet eller et syreaddisjonssalt derav, overføres ved behandling med ammoniakk i en forbindelse med formel XIII, hvori X er hydrogen og hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet. Istedenfor ammoniakk kan også ammoniumhydroksyd eller ammoniumklorid anvendes. Omsetningen med ammoniakk i et vandig eller ikke-vandig oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -30° til ca. +40°. I en forbindelse med formel XIII, hvori X er hydrogen, kan denne substitueres med halogen, som beskrevet under fremgangsmåte d).
Trinn_7 j_
Forbindelser med formel XIX, hvori Y angir halogen og R.J har den ovenfor angitte betydning, ester eller salter derav fås idet man omsetter en forbindelse med formel XIII, hvori X er hydrogen, eller et ester eller et salt derav,
med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, hvori Y har den ovenfor angitte betydning.
I utgangsmaterialet og i produktet med formel XIX
er Y foretrukket klor. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en av de H-Y baser som nøytraliserer dannet halogenhydrogen> i et organisk eller organisk-vandig oppløsningsmiddel eller
oppløsningsmiddelblanding. Som baser kan anvendes organiske baser som tertiære aminer, f.eks. trilaverealkylaminer som trimetylamin, etyldiisopropylamin, eller aromatiske aminer som pyridin eller uorganiske baser, f.eks. alkalimetall-hydroksyder som litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, eller lignende, foretrukket i støkiometriske mengder. Som oppløsningsmiddel tjener vann, organiske oppløsningsmidler som alkohol, f.eks. metanol eller etanol, halogenhydro-karboner som metylenklorid eller kloroform, amider som dimetylformamid, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, eter som dioksan, tetrahydrofuran, eller lignende, eller eventuelt blandinger eller vandige emulsjoner derav, hvilket forbedrer emulgering, eventuelt kan være tilsatt et emulgeringsmiddel som natriumdodecylsulfat. Omsetningen gjennomføres ved værelsetemperatur, under kjølning eller lett oppvarmning, alt etter reaksjonsdyktighet, dvs. ved ca. -15° til ca. +50°, foretrukket ved ca. -10° til ca. +20°.
Forbindelser med formel IV fås ved acylering av forbindelser med formel II med forbindelser med formel XII eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav.
Forbindelser med formel VI kan fås som biprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel I under basiske betingelser. De må ikke foreligge i ren form, man kan også anvendes i blanding med forbindelser med formel I.
Forbindelser med formel VII fås ved acylering av forbindelser med formel II med forbindelser med formel XIII, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, eller analogt trinnene 6 og 7, utgående fra forbindelser med formel over forbindelser med formel
som på sin side også kan fås ved acylering av forbindelser med formel II med forbindelser med formel XIV henhv. XV, eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater derav.
Forbindelser med formel VIII kan fås av forbindelser med formel II ved acylering med forbindelser med formel XI, eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater derav, i henhold til fremgangsmåte a), eventuelt kan gruppene Am, R2, R3 og R^ overføres i andre grupper Am, R2, R3eller R4, hvorved fremgangsmåter kan anvendes som de som er angitt for tilsvarende reaksjon for fremstilling av forbindelser med formel I. Forbindelser med formel VIII, hvori R4er karboksy og deres farmasøytisk anvendbare salter og deres fysiologisk', spaltbare ester har lignende antibiotiske egenskaper som de aktive forbindelser med formel I. Disse forbindelser og fremgangsmåtene for deres fremstilling er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formlene (If) til (Ik) faller
under den generelle formel I og kan fås ifølge en av fremgangsmåtene a) til e). Også ved disse forbindelser kan tilstedeværende grupper Am, R1, R2, R3eller R4overføres i andre grupper Am, R1, R2, R3eller R4, hvorved hensiktsmessig kan anvendes fremgangsmåter som de som er angitt for tilsvarende omsetninger for fremstilling av forbindelser med formel I.
Forbindelser med formel XVIII kan fremstilles på forskjellige måter, eksempelvis analogt fremgangsmåten a),
c), f), i), j).eller k) eller trinnet 7, spesielt idet man analogt fremgangsmåte a), acylerer i en forbindelse med
formel II, hvori R2, R3 og R4har de angitte betydninger,
og hvori 78-aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som tillater acylering, acylerer 73-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karbonsyre med formel XIX, eller idet man, analogt trinn 9, omsetter en forbindelse med formel VII, hvori X betyr hydrogen og , R2, R-j°9R4^ar ^e angitte betydninger, eller et salt derav, med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, og dersom ønsket gjennomfører de ved fremstillingen av forbindelsene med formel I nevnte etterfølgende operasjoner.
De nye mellomprodukter og utgangsforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av aktivsubstansen sammen eller i blanding med et uorganisk eller organisk, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg for ytre, rektal, oral eller fortrinnsvis for parenteral administrer-ing. Egnede former av slike preparater er salver, supposi-torier, tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller.
Fortrinnsvis anvender man de farmakologisk uvirk-somme forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse i form av injiserbare, f.eks. intramuskulær eller intra-venøs, administrerbare preparater eller av infusjonsopp-løsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner hvorved disse kan fremstilles før bruk f.eks. av lyofiliserte preparater, hvilke inneholder virkesubstansen alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmiddel, oppløselighetsformidler, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller puffer. De foreliggende farmasøytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangs-måte, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater opp til 100% av aktiv-stoffet. Alt etter art av infeksjon og tilstand av den infiserte organismus anvender man daglige doser fra ca.
0,5 g til ca. 5 g s.c. for behandling av varmblodige vesener fra ca. 70 kg vekt.
De følgende eksempler tjener for illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer angis i Celsiusgrader.
I eksemplene anvendes følgende forkortninger:
BOC: tert.-butyloksykarbonyl
F.: Smeltepunkt
Tynnsjiktskromatografi: Opti-UPC^2~plater fra firma Antec er med silikagel belagte glassplater, hvorved silika-gelen ble behandlet med dodecyltriklorsilan (for kromatografi med omvendt fase).
Eksemp_el_a )_£ 5-tert^butoksYkarbonYlamino-3 tia^ia52l.L
En suspensjon av 20,0 g (0,174 mol) 5-amino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol (DBP 955 684) i 100 ml BOC-anhydrid omrøres ved 100° (badtemperatur) 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, de flyktige andeler fjernes i vakuum og det delvis krystalline residuum renses'ved omkrystallisering av iso-propylalkohol. Man fås så 18,2 g av tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,65 (silikagel, eddikester). UV-spektrum (etanol): X maks (e) 222 (4000); 245 (8250) nm. IR-spektrum (Nujol): Karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,90; 6,45; 8,75 y;
F.: 136-7°.
Eksemp_el_b )_£ Zzi^ Z%^% i.^] i% 2} S^ Y^^^ 2^ Y.^^ i^ 2zl±ZLåz%^^^ 2^ :Z 3-y_l leddiks Y£2.i
En frisk tilberedet oppløsning av litiumdiisopropylamid i 100 ml abs. tetrahydrofuran (av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 104 ml (0,208 mol) av en ca. 2 N opp- løsning av butyllitium i heksan) tilsettes ved -78° under nitrogen med 10,0 g (0,046 mol) 5-tert.butoksykarbonylamino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 50 ml abs. tetrahydrofuran og omrøres 30 min. ved denne temperatur. Etter oppvarmning av reaksjonsblandingen på -30° innledes C02under 30 min. Oppløsningen tilsettes med 100 ml vann og fortynnes med
50 ml dietyleter. Den organiske fase fraskilles, den vandige
fase stilles med 2 N saltsyre på pH 2,0 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet utfelles av dietyleter. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,40 (silikagel; kloroform:
metanol:iseddik 85:12:3); F.: 16 3-5°; UV-spektrum (metanol): X maks (e) 215(5250); 245(8250) nm; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,85; 2,90; 3,15; 6,45 y.
Eksempel_c )_j_ 2-^5-tert ^butoksYkarbonYlamin^ ^iå£2il5lYi!l2-oksoeddiksYre^
En suspensjon av 5,0 g (19,25 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre og 4,2 g selendioksyd i 100 ml abs. dioksan omrøres 3 timer ved 80°. Etter filtrering av reaksjonsblandingen inndampes filtratet i vakuum. Residuet fortynnes med 150 ml etylacetat og ekstraheres med vandig natriumbikarbonatoppløsning. Etylacetat-fasen fraskilles, vaskes med vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får enhetlig 5-tert.butoksykarbonylamino-3-formyl-1,2,4-tiadiazol med Rf-verdi 0,65 (silikagel, kloroform:metanol: iseddik 85:12:3) IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,90; 5,80; 6,15; 6,50; 8,70 y. Den vandige natriumbikarbonatfase innstilles med 2 N saltsyre på pH 1,0 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får så den enhetlige tittelforbindelse i form av et skum med Rf-verdi 0,30 (silikagel, kloroform:metanol:iseddik 85:12:3); UV-spektrum (metanol:X maks (e) 219(7150); 243(7900) nm; IR- spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd 3,10; 5,80; 6,15; 6,45; 8,60 y.
Eksemp_el_d)_£ 2-|5-tert^butoksYk§r^onYlamino diazol-3-Yli~2^Z )_-metoksYimino
En suspensjon av 3,4 g (12,4 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre, 1,11 g (13,35 m mol) metoksyaminhydroklorid og 1,1 ml pyridin i 70 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet fortynnes med 100 ml etylacetat og 100 ml vann, den vandige fase innstilles med 2 N HCl på pH 2 og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet består av en ca. 9:1 Z/E-isomerblanding. Tittelforbindelsen fås som enhetlig produkt ved fraksjonert krystallisasjon av metylenklorid. Rf-verdi: 0,30 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23); F.: 137-39° (Spaltning); IR-spektrum: karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,75; 2,90; 5,85; 6,18; 6,45; 9,60 y; UV-spektrum (metanol): X maks (e): 234(22250) nm.
Eksemp_el_e )_£ 5-^N-metYilN-tert^butokSYkarb m§tYilli2iiltiadiazol
En suspensjon av 15 g (116,3 m mol) 5-N-metylamino-3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 55 ml BOC-anhydrid omrøres ved 100° (badtemperatur) 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, de flyktige deler fjernes i vakuum og residuet kromatograferes (silikagel, toluol/stigende andeler etylacetat). Man får så 22,3 g av tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,65 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). F.: 47-48°. IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,90; 6,55; 8,80 y.
Eksemp_el_f )_£ Zzi^ Z^ Z^^ Y. l.^ ii^ 2zli. Zz. lz% i^^^ 2] :Z2zlllz
En frisk tilberedet oppløsning av litiumdiisopropyl amid i 30 ml abs. tetrahydrofuran {av 7,8 ml (55,2 m mol) diisopropylamin og 30 ml av en ca. 2 N oppløsning av butyllitium i heksan} tilsettes ved -78° under nitrogen med 3,15 g (13,8 m mol) 5-(N-metyl-N-tert.butoksykarbonylamino)-3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 15 ml abs. tetrahydrofuran og omrøres 50 min. ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen eller under omrøring på fast CC^og omrøres under 30 min. Oppløsningen tilsettes med 60 ml vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fase innstilles med 2 N saltsyre på pH 2,0 og reekstraheres med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Etter kromatografi av residuet på silikagel med toluol/stiende andeler etylacetat får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,50 (silikagel, etylacetat) F.: 91-92°. IR-spektrum (CI^C^): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,90; 5,80; 8,65 y.
Eksempel_2ii 2-^5-N-metYlamino-2i2i4-tiadia
En suspensjon av 2,3 g (10,0 m mol) 2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.butylester og 3,0 g selendioksyd i 50 ml abs. dioksan omrøres 3 timer ved 90°. Etter filtrering av reaksjonsblandingen inndampes filtratet i vakuum. Residuet rives med dietyleter. Man får så restforbindelsen med Rf-verdi 0,55 (silikagel, kloroform/ metanol 9:1). IR-spektrum (CH^Clj): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 5,90; 6,25; 9,35; 9,70 y.
Eksempel _K)_£ 2-^5-N-metylamino-2i2i4-tiadiazo m2É2lSEYimi22l2^^ilS§Y£§z£§£tibutYi2ster
En suspensjon av 2,0 g (8,0 m mol) 2-(5-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre-tert.butylester, 0,736 g (8,64 m mol) metoksyaminhydroklorid og 0,72 ml pyridin i 50 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsetemperatur, inndampes deretter i vakuum. Residuet, som består av de begge Z- og E-isomerer av tittelforbindelsen, krystalliseres fraksjonert av en blanding av metylenklorid/ etylacetat. Man får det enhetlige Z-isomer med Rf-verdi 0,75 (silikagel, kloroform/metanol 9:1). F.: 153-155°. IR-spektrum ( CR^ Cl^): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 6,25; 9,50 y. Ved preaparativ skiktkromatografi av moderluten (silikagel, kloroform/metanol 95:5) får man E-isomeren med Rf-verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 9:1).
Eksemgel_2!i_2-^5-N-metYlamin^
En blanding av 1,5 g (6,24 m mol) 2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre-tert.-butylester i 15 ml metylenklorid tilsettes ved værelsetemperatur med 15 ml trifluoreddiksyre og omrøres under 40 min., deretter innrøres i 200 ml dietyleter/heksan 1:2. Bunnfallet isoleres ved filtrering, oppløses i vann og den vandige fase stilles med vandig natriumbikarbonatoppløsning på pH 5,3. Den vandige oppløsning inndampes delvis og tilsettes etterfølgende med abs. etanol. Det utfelte bunnfall isoleres ved filtrering og vaskes med dietyleter. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,35 (silikagel, s-butanol/ iseddik/vann 67:10:23). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,80; 3,05; 5,85; 6,20; 6,40;
9,50 y.
Forbindelsen fra eksempel i) kan også fremstilles ifølge de følgende eksempler j) til m): Eksemp_el_ j )_£ 2-^5-N-metYl-N-tert^butokSYk ./.4-tiadiazol-3-Yli-eddiksYre-t 2li5-N-metYlamino-1_i2i4-tiadiazo butYlester
En frisk tilberedet oppløsning av litiumdiisopropylamid i 200 ml abs. tetrahydrofuran {av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 110 ml av en ca. 2 M oppløsning av butyllitium i heksan} tilsettes ved -78° under nitrogen med 21,0 g (92,0 m mol) 5-(N-metyl-N-tert.butoksykarbonylamino)- 3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 100 ml abs. tetrahydrofuran og omrøres 1 time ved denne temperatur. Deretter oppvarmes til -20° og tilsettes med 200 ml vann. Blandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes (silikagel, toluol/stigende andeler etylacetat).
Man får den enhetlige 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.-butylester med Rf-verdi 0,80 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,78; 5,85; 6,60 y, samt enhetlig 2-(5-N-metylamino-1,2,4-riadiazol-3-yl)-eddiksyre tert.-butylester med Rf-verdi 0,50 (silikagel, etylacetat).
Eksemp_el_k)_ j___2-^5-N-metYl-N-t /.iztiadiazol-S-yll-g-okso-
Av 5,0 g (15,2 m mol) 2-(5-N-metyl-N-tert.butoksykarbonylamino- 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-yl)'-eddiksyre-tert .butylester og 4,2 g selendioksyd i 75 ml dioksan får man analogt eksempel g) tittelforbindels en med Rf—verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 95:5). F.: 96-98°. IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,80; 5,90; 6,60 y.
Eksempel _l)_j___2-j,5-N-me tyl-N^ter , ^i^^^-tiadiazol-^-Yli-^-Z-metokSYimino^eddiksYre^tert^ 2ii£Yi§§£2E
Av 6,3 g (18,3 m mol) 2-(5-N-metyl-N-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-eddiksyre-tert.-butylester, 1,65 g metoksyaminhydroklorid og 1,6 ml pyridin i 40 ml 95% etanol får man analogt eksempel h) tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,80 (silikagel-kloroform/metanol 99:1). F.: 125-127°; IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,78; 5,90; 6,62; 8,90 y.
Eksempel _m)_£ 2-^S-N-metylamino-K^^-tiadia<m>2£2?S§Yi<m>iD22^^i?S§Y^§
Tittelforbindelsen kan fås analogt eksempel i) av 0,5 g (1,34 m mol) -2-(5-N-metyl-N-tert.butoksykarbonylamino^ 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre-tert.butylester og 5 ml trifluoreddiksyre.
Eksempel_n)_:_ 2-^5-N-metyl^N-tert^butoksYka li^i^-tiadiazol^S-Ylii2-Z-metoksYimino-eddiksYr§
En oppløsning av 500 mg (2,30 m mol) 2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre i 7,5 ml vann tilsettes 0,48 ml trietylamin i 7,5 ml dioksan og omrøres under 10 min. ved værelsetemperatur, deretter tilsettes 615,5 mg 2-(tert.butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril og omrøres under 4 timer ved 40°. Etter tilsetning av ytterligere 300 mg 2-(tert.butoksykarbonyl-oksyimino)-2-f enylacetonitril omrøres ytterligere 16 timer ved 40°, deretter fortynnes med dietyleter og ekstraheres med vann. Den vandige fase innstilles med 20% sitronsyre på pH 3,0 og ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,60 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23).
Eksempel _o]_^__2-^5-tert ^butoksyk diazol-3-ylReddiksyrernetylester
En blanding av 30,0 g (0,115 mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre i 350 ml metylenklorid tilsettes etter hverandre med 26,16 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid, 5,13 ml abs. metanol og 1,71 g 4-pyrrolidinopyridin og omrøres under 3 timer ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av ytterligere 0,5 ml abs. metanol og 2,6 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid omrøres ytterligere 60 min.. Bunnfallet avfiltreres, filtratet vaskes etter hverandre med vandig natriumbikarbonatopp-løsning, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet rives med dietyleter. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,50 (silikagel, toluol:etylacetat 1:1). IR-spektrum (CI^C^) : karakteristiske absorps jonsbånd ved 2,90; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70 y.
Eksempel_2ii 2-^5-tert^butoksYkarbonYla^ 5lYill2-oksoeddiksYre-metYi§§ter
En suspensjon av 20,0 g (73,18 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre-metylester og 22,0 g selendioksyd i 330 ml abs. dioksan omrøres 3 timer ved 95°. Etter filtrering av reaksjonsblandingen inndampes filtratet i vakuum. Residuet fortynnes med etylacetat, vaskes etter hverandre med vann, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får tittelforbindelsen i form av et skum med Rf-verdi 0,35 (silikagel, toluol:etylacetat 1:1). IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,75; 5,85; 6,50 y.
Eksempel_g)_£ Zzi^ Z^ Eti^^ Q^ Y^^^^ Yl^ k^ zlLZL^ Z^ i^ Z ^i522il^lYi!l2-hYdroksYiminoeddik
En suspensjon av 21,8 g (75,88 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre-metylester, 7,48 g hydroksylaminhydroklorid og 9,8 ml pyridin i 300 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat og oppløsningen ekstraheres etter hverandre med fortynnet saltsyre, vann og vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres av dietyleter. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,30 (silikagel, kloroform: metanol 95:5). F.: 131-132°. IR-spektrum (CH2Cl2): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,85; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70; 8,90 y.
Eksempel _r)_j_ 2-^5-tert ^butoksykarbonylami 3-yl)_; 2-hydroksy iminoeddik syre
En oppløsning av 8,0 g (26,46 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino- eddiksyre-metylester i 175 ml 95% etanol tilsettes 8,6 g kaliumhydroksyd og 70 ml vann og omrøres under 5 timer ved 40°. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet opp-løses i vann, oppløsningen innstilles med fortynnet saltsyre på pH 8,5 og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase fraskilles, innstilles med 2 N HCl på pH 2,0 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Residuet krystalliseres av dietyleter. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,60 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). F. 158-160°
(spaltning); IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,10; 5,85; 8,65 y.
Eksempel _s)_j___2-^5-tert ^butok
En oppløsning av 2,85 g (8,95 m mol) 2-(5-tert.-. butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-eddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0-5° med 10 ml metylisocyanat og omrøres ved denne temperatur 2 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes n-heksan og det dannede bunnfall avfiltreres. Etter omkrystallisasjon av bunnfallet av metylenklorid får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,25 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 6:1).
F. 124-127°. IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,75;5,85;6,40y.
Eksempel_t ]_^__2-^5-tertibuto ^i§52ll3-yl ]_-2-Z-^2-tert^butoks 2^^ilS§YE§m2tYl2ster
En oppløsning av 1,4 g (6,27 m mol) 2-bromisosmør-^ syre-tert.butylester og 1,94 g (14,03 m mol) fint pulveri-sert kaliumkarbonat i 12,50 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved værelsetemperatur under nitrogen med en oppløsning av 1,70 g (5,62 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoeddiksyre-metylester i 7,5 ml dimetylsulfoksyd og omrøres 14 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30° i høyvakuum til tørr-het. Residuet opptas i 200 ml eddiksyreetylester og vaskes etter hverandre med vann, fortynnet saltsyre (1 N), vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet krystalliseres av ca. 5 ml eter og gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 142-144°.
Eksempel_u)_ j_ 2-^5-tert ^butoksykarbonylami^ zol-3-yl )_-2-Z-^2-tert^butoks eddiksyre
En oppløsning av 11 g (22,55 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre-metylester i 290 ml metanol og 96 ml 2 N natronlut blir latt omrøre ved en temperatur av 50° S\ time. Reaksjonsblandingen inndampes ved 35° ved høyvakuum til tørrhet. Residuet opptas i 200 ml vann (destillert) og ekstraheres en gang med 200 ml eddiksyreetylester. Den vandige fase overskiktes med 200 ml eddiksyreetylester og stilles sur med konsentrert saltsyre. Eddiksyreetylesterfasen vaskes etter hverandre med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved fås tittelforbindelsen i krystallin form. DC-Rf-verdi 0,2 (silikagel, kloroform/ metanol 4:1); IR-spektrum (dioksan): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,81; 5,74; 3,3 y. F.: 180-183°.
<E>E§m§<tiiiiD>2_<§Y>_<£2E2i2>^<§I§§E>_<m§>^_<f2£m§I>_<I>_
Eksempel_1_j_ Z g-{ 2-^5-tert^butoksykarbony la^ ^i552ll2lYlil2-Z-metoksyiminoacetamid 22f 22llllS§E22!l§Y£2åif §2Ylm§£Yl§§t2£i
a) En oppløsning av 1,5 g (4,96 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre i 20 ml metylenklorid og 0,44 ml pyridin tilsettes ved -15° under nitrogen med 0,88 ml (6,0 m mol) dietylfosforbromidat og omrøres 30 min. ved denne temperatur. Etter tilsetning av 2,1 g (4,70 m mol) 7B-amino-3-acetoksy-
metyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester ved -15°
omrøres reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur 25timer, deretter fortynnes med 250 ml metylenklorid, vaskes etter hverandre med fortynnet svovelsyre, vann, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatografi på silikagel med kloroform. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,40 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1); IR-spektrum (Cr^C^): karakteristiske absorps jonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 6,40; 8,20 u; UV-spektrum (metanol): X maks (e) 232(26280) nm.
Den samme forbindelse kan også fremstilles som følgende.
b) En oppløsning av 200 mg (0,28 m mol) 7B-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 15 ml metanol tilsettes dråpevis med en 0°-
kold oppløsning av diazometan i dietyleter, inntil omsetningen er sluttført og omrøres ved 0-5° under 30 min.. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og residuet renses
ved preparativ skiktkromatografi på silikagel med kloroform. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,40 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1).
Eksempel_2£ Z§li2ii5-amino=li2i4=tiadiazol=3-ylX metoksyiminoacetamido} -3 -acetoksymetyl-3-cefem-4 -karbon-<syr>e__(natriumsalt)_
En oppløsning av 3,8 g (5,23 m mol) 7g-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 8,5 ml metylenklorid og 2,8 ml anisol tilsettes ved værelsetemperatur med 3 9 ml trifluoreddiksyre og om-røres 25 min., deretter innrøres i 900 ml dietyleter/heksan 1:2. Bunnfallet bestående av trifluoracetatet av 7$-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyren isoleres ved filtrering, oppløses i metanol-holdig vann (10 ml metanol/500 ml vann), og den vandige fase stilles med vandig natriumbikarbonat-oppløsning på pH 6,8. Oppløsningen lyofiliseres, og de erholdte natriumsalter renses ved hjelp av kromatografi på silikagel "Opti UPCj2" (firma Antec) med vann/acetonitril 6:1. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,30 (UPC12-plater, vann/acetonitril 6:1); F. fra 150°
(spaltning); UV-spektrum (metanol): AMaks (e): 234 (12240) nm; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,00; 5,65; 5,95; 6,20; 6,52; 8,10; 9,60 y.
Eksempel_3 j_ Z§li 2ii5-tert^butoksYkarbonYlamin diazol-3-Yl ).-2-Z-metoksYimin 5-YlitiometYl).-3-cef em-4-karbonsYre-difenYlmetYlester^
a) Av 575 mg (1,90 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, 880 mg (1,80 m mol) 78-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester og 0,33 ml (2,30 m mol) dietylfosforbromidat i 10 ml metylenklorid og 0,17 ml pyridin får man analogt eksempel 1 den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1); IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske avsorpsjonsbånd ved 2>90; 5,65; 5,85; 5,95; 6,10; 6,45; 8,60 y. ai) Ved preparativ skiktkromatografi på silikagel med toluol/etylacetat 1:1 får man dessuten 78-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-2-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester med Rf-verdi 0,35 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). 3-cefem-tittelforbindelsen kan også fås som følgende: b) En suspensjon av 0,50 g (1,65 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre og 0,152 g (0,825 m mol) cyanurklorid i 30 ml aceton oppvarmes 30 min. ved 40°, hvorved oppstår en opp-løsning. Etter tilsetning av 0,166 g (1,65 m mol) trietylamin omrøres oppløsningen under 3 timer ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av 0,815 g (1,65 m mol) 78-amino-3- (1-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur, deretter inndampes i vakuum, fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes etter hverandre med fosfatbuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Residuet inneholder tittelforbindelsen med Rf 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). c) 0,50 g (1,65 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 7 ml etylacetat gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 0,25 g (1,98 m mol) oksalylklorid og 0,15 ml N,N-dimetylformamid i 1 ml tørr etylacetat. Blandingen omrøres under 45 min. ved 0° og avkjøles deretter på -10°. Etter tilsetning av 0,81 g (1,65 m mol) 73-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres 2\ timer ved 0°, deretter fortynnes med 50 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vann, fisfatbuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ytterligere ved feining av aceton-heksan. Man får tittelforbindelsen med Rf 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). d) En suspensjon av 629 mg (0,84 m mol) 7S-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-acetamido-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester, 0,75 g (0,90 m mol) metoksyaminhydro-" klorid og 0,7 ml pyridin i 40 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet fortynnes med 25 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vann, fortynnet svovelsyre og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatograf i på silikagel med toluol/etylacetat 3:2. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,30 (silikagel, toluol/ etylacetat 1:1). e) Av 185 mg (0,26 m mol) 76-{2-(5-tert.butoksykarbonyl amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoacetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-karbonsyredifenyl-metylester i 15 ml metanol og en oppløsning av diazometan i dietyleter får man analogt eksempel 1b) tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). f) En oppløsning av 187 mg (0,25 m mol) 76-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksy-aminoacetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-2-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 4 ml metylenklorid kjølés til 0°, tilsettes ved denne temperatur med 50 mg m-klorperbenzosyre (ca. 90%-ig) og omrøres 30 min.. Herpå spaltes overskytende persyre etter tilsetning av natriumtiosulfonat. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres etter hverandre med vandig natriumbikarbonat- og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet utfelles av aceton/ dietyleter. Man får 7f3-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino- '. 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenyImetyl-ester-1-oksyd med Rf-verdi 0,35 (silikagel, eddikester). g) En oppløsning av 115 mg (0,15 m mol) av 1-oksydet i 3 ml N,N-dimetylformamid kjøles til -10°, tilsettes med 0,04 ml (0,30 m mol) fosfortriklorid og omrøres 35 min.. Reaksjonsoppløsningen helles på is og fortynnes med 20 ml etylacetat. Den avkjølte organiske fase ekstraheres etter hverandre med vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter preparativ skiktkromatografi på silikagel med toluol/etylacetat 1:1 får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). Eksempel_4j_ l§. zilzi^ Z^ i^ l2zlL2. i. izt:i^ i^ 2lz^. ZY. liz2. Z^ Z m§£ok^yiminoacetamid^}-3-^2lm^ a) Av 650 mg (0,87 m mol) 73-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 , 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyiminoacetamido}.-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 1,4 ml metylenklorid, 0,47 ml anisol
og 6,5 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,25 (UPCj2~plater, vann/ acetonitril 6:1); UV-spektrum (metanol): X maks (e) 232
(25200) nm; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,00; 5,70; 6,25; 6,55; 9,62 y.
Den samme forbindelse kan også fremstilles som følgende: b) En suspensjon av 0,478 g (1,0 m mol) 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt, 0,207 g 1,5 m mol) 1-metyltetrazol-5-yl-tiol, 0,369 g (1,0 m mol) tetrabutylammoniumjodid og 2,0 g kaliumjodid i 2 ml vann omrøres ved 70° 22timer, fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase inndampes og kromatograferes (UPCj2~plater, vann:acetonitril 6:1). Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,35 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 6:1).
Eksempel _5 j_ Z§-{ ^-^S^tert^butoksykarbonylam diazol-3-yl )_-2-Z-metoksy iminoac m2tY:Ll3-cef §2llllS§£E22§YE§§i£2I}¥im2tYi§§t2E.L
Av 575 mg (1,9 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, 1,10 g (1,8 m mol) 7Bammonium-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester-tosylat og 0,4 ml dietylfosforbromidat i 15 ml metylenklorid og 0,3 ml pyridin får man analogt eksempel 1 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,60 (silikagel, eddikester); UV-spektrum: X maks (e) 230 (sh) nm; IR-spektrum (nujol)': karakteristiske absorps jonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,60; 5,80; 6,25; 6,45 y.
Eksempel _6j_ Z^ zL^ zi^ Z^ i^ zlLZL^ Ztih^^^ lzlzYllzZz^ Z 5§t2lS§Yi^i22<a>2§t<a>Si§2ll2lh<a>E2§22Yl23S§Y<m>§tYil2l2§^2<m>lll]S5E22G§YE2_l2§tEiH5!§aitii
Av 700 mg (0,95 m mol) 76-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido}-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 1,5 ml metylenklorid, 0,5 ml anisol og 7,1 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,50 (UPC^2~plater, vann/acetonitril 6:1);
F.: ca. 215 (spaltning); UV-spektrum (metanol): X maks
230 sh; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,85; 3,05; 5,60; 5,80; 6,25; 6,45 y.
Eksempel<_>7^ Z§liili5lt§Eti2<y>t2]S§Y]S5E222YiamiS2lli2/.li ti§di§zol-3-yl )_-2-Z-met^ t§trahydro-2-mety1-5^6-diokso-22£l2l§ml!l]S§£222s.YE2
Til en ved -5° forelagt blanding av 0,2 ml dimetylformamid og 0,2 ml oksalylklorid i 5 ml etylacetat gir man en oppløsning av 0,74 g (2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre i 5 ml etylacetat og omrører den nå klare oppløsning 45 min. ved 0°. Etter tilsetning av en med 1 ml 2 N natronlut på pH
7,5 innstilt oppløsning av 0,74 g 76-amino-3-(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5 , 6-diokso-1;, 2 , 4-triazin-3-yl-tiometyl) - 3-cefem-4-karbonsyre i 5 ml vann omrøres reaksjonsblandingen 3 timer ved 0° og holdes ved dråpevis tilsetning av 2 N natronlut på pH 7,5. Etter tilsetning av 100 ml etylacetat innstilles den vandige fase med 2 N saltsyre på pH 1,5 og ekstraheres 3 ganger med hver 100 ml etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med natriumkloridoppløsning, tørkes med magnesiumsulfat og krystalliseres etter inndampningen under tildusjing med etylacetat. Man får tittelforbindelsen, hvilken spalter seg over 180°. IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,12; 5,63; 5,78; 6,11; 6,46 y; UV-spektrum (etanol): X maks (e): 238 (35800)nm.
Eksempel _8|_ Zåll^il^amino^zii^tiadiazol^ m2t2lS§YimiS2a22t5mi^2ll5lili2i5i6-tetra ^i23S§2lli2i4-triazin-3-yl-tiome
0,52 g 76-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1,2,5,6-
tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre oppløses i 5 ml trifluoreddiksyre og omrøres 5 min. ved værelsetemperatur. Man isolerer som i eksempel 2 og får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,2 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 4:1); F. ca. 210° (spaltning) ; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,29; 5,67; 5,99; 6,29; 6,53 y.
Eksemp_el_9:_ l^ ziizi^ Z^ i^ 2zl^. Zj. izt:i^ <li^ 2lzl' zYV- Zi'. zZ. Z m§t2lSSYiminoacetoami^
En suspensjon av 1,43 g (30 m mol) 73~{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 0,44 g (3,6 m mol) 3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl-tiol i 10 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning omrøres ved 70° og ved pH på 6,0-6,5 under 2\ timer, deretter bringes med fast natriumbikarbonat -på pH 7,0 og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase inndampes i vakuum. Etter kromatografi på silikagel "Opti UPC^2" me^ acetonitril:vann 1:9 får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf 0,40 (UPCj 2-plater, vann-acetonitril 4:1). F. fra 185° (spaltning). UV-spektrum (metanol): X maks (e): 230 (25050); 272 (17700) nm; IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0;
5,65; 6,0; 6,55; 9,60 y.
Eksempel_1_0£ Zåriili^ramino^z2. / 4ztiadiazol = 3-yl )_-2 = Z=_ m§tok^yiminoacetamid^}-3-^ tio<m>et<y>l-3-cef§m-4-karbonsyre_natriumsalt
a) En suspensjon av 0,478 g (1,0 m mol) 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt, 0,240 g (1,5 m mol) 1-karboksymetyltetrazol-5-yl-tiol, 0,370 g tetrabutylammoniumjodid og 2,0 g kaliumjodid i 2 ml vann omrøres ved 70° under 2 timer, fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning. De forenede vandige faser innstilles koldt med 4N saltsyreoppløsning på pH 1,5 og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet rives med etylacetat, det faste produkt avfiltreres og vaskes med etylacetat-eter 1:1. Residuet oppløses i metanolholdig vann og innstilles med fast natriumkarbonat på pH 7. Etter lyofilisering av denne oppløsning og kromatografi av residuet på silikagel "Opti UPC^2" me<3 acetonitril: vann 1:6
får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,65 (UPCj 2~plater, vann-acetonitril 6:1). F. ca. 210° (spaltning) . IR-spektrum (nujol) karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,00; 5,68; 6,20; 6,55; 9,62 u; UV-spektrum (metanol):
X maks (e) 232 (24450) nm.
Den samme forbindelse kan også fremstilles som følgende: b)-- En suspensjon av 0,570 g (1 m mol) 78~{2-(5-ammonium-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-trifluoracetat og 0,160 g (1 m mol) 1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl-tiol i 5 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning omrøres ved en pH på 6,0-6,5 i løpet av 2 timer ved 70°, deretter bringes den med natriumbikarbonat i fast form på pH 7,0 og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase blir inndampet i vakuum. Etter kromatografi på silikagel "Opti UPCj2" (firma Antec) med acetonitril:vann 1:6 får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,65 (UPCj 2-plater, vann:acetonitril 6:1).
Eksempel_1_li ZåliiziS-tert^butoksykarbonylam ^ia2ol-3-yl )_22-metoksyiminoaceta^ ammonium)_etyl}-2H-tetrazol§YI§ltetrafluorborat
0,298 g (0,99 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 0,1 ml (1,2 m mol) oksalylklorid og 0,09 ml N,N-dimetylformamid i 4 ml tørr etylacetat) og blandingen omrøres ved
denne temperatur under 30 min. (oppløsning 1). På den annen side omrøres en blanding av 0,473 g (1,0 mmol) 73-amino-3-{1-{2-(N,N-dimetylamino)etyl}-1H-tetrazol-5-yl-tiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre-tetrafluoroborat, 1,1 ml N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid og 5 ml tørr etylacetat under 30 min. ved værelsetemperatur og deretter kjøles til -15° (oppløs-ning 2). Oppløsning 1 gis til den -15° kolde oppløsning 2 og blandingen omrøres ved denne temperatur under 3?timer, deretter fortynnes med 40 ml etylacetat og ekstraheres med vann. De vandige ekstrakter inndampes og lyofiliseres. En del av lyofilisatet kromatograferes (UPCj 2~plater) , vann: acetonitril 1:1). Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf 0,30 (UPC^2~plater, vann-acetonitril 1:1). IR-spektrum (KBr): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,62; 5,85; 6,00; 6,45 y; UV-spektrum (metanol): X maks (e) 235 (17400) nm.
Eksempel_1_2 j_ Z§.-{ zZzilz^ i^ 2zlLZjLlzt:i^ i^ 2lzIzY. lizZzå' Z m§É2lS§Yi™il}2§22tamid^2-3 i<X>zL 2-N^N-dimet<y>l<amin>oet<y>l}-1<_>H<-__>t§ÉE<a>52iz5lYlilti2m§£Yil<3->cef§m-4-karbonsyre_natriumsalt
En oppløsning av 2,1 g (2,77 m mol) 73-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido}-3-{1-{2-(N,N-dimetylammoniumetyl}-1H-tetrazol-5-y1}-tiomety1-3-cefem-4-karbonsyre-tetrafluoroborat i 4,7 ml metylenklorid tilsettes ved værelsetemperatur med 21 ml trifluoreddiksyre og omrøres under 30 min., deretter innrøres i 1,0 ml dietyleter/heksan 1:2. Bunnfallet isoleres ved filtrering, oppløses i 50 ml metanol og stilles med en metanolisk ca. 3N natrium-2-etylheksanatoppløsning på pH 7,0. Etter tilsetning av 100 ml eter avfiltreres det dannede bunnfall og kromatograferes (silikagel "Opti UPC^2", vann/acetonitril 9:1). Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf 0,35 (UPC^2~plater, vann/acetonitril 4:1). F. 190° (spaltning). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 5,95; 6,20; 6,45 y; UV-spektrum (metanol) X maK , s= 231 nm (e =27800).Eksemp<_>el<_>1<_>3£Zål<l>2ii5-tert_ :<_>butoksYk§Ebo<n>Ylamino-1_ i2i4 = ^^^ i^ 2lz2zYliz^ 22^^ i^ 2lz^ Z^ 22^ 2] S^ Y^ 2t:Ylz2z22Z2^ ziz ]SaE22!}§Y£2Z2-if 22Yim2tYl2§ter
En oppløsning av 500 mg (1,90 m mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre og 830 mg (1,90 m mol) 73-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 10 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes ved 0° med 210 mg 1-hydroksybenzotriazol og 475 mg (2,30 m mol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 6 ml tørr tetrahydrofuran, omrøres under 3i timer ved 0° og oppvarmes deretter til værelsetemperatur. Etter filtrering av reaksjonsblandingen fortynnes filtratet med 50 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vandig natriumbikarbonat- og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatografi på silikagel med kloroform/ metanol 95:5. Det danner seg den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,65 (silikagel, kloroform/metanol 95:5). UV-spektrum (metano<l>)<:>X mak. s(<e>) 248 (14500) nm; IR-
IUcLK S
spektrum (metylenklorid): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,57; 5,80; 6,45; 8,15 u.
Eksempel _1_4£ Z§li2.li5l£§Eti2y£23S§YlS§£2°DYl§I!}i22lli2jLil tiadiazol-3-y 1 )_-2-hydroksyim 2l22l§Sl^zlS§£222§Y£2l§i^§SYim2tYi§§£§E
En oppløsning av 340 mg (0,5 m mol) 7S-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino^-1 , 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 3 ml iseddik tilsettes ved 10-15° med 38 mg (0,55 m mol) natriumnitrit og omrøres under 30 min. ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vann, vandig natriumbikarbonat- og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatograf i på silikagel med etylacetat. Man får tittelforbindelsen med Rf 0,30 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,05;
5,65; 5,85; 5,90; 6,45; 9,05 y.
Eksempel _1_5_£ Z§li2limitert^b^toksykar^
5}2£Yiil5l22^25}lll]Sa£222§YE§I^i^2SYi2}§tYi§§£§E
Av 518 mg (2,0 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre, 940 mg (1,90 m mol) 73-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester, 210 mg 1-hydroksybenzotriazol og 475 mg (2,30 m mol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 30 ml tetrahydrofuran får man analogt eksempel 13 den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,60 (silikagel, kloroform/ metanol/iseddik 85:12:3). IR-spektrum (metylenklorid) karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 5,90; 6,45 y.
Eksempel _1_6j_ 7 $-{ 2-^5-tert^butoksykarbonylam ^ia22ll2lYiil2-hydroksyiminoacetamid 5-y 1-tiometyl )_-3-cef em-4-karb
Av 258 mg (0,38 m mol) 73-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido}-3-(1-metyltetra-zol-5-y1-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester og 29 mg (0,42 m mol) natriumnitrit i 2,5 ml iseddik får man analogt eksempel 14 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). IR-spektrum (nujol) karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,90; 5,60; 5,85; 5,95; 6,20; 6,45; 9,10 y.
Eksempel_1_7:_ Zåli^llS-tert^butoksykarbonylami tia§ia52ll2lYlil2-okso-acetamido}-3-£i23!2£Yiil3-cef 2mlll^aE222§YE2l^i^22Ylm§£Yl§§É2E
0,683 g (2,50 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre og 12 ml etylacetat gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 0,38 g (3,0 m mol) oksalylklorid, 0,20 ml N,N-dimetylformamid i 1,5 ml tørr etylacetat). Blandingen omrøres under 35 min. ved 0°. Etter tilsetning
av 1,235 g (2,50 m mol) 7B-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres under 3 timer ved 0°, deretter fortynnes med 50 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vann, fosfatbuffér-oppløsning pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatografi på silikagel med kloroform/ etylacetat/iseddik 100/100/0,5. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf 0,60 (silikagel, kloroform/etylacetat/ iseddik 100:100:0,5). IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,75; 5,60; 5,85; 6,10; 6,45; 8,50 y.
Eksempel_1_8£ 7B-{2-jS-amino-l^^-t^ ^Y^£2?S§Yi5i52§S§tamido }- 3-21-metyltet 2z22£ §5?ziz]SaE222SYre_n^tr^umsalt
Av 355 mg (0,5 m mol) 73-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoacetamido}-3-'
(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 0,80 ml metylenklorid, 0,27 ml anisol og 3,75 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,15 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 9:1). F.: fra 185° (spaltning). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,00; 5,65; 5,95; 6,25; 6,55; 9,10 y.
Eksempel _1_9^ Z 9il22t2lS§Yl2§li2 li 5-tert ^butoksy karbonyl 2^2 L4-tiadiazol-3-yl )_-2-Z-metok m§£Yiz2l22^2ml4l]SSE222§Y£§I§if §DYlm2tYl§§t§E
En oppløsning av 2,18 g (3,0 m mol) 7B-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3-acet oksyme tyl -3-cef em- 4 -karbonsyre -di - fenylmetylester i 200 ml abs. tetrahydrofuran avkjøles på -75° (tørris-aceton-bad) og en forkjølt oppløsning av litiummetoksyd i metanol (83 mg litium oppløst i 9 ml metanol) tildryppes i løpet av 2 min., hvorved temperaturen stiger på -70° og en oransje farget oppløsning danner seg. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 2 min. ved -75°, deretter tilsettes 0,25 ml tert.-butylhypoklorit og omrøres videre ved -75°. Etter 8 min. tilsettes oppløsningen med ytterligere 0,2 ml tert.-butylhypoklorit. Etter 30 min. tilsettes dråpevis etter hverandre 3,3 ml iseddik og en oppløsning av 1,5 g natriumtiosulfat i 1,9 ml vann i reaksjonsblandingen. Kjølebadet fjernes og oppløsningen oppvarmes til værelsetemperatur. Blandingen inndampes i vakuum og fortynnes med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes etter hverandre med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel med metylenklorid og stigende andeler etylacetat. Man får tittelforbindelsen med Rf 0,30 (silikagel, toluol/etylacetat 3:2). IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,60; 5,85; 5,95; 6,45; 9,50 y.
Eksempel_20£ l^ Z^^^ YzlåziZzi^ Z^ h^ zlLZj- lzti^^ i^^ lzlz yl)_-2-Z-me tok sy iminoacetamido ]S§E^22§Y£§_I}§triumsalt
Av 0,44 g (1,01 m mol) 7a-metoksy-7|3-{2-(5-tert. - butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 3 ml metylenklorid, 1 ml anisol og 14,2 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,45 (UPC^2~plater, vann/acetonitril 9:1). F. fra 190° (spaltning). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved.3,0; 5,60; 5,95; 6,20; 6,55; 9,55 y.
Eksempel_21_2. 2§zi2li§I§mi!12lli.2.i.lltiadiazol = 3=yl )_ = 2 = Z =<m>§£2lS§Yi<m>i22<a>2§£<a>5i^2ll2l<a>22t2lS§Y5!2£Yll2l2§£2<m>llllS§£22?}§YE2lEiY<a>l2Yl2^§Y5l§tYi§§t§E
En blanding av 1,91 g (4,0 m mol) 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acet-oksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt i 22 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0° med 0,9 ml (3,85 m mol) jod-metyl-pivalat og omrøres 60 min. ved denne temperatur, der etter helles i 120 ml fosfatbufferoppløsning pH 7,0 og ekstraheres med etylacetat/aceton 4:1. De organiske ekstrakter vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet får rives med dietyleter, faststoffet avfiltreres og ettervaskes med dietyleter/heksan 1:1. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,80 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,60; 5,70; 5,90; 6,15; 6,45 y.
Eksempel_22£ låziZzi^ Z^ i^ zlj- ZLåz^ i^ i^^ lzlzY- llz^ Z^ Z m§tok§Yi5i52a2§tamido}-3-karba^
Av 2,39 g (5,0 m mol) 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-karbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 1,13 ml (4,81
m mol) jodmetylpivalat i 25 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 21 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,70 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,05; 5,60; 5,72; 5,95; 6,25; 6,45 y.
Eksempel_23j_ lQziZzi^ Z§Eill2zlj. ZLizt:i^ i^ ?L2lzIzY. llz^ zå' z m2t2lS§Yimi22a22ta™i^2ll2zlll52£Yi£2££a52lz5lYil£iometyl )_-5l22^§mlillSaE^2S§YE§lEiYal2Yi2lSSYm§tYi§ster
Av 4,27 g (8,0 m mol) 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl}-2-Z-metoksyiminoacetamido-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 1,8 ml (7,70 m mol) jodmetylpivalat i 45 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 21 tittelforbindelsen med Rf-verdi o,80 (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,65; 5,80; 5,95; 6,45 y. Eksemgel_2 4 j_ l& zLZzilz^ i^ 2zlj. 2. j. iz^ i^ i^ 2lzlzY. lizZz^. Z !22l:2k§Yi!I!i22§2§}=§roi^ t§t£§52il5lYlz£i2m§£YiIl3-cef em-4 ik^r^on^yr^-pivaloyloksy-<m2t>Yl§§t§EltiY^£2]Si2<£i>^
Av 3,5 g (5,91 m mol) 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-{1-{2-(N,N-dimetylamino)-etyl}-1H-tetrazol-5-y1-tiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 1,35 ml (5,78 m mol) jodmetylpivalat i 30 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 21 tittelforbindelsen som isoleres som hydroklorid. Rf-verdi 0,60 (aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,60; 5,85; 6,05; 6,45 y.
Eksempel_25 j_ Z§li2ii5-amino=li2i4=tiadiazol-3=yl 2§£2l£§Yi<m>i22§2§l:§<m>iå2l^ m§£Yit§tE§52i~5-yl-tiometyl-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloYl-oksymetylester
Av 4,8 g (8,28 m mol) 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 3,6 ml (15,44 m mol) jodmetylpivalat i 60 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 21 et råprodukt som gir etter kromatografi på silikagel tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,55 (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,20; 6,50 y.
Man får dessuten små mengder av 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1 - karboksymety1-tetrazol-5-y1-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester med Rf-verdi 0,40 (silikagel, aceton/ iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1).samt av 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1 - pivaloyloksymetoksykarbonylmetyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre med Rf-verdi 0,30 (silikagel, aceton/ iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). Eksemgel_2 6£ ZSli^zlS-ter^b^tok^ykar^onyla^ tiadiazol-3-Ylii2-Z-metoksYin} m§£Ylltetrazol-5-YlitiometYlil3-cef
295 mg (0,98 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 0,1 ml (1,2 m mol) oksalylklorid og 0,09 ml N,N-dimetylformamid i 4 ml tørr etylacetat) og blandingen omrøres ved denne temperatur under 30 min. (oppløsning 1). På den annen side omrøres 408 mg (1,0 m mol) 73-amino-3-(1-sulfometyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre, 0,69 ml trietylamin og 3 ml N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid under 30 min. ved værelsetemperatur og deretter avkjølt til -15°
(oppløsning 2). Oppløsning 1 gis til den -15° kolde opp-løsning 2 og blandingen omrøres ved denne temperatur under 1 time. De uløselige bestanddeler avfiltreres og filtratet tilsettes dietyleter/petroleter 1:1. Det utskilte faststoff avfiltreres og ettervaskes med petroleter. Etter preparativ skiktkromatograf i på silikagel UPC^ me<^ vann/acetonitril 4:1 får man den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,40 (UPC12~plater, vann/acetonitril 4:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,85; 6,05; 6,20; 6,45 y.
Eksempel_2 7_2_ 7 3 = { 2-_(5=amino=1 i2i4=tiadiazol=3=yl )_=2-Z = m§£2lS§YimiS2a2iɧmi^2lz2lillsulf ometyl-tetrazol-5-Yl-tio-<m>§ÉYlil5l2§^2?!l<4>l]S§E22D§Y£2_S§t£i<ym>§§It
En oppløsning av 400 mg (0,58 m mol) 7$-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-sulfometyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre i 0,95 ml metylenklorid tilsettes ved værelsetemperatur med 4 ml trifluoreddiksyre og omrøres under 30 min. ved værelsetemperatur, deretter innrøres i 300 ml dietyleter/heksan 1:2. Bunnfallet isoleres ved filtrering, oppløses i 8 ml metanol og innstilles med en metanolisk 3N natrium-2-etylheksanatoppløsning på pH 7,0. Etter tilsetning av 70 ml eter avfiltreres det dannede bunnfall og kromatograferes (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 9:1). Man får den enhetlige titelforbindelse med Rf-verdi 0,40 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 9:1). F.: fra 175° (spaltning). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,20; 6,50; 9,65 u; UV-spektrum (metanol): X maks (e) 233 (21950) nm.
Eksempel_28^ ZSliiilS-amino-lj,^, 4=tiadiazol = 3=Yill2-Z = m§tgksYiminoacetamido}-3-^4-ok YllÉi2 m§tYlil2l9§f§?Bliz]S§E^22§YE§_2§t£iy5}§§lÉ
En suspensjon av 478 mg (1,0 m mol) 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acet-oksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 154 mg
(1,2 m mol) 4-okso-3,4-dihydro-pyrimidin-2-yl-tiol i 5 ml vann innstilles med natriumbikarbonat i fast form på pH
6,5 og omrøres ved denne pH-verdi under 4 timer ved 70°. Oppløsningen bringes med natriumbikarbonat i fast form på pH 7,0 og lyofiliseres. Residuet renses ved preparativ skiktkromatografi på UPC^-plater med vann/dioksan 98:2. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,25 (UPC12~plater, vann/dioksan 98:2). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,15; 9,60 y.
Eksempel_2 9£ Z§li2zi5-N=metylamino=li2i4=tiadiaz 2z5z<m>2£2lS§Yi5!iB2§£2£§mi^2lz2z§22£23S§Y<m>2tYiz2z2§£§?JzlzISaE222§Y£§Z^if §nYlm§£ylester
1,84 g (10,0 m mol) 2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 5 ml etylacetat gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 1 ml (1,20 m mol) oksalylklorid og 0,9 ml N,N-dimetylformamid i 30 ml tørr etylacetat). Blandingen omrøres ved 0° under 1 time og avkjøles deretter til -10°. Etter tilsetning av 2,75 g (11,0 m mol) 76-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres ved 0° 3 timer, deretter fortynnes med 100 ml etylacetat og vaskes etter hverandre med vandig natriumbikarbo-natoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning. Den organ-
iske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel med kloroform. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,35 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 5,80; 5,90; 6,40 y.
Eksempel _30j_ Zåli ^zlS-N^mety lamino-2i2£4-tiadia 2l5-metoksyiminoacetamido}i3-acetoksymetyl-3-cefem-4-kar^ §YE2_12<a>£EiH3!§al<t>
Av 1,0 g (1,57 m mol) 76-{2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 1,3 ml metylenklorid, 2,5 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 4 tittelforbindels en med Rf—verdi 0,20 (UPC1^) — plater, vann/acetonitril 6:1). F. fra 180° (spaltning). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 5,95; 6,25; 6,50; 8,15 y.
Eksempel_31_l Z§li ^ilS-tert^butoksykarbony lam ^i§52ll2zYlil2-Z-metylkarbamoylok §2§£°lS§Y?B§iYil2l22£25}lizlS5£222§YE2l§i£§2Yi<m>§tYi§§t§E
1,05 g (3,70 m mol) 2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoeddiksyre og 0,4 ml N-metylmorfolin gis ved -5° til en omrørt suspensjon av en Vilsmeier-reagens (fremstilt av 0,031 ml oksalylklorid og 0,29 ml N,N-dimetylformamid i 10 ml etylacetat). Blandingen omrøres under 30 min. ved 0° og avkjøles deretter til -10°. Etter tilsetning av 1,357 g (3,1 m mol) 73-amino-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres under 2\ timer ved 0°, deretter fortynnes med etylacetat og vaskes etter hverandre med vann, fosfatbuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. En del av råproduktet renses ved preparativ skiktkromatografi med etylacetat. Man får den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi o,60 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 3,10; 5,65; 5,80;
5,95; 8,20 y.
Eksempel_32^ Z§li2ii5-amino=l, 2 , i-tiadiaz^l^^ylX-g-Z;; m2ÉYikar^amoylok^Yiminoa^ lzlSaE22I}SYEe_natr^umsalt
Av 519 g (0,68 m mol) 76-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-acetamido}-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karbonsyredifenyl-metylester i 1,1 ml metylenklorid, 0,37 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,40 (UPCj 2~Plater / vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,22; 8,10 y.
Eksempel_33£_7 8-{2-i5-amino-m§tYllSaE2a™2Yi2^§Yi™i22a22Éami§2ll2zillm2tYit2££a52il5l Yllti2m2tYlil3-cefem-4zkarbonsyre_natriumsalt
Av 530 mg (1,02 m mol) 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 150 mg (1,09 m mol) 1-metyltetrazol-5-yltio i 5,1 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning får man analogt eksempel 10b) den enhetlige tittelforbindelse med Rf-verdi 0,35 (UPC^-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,20 y.
Eksempel_34 j_ Z 3^ { 2=j5=amino=2i2i4=tiadiazol-3=y m§tylkarbamoyloksyiminoacetam 52il5lYil£i25§iYi!l3-cef§m-4-karbonsYre_natriumsalt (1) og Zåli^ilS-amino-^i^i^-tiadiazol-S-y a22ta5i^2ll2lilllSa£22h§Ym§tYiltetrazol-5-yl-2§£§SZ^zlSa£222SYEe_natriumsalt (2)
En suspensjon av 0,260 g (0,5 m mol) 7B~{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 0,08 g 1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl-tiol i 2,5 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning omrøres ved en pH på 6,5 under 3 timer ved 70°, deretter tilsettes ytterligere 0,02 g 1-karboksymetyl-tetrazol-5-yltiol og etter innstilling av pH-verdien på 6,5 med natriumbikarbonat i fast form om-røres ytterligere 1 time ved 70°, deretter bringes på pH 7,0 med natriumbikarbonat i fast form og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase inndampes i vakuum. Etter kromatografi på silikagel "Opti UPC^2" (firma Antec) med vann får man den enhetlige tittelforbindelse (1) med Rf-verdi 0,60 (UPCj 2~plater , vann:acetonitril 6:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,17 y samt den enhetlige tittelforbindelse (2) med Rf-verdi 0,85 (UPCj 2~plater, vann:acetonitril 6:1), IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,05; 5,67; 6,15; 8,30 y.
Eksempel_35j_ låziZzi^ Z^ hli2zijLlj. iz^^ i^ 2l. z2zYliz2. Z?iZ ™2tYll5aE2am2Yl2lS§Yimi!22a^5lYilti2m§tYlil<3-c>efem-4zkarbonsy<re>_<n>atriumsalt__(]_!°9Z§li2zI5-amino=li2i4-tiadiazol-3-^ a2§£§!2i^2ll3-_( 1^£mlf_ 2^2 ty l-tetrazol-5-y 1-tiometyl )_-2§£§mzlllSa^22I}§Y£§_5§triumsalt__( 2)_
En suspensjon av 0,306 g (0,5 m mol) 7B-{2-(5-ammonium-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-tri-fluoracetat, 0,164 g natrium-1-sulfometyl-tetrazol-5-yl-tiolat og 2,0 g natriumjodid i 1,0 ml vandig natriumbi-karbonatoppløsning omrøres ved en pH på 6,5 under 2 timer ved 70°, deretter avkjøles og helles på 500 ml etanol. Det utfelte bunnfall filtreres og vaskes etter hverandre med etanol og heksan. Etter kromatografi på silikagel Opti UPC12får man den enhetlige tittelforbindelse (1) med Rf-verdi 0,20 (UPC| 2~plater, vann:acetonitril 98:2) samt den enhetlige tittelforbindelse (2) med Rf-verdi 0,65 (UPC12-plater, vann:acetonitril 98:2). Eksempel_36i l§. zilzi^ Z§^ i^ 2zlj. lj. izt:i^ i§i^ 2lzlzY. llzZz^ Z5§tYlkarbamoYloksYiminoacetam tiometYlil2lS§£§mllllS§E22S§YE§ZEiYai2Yl2]S§Ym§£Yi§§t§£
Av 2,30 g (4,0 m mol) 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-(1 - metyltetrazol-5-y1-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt, og 0,9 ml (3,85 m mol) jodmetylpivalat i 20 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 21 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,85 (silikagel, aceton/iseddik/vann/ ammoniakk 20:8:5:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,63; 5,93; 6,45 y.
Eksempel_37£ l& zi^ zi^ Z^ Z^ 2t:Yl§^^ 2zlLZLlz% L^' åi^ 2^ zlzY. l:}. Z ^iZ-metoksyiminoacetamido}-3-^lik ti2?!§tYlil2l2§£2<m>lållS§£222§Y£2_2§tEi^™§§it
Av 350 mg (0,71 m mol) 78-{2-(5-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karbonsyre natriumsalt og 136 mg 1-karboksymetyl-tetrazol-5-yltiol i 3 ml vandig natriumbikarbonat-oppløsning får man analogt eksempel 10b) tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,70 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 9:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,25; 6,45 y.
Eksempel_38_2. ZåliiziS-N-metyl-tert^butoks li2i4-tiadiazol-3-yl )_-2-metok £2t£a52il5lYll£i2?D2tYiil2l22f 2ml4-karbonsyre-dif enylmetyl-ester
316 mg (1,0 m mol) 2-(5-N-metyl-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 5 ml etylacetat gis ved -5° til en omrørt suspensjon aven Vilsmeier-reagens (fremstilt av 151,5 mg oksalylklorid og 0,09 ml N,N-dimetylformamid i 1 ml etylacetat). Blandingen omrøres under 45 min. ved 0° og avkjøles deretter på -10°. Etter tilsetning av 490 mg 78-amino-3-(1-metyltetrazol-5-y1-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres under 3 timer ved 0° , deretter fortynnes med etylacetat og
vaskes etter hverandre med vann, fosfatbuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,25 (silikagel, toluol/etylacetat 1:1). IR-spektrum (CH^C^): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,45 y.
Eksempel_39 j_ l§. zi^ zi^ Z^ Z^ 2^ Yl^^ 2zlL^ Llzt:^^^^. 2^ zlzY.' L}. Z
-metoksyiminoacetamido}z3-i2lm§tyltetrazol-5-yl-tio-
Av 460 mg (0,61 m mol) 73-{2-(5-N-metyl-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido}^- (1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 1 ml metylenklorid, 0,33 ml anisol og 4,6 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,35 (UPC^2~Plater, vann/ acetonitril 6:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,45 y.
Eksempel_40j__7§-{ 2-^5-tert ^butok ^ia52ll2lYiil2-Z-2-tertibutoksykar a22tami^2il5la22É2lS§Y5}§tYll3-cef §m-4-karbonsyre
En suspensjon av 15 ml metylenklorid abs., 0,3 ml dimetylformamid og 0,33 ml (7,84 m mol) oksalsyrediklorid omrøres ved -10° 30 min. under nitrogen. Deretter gis 1,3 g (3,01 m mol) 7B-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.butoksykarbonylprop-2-yloksy-imino)eddiksyre til suspensjonen. Den dannede klare opp-løsning omrøres 30 min. ved 0-5° under nitrogen. Til denne oppløsning dråper man en frisk fremstilt løsning av 0,87 g (3,19 m mol) 7 (3-aminocef alosporansyre i 18 ml metylenklorid abs. og 3 ml N,O-bistrimetylsilylacetamid og omrører ved en temperatur av 0-5° under nitrogen 16 timer. Reaksjons-oppløsningen vaskes etter hverandre med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum til tørt skum. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,43 (silikagel, eddikester/eddik syre 9:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,6; 5,82; 6,04 y.
Eksempel_41_i 2§li2zI53amino=li2i4=tiadiazol-3-yl ISa£22iS§Y2E2El2-yloksyimino)_acetamid 22f §mlillSaE22D§Y£§_^iD§triumsalt
En oppløsning av 2,3 g (3,35 m mol) 7B-{2-(5-tert.— butoksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)acetamido}-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karbonsyre i 12,54 ml (16,38 m mol) trifluoreddiksyre og 2,10 ml (19,28 m mol) anisol omrøres ved værelsetemperatur 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30° badtemperatur under vakuum til tørrhet, residuet får røres med eter og produktet avfiltreres". Deretter oppløses produktet i 28 ml metanol og tilsettes natrium-etylheksanoat. Man innrører oppløsningen i 50 ml eddiksyreetylester. Det utfelte produkt avfiltreres og tørkes i høyvakuum. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdien 0,78 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 4:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3,04; 5,68; 6,24; 6,57 y.
Eksempel_42 j_ 2§li 2ii5-tert^butoksykarbonylami^ tiadiazol-3-yl )_-2-Z-J[ 2-^ i<m>iS2il<a>22t§<m>i^2ll^lill5}§tYit§££<a>52iz5zYi£i2S§tYiil2l 22£§5!zåzlS<a>£222§YE2Z^i^§2Yi<m>§tYi2§É2£
En oppløsning av 15 ml metylenklorid, 0,094 ml (0,854 m mol) N-metylmorfolin og 0,35 g (0,814 m mol) 7 B-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre kjøles til -10°, tilsettes med 0,11 ml (0,854 m mol) klor-maursyrebutylester og omrøres 45 min. Etter tilsetning av 0,422 g (0,854 m mol) 7B-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester omrøres oppløsningen 5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum ved 35° badtemperatur til tørrhet. Residuet opptas i eddiksyreetylester og vaskes etter hverandre med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, vann, 1N saltsyre og mettet natriumkloridoppløsning,
tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses på tykkskiktplater. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,49 (silikagel, toluol/eddiksyreetylester 1:1'). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 5,58; 5,82; 6,17; 6,44 y.
Eksempel_43 j_ 7§={ 2 = i5=amino=li2i4=tiadiazgl-3 lS5£22lS§YEE2El2-yloksyimino)_acetami 5lYi£i2m2£Ylll3 igef em-4 -karbonsyre I§i55£Ei!im§§it
En oppløsning av 100 mg (0,11 m mol) 7$-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-K2-tert.butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)acetamido}-3-(1 - metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 5 ml (65,33 m mol) trifluoreddiksyre og 1 ml (3,18 m mol) anisol omrøres ved værelsetemperatur 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum ved 30° badtemperatur til tørrhet, residuet får røres med eter og bunnfallet avfiltreres. Produktet oppløses i 2 ml metanol og til-
settes med natrium-etylheksanoat. Oppløsningen klarfUt-reres med aktivkull. Den klare oppløsning innføres i 10 ml eddiksyreetylester og inndampes ved vannstrålevakuum til krystallisasjon inntrer. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdien 0,38 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 9:1). IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 2,95; 5,67; 5,97; 6,25 y.
Eksempel_44^ Zåli2zi5-amino=1 i2i4=tiadiazol = 3=yl )_=2 = Z=_ I2ikarboksyprop-2-yloksyimino)_ac ^i^2tYi5mi222tyl)_tetrazol-5-ylti syre
En oppløsning av 0,28 g (0,5 m mol) 1-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-5-merkapto-tetrazol og 1,64 g (10,94 m mol) natriumjodid i 0,80 ml vann oppvarmes på 80°, tilsettes med 0,12 g (0,71 m mol) 78~{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- Z-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)acetamido}-3-acet- oksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-dinatriumsalt og 0,05 ml konsentrert saltsyre og omrøres ved 70° under 1 time. Den til værelsetemperatur avkjølte reaksjonsblanding omrøres i 15 ml isvann, klarfiltreres og tilsettes med 0,1 N natronlut til pH 6 er oppnådd. Etter avdampning av oppløsnings-middelet ved 35° i vakuum tørkes residuet i høyvakuum og renses kromatografisk på UPC^2-plater. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdien 0,21 (UPC^2-plater'vann/acetonitril 9:1). IR-spektrum (nujol): karakteristisk absorpsjonsbånd ved 5,68; 5,94 og 9,24 y.
Eksempel_45£- l^ ziZzi^ Z^ i.^ 2zlLZi. izt:h^^^ 2lz2zY. lLz a£2ta5i^2il2la£§t2lS§Y5§tYlz3l£§f §5lll^a£222§Y£§i2aÉEiH5}I salti
Av 1,0 g (1,47 m mol) 78-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 2,4 ml metylenklorid, 0,8 ml anisol og 11,2 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,35 (UPCj 2-plater, vann/acetonitril 6:1). UV-spektrum (metanol): X maks (e):246 (8100).
Eksempel_4 6 j_ Zåzi2:Zi^ Z^^ 2zli. ?LL^ zt:i^^^ 2lzl' zY^}. Z^ :2. §. t:Z amido} z3-_( 1_Im§tYit§ÉE§52iz§lYll£i2m§£Yiil5z2§f §mzlz]SaE222Z §YE§_i2<a>££±H5!§<a>i£i
Av 0,70 g (0,95 m mol) 76-{2-(5-tert.butoksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 1,5 ml metylenklorid, 0,5 ml anisol og 7,2 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,35 (UPCj 2~plater, vann/acetonitril 4:1). UV-spektrum (metanol): X maks (e): 244 (13240).
Eksempel_47 j_
På analog måte til de foran angitte eksempler fås, utgående fra tilsvarende utgangsmaterialer, de følgende forbindelser: 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3- (2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre, 7 6-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-{1-(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-yl-tiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
76-{2 - (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyiminoacet-amido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre,
7g<->{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(3-hydroksypyridazin-6-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre,
78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksymetoksy-imino)acetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre,
76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-karbamoyloksy-iminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre,
7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(1-karboksycyklo-propyloksyimino)acetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yltio-metyl-3-cefem-4-karbonsyre,
73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-{1 -(2-sulfoetyl)-tetrazol-5-yltiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-{1 -(2-karboksyetyl)-tetrazol-5-yltiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-(1-karboksymetyltetrazol-5-yltiometyl)-
3- cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester,
76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-(1-dimetylaminometyltetrazol-5-yltio-metyl-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester,
76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre,
76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-iminoacetamido}-3-{1 -(2-dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-yltio-metyl}-3-cefem-4-karbonsyre, 7 6-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-karbamoyloksyimino-acetamido} -3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karbonsyre ,
7g<->{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-karbamoyloksyimino-acetamido}-3-karboksymetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4- karbonsyre,
76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-karbamoyloksyimino-acetamido}-3-(1-sulfometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre,
73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-karbamoyloksyimino-acetamido}-3-(1-dimetylaminometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre,
7B-{2-(5-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3- (1-sulfometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre,
76-{2- (5-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-{ 1 -(2-dimetylaminoetyl)tetrazol-3-yltiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
7B-{2-(5-metylaminc—1,2,4—tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester,
76-{2-(5-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-karboksymetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester,
73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido}-3-{1 -(2-dimetylaminoetyl)tetrazol-5-yl-tiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
7 B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoacet-amido} -3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester, 78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido}-3-(1 - karboksymetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre, 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-(1-sulfo-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre, 7 8-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazpl-3-yl)acetamido}-3-{1 -(2-di-metylaminoetyltetrazol-5-yltiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre,
natriumsaltene og dinatriumsaltene av slike forbindelser som inneholder en henhv. to sure grupper og hydrokloridene av slike forbindelser som inneholder en basisk gruppe.
Eksempel_48^
Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g virke-substans, f.eks. 7$-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre (natriumsalt), fremstilles som følg-ende .
Sammensetning (for 1 ampulle eller vial)
En steril, vandig oppløsning av virkesubstansen og manniten lukkes under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-vials og prøves.
Eksempel_49£
Tørrampuller eller vials inneholdende 0,25 g virke-substans, f.eks. 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido} -3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre (natriumsalt), fremstilles som følg-ende :
Sammensetning (for 1-ampulle eller vial)
En steril, vandig oppløsning av virkesubstansen og manniten lukkes under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-vials og prøves.

Claims (23)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-aminotiadiazol-yl-acetamido-3-cefem-4-karbonsyreforbindelser med formel
hvori Am angir en eventuelt beskyttet aminogruppe, R. står for hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl^ éller cykloalkyl, eller eventuelt N-substituert karbamoyl, R2 betyr hydrogen eller laverealkoksy, R^ står for hydrogen, acyloksy eller heterocyklotio og R^ angir en eventuelt beskyttet karboksylgruppe og salter av slike forbindelser som oppviser en saltdannende gruppering, karakterisert ved at mana) acylerer i en forbindelsermed formel
hvori R2 , R^ °<3 R 4 har de ovenfor angitte betydninger, og hvori 7B-aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som tillater acylering, 73-aminogruppen ved behandling med et for acylresten av en karbonsyre med formel
innførende acyleringsmiddel, hvori Am og R^ har de ovenfor angitte betydninger, ellerb) omsetter en forbindelse med formel
hvori Am, R2 , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et hydroksylamin med formel H2 N-0-R1 (V), hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, ellerc) isomeriserer en 2-cefemforbindelse med formel
hvori Am, R^, R2, R^°9 R^ nar de ovenfor angitte betydninger, ellerd) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Am betyr en primær eller sekundær aminogruppe, behandler en forbindelse med formel
hvori X betyr halogen eller hydroksy og R^ , R2, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et salt til rhodanhydrogensyren, henhv. med en isorhodanhydrogensyre-ester eller behandler en forbindelse med formel (VII), hvori X er hydrogen, med rhodan, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen og hvori Am, R2 , R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, behandler en forbindelse med formel
hvori Am, R2 , R^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger, med et nitroseringsmiddel, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R.j betyr eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl og hvori Am, R2 , R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, behandler i en forbindelse med formel
hvori Am, R2 , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hydroksyiminogruppen med et for resten R^ innførende middel, g) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R2 betyr laverealkoksy og hvori Am, R^ , R^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger, innføres i en forbindelse med formel
hvori Am, , R., og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvorved funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, en laverealkoksygruppe i a-stilling, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ står for heterocyklyltLo og hvori Am, , R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, behandler en forbindelse med formel
hvori Am, R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R3 betyr en med en heterocyklyltiorest R^ utbyttbar rest, med et markaptan H-R^ , eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ står for acyloksy og hvori Am, R^ , R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, behandler en forbindelse med formel
hvori Am, , >R2 og R^ har de ovenfor angitte' betydninger, med et acyleringsmiddel, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ angir fritt karboksyl og hvori Am, R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, fjernes i en forbindelse med formel
hvori Am, R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R^ angir en beskyttet karboksylgruppe, karboksyl-beskyttelsesgruppen og erstatter med hydrogen, eller k) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R^ angir en forestret karboksylgruppe og hvori Am, R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, forestrer i en forbindelse med formel
hvori Am, , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, 4-karboksylgruppen, eller
1) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Am er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, omsetter en forbindelse med formel
hvori y er halogen og , R2 , R3O9 R4 har de ovenfor angitte betydninger, med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid derav, og, dersom nødvendig, avspalter i en fått forbindelse ikke ønskede beskyttelses-gruppe, og/eller, dersom ønsket, overfører en erholdt forbindelse med saltdannende gruppe i et salt, eller over-fører et fått salt i en fri forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til patentkrav 1 for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori Am betyr amino eller metylamino, R^ betyr hydrogen, metyl, 2-karboksy-2-propyl eller 1-karboksy-1-cyklopropyl, R2 betyr hydrogen eller metoksy, R^ betyr acetoksy, karbamoyloksy, eventuelt med laverealkyl eller karboksylaverealkyl substituert triazolyltio som 4-karboksymetyl-1,2,4-triazolyltio, even tuelt med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl substituert tetrazolyltio, som 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltio, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1 H-tetrazol-5-yltio, eventuelt med laverealkyl substituert tiadiazolyltio, som 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio eller 3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yltio, eventuelt med hydroksy substituert pyridazinyltio, som 3-hydroksy-pyrida-zin-6-yltio, eventuelt med hydroksy substituert pyrimidinyltio, som 4-hydroksy-2-pyrimidinyl- henhv. det dertil tautomere 4-okso-3,4-dihydro-2-pyrimidinyltio, eller med laverealkyl og to hydroksy substituert triazinyltio, som 2-laverealkyl-5,6-dihydroksy-1,2,4-triazin-3-yl-tio, og R4 betyr karboksyl eller i fysiologisk spaltbar form forestret karboksyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller ftalidyloksykarbonyl , samt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyiminoacetamido}-3-(1 - metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farma-søytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acet-oksymety 1-3 -cef em-4 -karbonsyre-pivaloyloksymety les ter og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
6. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-karba-moyloksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester, og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-{2^ (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-{2-(N,N-dimetylamino)etyl}-1H-tetrazol-5-y1-tiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av 76-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1 - pivaloyloksymetoksykarbonylmetyl-tetrazol-5-yl-tiometyl-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(4-okso-3,4-dihydro-pyrimidin-2-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
11. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{-2-<5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}- -3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-(1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyiminoacetamido}-3-(1 - karboksymetyl-tetrazol-5-y1-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
16. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-(1-sulfometyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyiminoacetamido}-3-(1 - sulfometyl-tetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
18. Fremgangsmåte for fremstilling av 7(3-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyiminoacetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-karboksymetyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av 73-{2-(5-N-metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1 .
21. Fremgangsmåte for fremstilling av 7B-{2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksy-prop-2-yloksyimino)-acetamido}-3-acetoksymety1-3-cefem-4— karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av 78~ {2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-acetamido}-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4- karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av 78-{2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksyprop)-2-yloksyimino)-acetamido}-3-{2-N,N-dimetylaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl}-3-cefem-4-karbonsyre og farmasøytisk tålbare salter derav i henhold til patentkrav 1.
NO802028A 1979-07-05 1980-07-04 Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte NO802028L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH629479 1979-07-05
CH136580 1980-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802028L true NO802028L (no) 1981-01-06

Family

ID=25687457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802028A NO802028L (no) 1979-07-05 1980-07-04 Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0022245A3 (no)
AU (1) AU6011480A (no)
DD (1) DD151942A5 (no)
DK (1) DK291380A (no)
ES (7) ES493068A0 (no)
FI (1) FI802107A (no)
GR (1) GR69702B (no)
MA (1) MA18891A1 (no)
NO (1) NO802028L (no)
NZ (1) NZ194241A (no)
OA (1) OA06690A (no)
PT (1) PT71498A (no)
ZW (1) ZW15180A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR75487B (no) * 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0536900A3 (en) * 1991-09-12 1993-04-21 KATAYAMA SEIYAKUSYO CO. Ltd. Process for preparing 1,2,4-thiadiazole derivatives
AR029004A1 (es) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana
CN108299469B (zh) * 2017-01-12 2020-07-14 重庆常捷医药有限公司 一种头孢替安盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194241A (en) 1982-12-07
ES499915A1 (es) 1982-11-01
ES8202018A1 (es) 1982-01-01
ES8105738A1 (es) 1981-06-16
EP0022245A3 (de) 1981-04-01
ES8202017A1 (es) 1982-01-01
DD151942A5 (de) 1981-11-11
ES499913A0 (es) 1982-05-16
ES499914A0 (es) 1982-01-01
AU6011480A (en) 1981-01-15
ES499916A0 (es) 1982-06-01
ZW15180A1 (en) 1981-01-21
FI802107A (fi) 1981-01-06
OA06690A (fr) 1982-05-31
PT71498A (en) 1980-08-01
ES499912A1 (es) 1982-12-16
ES8204998A1 (es) 1982-05-16
ES493068A0 (es) 1981-06-16
GR69702B (no) 1982-07-08
DK291380A (da) 1981-01-06
EP0022245A2 (de) 1981-01-14
MA18891A1 (fr) 1981-04-01
ES499918A0 (es) 1982-01-01
ES8205227A1 (es) 1982-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1272713A (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
NZ198336A (en) 7-beta-aminothiadiazolylacetylamino-3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
KR830000606B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
DK157027B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf
US4313945A (en) 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO802028L (no) Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte
NO802532L (no) Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
CA1113453A (en) Compounds with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO814372L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater
NO792265L (no) Aminotiasolforbindelser.
EP0037797A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
US4464366A (en) Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group
GB2106519A (en) Aminooxazolyl compounds
DE3518848A1 (de) Aminoaethylthioverbindungen
EP0070803A2 (de) Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
NO831470L (no) 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
NO743484L (no)
NO882652L (no) Acylderivater.
GB2095238A (en) 7-Acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
GB2125033A (en) Cephalosporins