NO882652L - Acylderivater. - Google Patents

Acylderivater.

Info

Publication number
NO882652L
NO882652L NO882652A NO882652A NO882652L NO 882652 L NO882652 L NO 882652L NO 882652 A NO882652 A NO 882652A NO 882652 A NO882652 A NO 882652A NO 882652 L NO882652 L NO 882652L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
carboxylic acid
formula
group
thia
Prior art date
Application number
NO882652A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882652D0 (no
Inventor
Chung-Chen Wei
Kevin Francis West
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO882652D0 publication Critical patent/NO882652D0/no
Publication of NO882652L publication Critical patent/NO882652L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører acylderivater med generell formel
hvori X er -OCO-, -SCO-, -NHCO- eller -OCONH-, er en acylgruppe; R2er hydrogen eller lavere alkoksy; og R3er
hvori R4,<R>41 og R411er uavhengig hydrogen eller COR20O' hvori R200er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, A og B er halogen, a, b, x, y og z er uavhengig 0 (når et hydrogenatom er nærværende ved en ringposisjon) eller 1, unntatt at minst to av x, y og z alltid er 1, og m er 0 eller et helt tall fra 1-8, så vel som lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene, og hydrater av forbindelsene med formel I eller av deres estere
eller salter.
Som anvendt her betyr uttrykkene "lavere alkyl" og "alkyl" både rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbongrupper som har 1-8, og fortrinnsvis 1-4, karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tertiær butyl o.l.
Som anvendt her betyr uttrykket "lavere alkoksy" eller "alkoksy" rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonoksygruppe, hvori "alkyl"-delen er en lavere alkylgruppe som definert over. Eksempler innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy o.l.
Uttrykket "halogen" eller "halo" som anvendt her betegner alle fire formene, som er klor, brom, jod og fluor, hvis annet ikke er spesifisert.
Uttrykket "acyl" brukt i forbindelse med R^, refererer til alle organiske radikaler som er avledet fra en organisk syre, slik som en karboksylsyre, ved fjerning av hydroksyl-gruppen. Selv om R^-gruppen kan være en av mange acylradi-kaler, er visse acylgrupper foretrukket, som beskrevet under.
Med uttrykket "aryl" menes en substituert eller usubstituert aromatisk komponent, slik som fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl, naftyl o.l., hvori nevnte arylgruppe kan ha 1-3 passende substituenter, slik som halo (fluor, klor, brom etc)., hydroksy o.l.
Med uttrykket "lavere alkanoyl" eller "alkanoyl" som anvendt her, menes en komponent med formel
hvori R25er hydrogen eller C]_-Cg-laverealkyl. Eksemplarer av slike grupper er acetyl, formyl, propionyl, n-butyryl o.l.
Med uttrykket "substituert fenyl" menes fenylmono- eller di-substituert ved f.eks. halo (f.eks. klor, brom, fluor etc), lavere alkyl, amino, nitro eller trifluormetyl.
Med uttrykket "substituert alkyl" menes en "laverealkyl"-komponent som er substituert med f.eks. halo (f.eks. klor, fluor, brom etc), trif luormetyl, amino, cyano etc.
Med uttrykket "lavere alkenyl" eller "alkenyl" menes rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2-6 karbonatomer og inneholder en olefinisk dobbeltbinding, dvs. radikaler til forbindelser med formel CnH2n, hvori n er 2-6, f.eks. allyl, vinyl etc.
Med uttrykket "aralkyl" menes en hydrokarbongruppe som har både aromatiske og alifatiske strukturer, det er en hydrokarbongruppe i hvilken et lavere alkylhydrogenatom er substituert av en monocyklisk arylgruppe, f.eks. ved fenyl, tolyl etc.
Uttrykket 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som inneholder 1-4 nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, menes å skulle representere følgende grupper: en 6-leddet nitro-geninneholdende heteroring, f.eks. pyridyl, piperidyl, piperidin, N-oksid-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyridazinyl, N-oksid-pyridazinyl etc, en 5-leddet pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, tiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1.2.4- tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1.2.5- oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl etc. og andre. Hver av disse heteroringene kan videre bli substituert, og som substituenter blir det nevnt f.eks. lavere alkyler slik som metyl, etyl, n-propyl etc, lavere alkoksyer slik som metoksy, etoksy etc, halogener slik som klor, brom etc, halogen-substituerte alkyler slik som trifluormetyl, trikloretyl etc, amino, merkapto, hydroksy, karbamoyl eller karboksy-gruppe etc
Med uttrykket "cyklolaverealkyl" eller "cykloalkyl" menes en 3-6 leddet mettet karboksylisk del, f.eks. cyklopropyl, n-cyklobutyl, n-cykloheksyl etc. "Cyklolaverealkenyl" eller "cykloalkenyl" betyr tilsvarende 3-7-leddede, umettede karboksyliske komponenter slik som cykloheksenyl.
Acylgrupper som kan tjene som eksempler, er de gruppene som er blitt benyttet i det siste for å acylere (3-laktam-anti-biotika, innbefattet 6-aminopenicillinsyrer og derivater, og 7-aminocefalosporansyre og derivater; se f.eks. Cephalo-sporins and Penicillins, utgitt av Flynn, Academic Press
(1972), belgisk patent 866 038, publisert 17. oktober 1978, belgisk patent 867 994, publisert 11. desember 1978, U.S. patent 4 152 432, utgitt 1. mai 1979, U.S. patent 3 971 778, utgitt 27. juli 1976 og U.S. patent 4 173 199, utgitt 23. oktober 1979. Deler av disse referansene som beskriver forskjellige acylgrupper, er innbefattet heri som referanse. Følgende liste av acylgrupper blir presentert for videre å eksempli<f>isere uttrykket "acyl", uten å ha til hensikt å begrense uttrykket til bare de gruppene som er fremsatt:
(a) Alifatiske grupper som har formel
hvori R5er alkyl, cykloalkyl; alkoksy; alkenyl; cykloalkenyl; cykloheksadienyl; eller alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino-, merkapto-, alkyltio- eller cyanometyltiogrupper.
(b) Karbocykliske aromatiske grupper som har formel
hvori n er 0, 1, 2 eller 3; Rg, R7og Rg er hver uavhengig hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller aminometyl; og Rgøer amino, acylamino, hydroksy, et karboksylsalt, beskyttet karboksy slik som
benzyloksykarbonyl, formyloksy, azido eller et sulfosalt, og M er et kation.
Foretrukne karbocykliske aromatiske acylgrupper innbefatter de som har formel
(R90er fortrinnsvis en aminogruppe, en hydroksygruppe eller et karboksylsalt eller sulfosalt).
Eksempler på andre acylgrupper som er passende for foreliggende oppfinnelse, er sulfofenylacetyl, hydroksysulfonyl-oksyfenylacetyl, sulfamoylfenylacetyl, (fenoksykarbonyl)-fenylacetyl, (p-tolyloksykarbonyl)fenylacetyl, formyloksy-fenylacetyl, karboksyfenylacetyl, formylaminofenylacetyl, benzyloksykarbonylfenylacetyl, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-fenylacetyl, 2-brom-2-tienylacetyl etc.
(c) Heteroaromatiske grupper med formel
hvori n er 0, 1, 2 eller 3; Rqq er som definert over; og R101er en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 (foretrukket 1 eller 2) nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer. Heterocykliske ringer som kan tjene som eksempler, er tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl og tetrazolyl. Eksempler på substituenter er halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne heteroaromatiske acylgrupper innbefatter gruppene med de ovennevnte formler, hvor R^oier 2-amino-4-tiazolyl, 2-amino-5-halo-4-tiazolyl, 4-aminopyridin-2-yl, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-tienyl, 2-furanyl, 4-pyridinyl eller 2,6-diklor-4-pyridinyl.
(d) [[(4-substituert-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]arylacetylgrupper med formel
hvori Rm er lavere alkyl, hydroksy-laverealkyl eller en
aromatisk gruppe (innbefattende karboksyliske aromater), slik som de med formel
hvori Rg, R7og Rg er som tidligere definert og hetero-aromater er innbefattet innen definisjonen av R^oi'°9 R120er lavere alkyl, substituert alkyl (hvori alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino- eller merkaptogrupper), f.eks. 4-laverealkyl (fortrinnsvis etyl eller metyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarbonyl-D-fenylglycyl. (e) (Substituert oksyimino)arylacetylgrupper med formel
hvori Rxoier som definert over og R130er hydrogen, lavere alkyl, C3-C7-cykloalkyl, karboks<y->C^-Cy-cykloalkyl eller substituert lavere alkyl [hvori alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino-, merkapto-, laverealkyltio-, aromatisk gruppe (som definert ved Rui), karboksy-, (derav innbefattet salter), karbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, fenylmetoksykarbonyl-, difenylmetoksykarbonyl-, hydroksy-laverealkoksyfosfinyl-, dihydroksyfosfinyl-, hydroksy(fenylmetoksy)fosfinyl-, di-laverealkoksyfosfinylsubstituenter].
Eksempler på
grupper er 2-[(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-[(p-nitro-
benzyloksykarbonyl]metoksyimino]acetyl, 2 - (2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetyl, 2-tienyl-2-metoksyiminoacetyl, 2-furyl-2-metoksyiminoacetyl, 2-(4-hydroksyfenyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-fenyl-2-metoksy-iminoacetyl, 2-fenyl-2-hydroksyiminoacetyl, 2-tienyl-2-hydroksyiminoacetyl, 2-tienyl-2-(dikloracetyloksyimino)-acetyl, 2-[4- (y-D-glutamyloksy)fenyl]-2-hydroksyiminoacetyl, 2-[4-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenyl]-2-hydroksyimino-acetyl, 2-(5-klor-2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetyl, 2-(5-klor-2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetyl, 2-[2-(t-butoksykarbonyl)isopropoksyimino]-2-(2-sulfoaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-[2-(t-butoksykarbonyl)iso-propoksyimino] -2- ( 2-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-metoksyimino-2-(2-sulfoaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-[(2-amino-tiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino]acetyl, 2-[2-(2-mesyl-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-(2-imino-3-mesyl-4-tiazolin-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-[(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksyisopropoksyimino)acetyl etc.
(f) (Acylamino)arylacetylgrupper med formel
hvori<R>in er som definert over og R140 er
(hvor Rg, R7, Rg og n er som tidligere definert), hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, (cyano-laverealkyl)amino,
hydrazino, laverealkyl-hydrazino, aryl-hydrazino og acyl-hydrazino.
Foretrukne (acylamino)arylacetylgrupper med ovennevnte formel innbefatter de gruppene hvori R140er amino eller acylamino. De gruppene hvori Rm er fenyl eller 2-tienyl, er også foretrukket.
(g) (Substituert acyloksyimino)arylacetylgrupper med formel
hvori Rin og<R>140er som definert over, og R22og R23er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, eller R22og R23 satt sammen med karbonatomet, til hvilket de er tilknyttet, for å danne en C3-C7-karbocyklisk ring, f.eks. cyklopropyl, n-cyklobutyl eller n-cyklopentyl.
Foretrukne (substituerte acyloksyimino)arylacetylgrupper med den ovennevnte formel innbefatter de gruppene hvori R140er amino. Foretrukket er også de gruppene hvori Rm er 4~tiazolyl.
(h) [[[3-substituert-2-okso-l-imidazolidinyl]karbonyl]-amino]arylacetylgrupper med formel
hvori Rm er som definert over og R^5er hydrogen, laverealkylsulfonyl, arylmetylenamino (dvs. -N=CHR^iihvori Rm er som definert over), -COR^g (hvori R^g er hydrogen, lavere
alkyl eller halogensubstituert alkyl), aromatisk gruppe (som definert ved Rm over), lavere alkyl eller substituert lavere alkyl (hvori den laverealkylgruppen er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino- eller merkaptogrupper).
Foretrukne [[[3-substituert-2-okso-l-imidazolidinyl]karbonyl]amino]arylacetylgrupper av ovennevnte formel innbefatter de hvori Rm er fenyl eller 2-tienyl. Foretrukket er også de gruppene hvori R^5er hydrogen, metylsulfonyl, fenyl-metylenamino eller 2-furylmetylenamino.
En foretrukket forbindelsesklasse er formel
hvori X, R2og R3er som over, R20er en aminobeskyttende gruppe, f.eks. trietyl eller kloracetayl, eller foretrukket hydrogen; og R21er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formel
hvori<R>22 og<R>23er som definert over.
Enda mer foretrukket er forbindelser med formel II, i hvilke<R>20er hydrogen, og<R>21er metyl eller en gruppe med formel
hvori R22og ^23er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl. En annen foretrukket forbindelsesklasse har formel
hvori X, R2og R3er som over, R-^g er hydrogen, lavere alkyl, amino, laverealkylamino, arylamino eller acylamino, og<R>20'R22°9<R>23er som definert over.
Fortrinnsvis er
grupperingene på synformen, dvs. Z-formen, eller som blandinger, i hvilke synformen dominerer. En annen foretrukket forbindelsesklasse er den med formel
hvori X, R2og R3er som over.
Foretrukket er også forbindelser med formel
hvori X, R2, R3,<R>ui og<R>120er definert som over.
Som lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I forstås det forbindelser med formel I, hvor karboksygruppen(e) (dvs. 2-karboksygruppen) er nærværende på formen som lett hydrolyserbare estergrupper. Eksempler på slike estere, som kan være av den vanlige typen, er lavere alkanoyloksy-alkylestere (f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetylester), lavere alkoksy-karbonyloksyalkylestere (f.eks. metoksykarbonyloksymetyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl- og 1-isopropoksykarbonyloksyetyl-ester), laktonylestere (f.eks. ftalidyl- og tioftalidyl-ester), laverealkoksymetylestere (f.eks. metoksymetylester) og laverealkanoylaminometylestere (f.eks. acetamidometyl-ester). Andre estere (f.eks. benzyl- og cyanometylestere) kan også benyttes.
Eksempler på salter av forbindelser med formel I er alkali-metallsalter slik som natrium- og kaliumsaltet, ammonium-saltet, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsaltet, salter med organiske baser slik som salter med aminer (f.eks. salter med N-etyl-piperidin, prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, alkylamier eller dialkylaminer), som også salter med aminosyrer slik som f.eks. salter med arginin eller lysin.
Forbindelsene med formel I, så vel som deres salter og lett hydrolyserbare estere, kan hydratiseres. Hydratiseringen kan bli fremkalt i løpet av fremstillingsprosessen, eller kan oppstå gradvis som et resultat av hygroskopiske egenskaper til et i utgangspunktet vannfritt produkt.
De forannevnte acylderivater blir fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ved
(a) å reagere en forbindelse med formel
hvori X og R3er som over, og karboksygruppen og/eller aminogruppen kan være nærværende på beskyttet form, med en syre med formel R^COOH, hvori R^er som over, eller derav med et reaktivt funksjonelt derivat, eller (b) i fremstillingen av en karboksylsyre med formel I å omdanne en ester med formel hvori R-L, R2og R3er som over, og R er en karboksylsyrebeskyttende gruppe, til karboksylsyren med formel I, eller (c) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken R^inneholder en aminosubstituent, eller en ester eller derav et salt, å spalte av den aminobeskyttende gruppe i substituenten R^q av en forbindelse med formel hvori R2og R3er som over, og R^oer en acylgruppe som inneholder en beskyttet aminogruppe, eller av en ester eller salt derav, eller (d) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -0C0- eller -SCO-, å reagere en forbindelse med formel hvori R-l er som over, og Y er en avgående gruppe, eller en ester eller derav salt, med et salt av karboksylsyren R3COQH, hvori R3er som over og Q er 0 eller S, eller (e) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -0C0- eller -OCONH-, å reagere en forbindelse med formel hvori R]_ og R2er som over, eller en ester eller salt derav, med en forbindelse med formel R3COZ, R3NHCOZ eller R3NCO, hvori R3er som over, og Z er en acylaktiverende gruppe, eller (f) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -NHCO-, å reagere en forbindelse med formel hvori R-L og R2er som over, og A er anionet til en syre, eller en ester eller salt derav, med en syre med formel R3-COOH, hvori R3er som over, eller (g) i fremstillingen av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I, å underkaste en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring, eller (h) i fremstillingen av salter eller hydrater av en forbindelse med formel I, eller hydrater av nevnte salter, å omdanne en forbindelse med formel I til et salt eller hydrat eller til et hydrat av nevnte salt.
Reaksjonen av forbindelser XVIII med syrene R^COOH, eller deres reaktive funksjonelle derivater i henhold til utforming (a) kan utføres ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Karboksygruppen i forbindelser XXVIII kan beskyttes, f.eks. ved forestring for å danne en lett spaltbar ester, slik som en silylester (f.eks. trimetylsilylesteren). Karboksygruppen kan også beskyttes på formen som en av de tidligere nevnte lett hydrolyserbare estere. Videre kan karboksygruppen beskyttes ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base, slik som trietylamin. Amino-grupper nærværende i gruppene R^kan beskyttes. Mulige beskyttende grupper er f.eks. beskyttende grupper som kan spaltes ved hjelp av sur hydrolyse (f.eks. tert. butoksykarbonyl- eller tritylgruppene), eller ved basisk hydrolyse (f.eks. trifluoracetylgruppen). Foretrukne beskyttende grupper er kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetylguppene, spesielt kloracetylgruppen. De sistnevnte beskyttende grupper kan spaltes av ved behandling med tiourea. 7-aminogruppen i forbindelser XVIII kan beskyttes, f.eks. ved en silylbeskyttende gruppe, slik som trimetylsilylgruppen.
Eksempler på reaktive funksjonelle derivater av syrer med formel R^COOH er halider (dvs. klorider, bromider og fluor-ider), azider, anhydrider, spesielt blandede anhydrider med sterke baser, reaktive estere (f.eks. N-hydroksysuccinimid-estere) og amider (f.eks. imidazolider).
Ved å reagere en 7-aminoforbindelse med formel XVIII med en syre med formel R^COOH eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, kan f.eks. en fri syre med formel R^COOH reageres med en tidligere nevnt ester av en forbindelse med formel XVIII i nærvær av et karbodiimid, slik som dicykloheksylkarbodiimid, i et inert løsningsmiddel, slik som etylacetat, acetonitril, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid, og deretter kan estergruppen bli spaltet av. Oksazoliumsalter (f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat) kan benyttes i stedet for karbodiimider i den foregående reaksjon.
I henhold til en annen utforming blir et salt av en syre med formel XVIII (f.eks. et trialkylammoniumsalt slik som tri-etylammoniumsaltet) reagert med et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med formel R^COOH, som nevnt tidligere, i et inert løsningsmiddel (f.eks. et av de tidligere nevnte
løsningsmidlene).
I henhold til en ytterligere utforming blir et syrehalid, fortrinnsvis kloridet, til en syre med formel R^COOH reagert med et amin med formel XVIII. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av vandig base, fortrinnsvis natriumhydroksid, eller i nærvær av et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat, eller i nærvær av et laverealkylamin, slik som trietylamin. Det er foretrukket benyttet vann, fritt valgt tilsatt et inert, organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen kan også bli ført i et aprotisk, organisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller heksametylfosforsyretriamid. Når en silyl-ert forbindelse med formel XVIII benyttes, blir reaksjonen utført i et vannfritt medium.
Fordelaktige alternativer for acylering, hvor en aminogruppe nærværende i gruppe R^ikke behøver å bli beskyttet, innbefatter bruken av en 2-benztiazolyltioester eller en 1-hydroksybenzotriazolester av syren R^COOH. For eksempel kan 2-benztiazolyltioesteren bli reagert med forbindelsen XVIII i et inert, organisk løsningsmiddel, slik som et klorinert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, i aceton, etylacetat eller i en blanding av slike løsningsmidler med vann. 1-hydroksybenzotriazolesteren kan anvendes ved å reagere syren R^COOH med 1-hydroksybenzotriazol og et karbodiimid, spesielt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N,N'-diisopropyl-karbodimid, i et inert, organisk løsningsmiddel, foretrukket metylenklorid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril eller etylacetat.
Reaksjonen av en 7-aminoforbindelse med formel XVIII med en syre med formel R^COOH, eller derav et reaktivt funksjonelt derivat, kan vanligvis utføres ved romtemperatur mellom omkring -5-40°C og +60°C, f.eks. ved romtemperatur. Avbeskyttelsen av estrene XIX i henhold til utforming (b) blir fremkalt ved å benytte midler som er forenlige med den benyttede esterbeskyttende gruppe. Som esterbeskyttende grupper R kan man benytte en esterforra som lett kan omdannes til en fri karboksylgruppe under milde betingelser, eksempler på en slik esterbeskyttende gruppe er f.eks. t-butyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, allyl etc. Også restene av de lett hydrolyserbare estere som er nevnt over som sluttprodukter, kan anvendes. For eksempel følgende reagenser og deres tilsvarende forenlige estere er benyttet: p-nitrobenzyl fjernet ved hydrolyse i nærvær av natriumsulfid ved omkring eller under 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel, slik som dimetylformamid (vandig); t-butyl fjernet ved å reagere med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol ved omkring 0°C til romtemperatur med eller uten et koløsningsmiddel, slik som metylenklorid; eller allyl fjernet ved en palladium (0)-katalysert transallyleringsreaksjon i nærvær av natrium-eller kaliumsalt til 2-etylheksansyre, se f.eks. J. Org. Chem. 1982, 47, 587.
Avspaltingen av den aminobeskyttende gruppe i substituent R^Otil en forbindelse XX (eller en ester eller salt derav)
i henhold til utforming (c) gir tilsvarende forbindelser med formel I (og estere og derav salter) som bærer en fri aminogruppe. Mulige aminobeskyttende grupper er de som er anvendt i peptidkjemi, slik som en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. t-butoksykarbonyl etc, en substituert alkoksykarbonylgruppe, f.eks. trikloretoksykarbonyl etc, en substituert aralkyl-oksykarbonylgruppe, f.eks. p-nitrobenzyloksykarbonyl, en aralkylgruppe, slik som trityl eller benzhydryl, eller en halogen-alkanoylgruppe, slik som kloracetyl, bromacetyl, jodacetyl eller trifluoracetyl.
Foretrukne beskyttende grupper er t-butoksykarbonyl (t-BOC) og trityl.
De aminobeskyttende grupper kan spaltes av ved sur hydrolyse (f.eks. t-butoksykarbonyl- eller tritylgruppen) eller ved basisk hydrolyse (f.eks. trifluoracetylgruppen). Kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetylgruppene blir spaltet av ved behandling med tiourea.
Aminobeskyttende grupper som er avspaltbare ved sur hydrolyse, er foretrukket fjernet ved hjelp av en lavere alkan-karboksylsyre som kan være halogenert. Spesielt er maursyre eller trifluoreddiksyre benyttet. Den sure hydrolysen blir vanligvis utført ved romtemperatur, selv om den kan utføres ved en litt høyere eller litt lavere temperatur (f.eks. en temperatur i området på omkring 0°C til +40°C). Beskyttende grupper som er avspaltbare under basiske betingelser, blir vanligvis hydrolysert med fortynnet vandig kaustisklut ved 0°C til 30°C. Kloracetyl, bromacetyl og jodacetyl beskyttende grupper kan spaltes av ved å benytte tiourea i sur, nøytral eller basisk medium ved omkring 0°C til 30°C.
Reaksjonen av forbindelser XXI, eller derav estere eller salter, med saltene til forbindelser R3COQH i henhold til utførelse (d) er foretrukket utført i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, metylenklorid eller N,N'-dimetylacetamid. Andre ikke-hydroksyliske løsningsmidler kan også benyttes. Passende salter til forbindelser R3COQH er f.eks. natrium, kalium, cesium, tetra-butylammonium eller tetrametylammonium. Hal er et halogen, fortrinnsvis brom eller jod. Reaksjonen kan også utføres i vandig bikarbonat med en av de nevnte salter til forbindelser R3COQH. Reaksjonen blir fortrinnsvis kjørt ved omkring 0°C til 80°C ved omkring romtemperatur som foretrukket.
Reaksjonen av forbindelser XXII med forbindelser R3COZ, R3NHCOZ eller R3NCO i henhold til utførelse (e) blir utført som illustrert under i skjemaene II og V.
Reaksjonen av forbindelser XXIII og deres estere og salter med syrene R3COOH i henhold til utførelsesform (f) er illustrert under i skjema IV.
For å fremstille en lett hydrolyserbar ester av karboksylsyren med formel I i henhold til utførelse (g) i fremstillingen fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse, blir en karboksylsyre med formel I fortrinnsvis reagert med et tilsvarende halid, fortrinnsvis et jodid, som inneholder den ønskede estergruppe. Reaksjonen kan akselereres ved hjelp av en base, slik som et alkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat eller et organisk amin, slik som trietylamin. Forestringen er fortrinnsvis utført i et inert, organisk løsningsmiddel, slik som dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksid eller spesielt dimetylformamid. Reaksjonen er fortrinnsvis utført ved en temperatur i området på omkring 0-40°C.
Fremstillingen av saltene og hydratene av forbindelser med formel I, eller hydratene til nevnte salter, i henhold til utførelsesform (h) i fremstillingen fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse, kan utføres ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved å reagere en karboksylsyre med formel I, eller derav et salt, med en ekvivalent mengde av denønskede base, passende i et løsningsmiddel, slik som vann eller et organisk løsningsmiddel (f.eks. etanol, metanol, aceton 0. 1.). Temperaturen ved hvilken saltdannelsen blir utført, er ikke kritisk. Saltdannelsen blir vanligvis utført ved romtemperatur, men kan også utføres ved en temperatur litt over eller under romtemperatur, f.eks. i området 0°C til +50°C.
Fremstillingen av hydratene skjer vanligvis automatisk i løpet av fremstillingsprosessen eller som et resultat av de hygroskopiske egenskaper til et i utgangspunktet vannfritt produkt. For den kontrollerte fremstillingen av et hydrat kan en total eller delvis vannfri karboksylsyre med formel 1, eller salter derav, bli utsatt for fuktig atmosfære (f.eks. ved omkring +10°C til +40°C).
I følgende reaksjonsskjemaer, forbindelser X i skjema I, XIII i skjema III, XVI i skjema IV og XVII i skjema V, kan
R3(som definert over) være hydroksyaryl eller alkanoylestere derav. I tilfelle alkanoylestere kan omdannelsen av det tilsvarende hydroksyaryl bli oppnådd ved bruken av en alkohol og en base, fortrinnsvis metanol og natriumbikarbonat.
Prosesser som kan tjene som eksempler for å oppnå produkter i henhold til oppfinnelsen, er følgende reaksjonsskjemaer:
hvori R-L, R2og R3er som definert over.
I reaksjonsskjemaet over, avhengig av valgt karboksylsyrebeskyttende gruppe (R) og det anvendte halogen, kan dobbeltbindingen i cefemringen være *3 eller ±2 med hensyn til svovelatomet på grunn av isomerisering. Det blandede produktet kan bli renset, hvis nødvendig, til bare den ønskede isomer ved dannelse av sulfoksidet (IX) og deretter reduksjon av denne forbindelse eller rensing ved hjelp av separasjon av de to komponentene.
Skjema I
VI - » VII + VIII
Forbindelsen med formel VI, hvilken er kjent eller fremstilt ved analogi (se f.eks. U.S. patent nr. 4 406 899 og U.S. patent nr. 4 266 049), blir reagert med saltet av den valgte karboksylsyren. Reaksjonen blir utført som beskrevet over for fremgangsmåtealternativ (d).
VII - > X
Forbindelsen med formel VII blir deretter avbeskyttet som beskrevet over for fremgangsmåtealternativ (b) ved å danne en karboksylsyre med formel X, eller en blanding derav med tilsvarende *2-isomer.
VIII - > IX
Hvis det oppstår isomerisering av dobbeltbindingen, blir forbindelsen med formel VIII deretter oksidert, f.eks. med en persyre, slik som meta-klorperbenzosyre, i et løsnings-middel, slik som metylenklorid, ved en reaksjonstemperatur på omkring -s-20°C til 40°C, fortrinnsvis omkring 0°C.
IX - > VII
Forbindelsen med formel IX blir deretter redusert til det ønskede sluttprodukt med formel VII ved å benytte en av et utvalg reaksjoner, f.eks. å behandle med fosfortrihalid i dimetylformamid eller trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av natriumjodid i aceton/metylenklorid. Reaksjonstemperaturen for begge ovennevnte reaksjoner kan ligge på omkring 0°C til +20°C, med omkring 0°C foretrukket.
hvori R, R-j_, R2og R3er definert som over.
Skjema II
XI - > VII + VIII
Forbindelsen med formel XI, hvilken er kjent eller fremstilt ved å referere til fremgangsmåtene beskrevet i the Journal of Antibiotics, 1981, 3_4, 1300, blir reagert med en forbindelse med formel R3-CO-Z, hvori Z er en acylaktiverende gruppe. Halogen er foretrukket som aktiverende gruppe Z.
(hvor R10erC1-C3-alkyl).
Reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel, slik som metylenklorid, ved en reaksjonstemperatur på omkring +20 til 100°C, fortrinnsvis ved omkring 25°C. Dobbeltbindingen i cefemringen til det dannede produkt kan være *3 eller ±2 med hensyn til svovelatomet på grunn av isomerisering. Det blandede produktet kan renses til bare én isomer, som beskrevet for reaksjonsskjerna I, ved vanlig separasjon eller ved oksidering med en persyre for å danne sulfoksidet (IX) og etterfølgende reduksjon av denne forbindelse til den beskyttede ester (VII).
hvori Ri f R2°9R3er som definert over, og Ac representerer CH3CO-.
Skjema III
XII - » XIII
Forbindelsen med formel XII, eller et salt derav, blir for trinnsvis reagert i vandig natriumbikarbonat med en forbindelse med formel ASCO-R3, hvori R3er som tidligere og A er et kation, fortrinnsvis natrium, ved en temperatur på omkring 25-100°C, fortrinnsvis 40-60°C, for å danne det ønskede sluttprodukt (XIII).
Forbindelsen med formel XIII kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema I, hvori den valgte syre er R3COSH.
hvori Ac, A, R-L, R2og R3er som definert over.
Skjema IV
XII ■ » XIV
Forbindelsen med formel XII blir reagert med et azidsalt (natrium eller kalium) i en vandig base, slik som natriumbikarbonat, ved en temperatur på omkring 25-100°C, fortrinnsvis 40-60°C.
XIV - > XV
Azidet (XIV) blir redusert med hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina, eller fortrinnsvis med metallisk tinn og saltsyre, ved en temperatur på omkring 0-
50°C, fortrinnsvis 20-35°C.
XV - > XVI
Amidbindingen blir dannet ved standardmetoder ved kobling av et amin med en syre som i peptidkjemi (se f.eks. Synthesis, 1972, side 453), fortrinnsvis ved å benytte dicykloheksylkarbodiimid og N-hydroksybenzotriazol eller trifenylfosfin og et diaryldisulfid (f.eks. 2,2'-dibenzotiazolyldisulfid), ved en reaksjonstemperatur på omkring 0-50°C, fortrinnsvis 20-35°C, og i et inert løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksid.
hvori R, R]_, R2og R3er som definert over.
Skjema V
XI - > XVII
Forbindelsen med formel XI blir reagert med en forbindelse med formel 0=C=N-R3eller ZCONHR3med eller uten en base (f.eks. pyridin, pikolin eller lutidin), hvori R3er som over, og Z er en acylaktiverende gruppe, som definert i reaksjonsskjema II. Reaksjonen blir utført i et løsnings-middel, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur på omkring 0-60°C, og fortrinnsvis ved 25°C. Forbindelsen med formel XVII kan deretter avbeskyttes, hvis ønsket, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema I.
Forbindelser med formel I som inneholder grupperingene
(jf. over) eksisterer fortrinnsvis som synformer. Slike synformer kan oppnås ved å benytte utgangsstoffer som i utgangspunktet inneholder grupperinger på synformen. Alter-nativt kan en syn/anti-oppnådd blanding bli separert om til tilsvarende syn- og antiformer ved vanlige metoder, f.eks. ved rekrystallisering eller ved kromatografiske metoder, ved anvendelse av et passende løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding.
Forbindelser med formel I, deres salter og estere og hydrater av disse forbindelser besitter antibiotisk, spesielt baktericid, aktivitet og kan benyttes som midler i bekjempelsen av bakterieinfeksjoner (innbefattet urinveisinfek-sjoner og respiratoriske infeksjoner) i pattedyrarter, f.eks. hunder, katter, hester etc. og mennesker. Disse forbindelser utviser aktivitet mot et bredt spekter av både gramnegative og grampositive bakterier.
In vitro-aktiviteten til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som målt ved den minimale inhibitoriske konsen-trasjon i mikrogram/ml ved benyttelse av Agar brønndiffu-sjonsmetoden, Agar fortynningsmetoden eller suppefortyn-ningsmetoden mot et varierende spekter av grampositive og gramnegative organismer, er som følger: Forbindelse A: [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4- tiazoly1)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt
Forbindelse B: [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis-(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[2-amino-4-tiazolyl][(2-amino-2-oksoetoksy)-imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt
Forbindelse C: [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-[[(2-amino-4-tiazolyl)(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]-acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoy1)-oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatrium-salt
Forbindelse D: [6R-[6 alfa, 7 beta(R<*>)]]-7-[[[[(4-etyl-2,4-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]-fenylacetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksy)-benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt. I bekjempelsen av bakterieinfeksjoner i pattedyr kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen (mer presist en forbindelse med formel I, eller en tilsvarende hydrolyserbar ester eller farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat) administreres til et pattedyr i en mengde på omkring 5 mg/kg/dag til omkring 500 mg/kg/dag, fortrinnsvis omkring 10 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag, mest foretrukket omkring 10 mg/kg/dag til omkring 55 mg/kg/dag.
Alle administrasjonsmåter som er blitt benyttet i fortiden for å levere penicilliner og cefalosporiner til infeksjons-stedet, er også forventet å kunne benyttes til forbindelser av foreliggende oppfinnelse. Ved illustrasjonsmåter innbefatter slike administrasjonsmetoder oral, f.eks. tabletter eller kapsler, parenteral, f.eks. intravenøst eller intra-muskulært, og enteral administrering.
Cefalosporinderivatene fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse kan benyttes som medikamenter, f.eks. på formen som farmasøytiske preparater som inneholder dem sammen med en blandbar farmasøytisk bærer. Dette bærerstoffet kan være et organisk eller uorganisk, inert bærerstoff som er passende for enteral eller parenteral administrering, slik som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, jordoljegelé etc. De farmasøytiske preparatene kan fremstilles i fast form (f.eks. som tabletter, drasjerte piller, stikkpiller eller kapsler), eller i flytende form (f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner). De farma-søytiske preparatene kan steriliseres og/eller kan inneholde hjelpestoffer, slik som konserverende, stabiliserende, fuktende eller emulgerende midler, salter for å variere det osmotiske trykk, bedøvelsesmidler eller buffere. De farma-søytiske preparatene kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Karboksylsyrene med formel I så vel som deres salter og hydrater er spesielt passende for parenteral administrering, og for denne hensikt er de foretrukket fremstilt som frysetørkede eller tørkede pulvere for fortynning med alminnelige midler, slik som vann eller isotonisk natriumkloridløsning, så vel som løsningsmedier, slik som propylenglykol. De lett hydrolyserbare estere eller etere med formel I er også passende for enteral administrering.
I de følgende eksempler er kjemisk skift i NMR-spekter presentert som 6, og båndposisjoner i infrarødt spekter (IR) er presentert som cm"^.
Eksempel 1
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-( acetoksymetyl)-7- amino- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2♦ 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Til 200 ml iskald dioksan ble det tilsatt 10 ml konsentrert H2SO4, etterfulgt av 21,78 g (80,0 mmol) 7-aminocefalo-sporinsyre i én del. Blandingen ble avkjølt til +50°C, og 50 ml flytende isobutylen (kondensert separat under argon) ble tilsatt. Trykkflasken ble forseglet, og blandingen ble rørt over natten (omtrent 1,3-1,4 kg/cm^). Blandingen ble deretter avkjølt til +50°C, og flasken ble åpnet. Innholdet ble sakte helt over i NaHC03(100 g i 1500 ml H2O) under røring. Løsningen ble ekstrahert (3 x 500 ml) med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med MgSO^. Fjerning av løsnings-midlet under vakuum gav en gul-orange olje. Triturering med petroleumeter (kokepunkt 30-60°C) gav et fast stoff som ble filtrert og tørket. Utbyttet ble 17,1 g (65 %) og ble benyttet uten videre rensing.
NMR (CDCI3): 1,55 (s) 9 H (t-bu); 2,07 (s) 3 H (OAc); 3,33, 3,54 (d av d, J = 10 Hz) 2 H (CH2S); 4,75, 5,02 (d av d, J = 20 Hz) 2 H (CH20); 4,72 (d, J = 10 Hz) 1 H (C 6); 4,91 (d, J = 10 Hz) 1 H (C 7).
Eksempel 2
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-( acetoksymetyl)-7-[[( metoksyimino)[ 2-( tritylamino)- 4- tiazolyl]- acetyl]-amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Til en rørt suspensjona av 48 g (0,1 mol) 2-[2-(trityl-amino )tiazol-4-yl]-2-metoksyeddiksyre i 750 ml vannfri diklormetan ble det tilsatt 13,94 ml (0,1 mol) trietylamin, og blandingen ble mekanisk rørt til en klar oppløsning ble dannet (omtrent 45 min.). Etter total oppløsning ble 20,6 g (0,1 mol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 13,5 g (0,1 mol) 1-hydroksybenzotriazol tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. En løsning av 32,8 g (0,1 mol)
[6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-(acetoksymetyl)-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (fra eksempel 1) i 250 ml vannfri diklormetan ble tilsatt, og den dannede løsning ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket suksessivt med 2 x 250 ml = 500 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 2 x 250 ml = 500 ml mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Fjerning av diklormetan gav det urene produktet som en gummiaktig olje som ble renset ved innledende væskekromato-grafi (0-10 % EtOAc i CH2C12) for å gi 57,2 g (76 %) av et svakt gult, fast stoff.
NMR (CDC13): 1,54 (s) 9 H (t-bu) 2,09 (s) 3 H (OAc); 3,35, 3,56 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,08 (s) 3 H (OCH3); 4,86, 5,04 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH20); 5,04 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,93 (d av d, J = 6 Hz J = 10 Hz), 1 H (C 7); 6,71 (s) 1 H (tiazol); 6,91 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 7,08 (s) 1 H (NH); 7,30 (s) 15 H (CPh3).
Eksempel 3
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-( jodmetyl)- 7-[[( metoksyimino)[ 2-( tritylamino)- 4- tiazolyl]- acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Til en rørt løsning av 23,8 g (0,0316 mol) [6R-[6 alfa,
7 beta(Z)]]-3-(acetoksymetyl)-7-[[(metoksyimino)[2-(trityl-amino )-4-tiazolyl]-acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (fra eksempel 2) i 250 ml vannfri diklormetan (destillert fra P2C>5) ved romtemperatur ble det tilsatt, i tre suksessive trinn med 10 minutters intervaller, 2,0 ml (0,014 mol),
2,0 ml (0,014 mol) og 1,5 ml (0,0105 mol) jodtrimetylsilan. Etter den siste tilsetningen ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble det tilsatt en endelig
del med 0,5 ml (0,0035 mol, total mengde tilsatt er 1,3 ekvivalenter) jodtrimetylsilan. Etter røring i ytterligere 30 min. ble løsningsmidlet fjernet ved 0°C under vakuum (is-bad) for å danne en gummi som ble løst i 250 ml etylacetat (foravkjølt til 0°C). Etylacetatløsningen ble vasket (alle løsningene ble foravkjølt til omkring 0°C) suksessivt med 3 x 125 ml = 375 ml kald 10 % vandig natriumtiosulfat, 125 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, 2 x 125 ml mettet, vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved 0°C under vakuum for å gi en gummi som direkte ble renset ved innledende væskekromato-grafi (EtOAc/n-heksan/metylenklorid, 1:4:6) for å gi det ønskede jodmetylcefalosporin (15,4 g, 59 %) som et svakt gult, fast stoff. Ureagert utgangsstoff (5,0 g) ble også oppdaget, slik at utbyttet basert på reagert utgangsstoff er 75 %.
NMR (CDC13): 1,56 (s) 9 H (t-bu); 3,51, 3,76 (d av d, J = 20 Hz) 2 H (CH2S); 4,11 (s) 3 H (OCH3); 4,30, 4,44 (d av d, J = 10 Hz) 2 H (CH2I); 5,03 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,89 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,72 (m) 2 H (tiazol, NH), 7,02 (s) 1 H (NH); 7,30 (s) 15 H (CPh3). IR (KBr): 3385, 3285, 1787, 1717, 1681, 1524, 701.
Eksempel 4
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[( 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl) oksy] metyl3- 8- okso- 7-[[[ 2-[( trifenylmetyl)-amino]- 4- tiazolyl]( metoksyimino) acetyl] amino]-5-tia-l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Til en løsning av 6,98 g (0,085 mol) [6R-[6a, 7(3 ( Z) [ [ 3-( jod-metyl)-7-[[[(metoksyimino)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (fra eksempel 3) i 100 ml tørr dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt dråpevis en rørt løsning av 2,29 g (0,088 mol) natrium (3,4-diacetoksy)benzoat i 100 ml tørr DMF (tidligere tørket i 1 time over 4 Å molekylsikter) under argon ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den oljeaktige resten ble løst i 100 ml CH2Cl2/EtOAc (9:1) og tilført gjennom en kort silika-gelkolonne. De passende fraksjonene ble kombinert til å gi 7,25 g urent stoff. Videre rensing ved å benytte innledende kromatografi (n-heksan/EtOAc, 5:4) gav 3,9 g (42 %) av et
kremfarget, fast stoff.
NMR (CDC13): 1,44 (s) 9 H (t-bu); 2,27 (s) 3 H (OAc); 2,29 (s) 3 H (OAc) 3,63, 3,73 (d av d, J = 10 Hz) 2 H (CH2S); 3,81 (s) 3 H (OCH3); 4'91'5'19 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH20); 5,13 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,99, 6,01 (d av d, J = 6 Hz, J =6 Hz) 1 H (C 7); 6,68 (s) 1 H (tiazol) 7,2-7,4 (m) 15 H (CPh3); 7,44 (d, J = 9 Hz) 1 H (Ar); 7,84 (s) 1 H (Ar); 7,91 (d, J = 9 Hz) 1 H (Ar); 8,86 (s) 1 H (NH); 9,59 (d, J = 10 Hz) 1. H (NH). IR (KBr): 3300, 1778, 1772, 1682. UV (EtOH): A maks 23 4 (e = 36.500); MS: m/z 932 (M + H).
Eksempel 5
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) oksy] metyl]- 8- okso- 7-[[[ 2-[( trifenylmetyl)-amino]- 4- tiazolyl]( metoksyimino) acetyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 374 mg (2,12 mmol) natrium 3,4-dihydroksybenzoat i 80 ml DMF tilsatt til 1,65 g (2,0 mmol) [6R-[6a, 7(3(Z)]]-3-(jod-metyl)-7-[[[(metoksyimino)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 50 ml DMF, etterfulgt av røring i 1,5 time, gav 1,71 g (50 %) av et kremfarget, fast stoff etter silikagelkromatografi (99:1CH2Cl2/MeOH).
NMR (CDCI3): 1,22 (s) 9 H (t-bu); 3,30, 3,54 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 3,82 (s) 3 H (OCH3); 4,04 (br s) 2 H (OH); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,24, 5,32 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 5,95 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz), 1 H
(C7); 6,77 (s) 1H (tiazol); 6,87 (d, J = 6 Hz) 1 H (Ar); 7,30 (s) 15 H (CPh3); 7,49 (m) 3 H (Ar). IR (KBr): 3290, 1791, 1690, 1522, 702. UV (EtOH): A maks 260 nm (e = 23.200); MS: m/z 848 (M + H).
Eksempel 6
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[( 2, 3- dihydroksybenzoyl) oksy]- metyl]- 8- okso- 7-[[[ 2-[( trifenylmetyl)-amino]- 4- tiazolyl]( metoksyimino) acetyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 35,3 mg (0,20 mmol) natrium 2,3-dihydroksybenzoat i 5 ml DMF tilsatt til 157 mg (0,19 mmol) [6R-[6a, 70(Z)]]-3-(jod-metyl)-7-[[[(metoksyimino)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 5 ml DMF, etterfulgt av røring i 2 timer 15 min., gav 111 mg (69 %) av et off-white, fast stoff etter silikagelkromatografi (0-10 %EtOAc i CH2C12)•
NMR (CDC13): 1,59 (s) 3 H (t-bu); 3,48, 3,68 (d av d, J = 20 Hz) 2 H (CH2S); 4,07 (s) 3 H (OCH3); 5,10 (m) 2 H (C 6, 1/2 CH20); 5,48 (d, J = 14 Hz) 1 H (1/2 CH20); 5,99 (m) 1 H (C 7); 6,67 (br s) 1 H (OH) 6,72-6,88 (m) 3 H (tiazol, 2 Ar) 7,02 (br s) 1 H; 7,16 (d av d, J = 10 Hz) 1 H (NH) 7,28 (s) 15 H (CPh3); 10,71 (s) 1 H (OH). IR (KBr): 3400, 1789, 1722, 1688, 700. UV (EtOH): Å maks 240 nm (e = 33.900); MS: m/z 848 (M + H).
Eksempel 7
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z) 33- 3-[[( 3, 4, 5- tris-( acetyloksy) benzoyl) oksy]- metyl]- 7-[[[( metoksyimino)[ 2-( trifenylmetyl) amino]- 4- tiazolyl] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 59 mg (0,195 mmol) natrium 3,4,5-triacetoksybenzoat i 2 ml DMF tilsatt til 160,8 mg [5R-[5a, 7(3(Z) ] ]-3-( jod-metyl)-7-[[[(metoksyimino)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 2 ml DMF, etterfulgt av røring i 2 timer, gav 64,1 mg (33 %) av et kremfarget, fast stoff etter silikagelkromatografi (0-15 % EtOAc i CH2C12).
NMR (CDC13): 1,52 (s) 9 H (t-bu); 3,37, 3,59 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,06 (s) 3 H (OCH3); 5,02, 5,38 (d av d, J = 7 HZ) 2 H (CH20); 5,05 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,95 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,70 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 6,72 (s) 1 H (tiazol; 6,98 (s) 1 H (NH); 7,29 (s) 15 H; (CPh3); 7,77 (s) 2 H (Ar). IR (KBr): 3340, 1788, 1722, 1690, 701. UV (EtOH): Å maks 235 nm (e = 32.750); MS: m/z 990 (M + H).
Eksempel 8
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z) 3]- 3-[[ 2-( 3, 4- dihyd-roksyfenyl) acetoksyjmetyl3- 7-[[( metoksyimino)[ 2-[( trifenylmetyl ) amino3- 4- tiazolyl3 acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0 3okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 76 mg (0,400 mmol) 2-(3,4-dihydroksyfenyl)eddik-syrenatriumsalt i 4,0 ml DMF tilsatt til 328,7 mg (0,400 mmol) [6R-[6a, 7(3( Z) ] ]-3-( jodmetyl)-7-[ [[ (metoksyimino)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyl etylester i 4 ml DMF, etterfulgt av røring i 2 timer 30 min. gav 215 mg (62 %) av et kremfarget, fast stoff etter silikagelkromatografi (0-20 % EtOAc i CH2Cl2).
NMR (DMSO-d6): 1,44 (s) 9 H (t-bu); 3,23-3,45 (m) 4 H (CH2S, CH2CO); 3,80 (s) 3 H (OCH3); 4'65>4/95 (d av d, J = 14 Hz) 2H (CH20); 5,11 (d, J = 4 Hz) 1 H (C 6); 5,69 (d av d, J = 4 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,46-6,65 (m) 3 H (Ar); 6,69 (s) 1H (tiazol; 7,19-7,37 (m) 15 H (CPh3); 8,80 (s) 1 H (OH); 8,86 (s) 1 H (NH); 6,88 (s) 1 H (OH); 9,57 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3390, 1788, 1723, 1662, 702. UV (EtOH): A maks 225 nm (e = 19.900); MS: m/z 861 (M + H).
Eksempel 9
Fremstilling av ( 6R- trans)- 3-[[[( 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl] oksy] metyl]- 8- okso- 7-[( fenoksyacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 2,33 g (8,95 mmol) natrium 3,4-diacetoksybenzoat i 100 ml DMF tilsatt til 4,75 g (8,95 mmol) (6R-trans)-3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 50 ml DMF, etterfulgt av røring i 2 timer, gav 3,36 g (58,5 %) av et kremfarget, fast stoff etter silikagelkromatografi (6:4 n-heksan/EtOAc).
NMR (CDCI3): 1,56 (s) 9 H (t-bu); 2,33 (s) (6 H) (2 OAc); 3,41, 3,63 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,60 (s) 3 H (OCH3); 5,06, 5,40 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH20); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,97 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,98 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,09 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 7,12-7,40 (m) 5 H (Ar); 7,90 (s) 1 H (Ar); 7,98 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar).
Eksempel 10
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[[( 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl)] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
En løsning av 1,90 g (2,04 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]-metyl]-8-okso-7-[[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl](metoksyimino)acetyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (fra eksempel 4) i 3 8 ml tørr metylenklorid ble avkjølt til 0°C i et is/vannbad og behandlet med 3,8 ml anisol, etterfulgt av 37,5 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 6 timer, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Den dannede oljen ble tatt opp i 40 ml etylacetat og vasket med 9 porsjoner (hver på 40 ml) 1 % vandig natriumbikarboant. Fraksjonene 4-7, inneholdende de UV-aktive stoffene, ble kombinert og tilført gjennom en kort kolonne av C^g omvendt fasesilikagel ved å benytte vann for å fjerne overskudd NaHCC>3, etterfulgt av 25 % acetonitril i vann for å fjerne det organiske stoffet. De passende fraksjoner ble kombinert og fryse-tørket for å gi 760 mg urent stoff. Det frysetørkede stoffet ble videre renset ved å benytte innledende omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril) for å gi 580 mg (43 %) av et hvitt pulver.
NMR (DMSO-dg): 2,29 (s) 3 H (OAc); 2,30 (s) 3 H (OAc); 3,26, 3,60 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S) 3,84 (s) 3 H (OCH3); 4,95, 5,21 (d av d, J = 10 Hz) 2 H (CH20); 4,97 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,53 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,69 (s) 1 H (tiazol); 7,19 (s) 1 H (NH), 7,39 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,80 (s) 1 H (Ar) 7,87 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 9,51 (d, J = 8 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3350, 1769, 1715, 1685, 1610; MS: m/z 656 (M + H). UV (H20): A maks = 235 nm (e = 26.500). HRMS beregnet (M + H) for C25<H>23NaN5-<0>11S2: 656,0733. Funnet: 656,0732.
Eksempel 11
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazoly1)( metoksyimino) acetyl] amino 3 - 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 52,3 mg (0,092 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-8-okso-7-[[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl3(metoksyimino)acetyl]amino 3-5-tia-l-azabicyklot 4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 5) i 1 ml CH2C12og 100 y.1 anisol, behandlet med 1 ml trifluoreddiksyre (TFA), etterfulgt av røring i 3 timer 40 min., gav 11,3 mg (32 %) av et hvitt pulver etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 3,47, 3,73 (d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,98 (s) 3 H (OCH3); 4,89, 5,11 (d av d, J = 10 Hz) 2 H (CH20); 5,21 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,80 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,91 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,00 (s) 1 H (tiazol); 7,48 (s) 1 H (Ar); 7,52 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3320, 1762, 1680, 1610, 1530. MS: m/z 572 (M + H). UV (H20): ^ maks = 260 nm (e = 21.800). HRMS beregnet (M + H) for C21<H>19<->NaN509S2: 572,0522. Funnet: 572,0533.
Eksempel 12
Fremstilling av ( 6R- trans)- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl3-oksy3metyl 3- 8- okso- 7-[( fenoksyacetyl) amino3- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 129 mg (0,201 mmol) (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy )benzoyl3 oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 9) i 2,5 ml CH2C12og 220 y.1 anisol, behandlet med 2,2 ml TFA, etterfulgt av røring i 6 timer 30 min., gav 42 mg (34 %) av et hvitt pulver etter
omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 2,37 (s) 6 H (2 OAc); 3,42, 3,70 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,96, 5,16 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2OCO); 5,11 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 6,70 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 7,01 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,05 (M) 1 H (Ar) 7,32-7,43 (m) 4 H (Ar) 7,92 (s) 1 H (Ar) 8,00 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar)
(CH2OAr overskygget av HOD). IR (KBr): 3450, 1782, 1718, 1692, 1608. MS: m/z 607 (M + H). UV (H20): A maks = 236 nm (e = 13.400). HRMS beregnet (M + H) for C27H24NaN2011<S>2<:>607,0999. Funnet: 607,1007.
Eksempel 13
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazoly1)( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[[( 2, 3- dihydroksy-fenyl) karbonyl] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 100 mg (0,118 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[(2,3-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-8-okso-7-[[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl](metoksyimino)acetyl]amino]- 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 6) i 3,0 ml CH2C12og 300 y.1 anisol, behandlet med 3,0 ml TFA, etterfulgt av røring i 6 timer, gav 28,2 mg (42 %) av et hvitt pulver etter omvendt fase-kromatograf i (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 3,30, 3,57 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 3,78, (s) 3 H (OCH3); 4,78, 5,02 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2OCO); 5,04 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,66 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,64 (m) 1 H (Ar); 6,81 (s) 1 H (tiazol); 6,91 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,24 (d, J = 6 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3350, 1765, 1672, 1612. MS: m/z 572 (M + H). UV (H20): A maks 245 nm (e = 21.400), A maks 298 nm (e = 8600). HRMS beregnet (M + H) for C21<H>19<N>aN509S2: 572,0522. Funnet: 572,0505.
Eksempel 14
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[ 3, 4, 5- tris-( acetyloksy) benzoyl] oksy]- metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-( metoksyimino) acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 160 mg (0,161 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[3,4,5-tris(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[(metoksyimino )[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 7) i 3,2 ml CH2CI2og 300 y.1 anisol, behandlet med 3,0 ml TFA, etterfulgt av røring i 6 timer 30 min., gav 69 mg (60 %) av et hvitt, fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 2,38 (s) 3 H (OAc); 2,39 (s) 3 H (OAc); 3,51,
3,78 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 5,00, 5,21 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 5,24 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,82 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 7,03 (s) 1 H (tiazol); 7,79 (s) 2 H (Ar). IR (KBr): 3360, 1772, 1718, 1675, 1610. MS: m/z 714 (M + H). UV (H20): A maks = 234 nm (e = 18.100). HRMS beregnet (M + H) for<C>27<H>25NaN5<0>13<S>2: 714,0788. Funnet: 714,0745.
Eksempel 15
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[ 2-( 3, 4- dihydroksy-fenyl) acetoksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 175 mg (0,203 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[2-(3,4-dihydroksyfenyl)-acetoksy]metyl]-7-[[(metoksyimino ) [ 2 - [ (trif enylmetyl) amino ] - 4 -- tiazolyl ] acetyl ] amino ] - 8 - okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 8) i. 3,5 ml CH2CI2og 3 50 y.1 anisol, behandlet med 3,5 ml TFA, etterfulgt av røring i 6 timer, gav 22 mg (19 %) av et hvitt, fast stoff etter
omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 3,27, 3,49 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 3,62 (s) 2 H (CH20); 4,00 (s) 3 H (OCH); 5,00 (d, J = 12 Hz) 1 H (1/2 CH20) (annen dublett overskygget av HOD); 5,17 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,82 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,75 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 6,86 (s) 1 H (Ar); 6,90 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,04 (s) 1 H (tiazol). IR (KBr): 3340, 1763, 1670, 1610. MS: m/z 586 (M + H), 564 (M + H fri syre). UV (H20): sh 230 nm (e = 16.900), sh 260 nm (e = 13.300). HRMS beregnet (M + H) for<C>22H21NaN509S2: 586,0678. Funnet: 586,0641.
Eksempel 16
Fremstilling av ( 6R- trans)- 7- amino- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy)-benzoyl] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester- monohydroklorid
En løsning av 1,66 ml (20,0 mmol) pyridin i 60 ml tørr CH2C12under argon ble avkjølt til 0°C i et is-vannbad og behandlet med 4,16 g (20,0 mmol) PCI5. Blandingen ble rørt ved 0°C i 45 min. Til dette ble det dråpevis tilsatt en løsning av 8,80 g (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)-benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 9) i 40 ml tørr CH2Cl2i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time 30 min., etterfulgt av en tilsats på 24 ml 1-propanol tilsatt dråpevis. Røringen ble opprettholdt i 1 time, deretter behandlet med 60 ml H20 og rørt i 40 min. De flyktige komponentene ble fjernet ved redusert trykk. Den resterende vandige løsning ble behandlet med 300 ml Et20 mens det ble rørt kraftig for å utfelle produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, 5,28 g (71 %).
NMR (DMSO-d6): 1,49 (s) 9 H (t-bu); 2,32 (s) 3 H (OAc); 2,33 (s) 3 H (OAc); 3,78, 3,87 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,97 (m) 1 H (C 6); 5,24 (m) 3 H (C 7, CH20); 7,47
(d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,85 (s) 1 H (Ar); 7,92 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 9,05 (br) 3 H (NH3+). IR (KBr): 3400, 1778, 1772. UV (EtOH): A maks 238 nm (e = 15.580).
Eksempel 17
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] oksy] metyl]- 7-[[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-[ 1, l- dimetyl- 2-( 1, 1- dimetyletoksy)- 2- oksoetoksy] imino]-acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
En suspensjon av 1,00 g (1,84 mmol) (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid (eksempel 16) i 25 ml CH2Cl2ble vasket grundig med 25 ml av en koksaltoppløsning/mettet natriumbikarbonatblanding (4:1). Den organiske løsningen ble separert og tørket over MgSO^j. Til denne løsningen ble det tilsatt i én porsjon 1,10 g (2,30 mmol) S-2-benzotiazol-yl-2-amino-alfa-[(Z)-[1-(tert.butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]tio-4-tiazolacetat. Den dannede løsningen ble rørt i 16 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel ved å benytte n-heksan/etylacetat (1:1) og deretter etylacetat som eluer-ingsmidler for å gi 1,16 g (77 %) av et kremfarget stoff.
NMR (CDC13): 1,41 (s) 9 H (t-bu); 1,52 (s) 9 H (t-bu); 1,56 (S) 3 H (CH3); 1,58 (s) 3 H (CH3); 2,29 (s) 6 H (2 OAc); 3,38, 3,59 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 5,04 (m) 2 H (C 6, 1/2 CH20); 5,38 (d, J = 12 Hz) 1 H (1/2 CH20); 6,01 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,10 (s) 2 H (NH2); 6,88 (s) 1 H (tiazol); 7,25 (d, J = 12 Hz) 1 H (NH); 7,68 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar), 7,82 (s) 1 H (Ar); 7,91 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3300, 1782, 1722, 1688, 1535. MS: m/z 818 (M + H). UV (EtOH): A maks 235 nm (e = 28.450).
Eksempel 18
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] oksy]- metyl]- 7-[[[[( 2- amino- 2- oksoetoksy) imino]- 4- tiazolyl] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
En suspensjon av 234 mg (0,430 mmol) (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid i 10 ml CH2CI2ble vasket med 10 ml av en koksaltoppløsning/mettet NaHCC^-løsning (4:1). Den organiske løsningen ble separert og tørket med MgS04. Denne løsningen ble tilsatt dråpevis til en løsning av 157 mg (0,400 mmol) S-(2-benzotiazolyl)-Z-aminotio-4-tiazol-glyoksylat-0-(karbamoylmetyl)oksim i 5ml CH2CI2og 8 ml tørr DMF. Røringen ble opprettholdt i 3 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert (0-10 % MeOH i CH2C1H2) for å gi 220 mg (70 %) av et kremfarget
stoff.
NMR (CDCI3): 1,51 (s) 9 H (t-bu); 2,28 (s) 3 H (OAc); 2,29 (s) 3 H (OAc); 3,48, 3,51 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,60, 4,81 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2CON); 4,96, 5,37 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 5,10 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,83 (br) 2 H (NH2) 5,83 (br) 2 H (NH2) 6,01 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,76 (s) 1 H (tiazol); 7,27 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,85 (s) 1 H (Ar); 7,93 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3450, 3350, 1778, 1720, 1680, 1532. MS: m/z 733 (M + H). UV (EtOH): \ maks 236 nm (e = 29.700).
Eksempel 19
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl3oksy] metyl3- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[( 1-karboksy- 1- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- 1-azabicyklof 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- dinatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 247 mg (0,301 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-
[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[(2-amino-4-tiazolyl)[1,l-dimetyl-2-(1,1-dimetyletoksy)-2-oksoetoksy]-imino]acetyl]amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 17) i 2,5 ml CH2CI2og 250 ul anisol, behandlet med 2,5 ml TFA, etterfulgt av røring i 7 timer, gav 61,2 mg (27 %) av et hvitt, fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 1,30 (s) 3 H (CMe2); 1,37 (s) 3 H (CMe2); 2,20 (s) 3 H (OAc); 2,21 (s) 3 H (OAc); 3,49 (d, J = 18 Hz) 1 H (1/2 CH2S, andre halvdel overskygget av HOD); 4,87, 5,23 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 4,96 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,60 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,66 (s) 1 H (tiazol); 7,11 (br) 3 H (NH, NH2); 7,37 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,78 (S) 1 H (Ar); 7,85 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3400, 1770, 1718, 1672, 1608. MS: m/z 650 (M + H). UV (EtOH): A maks 235 nm (e = 20.000). HRMS beregnet (M + H) for<C>28<H>25NaN5<0>13S2: 772,0584. Funnet: 772,0543.
Eksempel 20
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[[( 2- amino- 4-tiazolyl)[ 1- karboksy- l- metyletoksy] imino] acetyl] amino]- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- dinatriumsalt
En løsning av 220 ml (0,227 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3- t[[(3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[(2-amino-4- tiazolyl)[1,l-dimetyl-2-(1,1-dimetyletoksy)-2-oksoetoksy]-imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 17) i 10 ml CH2C12og 1 ml anisol ble rørt ved 0°C mens 10 ml TFA ble tilsatt. Røringen ble opprettholdt ved 0°C i 6 timer, og de flyktige komponentene ble fjernet under redusert trykk. Til den oljeaktige resten ble det tilsatt 5 ml EtOAc, 5 ml mettet NaHC03og 5 ml metanol, og tofaseblan-dingen ble rørt i 30 min. Oppløsningen ble oppkonsentrert ved hjelp av redusert trykk til et volum på omtrent 5 ml, til hvilket det ble tilsatt 5 ml EtOAc og 5 ml mettet natriumbikarbonat. Oppløsningen ble rørt i 15 min. Det vandige sjiktet ble separert for å gi 60 mg (33 %) av et hvitt fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 1,40 (s) 3 H (CMe2); 1,49 (s) 3 H (CMe2); 3,31, 3,49 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 4,96, 5,04 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 5,05 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,68 (m) 1 H (C 7); 6,73 (ra) 2 H (Ar, tiazol); 7,18 (br) 2 H (NH2); 7,27 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,34 (s) 1 H (Ar); 11,70 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3350, 1762, 1670, 1598. MS: m/z 666 (M + H). UV (EtOH): Å maks 218 nm (e = 25.050), A maks 262 nm (e = 17.600). HRMS beregnet (M + H) for<C>24<H>21<N>5<0>11S2Na: 666,0553. Funnet: 666,0619.
Eksempel 21
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( S*)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] oksy] metyl]- 7-[[ a[[( 4- etyl- 2, 3- diokso- l-piperazinyl) karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]- 8- okso- 5- tia-l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
En suspensjon av 275 mg (0,506 mmol) (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklot 4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid i 10 ml CH2Cl2ble vasket med 10 ml av en blanding av koksalt/mettet NaHC03(4:1). Den organiske løsningen ble separert fra og tørket over MgS04. Denne løsningen ble tilsatt til en løsning av aktivert ester (fremstilt ved å tilsette 69 mg (0,506 mmol) N-hydroksybenzotriazol, etterfulgt av 104 mg (0,506 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, til en oppløsning av 161 mg (0,506 mmol) a-[[(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinyl)karbonyl]araino]fenyl-eddiksyre i 10 ml tørr THF og rørt i 45 min.). Oppløsningen ble rørt i 16 timer, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert (EtOAc) for å gi 250 mg (61 %) av et kremfarget stoff.
NMR (CDCI3): 1,20 (t, J = 3 Hz) 3 H (Et) 1,52 (s) 9 H (t-bu); 2,32 (s) 6 H (2 OAc) 3,2-3,7 (m) 6 H (CH2S, Et, 1/2 NCH2CH2N) 3,93 (m) 1 H (1/4 NCH2CH2N); 4,11 (m) 1 H (1/4
NCH2CH2N); 4,91 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,00, 5,30 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH20); 5,58 (d, J = 8 Hz) 1 H (NCHCPh); 5,84 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,83 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 7,20-7,35 (m) 6 H (Ar); 7,80 (s) 1 H (Ar); 7,89
(d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 10,04 (d, J = 8 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3320, 1780, 1718, 1688. UV (EtOH): inf. 225 nm (e = 23.300), inf. 270 nm (e = 10.900).
Eksempel 22
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( S*)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] oksy] metylj- 7-[[ a[[( 4- etyl- 2, 3- diokso- l-piperazinyl) karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]- 8- okso- 5- tia-l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 100 mg (0,124 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(S<*>)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[a[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 21) i 5 ml CH2C12og 500 ul anisol, behandlet med 5 ml TFA, etterfulgt av røring i 5 timer, gav 48 mg (50 %) av et hvitt, fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 1,08 (t, J = 8 Hz) 3 H (NEt); 2,31 (s) 6 H (2 OAc); 3,21-3,60 (m) 6 H (CH2S, NEt, 1/2 NCH2CH2N) 3,91 (m) 2 H (1/2 NCH2CH2N); 4,92 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 4,95, 5,25 (d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 5,57 (m) 1 H (C 7); 5,75 (d, J = 8 Hz) 1 H (NCHCPh); 7,26-7,48 (m) 6 H (Ar); 7,82 (s) 1 H (Ar); 7,89 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 9,41 (d, J = 8 Hz) 1 H (NH) 9,86 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3420, 3305, 1772, 1715, 1682, 1610. UV (EtOH): Å maks 230 nm (e = 22.600). HRMS beregnet (M + H) for C34H33NaN5013<S:>774,1693. Funnet: 774,1729.
Eksempel 23
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( S*)]]- 7-[[ g[[( 4- etyl-2, 3- diokso- l- piperazinyl) karbonyl] amino] fenylacetyl] amino]-3-[[( 3, 4- dihydroksy) benzoyl] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 20, 150 mg (0,186 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(S<*>)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[a[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperaziny1)karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 21) i 5 ml CH2C12og 500 ul anisol, behandlet med 5 ml TFA, etterfulgt av røring med en blanding av EtOAc, mettet, vandig NaHC03og MeOH (1:1:1), gav 68 mg (53 %) av et hvitt, fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 1,01 (t, J = 8 Hz) 3 H (NEt); 3,14, 3,39 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,30-3,60 (m) 4 H (NEt, 1/2 NCH2CH2N); 3,85 (m) 2 H (1/2 NCH2CH2N); 4,80, 5,08 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 4,83 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,48 (m) 1 H (C 7); 5,61 (d, J = 8 Hz) 1 H (NCHCPh); 6,69 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,16-7,41 (m) 7 H (Ar); 9,33 (br) 1 H (NH) ; 9,78 (d, J = 8 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3400, 3300, 1762, 1712, 1680, 1603. MS: m/z 690 (M + H). UV (EtOH): A maks 263 nm (e = 17.900). HRMS beregnet (M + H) for C30<H>29<N>5<O>11-SNa: 690,1482. Funnet: 690,1517.
Eksempel 24
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] oksy] metyl]- 7-[[[ 2- amino- 4- tiazolyl][( 2-amino- 2- oksoetoksy) imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 200 mg (0,272 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[2-amino-4-tiazolyl][(2-amino-2-oksoetoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso- 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 18) i 4 ml CH2CI2og 400 y.1 anisol, behandlet med 4 ml TFA, etterfulgt av røring i 6 timer, gav 40 mg (21 %) av et hvitt, fast stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 2,28 (s) 3 H (OAc); 2,29 (s) 3 H (OAc); 3,57 (d, J = 18 Hz) 1 H (1/2 CH2S, 1/2 CH2S overskygget av HOD); 3,99 (s) 2 H (CH2ON); 4,94, 5,27 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2OCO); 5,01 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,60 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,84 (s) 1 H (tiazol); 7,10 (s) 2 H (NH2); 7,28 2 H (NH2); 7,41 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,84 (s) 1 H (Ar); 7,89 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3440, 1768, 1710, 1710, 1678, 1610. MS: m/z 699 (M + H). UV (H20): X maks 234 nm (e = 26.260). HRMS beregnet (M + H) for<C>26H26NaN6012s2: 699,0791. Funnet: 699,0822.
Eksempel 25
Fremstilling av ( 6R- cis)- 3-[[( aminokarbonyl) oksy] metyl]- 7-metoksy- 8- okso- 7-( 2- tienylacetyl)- amino- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0jokt- 2- en- 2- karboksylsyre ( 4 nitrofenyl) metylester
Til 3,75 g (8,30 mmol) p-nitrobenzylbromid i 100 ml tørr DMF ble det tilsatt 3,75 g (8,30 mmol) (6R-cis)-3-[[(aminokarbonyl)oksy]metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)-amino-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt. Blandingen ble rørt i 2 timer 30 min., og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket med MgSO^, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel ved å benytte etylacetat/n-heksan som elueringsmiddel (1:1, deretter 2:1). Det oppnådde stoffet ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan for å gi 3,4 g (72 %).
NMR (CDCI3): 3,31, 3,49 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,44 (s) 3 H (OCH3); 3,79 (s) 2 H (CH2CON); 4,67 (br). 2 H (NH2); 4,82, 5,12 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH20); 5,03 (s) 1 H (C 6); 5,31, 5,60 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH2Ar); 6,44
(s) 1 H (NH); 6,99 (m) 2 H (tiofen); 7,25 (m) 1 H (tiofen); 7,56 (d, J = 8 Hz) 2 H (Ar); 8,19 (d, J = 8 Hz) 2 H (Ar).
IR (KBr): 3465, 3335, 1785, 1728, 1698, 1522, 1348.
Eksempel 26
Fremstilling av ( 6R)- 3-( jodmetyl)- 7- metoksy- 8- okso- 7-[( 2-tienylacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre ( 4 nitrofenyl) metylester
Til 3,0 g (5,33 mmol) (6R-cis)-3-[[(aminokarbonyl)oksy]-metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (4 nitrofenyl)-metylester (eksempel 25) i 75 ml CH2CI2ved romtemperatur ble det tilsatt 1,40 ml (10,3 mmol) trimetylsililjodid. Blandingen ble rørt i 30 min. og deretter vasket med vandig NaHC03og tørket med MgSC^. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel (EtOAc/n-heksan 2:3) for å gi 2,88 g (86 %) av et lyst gult stoff.
NMR (CDCI3): 3,45, 3,60 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 3,49 (s) 3 H (OCH3); 3,94 (s) 2 H (CH2CON); 4,36, 4,50 (d av d, J = 8 Hz) 2 H (CH2I); 5,07 (s) 1 H (C 6); 5,36, 5,46 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2Ar); 6,46 (s) 1 H (NH); 7,05 (m) 2 H (tiofen); 7,30 (m) 1 H (tiofen); 7,65 (d, J = 8 Hz) 2 H (Ar); 8,27 (d, J = 8 Hz) 2 H (Ar).
Eksempel 27
Fremstilling av ( 6R- cis)- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl]-oksy] metyl]- 7- metoksy- 8- okso- 7-[( 2- tienylacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre ( 4 nitro-f en<y>Dmetylester
Til 1,90 g (3,02 mmol) (6R-cis)-3-(jodmetyl)-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 4-nitrofenyl)metylester (eksempel 26) i 15 ml tørr DMF ved 0°C ble det tilsatt 0,78 g (3,00 mmol) natrium 3,4-diacetoksybenzoat i én porsjon. Oppløsningen ble rørt i 30 min., og 100 ml EtOAc ble tilsatt. Den dannede oppløsningen ble vasket med saltvannsoppløsning (3 x 50 ml), tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Kromatografi (n-heksan/EtOAc, 1:1) gav 1,30 g (58 %) av en blanding ±2- og^3-isomerer. Dette stoffet ble løst i 30 ml CH2C12ved 0°C, og 400 mg (2,32 mmol) m-klorperbenzosyre ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, vasket med vandig NaHC03-oppløsning, tørket over MgSO^ og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Krystallisering fra EtOAc-n-heksan (5:2) gav 870 mg (66 %) av en enkelt sulfoksidisomer. Modervæsken ble kromatografert på silikagel (EtOAc/CH2Cl2, 1:1) for å gi 320 mg (24 %) av det isomeriske sulfoksid. De kombinerte sulfoks-ider (1,19 g, 90 %) ble redusert ved å løse dem i 5 ml tørr DMF ved +20°C og ved å tilsette 0,34 ml PBr3, etterfulgt av røring i 1 time. Fjerning av løsningsmidlet etterfulgt av silikagelkromatografi (EtOAc/n-heksan 1:1) gav 967 mg (83 %) av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 2,29 (s) 6 H (2 OAC); 3,33, 3,54 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S) 3,44 (s) 3 H (OCH3); 3,88 (s) (CH2CON); 4,98 (d, J = 12 Hz) 1 H (1/2 CH20); 5,04 (s) 1 H (C 6); 5,34 (m) 3 H (1/2 CH20, CH2); 6,40 (s) 1 H (NH); 6,99 (m) 2 H (tiofen); 7,24 (m) 2 H (tiofen, Ar); 7,54 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,78 (s) 1 H (Ar); 8,87 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 8,16 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3325, 1775, 1722, 1700, 1520, 1348. MS: m/z 740 (M + H).
Eksempel 28
Fremstilling av ( 6R- cis)- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl]-oksyjmetyl]- 7- metoksy- 8- okso- 7-[( 2- tienylacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Til en oppløsning av 100 mg (0,135 mmol) (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (4-nitrofenyl)metylester i 5 ml THF ble det tilsatt 100 ml 5 % Pt/C. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm^ i 48 timer. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble helt over i 3 ml EtOAc og 3 ml 2 % vandig NaHC03-oppløsning og rørt kraftig i 15 min. Det vandige sjiktet ble separert fra og kromatografert (omvendt fase, 0-30 % acetonitril i vann) for å gi 45 mg (53 %) av et hvitt, fast stoff etter frysetørking av de passende fraksjonene.
NMR (DMSO-d6): 2,32 (s) 6 H (2 OAc); 3,19, 3,59 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,49 (s) (OCH3); 3,79, 3,89 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2CO); 4,98, 5,17 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH20); 5,00 (s) 1 H (C 6); 6,96 (m) 2 H (tiofen); 7,38 (m) 1 H (tiofen); 7,45 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 8,84 (s) 1 H (Ar); 8,91 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 9,41 (s) 1 H (NH). IR (KBr): 3400, 1770, 1618, 1612. MS: m/z 672 (M + H). UV (EtOH): A maks 236 nm (e = 16.620). HRMS beregnet (M + H) for<C>26H24NaN2<0>11S2: 627,0719. Funnet: 627,0676.
Eksempel 29
Fremstilling av ( 6R- cis)- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) oksy]-metyl]- 7- metoksy- 8- okso- 7-[( 2- tienylacetyl) amino]- 5- tia- 1-azabicyklof 4. 2. Q] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Til en oppløsning av 65 mg (0,104 mmol) (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt (eksempel 28) i 4 ml mettet, vandig NaHC03-oppløsning ble det tilsatt 1 ml metanol. Opp-løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Metanolen ble fjernet under redusert trykk, og den resterende vandige oppløsning ble kromatografert (omvendt fase, 0-20 % acetonitril i vann) for å gi 52 mg (92 %) av et hvitt, fast stoff etter frysetørking av de passende fraksjonene.
NMR (DMSO-d6): 3,11 (d av d, J = 18 Hz) 1 H (1/2 CH2S, andre 1/2 overskygget av HOD); 3,37 (s) 3 H (OCH3); 3,78, 3,87 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH20); 4,83, 5,01 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 4,98 (s) 1 H (C 6); 5,40 (br) 3 H (2 OH, NH); 6,38, 6,95 (m) 1 H (Ar); (m) 2 H (tiofen); 7,11 (s) 1 H (Ar); (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,36 (m) 1 H (tiofen). IR (KBr): 1762, 1675, 1610. MS: m/z 543 (M + H). UV (EtOH): A maks 222 nm (e = 15.960), Å maks 265 nm (e = 10.280). HRMS beregnet (M + H) for C22<H>2o<N>209s2Na: 543,0508. Funnet: 543,0506.
Eksempel 30
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl] amino] metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-( metoksyimino) acetyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Til en oppløsning av 61,3 mg (0,258 mmol) 3,4-diacetoksy-benzosyre i 10 ml tørr DMF ble det tilsatt 68 mg (0,258 mmol) trifenylfosfin, etterfulgt av 86 mg 2,2'-dibenzotiazolyldisulfid. Fullstendig oppløsning fremkom innen 20 min., og oppløsningen ble rørt deretter i 10 min. Til denne oppløsningen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 100 mg (0,206 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-(aminometyl)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-monohydroklorid-salt og 150 ul trietylamin i 5 ml tørr DMF. Den dannede oppløsningen ble rørt i 3 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Til resten ble det tilsatt 5 ml etylacetat og 5 ml 2 % vandig NaHC03~oppløsning. Tofaseblan-dingen ble rørt hurtig i 15 min., og det vandige sjiktet ble separert fra og kromatografert (omvendt fase, 0-30 % acetonitril i vann) for å gi 62 mg (45 %) av et hvitt stoff.
NMR (DMSO-d6): 2,30 (s) 6 H (2 OAc); 3,21, 3,54 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,82 (s) 3 H (OCH3); 3,99 (d av d, J = 12 Hz, J = 4 Hz) 1 H (1/2 CH2N); 4,05 (d av d, J = 12 Hz) 1 H (1/2 CH2N); 4,95 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,52 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,72 (s) 1 H (tiazol); 7,20 (s) 2 H (NH2); 7,36 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,70 (s) 1 H (Ar); 7,75 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 9,20 (br) 1 H (NH), 9,49
(d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3360, 1763, 1645, 1612. MS: m/z 655 (M + H). UV (EtOH): A maks 228 nm (e = 21.250). HRMS beregnet (M + H) for C25<H>25NaN6O10<S>2: 655,0893. Funnet: 655,0886.
Eksempel 31
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[( 3, 4- dihydroksy) benzoyl] amino] metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyl ] amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 29, 20 mg (0,031 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]amino]metyl]-7-[[2-amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt (eksempel 30) i 1 ml mettet, vandig NaHC03-oppløsning og 500 y.1 metanol gav 10 mg (60 %) av et hvitt stoff etter kromato-graf i (omvendt fase, 0-20 % acetonitril i vann) og fryse-tørking.
NMR (D20): 3,38, 3,67 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,99 (s) 3 H (0CH3); 4,13, 4,39 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH2N); 5,21 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,30 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,75 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,02 (s) 1 H (tiazol); 7,22 (m) 2 H (Ar). HRMS beregnet (M + H) for C21H19NaN608S2<:>571,0862. Funnet: 571,0646.
Eksempel 32
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[( 3, 4- dihydroksy)-benzoyl) tiojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Til en suspensjon av 2,03 g (8,0 mmol) 3,4-bis(acetyloksy)-benzenkarbotiosyre i 80 ml H20 ble det tilsatt 2,02 g (24,0 mmol) NaHC03. Den dannede oppløsningen ble rørt ved 50°C i 15 min. Til denne ble det tilsatt en oppløsning av 3,82 g
(8,0 mmol) 3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt i 20 ml H2O. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 18 timer, avkjølt, filtrert og kromatografert (C18, 0-20 % CH3CN i H2O) for å gi 1,55 g (29 %) etter frysetørking.
NMR (D20): 3,35, 3,75 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,86, 4,23 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH2SCO); 3,98 (s) 3 H (OCH<3>); 5,19 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,79 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,96 (d, J = 8Hz) 1 H (Ar); 7,01 (s) 1 H (tiazol); 7,45 (s) 1 H (Ar); 7,52 (d, J = 8 Hz). IR (KBr): 3345, 1770, 1695, 1600. UV (H20): A maks 203 nm (e = 36.500), X maks 230 nm (e = 32.000), Å maks 250 nm (e = 24.000). HRMS beregnet (M + H) for<C>2i<H>19NaN508S3: 588,0294. Funnet: 588,0287.
Eksempel 3 3
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[( 3, 4- bis-( acetyloksy) benzoyl) tio] metyl]- 8- okso- 7-[[[ 2-[( trifenylmetyl) amino] - 4- tiazolyl] ( metoksyimino) acetyl] amino]- 5- tia- 1-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 61 mg (0,220 mmol) 3,4-bis(acetyloksy)benzenkarbo-tiosyre-mononatriumsalt i 2 ml tørr DMF ble tilsatt til 171 mg (0,208 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-(jodmetyl)-7-[[2-(metoksyimino)-2-[2-(tritylamino)-4-tiazolyl]-acetyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1 dimetyletylester i 2 ml DMF, etterfulgt av røring i 3 timer, gav 112 mg (57 %) av et kremfarget stoff etter silikagelkromatografi (9:1 CH2Cl2/MeOH).
NMR (CDCI3): 1,54 (s) 9 H (t-Bu); 2,31 (s) 6 H (2 OAc); 2,32, 2,62 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,05, 4,30 (d av d, J = 10 HZ) 2 H (CH2SCO); 5,02 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,90 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7) 6,68 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH) 6,70 (s) 1 H (tiazol); 6,99 (br s) 1 H (NH) 7,26 (s) 16 H (CPh3, Ar); 7,81 (s) 1 H (Ar); 7,86 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 1780, 1715, 1665. UV (EtOH): A maks 214 nm (e = 36.000), A maks 267 nm (e = 29.750). MS: m/z 948 (M + H).
Eksempel 34
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[[( 3, 4- bis( acetyloksy ) benzoyl] tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 10, 208 mg (0,219 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[(3,4-bis(acetyloksy)benzoyl)tio]metyl]-8-okso-7-[[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl](metoksyimino)acetyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 33) i 4 ml CH2CI2og 500 ul anisol, behandlet med 4 ml TFA, etterfulgt av røring i 5 timer og deretter opparbeiding i henhold til eksempel 31, gav 77 mg (52 %) av et hvitt pulver etter omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 2,40 (s) 6 H (2 OAc); 3,39, 3,73 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,01 (s) 3 H (OCH3); 3,96, 4,39 (d av d, J = 14 Hz) 2 H (CH2SCO); 5,21 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,81 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 7,03 (s) 1 H (tiazol) 7,45 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,89 (s) 1 H (Ar); 8,98 (s) 1 H (Ar). UV (H20): A maks 237 nm (e = 20.200), A maks 275 nm (e = 17.000). MS: m/z 672 (M + H).
Eksempel 3 5
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[( 3, 4- bis-( acetyloksy)- 2, 5- diklor)- benzoyloksy]- metyl]- 7-[[( metoksyimino )[ 2-[( trifenylmetyl) amino]- 4- tiazolyl] acetyl] amino]- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1-dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eks empel 4, 87 mg (0,264 mmol) 3,4-bis(acetyloksy)-2,5-diklor-benzosyre-natriumsalt i 2 ml DMF tilsatt til 208 mg (0,253 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-(jodmetyl)-7-[[2-(metoksyimino) -2-[2-(tritylamino)-4-tiazolyl]-acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 2 ml DMF, etterfulgt av røring i 4 timer, gav 176 mg (70 %) etter silikagelkromatografi (9:1 CH2Cl2/MeOH).
NMR (CDC13): 1,50 (s) 9 H (tBu); 2,36 (s) 6 H (2 OAc); 2,36, 2,60 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,03 (s) 3 H (OCH3) 5,01 (m) 2 H (1/2 CH20, C 6) 5,38 (d, J = 14 Hz) 1 H (1/2 CH20) 5,92 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,68 (m) 2 H (NH, tiazol) 7,12 (s) 15 H (CPh3); 7,81 (s) 1 H (Ar).
Eksempel 36
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl'( metoksyimino) acetyl] amino]- 3-[[[( 3, 4- bis( acetyloksy) - 2 , 5- diklorbenzoyl] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
En løsning av 146 mg (0,146 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)-2,5-diklorbenzoyl]oksy]-metyl]-7-[[(metoksyimino)[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 35) i 4,6 ml 70 % vandig maursyre ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmid-let ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel (0-100 % EtOAc i CH2C12) for å gi 80,7 mg (72 %) detritylert stoff. En oppløsning av 39 mg (0,051 mmol) av dette stoffet i 1,4 ml CH2C12og 100 y.1 anisol ble avkjølt til 0°C og behandlet med 1,2 ml TFA. Reaksjonsblandingen ble rørt i 6,5 timer ved 0°C, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den oljeaktige resten ble løst i 1 ml aceton og tilsatt til 50 ml n-heksan under røring. Det dannede bunnfall ble filtrert og løst i 0,5 ml EtOAc og behandlet med 9,0 mg (0,054 mmol) 2-etylnatrium-n-heksanoat. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 7 mg (19 %) av et hvitt stoff.
NMR (D20): 2,30 (s) 6 H (2 OAc); 3,30, 3,60 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,82 (s) 3 H (OCH3) 4,80 (d, J = 12 Hz) 1 H (1/2 CH20); 5,06 (ra) 2 H (1/2 CH20, C 6); 5,66 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 6,84 (s) 1 H (tiazol); 7,91 (s) 1 H (Ar).
Eksempel 37
Fremstilling av [( 6R- trans)- 3-[[[[[ 3, 4- bis( acetyloksy)-fenyl] amino] karbonyl] oksy] metyl]- 7-[[( 1, 1- dimetyletoksy)-karbonyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- difenylraetylester
Til en løsning av 160 mg (0,8 mmol) 3,4-bis(acetyloksy)-fenylisocyanat i 7 ml tørr metylenklorid ble det tilsatt 0,2 ml pyridin, etterfulgt av tilsetning av 198 mg (0,4 mmol) (6R-trans)-3-[hydroksymetyl]-7-[[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester under argon ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer og løsningsmid-let fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i EtOAc, og den organiske løsningen ble vasket med fortynnet HC1 og tørket over vannfritt Na2S04. Det urene produkt ble renset med silikakromatografi (EtOAc/n-heksan, 1:1) for å gi 250 mg (84 %) av et hvitt stoff.
NMR (CDCI3): 1,46 (s) 9 H (t-bu); 2,28 (s) 6 H (2 OAc); 3,43, 3,64 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,84, 5,18 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH20); 4,95 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,68 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 5,23 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 6,62 (s), 1 H (tiazol, Ar); 7,0 (s) 1 H (CH Ar2); 7,14 (s) 2 H (Ar); 7,36 (m) 1 H (Ar). IR (KBr): 3340, 1773, 1722, 1530, 700.
Eksempel 38
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z) 3]- 3-[[[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) fenyl] amino] karbonyl] oksy] metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)( metoksyimino) acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
En løsning av 233 mg (0,31 mmol) [(6R-trans)-3-[[[[[3,4-bis-(acetyloksy)fenyl]amino]karbonyl]oksy]metyl]-7-[[(1,1-dimet-yletoksy)karbonyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel 37 i 5 ml tørr 1,2-dikloretan ble avkjølt til 0°C i et is/vannbad og behandlet med 0,6 ml anisol, etterfulgt av 4 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 5 timer, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble utfelt med vannfri dietyleter og filtrert. Det faste stoff (130 mg) i 10 ml tørr metylenklorid og 0,1 ml trietylamin ble tilsatt ved 0°C til 106 mg (0,33 mmol) s-(2-benzo-tiazolyl)-(Z)-aminotio-4-tiazol-glyoksylat-o-(metyl)-oksim og 5 ml aceton. Blandingen ble rørt under argon ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og resten ble tilsatt til 5 ml EtOAc og 10 ml 1 % vandig NaHC03-løsning. Den vandige løsningen ble renset med C^3omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann) for å gi 39 mg (20 %) av ønsket produkt.
NMR (DMS0-d6): 2,23 (s) 3 H (OAc); 2,26 (s) 3 H (OAc); 3,24, 3,50 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,84 (s) 3 H
(OCH3); 4,90, 4,98 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (OCH2); 5,0 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,60 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,78 (s) 1 H (tiazol); 7,18 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,32 (d av d, J = 3 Hz, J = 8 Hz) 1 H (Ar) 7,44 (d, J = 3 Hz) 1 H (Ar); 7,30 (br s) 2 H (NH2); 9,56 (br d, J = 10 Hz), 1 H
(NH). IR (KBr): 3330, 1762, 1672, 1732 inf. 1612.
Eksempel 39
Fremstilling av [ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z) 33- 3-[[[[[ 3, 4- bis-( acetyloksy) fenyl] amino] karbonyl] oksy] metyl 3 - 7-[[[ 2- amino-[( 2- amino- 2- oksoetoksy) iminoj- 4- tiazolyl3acetyl] amino3- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0 3okt- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 38, 233 mg (0,31 mmol) [(6R-trans)-3-[[[[[3,4-bis(acetyloksy)fenyl]amino]karbonyl]oksy]metyl]-7-[[(1,1-dimetyl-etoksy ) karbonyl ]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0 3okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester (fra eksempel 37) i 5 ml tørr 1,2-dikloretan og 0,6 ml anisol ble behandlet med 4 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av reaksjon med 87 mg (0,22 mmol) s-(2-benzotiazolyl)-Z-aminotio-4-tiazol-glyoksy-lat-0-(karbamoylmetyl)oksim. Rensing med C^8omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann) gav 48 mg (23 %) av et hvitt stoff.
NMR (DMSO-d6): 2,23 (s) 3 H (OAc); 2,26 (s) 3 H (OAc); 3,24, 3,52 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (CH2S); 4,42 (s) 2 H (CH2CON); 4,93 (s) 2 H (OCH2); 5,03 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,64 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,87 (s) 1 H (tiazol); 7,17 (d, J = 9 Hz) 1 H (Ar); 7,32 (d av d, J = 3 Hz, J = 9 Hz) 1 H (Ar); 7,35 (br s) 2 H (NH2); 7,42 (d, J = 3 Hz) 1 H (Ar); 9,75 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH); 10,15 (br s) 1
H (NH).
Eksempel 40
Fremstilling av [( 6R- trans)- 3-[[[( 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl] tiojmetyl3- 8- okso- 7-[( fenoksyacetyl) amino]- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 4, 230 mg (0,832 mmol) 3,4-bis(acetyloksy)benzenkarbo-tiosyre-natriumsalt i 5 ml DMF tilsatt til 411 mg (0,775 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)33-3-(jodmetyl)-7-[(fenoksyace-tyl )amino3-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0 3 okt-2-en-2-kar boksylsyre 1,1 dimetyletylester i 5 ml DMF, etterfulgt av røring i 2,5 timer, gav 206 mg (40 %) av et hvitt stoff etter silikagelkromatografi (9:1 CH2Cl2/EtOAc) .
NMR (CDC13): 1,44 (s) 9 H (t-Bu); 2,42 (s) 6 H (2 OAc);
3,35, 3,61 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,00, 4,29 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2SCO); 4,55 (s) 3 H (OCH3); 5,01 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6) 5,91 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,90 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,00 (m) 1 H (Ar); 7,2, 7,3 (m) 3 H (Ar); 7,79 (s) 1 H (Ar); 7,86 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 3320, 1780, 1712, 1692, 1662. UV (EtOH): ^maks 248 nm (e = 17.000), A maks 274 nm (e = 1850).
Eksempel 41
Fremstilling av ( 6R- trans)- 7- amino- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy)-benzoyl] tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester- monohydroklorid
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 16, 147 mg (0,223 mmol) (6R-trans)-3-[[[(3,4-bis(acetyloksy )benzoyl]tio]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 48) i 0,7 ml CH2Cl2ble tilsatt til 27 ul (0,333 mmol) pyridin og 61,7 mg (0,296 mmol) PCI5for å gi 70,5 mg (56 %) av et hvitt pulver.
NMR (DMSO-d6): 1,53 (s) 9 H (t-Bu); 2,30 (s) 3 H (OAc); 2,31 (s) 3 H (OAc); 3,54, 3,83 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 3,96, 4,33 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2SCO); 5,17 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,22 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7); 7,48 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,84 (s) 1 H (Ar); 7,88 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 1780, 1712, 1668. UV (EtOH)
A maks 277 nm (e = 16.760).
Eksempel 42
[ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) oksy]-metyl]- 7-[[[ 2- amino- 4- tiazolyl][( 2- amino- 2- oksoetoksy)-imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 20, 350 mg (0,477 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[2-amino-[(2-amino-2-oksoetoksy)imino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 5 ml CH2CI2og 500 y.1 anisol, behandlet med 5 ml TFA, etterfulgt av røring av resten med EtOAc, MeOH og mettet NaHC03(1:1:1), gav 165 mg (54 %) av et hvitt stoff etter omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann).
NMR (DMSO-d6): 3,56 (d, J = 18 Hz) 1 H (1/2 CH2S); 4,41 (s) 2 H (CH2); 4,89, 5,17 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2OCO); 5,05 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,64 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,77 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 6,84 (s) 1 H (tiazol); 7,12 (S) 1 H (OH); 7,29 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,34 (s) 1 H (Ar); 7,50 (s) 1 H (OH) 9,75 (d, J = 8 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 1762, 1672, 1608. UV (H20): A maks 218 nm (e = 17.900), y maks 261 (e = 14.350). Eksakt masse beregnet for<C>22<H>21N6<O>10S2Na (M + H): 616,0614. Funnet: 616,0658.
Eksempel 43
[ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl]-tio] metyl]- 7-[[[( 2- amino- 2- oksoetoksy) imino](2-amino-4-tiazolyl)- acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 18, 243 mg (0,434 mmol) (6R-trans)-3-[[[3,4-bis-(acetyloksy)benzoyl]tio]metyl]-7-amino-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid og 158 mg (0,400 mmol) S-(2-benzotiazolyl)-
Z-aminotio-4-tiazolyl-glyoksylat-O-(karbamoylmetyl)oksim i
8 ml DMF og 16 ml CH2C12gav 180 mg av et hvitt stoff etter kromatografi (0-50 % metanol i metylenklorid).
NMR (CDC13): 1,57 (s) 9 H (t-Bu); 2,31 (s) 6 H (2 OAc); 3,39, 3,63 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S) 3,98, 4,36 (d av d, J = 15 Hz) 2 H (CH2SCO); 5,07 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,60 (br) 2 H (NH2); 5,95 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,85 (s) 1 H (tiazol); 7,30 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,80 (d, J = 2 Hz) 1 H (Ar); 7,88 (d av d, J = 2 Hz, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 8,32 (br) 1 H (NH). IR (KBr): 1778, 1710, 1672. UV (EtOH): X maks 240 nm (e = 20.750), A maks 278 nm (e = 17.300). MS: m/z 749 (M + H).
Eksempel 44
[ 6R- E6 alfa, 7 beta( Z)]]- 7-[[[ 2- amino-[( 2- araino- 2- oksoetoksy3iminoJ- 4- tiazolyl] acetyl3amino3- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl) tio]- metyl 3- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 20, 305 mg (0,408 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]tio]metyl]-7-[[[(2-amino-2-oksoetoksy)imino](2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester (eksempel 43) i 6 ml CH2Cl2og 600 y.1 anisol, behandlet med 13 ml TFA, etterfulgt av røring av resten med EtOAc, MeOH og mettet NaHC03(1:1:1), gav 200 mg av et hvitt stoff etter omvendt fasekromatografi (0-20 % acetonitril i vann).
NMR (DMS0-d6): 3,09, 3,51 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,03, 4,18 (d av d, J = 12 Hz) 2 H (CH2SCO) 4,41 (s) 2 H (OCH2); 5,00 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6); 5,59 (d av d, J = 6 Hz, J = 10 Hz) 1 H (C 7); 6,79 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 6,83 (s) 1 H (tiazol); 7,09 (s) 1 H (OH); 7,30 (ra) 6 H (2 Ar, 2 NH2) 7,48 (s) 1 H (OH); 9,73 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 1760, 1672, 1592, 1162, 1088. UV (H20): A raaks 230 nm (e = 16.850), A. maks 282 nm (e = 12.900). HRMS beregnet for<C>22<H>i9N609S3Na: 631,0375. Funnet: 631,0352.
Eksempel 45
[ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]]- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy) benzoyl]-oksy] metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[[ 2-( 1, 1- dimetyletoksy)-2- oksoetoksy] imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 18, 1,20 g (2,37 mmol) (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid i 46 ml CH2C12og 1,0 g (222 mmol) 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(benzotiazol-2-yl-tio)-2-oksoetyl]-imino]oksy]eddiksyre 1,1-dimetyletylester i 46 ml DMF og 23 ml CH2C12gav etter 4 timers røring 920 mg av et hvitt stoff etter silikagelkromatografi (8:2 CH2Cl2/EtOAc).
NMR (CDC13): 1,42 (s) 9 H (t-bu); 1,55 (s) 9 H (t-but); 2,31 (s) 6 H (2 OAc); 3,41, 3,62 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,73, 4,77 (d av d, J = 17 Hz) 2 H (CH2OCOAr); 5,06, 5,39 (d av d, J = 16 Hz) 2 H (OCH2CO); 5,09 (d, J = 7 Hz) 1 H (C 6); 5,97 (d av d, J = 7 Hz, J = 10 Hz) 1 H ( Cl) ; 7,03 (s) 1 H (tiazol); 7,29 (d, J = 8 Hz) (e.c.) 1 H (Ar); 7,85 (d, J = 2 Hz) 1 H (Ar); 7,95 (d av d, J = 2 Hz, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 8,63 (d, J = 10 Hz) 1 H (NH). IR (KBr): 3400, 1780, 1722, 1682. UV (EtOH): A maks 236 nm (e = 27.500). MS: M/T 790 (M + H).
Eksempel 46
[ 6R-[ 6 alfa, 7 beta( Z)]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[( karboksy-metoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[ 3, 4- dihydroksybenzoy1) oksy]-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- dinatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 20, 920 mg (1,16 mmol) [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-
[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(1,l-dimetyletoksy-2-oksoetoksy]imino]acetyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 24 ml CH2CI2og 2,3 ml anisol, behandlet med 24 ml TFA, etterfulgt av røring av resten med EtOAc, MeOH og mettet NaHC03, gav 385 mg (62 %) av et hvitt stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 3,28, 3,56 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S), 4,42 (s) 2 H (CH2C02Na), 4,67, 4,96 (d av d, J = 15 Hz) 2 H (CH20), 5,07 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 6), 5,68 (d, J = 6 Hz) 1 H (C 7), 6,71 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar) 6,87 (s) 1 H (tiazol) 7,30 (m) 2 H (Ar). IR (KBr): 1755, 1650, 1602. UV (H20): A maks 203 nm (e = 17.600), A maks 231 nm (e = 15.400), A maks 260 nm (e = 9.800), A maks 302 nm (e = 8.080).
Eksempel 47
( 6R- trans)- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[[ 1-( aminokarbonyl)- 1-metyletoksy] imino] acetyl] amino]- 3-[[[ 3, 4- bis( acetyloksy)-benzoyl] oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre 1, 1- dimetyletylester
En løsning av 542 mg (1,01 mmol) (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester-monohydroklorid i 25 ml CH2CI2ble vasket med 2 x 25 ml mettet NaHC^/saltvann (1:4). Den organiske løsningen ble tørket over MgS04og filtrert. Til denne løsningen ble det tilsatt en løsning av 411 mg (1,00 mmol) 2-2-amino-a-[(2-amino-l,l-dimetyl-2-oksoetoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre, 136 mg (1,00 mmol) N-hydroksybenzotraizol (NHBT) og 211 mg (1,00 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i 25 ml tørr DMF. Løsningen ble så rørt i 24 timer for å gi 320 mg (42 %) etter silikagelkromatografi.
NMR (CDCI3): 1,50 (s) 6 H (2 CH3); 1,54 (s) 9 H (t-bu); 3,42, 3,61 (d av d, J = 18 Hz); 5,06 (m) 2 H (1/2 CH20, C 6); 5,32 (d, J = 13 Hz) 1 H (1/2 CH20); 5,90 (d av d, J = 5 Hz, J = 9 Hz) 1 H (C 7); 6,40 (br s) 2 H (NH2); 6,75 (s) 1 H (tiazol); 7,28 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,83 (d, J = 2 Hz) 1 H (Ar); 7,93 (d av d, J = 2 Hz, J = 8 Hz). IR (KBr): 1780, 1722, 1680, 1532. UV (EtOH): A maks 236 nm (e = 29.050). MS: ra/z 761 (M + H).
Eksempel 48
( 6R- trans)- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[[ 1-( aminokarbonyl)- 1-metyletoksy] iraino] acetyl] amino]- 3-[[( 3, 4- dihydroksybenzoyl)-oksy] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- mononatriumsalt
Ved å følge fremgangsmåtene og forholdene beskrevet i eksempel 20, 320 mg (0,421 mmol) (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[1-(aminokarbonyl)-1-metyletoksy]iraino]acetyl]-amino]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester i 5 ml CH2C12og 500 u-l anisol, behandlet med 5 ml TFA, rørt i 3 timer og behandling av resten med EtOAc, MeOH og mettet NaHC03, gav 123 mg (45 %) av et hvitt stoff etter omvendt fasekromatografi (0-30 % acetonitril i vann).
NMR (D20): 1,60 (s) 6 H (2 CH3) 3,53, 3,78 (d av d, J = 18 Hz) 2 H (CH2S); 4,93, 5,17 (d av d, J = 13 Hz) 2 H (CH20); 5,28 (d, J = 4 Hz) 1 H (C 6); 5,90 (d, J = 4 Hz) 1 H (C 7); 688 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar); 7,12 (s) 1 H (tiazol); 7,50 (s) 1 H (Ar); 7,55 (d, J = 8 Hz) 1 H (Ar). IR (KBr): 1762, 1672, 1605. UV (H20): A maks 218 nm (e = 22.300). Eksakt masse beregnet for C24<H>23Ng<0>^2S2N2: 643,0947. Funnet: 643,0893.
Følgende eksempel illustrerer farmasøytiske preparater som inneholder cefalosporinderivatene fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse:
Eksempel A
Fremstilling av tørre ampuller for intramuskulær administrering 1 g frysetørket [6R-(6a, 7(3) ( Z) ] ]-3-[ [ ( 3, 4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-7-[[[2-amino-4-tiazolyl][(2-amino-2-oksoetoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-mononatriumsalt blir fremstilt på vanlig måte og tilført i en ampulle. Den sterile vann-ampullen inneholder 10 % propylenglykol. Like før admini-streringen blir det frysetørkede stoff behandlet med 2,5 ml 2 % vandig lidokain-hydrokloridoppløsning.

Claims (15)

1. Acylderivater med formelen
karakterisert ved at X er -0C0-, -SCO-, -NHCO- eller -OCONH-, % er en acylgruppe; R2 er hydrogen eller lavere alkoksy; og R3 er
hvori R4 , R4 < og R4 .1 er uavhengig hydrogen eller -COR2oO' hvori R200 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, A og B er halogen, a, b, x, y og z er uavhengig 0 (hvoretter et hydrogenatom er nærværende i ringposisjonen) eller 1, unntatt at minst to av x, y og z alltid er 1, og m er 0 eller et helt tall fra 1-8, så vel som lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser, og hydrater av forbindelser med formel I eller av deres estere eller salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atmerO eller 1, og hvori R4 , R4! og R411 er uavhengig hydrogen eller -COCH3 . A og B er klor, R er hydrogen, X er -0C0- eller -SCO- eller -NHCO- eller -OCONH-.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved ata) acylgruppen R^ er en alifatisk gruppe med formelen
hvori R5 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyl, C3 -C7 -cykloalkenyl eller cykloheksadienyl; eller lavere alkyl eller lavere alkenyl substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino-, merkapto-, lavere alkyltio-eller cyanometyltiogrupper, ellerb) acylgruppen R^ er en karbocyklisk aromatisk gruppe valgt fra gruppene bestående av
hvori n er 0, 1, 2 eller 3; Rg, R7 og Rq er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller aminometyl; og R90 er valgt fra gruppen bestående av amino, acylamino, hydroksy, et karboksylsalt, beskyttet karboksy, azido og et sulfosalt, eller c) acylgruppen R^ er en heteroaromatisk gruppe valgt fra gruppen bestående av
hvori n er 0, 1, 2 eller 3; Rgg er valgt fra gruppen bestående av amino, acylamino, hydroksy, et karboksylsalt, beskyttet karboksy, azido og et sulfosalt; og R^ oi er en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, eller d) acylgruppen R1 er en [[(4-substituert-2,3-diokso-l- piperazinyl)karbonyl]amino]arylacetylgruppe med formel
hvori R- xii er lavere alkyl, hydroksy-laverealkyl, en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, eller en aromatisk gruppe med formelen
hvori Rg, R7 og R8 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, tri fluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller aminometyl, og R120 er lavere alkyl eller substituert alkyl (hvori den lavere alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino-eller merkaptogrupper) ellere) acylgruppen er en (acylamino)arylacetylgruppe med formelen
hvori Rin er lavere alkyl, hydroksy-laverealkyl eller en aromatisk gruppe med formelen
hvori Rg, R7 og Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, aminometyl eller en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, og <R>140 er
(hvor Rg, R7 og Rg er som tidligere definert og n er 0, 1, 2 eller 3), hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, (cyano-laverealkyl)amino, hydrazin, laverealkyl-hydrazin, aryl-hydrazin eller acyl-hydrazin, eller f) acylgruppen R^ er en (substituert acylimino)arylacetyl-gruppe med formelen
hvori R] _] _i er lavere alkyl, hydroksy-laverealkyl eller en aromatisk gruppe med formelen
hvori Rg, R7 og Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, aminometyl eller en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, og R140 er
(hvori Rg, R7 og Rg er som definert over, og n er 0, 1, 2 eller 3), hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, (cyano-laverealkyl)amino, hydrazin, laverealkyl-hydrazin, aryl-hydrazin eller acyl-hydrazin, og R22 og <R>23 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, eller R22 og R23 er satt sammen med karbonatomet, til hvilket de er tilknyttet, for å danne en C3 -C7" karbocyklisk ring,g) acylgruppen R^ er en [[[3-substituert-2-okso-l-imidazol-idinyl]karbonyl]amino]arylacetylgruppe med formelen
hvori Rin er lavere alkyl, hydroksy-laverealkyl eller en aromatisk gruppe med formelen
hvori Rg, R7 og Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, aminometyl eller en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, og R;l5 er hydrogen, laverealkylsulfonyl, arylmetylenamino (dvs. -N =C HR1 11 hvori Rm er som definert over), -COR]_g (hvori R^ g er hydrogen, lavere alkyl eller halogensubstituert alkyl), aromatisk gruppe (som definert ved Rm over), lavere alkyl eller substituert alkyl (hvori den laverealkylgruppen er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino- og/eller merkaptogrupper),h) acylgruppen R]_ har formelen
hvori Rioi er en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, hvori den heterocykliske ringen er substituert med halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trif luormetyl, C] _-C4 -alkyl eller C] _-C4 -alkoksy og R130 er hydrogen, lavere alkyl, C3 -C7 -c <y> kloalkyl, karboksy-C3 -C7 -cykloalkyl eller substituert lavere alkyl [hvori lavere alkyl er substituert med en eller flere halogen-, cyano-, nitro-, amino-, merkapto-, laverealkyltio-, aromatisk gruppe (som definert ved Rm ), karboksy-, (innbefattet salter derav), karbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, fenylmetoksykarbonyl-, difenylmetoksykarbonyl-, hydroksy-laverealkoksyfosfinyl-, dihydroksyfosfinyl-, hydroksy(fenyl-metoksy)fosfinyl-, di-laverealkoksyfosfinylsubstituenter].
4. Forbindelse ifølge krav 3, h, karakterisert ved at acylgruppen Rioi ^ar formelen
hvori R2 o er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis hydrogen eller trifenylmetyl, og R130 er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formelen
hvori R22 og R23 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl eller tatt sammen med karbonatomet, til hvilket de er bundet, for å danne en C3 -C7 -karbocyklisk ring, og P er hydroksy eller NHR19 , hvor R^9 er hydrogen eller lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, arylamino eller acylamino.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[[2-amino-4-tiazolyl][(2-amino-2-oksoetoksy)imino]acetyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, så vel som salter av denne forbindelsen og hydrater av denne forbindelsen og salter.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-7-[[[2-amino-4-tiazolyl][(2-amino-2-oksoetoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, så vel som salter av denne forbindelsen og hydrater av denne forbindelsen og salter.
7. Forbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved at de kan være [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl ] amino] -3- [ [(3,4-dihydroksybenzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[[(2-amino-4-tiazolyl)[1-karboksy-l-metyletoksy]imino]acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(S <*> )]]-7-[[a-[[(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinyl)karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-3-[[[(3,4-dihydroksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl ]amino]-3-[[[(3,4-bis(acetyloksy)benzoyl)]oksy]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl] amino] -3- [ [[(2,3-dihydroksyfenyl)karbonyl]-oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre, (6R-trans)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4,5-tris(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl ] amino] -8-okso- 5 -tia-1 -azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl ] amino] -3- [ [2-(3,4-dihydroksyfenyl)acetoksy]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]-oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy]imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(S <*> )]]-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]-oksy]metyl]-7-[[a-[[(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinyl)karbonyl ]amino]fenylacetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-cis)-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-cis)-3-[[3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]metyl]-7-metoksy-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino ) acetyl] amino] -3- [ [[(3,4-bis(acetyloksy)-2,5-diklorbenzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[[[3,4-bis(acetyloksy)fenyl]-amino]karbonyl]oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl ] amino] -8-okso- 5- tia-1 -azabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-E6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[[[3,4-bis(acetyloksy)fenyl]-amino]karbonyl]oksy]metyl]-7-[[[[2-amino-[2-amino-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino )acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, E6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl] amino] -3- [ [[(3,4-bis(acetyloksy)benzoyl)]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-E6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[(3,4-bis(acetyloksy)benzoyl)]-amino]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-3-[[[(3,4-dihydroksy)benzoyl]-amino]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, og salter av disse forbindelser og hydrater av disse forbindelser og salter.
8. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[[2-amino-[(2-amino-2-oksoetoksy)imino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, [6R-[6 alfa, 7 beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(karboksy-metoksy)imino]acetyl]amino]-3-[[3,4-dihydroksybenzoyl)oksy]- metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-trans)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[1-(aminokarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acetyl]amino]-3-[[(3,4-dihydroksybenzoyl)-oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og salter av disse forbindelser og hydrater av disse forbindelser og salter.
9. Forbindelser, karakterisert ved formelen
hvori R er hydrogen eller en karboksylsyrebeskyttende gruppe; R2 er hydrogen eller lavere alkoksy; R3 er hvori R4 , R4 1 og R41! er uavhengig hydrogen eller -COR2 0O' hvori R200 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, A og B er halogen, a, b, x, y og z er uavhengig 0 (hvoretter et hydrogenatom er nærværende i ringposisjonen) eller 1, unntatt at minst to av x, y og z alltid er 1, og m er 0 eller et helt tall fra 1-8, og salter av disse forbindelser.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester, (6R-trans)-7-amino-3-[[[3,4-bis(acetyloksy)benzoyl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre 1,1-dimetyletylester og syreaddisjonssalter derav.
11. Forbindelser fremsatt i kravene 1-23 som farmasøytisk aktive substanser.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til kravene 1-11, karakterisert ved(a) å reagere en forbindelse med formelen
hvori X og R3 er som over, og karboksygruppen og/eller aminogruppen kan være nærværende i beskyttet form, med en syre med formel R^OOH, hvori R^ er som over, eller med et reaktivt funksjonelt derivat derav, eller (b) i fremstillingen av en karboksylsyre med formel I å omdanne en ester med formelen
hvori R-p R2 og R3 er som over, og R er en karboksylsyrebeskyttende gruppe, til karboksylsyren med formel I, eller (c) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken R] _ inneholder en aminosubstituent, eller en ester eller salt derav, å spalte den aminobeskyttende gruppen i substituenten R^ q til en forbindelse med formelen
hvori R2 og R3 er som over, og R^ q er en acylgruppe inneholdende en beskyttet aminogruppe, eller av en ester eller salt derav, eller (d) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -0C0- eller -SCO-, å reagere en forbindelse med formelen
hvori R-L er som over, og Y er en avgående gruppe, eller en ester eller salt derav, med et salt av karboksylsyren R3 COQH, hvori R3 er som over og Q er 0 eller S, eller (e) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -0C0- eller -OCONH-, å reagere en forbindelse med formelen
hvori R] _ og R2 er som over, eller en ester eller salt derav, med en forbindelse med formel R3 COZ, R3 NHCOZ eller R3 NCO, hvori R3 er som over, og Z er en acylaktiverende gruppe, eller (f) i fremstillingen av en forbindelse med formel I, i hvilken X er -NHCO-, å reagere en forbindelse med formelen
hvori Ri og R2 er som over, og A er anionet til en syre, eller en ester eller salt derav, med en syre med formel R3 -COOH, hvori R3 er som over, eller (g) i fremstillingen av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I, å underkaste en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring, eller (h) i fremstillingen av salter eller hydrater med formel I, eller hydrater av nevnte salter, å omdanne en forbindelse med formel I til et salt eller hydrat eller til et hydrat av nevnte salt.
13. Farmasøytisk preparat. karakterisert ved at det inneholder et sluttprodukt i henhold til et av kravene 1-11.
14. Farmasøytisk preparat i behandlingen av og forebyggelsen av infeksjonssykdommer inneholdende et sluttprodukt i henhold til kravene 1-11.
15. Bruken av sluttproduktene i henhold til kravene 1-11 i fremstillingen av medikamenter for behandlingen av og forebyggelsen av infeksjonssykdommer.
NO882652A 1987-06-16 1988-06-15 Acylderivater. NO882652L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6292887A 1987-06-16 1987-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO882652D0 NO882652D0 (no) 1988-06-15
NO882652L true NO882652L (no) 1988-12-19

Family

ID=22045776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882652A NO882652L (no) 1987-06-16 1988-06-15 Acylderivater.

Country Status (13)

Country Link
KR (1) KR890000497A (no)
AU (1) AU1769288A (no)
CS (1) CS271490B2 (no)
DK (1) DK323788A (no)
FI (1) FI882885A (no)
HU (1) HUT47120A (no)
IL (1) IL86719A0 (no)
MC (1) MC1952A1 (no)
NO (1) NO882652L (no)
NZ (1) NZ224997A (no)
PT (1) PT87733B (no)
YU (1) YU116788A (no)
ZA (1) ZA884093B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB8811056D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47120A (en) 1989-01-30
PT87733B (pt) 1992-10-30
ZA884093B (en) 1989-04-26
FI882885A0 (fi) 1988-06-16
NO882652D0 (no) 1988-06-15
NZ224997A (en) 1991-02-26
YU116788A (en) 1990-04-30
CS271490B2 (en) 1990-10-12
DK323788A (da) 1988-12-17
FI882885A (fi) 1988-12-17
IL86719A0 (en) 1988-11-30
CS415888A2 (en) 1990-02-12
KR890000497A (ko) 1989-03-15
PT87733A (pt) 1988-07-01
DK323788D0 (da) 1988-06-14
MC1952A1 (fr) 1989-06-30
AU1769288A (en) 1988-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5336768A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
US4470983A (en) Cephalosporin derivatives
BG60438B2 (bg) Цефалоспорини
RU2130939C1 (ru) Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат
HU185656B (en) Process for producing ammonio-methyl derivatives
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
NZ228498A (en) Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes
JPH0559066A (ja) チオアルキルチオセフアロスポリン誘導体
US5329002A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
US5189157A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
US5112967A (en) Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US5066800A (en) Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds
AU621328B2 (en) 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives
NO882652L (no) Acylderivater.
EP0266060A2 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
US5073551A (en) Cephalosporin compounds
US4338437A (en) Cephalosporin antibiotics
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
US4324890A (en) Cephalosporin intermediates
CS216938B2 (en) Method of making the derivatives of the 7 beta-aminothiazolylycetamido-3-cefem-4-carboxyl acid