PT87733B - Processo para a preparacao de cefalosporinas 3,7-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

i

F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie. SOCÍETE ANONYME

Processo para a preparação de cefalosporinas 3,7-substituídas e de composições farmacêuticas que as contêm

A presente invenção diz respeito a derivados de acilo de fórmula geral

I na qual

X representa um grupo -OCO-, -SCO-, -NHCO- ou -OCONH-;

R^ representa um grupo acilo ,

R2 representa um átomode hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior, e representa um grupo de fórmula geral

I em que R^, R^' e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CC^qq na qual ^200 ^reP^resent^a um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; A e B representam, cada um, um átomo de halogéneo e a, b, x, y e z representam, cada um, independentemente, zeio (o que implica que o núcleo comporta naquela posição um átomo de hidrogénio) ou o número inteiro 1, com a condição de pelo menos dois dos símbolos x, y ou z representarem sempre o número inteiro

- λ-

e m representa zero ou um número inteiro de 1 a 8, aos seus ésteres facilmente hidrolisáveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como aos hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos seus ésteres ou sais, citados antes.

Quando se utiliza na presente invenção a expressão alquilo inferior ou o termo alquilo dizem respeito a hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 como, por exemplo, um grupo metilo , etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo ou outros simi-lares.

Quando se utiliza na presente invenção a expressão alcoxi inferior ou o termo alcoxi dizem respeito a um grupo hidrocarbonoxi' de cadeia linear ou ramificada em que o radical alquilo representa um grupo alquilo inferior como definido antes. Como exemplo podemos citar os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi ou outros similares.

Quando utilizado na presente invenção o termo halogéneo ou halo diz respeito aos átomos de cloro, bromo, iodo ou fluoro, a não ser que outra indicação seja fornecida.

Quando utilizado na presente invenção o termo acilo, representado pelo símbolo R^, diz respeito a todos os radicais orgânicos derivados de um ácido orgânico como, por exemplo, de um ácido carboxílico por eliminação do grupo hidroxilo. Embora o grupo representado pelo símbolo R^ possa ser um qualquer dos muitos radicais acilo alguns gozam de preferência como a seguir se descreve.

termo arilo representa um grupo aromático eventualmente substituído como, por exemplo, um grupo fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo ou outros similares comportando 1 a 3 substituintes apropriados tal como um átomo de halogeneo (como, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo, etc.), um grupo hidroxi ou outros similares.

Quando se utiliza na presente invenção a expressão alcanoílo inferior ou o termo alcanoílo dizem respeito a um grupo de fórmula geral R^^-CO- na qual R25 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C^-θ. Como exemplo podemos citar os grupos acetilo, formilo, propionilo, n-butirilo n. ou outros similares.

A expressão fenilo substituído representa um grupo fenilo comportando um ou dois substituintes como, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, bromo, flúor, etc»ou um grupo alquilo inferior, amino, nitro ou trifluorometilo.

A expressão alquilo substituído representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, flúor ou bromo ou um grupo trifluorometilo, amino, ciano, etc.

A expressão alcenilo inferior ou o termo alcenilo representam um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono comportando uma ligação dupla olefínica, isto é, um grupo de fórmula geral C_nH_2n na qual n representa um número inteiro de 2 a 6 como, por exemplo, um grupo alilo, vinilo,

termo aralquilo representa um hidrocarboneto com estruturas alifática e aromática, isto é, um hidrocarboneto que comporta como substituinte dum átomo de hidrogénio do grupo alquilo inferior um grupo arilo monocíclico como, por exemplo, um grupo fenilo, tolilo, etc.

A expressão grupo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal comportando 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre representa os grupos seguintes: um hetero-anel hexagonal comportando um átomo de azoto como, por exemplo, um grupo piridilo, piperidilo, piperidino, N-óxido-piridilo, pirimidilo, piperazinilo, piridazinilo, N-óxido-piridazinilo, etc. ; um pentagonal como, por exem pio, um grupo pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tria zolilo, 1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc. ou outros similares. Cada um destes hetero-anéis pode ainda comportar substituintes entre os quais podemos citar como exemplo grupos alquílicos inferiores tais como um grupo metilo, etilo, n-propilo, etc.; grupos alcoxi inferior tais como um grupo metoxi, etoxi, etc.; átomos de halogéneo tais como um átomo de cloro, bromo, etc.; grupos alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo tais como um grupo trifluorometilo, tricloro-etilo , etc; um grupo amino, mercapto, hidroxi, carbamoílo ou carboxilo, etc.

A expressão ciclo-alquilo inferior ou o termo cicloalquilo diz respeito a um grupo carboxílico saturado como, por exemplo, um grupo ciclopropilo, n-ciclobutilo, n-ciclo-hexilo, etc. A expressão ciclo-alcenilo inferior ou o termo ciclo-alcenilo diz respeito a um grupo carboxílico insaturado compor, tando 3 a 7 membros como, por exemplo, um grupo n-ciclo-hexenilo.

Grupos acilo são, por exemplo, os grupos utilizados anteriormente para acilar os antibióticos ft-lactâmicos, incluindo o ácido 6-aminopenicilânico e

- 6 os seus derivados e o ácido 7-aminocefalosporânico e os seus derivados; consultar, por exemplo, Cephalosporins and Penicillins, editado por Flynn, Academic Press (1972), a patente de invenção belga N⁹. 866.038, publicada em 17 de Outubro de 1978, a patente de invenção belga n⁹. 867.994, publicada em 11 de Dezembro de 1978, a patente de invenção norte-americana N⁹· 4.152.432 concedida em 1 de Maio de 1979, a patente de invenção norte-americana N⁹· 3 971 778 concedida em 27 de Julho de 1976 e a patente de invenção norte-americana N⁹. 4.173.199 concedida em 23 de Outubro de 1979. A título de referência incorporam-se na presente invenção as partes das obras citadas antes que dizem respeito a diversos grupos acilo. Para melhor exemplificação do termo acilo apresenta-se a seguir uma lista de grupos acilo que não limita aquele termo aos grupos nela designados:

(a) Grupos alifáticos de fórmula geral

na qual representa um grupo alquilo, ciclo-alquilo, alcoxi, alcenilo, ciclo-alcenilo, ciclo-hexadienilo ou um grupo alquilo ou alcenilo comportando como substituinte(s) um ou mais átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) ciano, nitro, amino, mercapto, alquil-tio ou cianometil-tio.

(b)

Grupos aromáticos carboxílicos de fórmula geral

em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3,

R., R-. e R_o representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C^_^, alcoxi ^ou aminometilo;

Rgg representa um grupo amino, acilamino ou hidroxi, um sal derivado de um carboxi, um grupo carboxi protegido como, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo, formiloxi ou azido ou um sal derivado de um grupo sulfo; e

M representa um catião.

Grupos acilo aromáticos carboxílicos preferidos incluem, por exemplo, os de fórmula geral

H'

/ em que (R^g representa um grupo amino ou hidroxi ou um sal derivado de um grupo carboxi ou sulfo)·

Exemplos de outros grupos acilo apropriados para os objectivos da presente invenção são os grupos sulfofenilacetilo, hidroxi-sulfoniloxi-fenilacetilo, sulfamoíl-fenilacetilo, (fenoxicarbonil)-fenilacetilo, (p-toliloxicarbonil)-fenilacetilo, formiloxi-fenilacetilo, carboxi-fenilacetilo, formilamino-fenilacetilo benziloxi-carbonil-fenilacetilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoíl)-2-fenilacetilo, 2-bromo-2-tienil-acetilo, etc.

(c) Grupos heteroaromáticos de fórmula R₁₀₁-(C^H2>n-C°Rl₀₁-Ç^H-C°^R90 r_w1-o-ch₂-coR₁₀₁-S-CH₂-C0R_W1-CO-COou em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;

R^g tem o significado definido antes, e

R^gi representa um anel heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal eventualmente substituído comportando 1,2,3 ou 4, de preferência 1 ou 2, átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre.

Exemplos de anéis heterocíclicos são os grupos tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo ou tetrazolilo. Exemplos de substituintes são átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi C^_^.

Grupos acilo heteroaromáticos preferidos incluem grupos de fórmulas gerais, citadas antes, em que R^g^ representa um grupo 2-amino-4-tiazolilo, 2-amino-5-halogeneo-4-tiazolilo, 4-aminopiridin-2-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tieniio, 2-furanilo, 4-piridinilo ou 2,6-dicloro-4-piridinilo.

(d) Grupos C Ζΐ 4-substituinte-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonH7^_amina7-arilacetilo de fórmula geral ^20

I—CO—NH—CH—CO— o ^Híl1 na qual

R^ representa um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático, incluindo grupos aromáticos carbocílicos como, por exemplo os de fórmula geral

na qual R,, R-, e R_o representam grupos heteroaromáticos com o O / o significado definido antes para o símbolo R^; e ^120 ^reP^resenta um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo comportando um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto como, por exemplo, um grupo 4-alquilo inferior (de preferência etilo ou metilo)-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonil-D-fenilglicilo .

(e) Grupos (oxiimino substituído)-arilacetilo de fórmula geral

R₁₃₀-0-N=C-C0^R101 na qual

R^g,| tem o significado definido antes, e

R-[jq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ciclo-alquilo carboxi-ciclo-alquilo ou

alquilo inferior substituído com um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil(inferior)-tio, grupo aromático com o significado definido para o símbolo carboxi, incluindo os seus sais, carbamoílo, alcoxi (inferior)-carbonilo, fenilmetoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, hidroxi-alcoxi(inferior)-fosfinilo, di-hidroxifosfinilo, hidroxi(fenilmetoxi)-fosfinilo, di-alcoxi(inferior )-fosfinilo.

Exemplos de grupos de fórmula geral ^R130°^N=C_CO

D

101 são os grupos 2-£ ( 2-cloro-acetamidotiazol-4-ilo )-2- /*( p-nitrobenziloxicarbonil _7-nietoxi-imino .7-acetilo, 2-(2-cloro-acetamidotiazol-4-ilo)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-isopropoxi-imino-acetilo, 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hidroxi-imino-acetilo, 2-tienil-2-metoxi-imino-acetilo, 2-furil-2-metoxi-imino-acetilo, 2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-fenil-2-metoxi-imino-acetilo, 2-fenil-2-hidroxi-imino-acetilo, 2-tienil-2-hidroxi-imino-acetilo, 2-tienil-2~(dicloro-acetiloxi-imino)-acetilo, 2-fM y -D-glutamiloxi)-fenil J^-2-hidroxi-imino-acetilo, 2-[ 4-(3-amino-3-carboxi1 propoxi)-fenil J -2-hidroxi-imino-acetilo, 2-(5-cloro-2-cloro-acetamidotiazol-4-ilo)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-(5-cloro-2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-/ 2-(t-butoxicarbonil)-isopropoxi-imino J -2-(2-sulfoaminotiazol-4-ilo)-acetilo, 2-/* 2-(t-butoxicarbonil)-isopropoxi-imino^7 -2-(2-trifenilmetillaminotiazol-4-ilo)-acetilo, 2-(2-cloroacetamidotiazol-4-ilo)-2-isopropoxi-imino-acetilo, 2-metoxi-imino-2-(2-sulfo-aminotiazol-4-ilo)-acetilo,

2-/' (2-aminotiazol-4-ilo)-2-carboximetoxi-imino»7-acetilo, 2-C 2-(2-mesilaminotiazol-4-ilo)-2-isopropoxi-imino-acetilo, 2-(2-imino~ -3-mesil-4-tiazolin-4-ilo)-2-isopropoxi-imino-acetilo, 2-C (2-aminotiazol-4-ilo)-2-(carboxi-isopropoxi-imino)-acetilo, etc.

(f) Grupos (acilamino)-arilacetílicos de fórmula geral

R_14Q-C0-NH-CH-COna qual tem o significado definido antes, e

RqZ/.□ ^reP^reser,ta um átomo de hidrogéneo, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino,

C ciano-alquil(inferior) ,7-amino, hidrazino, alquil·

(inferior)-hidrazino, aril-hidrazino ou acil-hidrazino ou um grupo de fórmula geral

na qual R^, R?, Rg e n têm o significado definido antes.

Os grupos (acilamino)-arilacetilo preferidos de fórmula geral citada antes incluem os grupos em que R^g representa um grupo amino ou acilamino. Preferidos são também os grupos em que R^^ representa um grupo fenilo ou 2-tienilo.

(g) Grupos (aciloxi-imino substituído)-arilacetilo de fórmula geral

na qual θ ^140 ^{0 s}igⁿifi^cad° definido antes, e ^22 θ ^23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^2 ^e ^23’ ^considerados com o átomo de carbono adjacente representam um anel carbocílico como por exemplo, um grupo ciclopropilo, n-ciclobutilo ou n-ciclopentilo.

I

Grupos (aciloxi-imino substituído)-arilacetilo de fórmula geral citada antes incluem os grupos em que R^g representa um gru po amino. Preferidos são também os grupos em que R^^ representa um grupo 4-tiazolilo.

(h) Grupos /* Γ E 3-substituinte-2-oxo-1 -imidazolidinil J -carbonil 3 - amino ^-arilacetilo de fórmula geral *Í5 —CO—NH—CK—C0R'

111 na qual

R1Ί1 tem o significado definido antes, e

R^5 representa um átomo de hidrogénio; um grupo

alquil(inferior)-sulfonilo, arilmetileno-amino (isto é um grupo de fórmula geral -N = CHR^.j na qual R^ tem o significado de finido antes) ou alquilo inferior comportando eventualmente um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto; um grupo aromático como, por exemplo, um grupo representado pelo símbolo Rqji citado antes; ou um grupo de fórmula ge| ral -COR_1é na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo.

Grupos Γ L C 3-substituinte-2-oxo-1 -imidazolidinil _7-carbonil 3 -amino ,7-arilacetilo preferidos de fórmula geral citada antes incluem os grupos em que R^^ representa um grupo fenilo ou 2-tienilo. Preferidos são também os grupos em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilsulfonilo, fenilmetileno-amino ou 2-furil-metileno-amino.

I

Preferidos são os compostos de fórmula geral

COOK

na qual

X , e têm o significado definido antes,

R^g representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino como, por exemplo, um grupo tritilo ou cloro-acetilo ou, e

R2q representa um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo inferior, ou um grupo de fórmula geral

I r₂₂

-C-COOH

I ^R23 na qual R₂₂ e R^ têm o significado definido antes

Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula geral II na qual R₂g representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral

-C-COOH

I ^R23 na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Outros compostos preferidos são os de fórmula geral

Ϊ22 Ο —C—CONHR

CH„XR.

na qual

X , R2 ^e R-5 têm 0 significado definido antes,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, amino, alquil(inferior)-amino, aril-amino ou acil^amino, e ^22 θ ^23 têm ⁰ significado definido antes.

Os grupos de fórmula geral r_13Q-o-n=c-co'101

R_14Q - CO - C - 0 - N = C - CO '22 '23 '111

- 19 NOR

-c-co22

N - O - C - CO - NHR

I

-C-CO- R₂₃ apresentam-se, de preferência, com a configuração Sin. , isto é, com a configuração Z ou em misturas nas quais predomina a forma

Sin. .

Ainda outros compostos preferidos são os de fórmula geral

-ch₂-conh

CH₂XR₃ (IV) na qual

X, R₂ e R^ têm o significado definido antes.

Preferidos são também os compostos de fórmula geral co-co

520-( )-^C0~

CH^CH₂

NH—CH—CO

I ^Ríll

CH₂XR₃ na qual

X, R₂, R^, R₁₁₁ e R^o o significado definido antes.

Como ésteres facilmente hidrolizáueis dos compostos de fórmula geral I devem considerar-se os compostos de fórmula geral I cujo(s) grupo(s) carboxilo (isto é um grupo 2-carboxilo) está/estão presente(s) sob a forma de uma função éster facilmente hidrolisável. Exemplos destes ésteres que podem ser convencionais são os alcanoiloxi (inferior)-alquílicos (como, por exemplo, o éster acetoxi-metílico, o éster pivaloiloxi-metílico , o éster 1-acetoxi-etílico ou o ester 1-pivaloiloxi-etílico) , os ésteres alcoxi (inferior ) -carboniloxi-alquí licos (como, por exemplo, o éster metoxicarboniloxi-metílico, o 1-etoxicarboniloxi-etílico ou o 1-isopropoxicarboniloxi-etílico), os ésteres lactonílicos (como, por exemplo, o éster ftalidílico ou o tioftalidílico), os alcoxi (inferior)-metílicos (como, por exemplo, o ester metoximetílico) ou os alcanoil

- 2yί

(inferior)-aminometί1icos (como, por exemplo, o éster acetamidometílico). Também se podem utilizar outros ésteres como, por exemplo, os ésteres benzílicos ou os cianometílicos.

Exemplos de sais dos compostos de fórmula geral I são os sais metálicos alcalinos como, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio ou um sal de amónio; os sais metálicos alcalino-terrossos como, por exemplo, um sal de cálcio; os sais derivados de bases orgânicas como, por exemplo, os sais derivados de aminas (tal como os sais derivados da N-etil-piperidina, da procaína, da dibenzilamina, da N, N'-dibenziletilenodiamina, de alquilaminas ou de dialquilaminas) bem como os sais derivados de aminoácidos tais como os sais derivados da arginina ou da lisina.

Os compostos de fórmula geral I bem como os seus sais ou ésteres facilmente hidrolisáveis podem ser hidratados. A hidratação pode realizar-se durante a preparação ou pode ocorrer gradualmente como consequência das propriedades higroscópicas de um produto in/ cialmente anidro.

De acordo com a presente invenção os derivados de acilo citados antes preparam-se (a) fazendo reagir um composto de fórmula geral

CH₂XR₃

COCH

- 2^na qual

X e R-j têm o significado definido antes, e os grupos carboxi e/ou amino podem, eventualmente, ser grupos protegidos, com um ácido de fórmula geral

R COOH na qual

R^ tem o significado definido antes, ou com um seu derivado funcional reactivo, ou (b) para a preparação de um ácido carboxílico de fórmula geral I, convertendo um éster de fórmula geral

CH„XR coca.

na qual , R2 e R^ têm 0 significado definido antes, e R representa um grupo protector da função ácido

carboxílico, num ácido carboxílico de fórmula geral I, ou (c) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual comporta como substituinte um grupo amino ou de um seu éster ou sal, eliminando o grupo protector do radical amino no substituinte representado pelo símbolo R^g de um composto de fórmula geral

^:ch₂xr₃

I na qual

R^ e R^ têm o significado definido antes, e

R^g representa um grupo acilo comportando um grupo protector do radical amino, ou (d) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo -OCO- ou -SCO-, fazendo reagir um composto de

fórmula geral

na qual tem o significado definido antes, e Y representa um grupo eliminável, ou um seu sal ou éster com um sal derivado de um ácido carboxílico de fórmula geral

R₃coqh na qual

R-j tem o significado antes, e representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou (e) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo -OCO- ou -OCONH-, fazendo reagir um composto de fórmula geral

I na qual e R₂ têm o significado definido antes ou um seu éster ou sal, com um composto de fórmula geral

R₃coz r₃nhcoz ou r₃nco em que

R^ tem o significado definido antes, e Z representa um grupo activador do radical acilo, »

ou (f) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo -NHCO-, fazendo reagir um composto de fórmula geral

R^H·

J-Í^I_ch₂nh₂.ha

CCOH

na qual

R^ e R^ têm o significado definido antes, e A representa o anião de um ácido, ou um seu éster ou sal com um ácido de fórmula geral

R₃ -COOH na qual

R^ tem o significado antes, ou (g) para a preparação de um éster facilmente hidrolizáuel de um composto de fórmula geral I, sujeitando um ácido carboxílico de fórmula geral I a uma reacção de esterificação correspondente, ou (h) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmula geral I ou hidratos dos sais citados antes, convertendo um composto de fórmula geral I num sal ou hidrato ounun hidrato do sal citado antes.

De acordo com a fase (a), citada antes, a reacção de compostos de fórmula geral XVIII, citada antes, com ácidos de fórmula geral R^COOH . ou com os seus derivados funcionais reactivos pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se. Nos compostos de fórmula geral XVIII pode proteger-se o grupo carboxi, por exemplo, por esterificação para se obter um éster facilmente eliminável como, por exemplo, um éster sílííico tal como o éster trimetil- 27 -

-silílico. 0 grupo carboxi também se pode proteger sob a forma de um dos ésteres facilmente hidrolizáveis citados antes. 0 grupo carboxi pode ainda proteger-se formando um sal com uma base orgânica terciária ou inorgânica como, por exemplo, a trietilamina.

Os radicais amino presentes nos grupos representados pelo símbolo R^ podem proteger-se. Grupos protectores possíveis são, por exemplo, grupos protectores elimináveis por hidrólise ácida como, por exemplo, os grupos t-butoxicarbonilo ou tritilo ou por hidrólise básica como, por exemplo, o grupo trifluoroacetilo. Grupos protectores preferidos são os grupos cloro-acetilo , bromo-acetilo ou iodo-acetilo, especialmente o grupo cloro-acetilo. Os grupos protectores citados antes podem eliminar-se facilmente por tratamento com tioureia.

Nos compostos de fórmula geral XVIII pode proteger-se o grupo 7-amino utilizando, por exemplo, um grupo sililo como protector tal como o grupo trimetilsililo.

Exemplos de derivados funcionais reactivos de ácidos de fórmula geral R^COOH são os halogenetos como, por exemplo, os cloretos, os brometos ou fluoretos, as azidas, os anidridos especialmente os anidridos misturados com ácidos fortes, ésteres rea£ tivos como, por exemplo, os ésteres de N-hidroxi-succínimída e amidas como, por exemplo, as imidazolidas.

Quando se faz reagir um composto 7-amíno de fórmula geral XVIII com um ácido de fórmula geral R^COQH ou com um seu derivado funcional reactivo pode, por exemplo, fazer-se reagir um ácido livre de fórmula geral R^COOH com um dos ésteres citados antes, de um composto

de fórmula geral XVIII na presença de uma carbodiimida como, por exemplo, a diciclo-hexilcarbodiimida no seio de um solvente inerte como, por exemplo, o acetato de etilo, o acetonitrilo, o dioxano, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o benzeno ou a dimetilformamida e depois eliminar-se o grupo éster. Na reacção anterior pode utilizar-se sais de ozaxólio como, por exemplo, o N-etil-5-fenil-isoxazólio-3'-sulfonato em vez de carbodiimidas.

De acordo com uma outra técnica faz-se reagir um sal de um ácido de fórmula geral XVIII, como por exemplo, um sal de trialquilamónio tal como o sal de trietilamónio com um derivado funcional reactivo de um ácido de fórmula geral R^COOH, tal como se men cionou antes, no seio de um solvente inerte como, por exemplo, um dos solventes citados antes.

De acordo com uma outra técnica faz-se reagir um halogeneto de ácido, de preferência o cloreto, de um ácido de fórmula geral R^COOH com uma amina de fórmula geral XVIII. Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um dador de electrões como, por exemplo, na presença de um alcali em solução aguosa, de preferência, do hidróxido de sódio ou na presença de um carbonato de um metal alcalino como, por exemplo, o carbonato de potássio ou na presença de uma alguil(inferior)-amina tal como a trietilamina. Como solvente prefere-se utilizar a água, eventualmente misturada com um solvente orgânico inerte como, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou o dioxano. Esta reacção também se pode realizar no seio de um solvente orgânico aprótico como, por exemplo, a dimetilfor- 29 mamida, o dimetilsulfóxido ou a triamida do ácido hexametilfosfórico. Quando se utiliza um composto sililado de fórmula geral XVIII a reacção realiza-se no seio de um meio anidro.

Alternativas vantajosas para realizar a acilação, quando não é necessário proteger o radical amino presente no grupo repr£ sentado pelo símbolo , implicam a utilização do tioéster 2-benzotiazolílico ou do éster 1-hidroxibenzotriazólico de um ácido de fórmula geral R^COOH. Por exemplo, pode-se fazer reagir o tioéster 2-benzotiazolílico com um composto de fórmula geral XVIII no seio de um solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto clorado como, por exemplo, o cloreto de metileno no seio de acetona, acetato de etilo ou de uma mistura destes solventes com água. Pode utilizar-se o éster 1-hidroxibenzotriazólico fazendo reagir um ácido de fórmula geral R^COOH com 1-hidroxibenzotriazol e uma carbodiimida especialmente a N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou a N, N'-diisopropilcarbodiimida no seio de um solvente orgânico inerte, de preferência, no seio de cloreto de metileno, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou acetato de etilo.

A reacção de um composto 7-amíno de fórmula geral XVIII com um ácido de fórmula geral R^COOH ou com um seu derivado reactivo funcional pode realizar-se facilmente a uma temperatura compreendida entre cerca de -40° C e +60° C como, por exemplo, a temperatura ambiente.

A eliminação dos grupos protectores dos ésteres de fórmula

-3/geral XIX realiza-se, de acordo com a técnica descrita na fase (b), utilizando agentes compatíveis com o grupo utilizado como protector da função éster. Como grupos protectores da função éster pode-se utilizar um éster que facilmente se converte num grupo carboxílico livre sob condições reaccionais suaves. Exemplos de grupos protectores da função éster são os grupos t-butilo, p-nitrobenzilo, benzidrilo, alilo, etc. Podem-se também utilizar os restos dos ésteres facilmente hidrolisáveis citados antes como produtos finais. Utilizam-se, por exemplo, os reagentes seguintes e os seus ésteres compatíveis correspondentes: o p-nitrobenzilo eliminado por hidrólise na presença de sulfureto de sódio a uma temperatura compreendida entre valores próximos ou inferiores a 0° C e a temperatura ambiente no seio de um solvente como, por exemplo, uma solução aquosa de dimetilformamida; o t-butilo eliminado por reacção com o ácido trifluoroacético na presença de anisol a uma temperatura compreendida entre valores próximos de 0°C e a temperatura ambiente eventualmente na presença de um co-solvente como, por exemplo, o cloreto de metileno; ou o alilo eliminado por uma reacção de transalilação catalisada pelo paládio (0) na presença de um sal de sódio ou de potássio do ácido 2-etil-hexanóico; consultar, por exemplo, o J. Org. Chem. 1982,

47, 587.

De acordo com a fase (c) a eliminação do grupo protector do radical amino nos substituintes representados pelo símbolo R^g de um composto de fórmula geral XX ou de um seu éster ou sal fornece compostos correspondentes de fórmula geral I ou os seus és- 31/teres ou sais comportando um grupo amino livre. Os grupos protectores do radical amino utilizados são os grupos convencionais utilizados na química dos peptidos tal como um grupo alcoxicarbonilo como, por exemplo, o t-butoxi-carbonilo, etc., um grupo alcoxicarbonilo substituído como, por exemplo, o tricloro-etoxi-carbonilo, etc., um grupo aralquiloxi-carbonilo substítuido como, por exemplo, o p-nitrobenziloxi-carbonilo, um grupo aralquilo tal como um grupo tritilo ou benzicírilo ou um grupo halogeno-alcanoílo tal como um grupo cloro-acetilo, bromo-acetilo, iodo-acetilo ou trifluoro-acetilo.

Grupos protectores preferidos são grupos t-butoxi-carbonilo (t-BOC) e tritilo.

Os grupos protectores do radical amino podem eliminar-se por hidrólise ácida como, por exemplo, um grupo t-butoxi-carbonilo ou tritilo ou por hidrólise alcalina como, por exemplo, um grupo trifluoro-acetilo. Os grupos cloro-acetilo, bromo-acetilo ou iodo-acetilo eliminam-se por tratamento com tioureia.

Os grupos protectores do radical amino que se podem separar por hidrólise ácida eliminam-se, de preferência, com a ajuda de um ácido alcanocarboxílico eventualmente halogenado. Utilizam-se especialmente o ácido fórmico ou o ácido trifluoro-acético. A hidrólise ácida realiza-se geralmente à temperatura ambiente embora se possa realizar a uma temperatura ligeiramente superior ou inferior como, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° C e 40° C. Os grupos protectores que se podem separar sob

- 32//

condições alcalinas hidrolis am-se, na generalidade, com uma solução aquosa diluída de um alcali cáustico a uma temperatura compreendida entre 0° e 30° C. Os grupos protectores cloro-acetilo, bromo-acetilo ou iodo-acetilo podem separar-se utilizando tioureia em meio alcalino, neutro ou ácido a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 30° C.

De acordo com a fase (d) a reacção dos compostos de fórmula geral XXI ou dos seus ésteres ou sais com os sais de compostos de fórmula geral R^COQH realiza-se, de preferência, no seio de um solvente não hidroxílico como, por exemplo, a dimetilformamida, o cloreto de metileno ou a N, N '-dimetilacetamida. Podem também utilizar-se outros solventes não hidroxílicos. Sais apropriados dos compostos de fórmula geral R^COQH são, por exemplo, os de sódio, de potássio, de césio, de tetrabutilamónio ou de tetrametilamónio.

símbolo hal representa um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de bromo ou de iodo. Esta reacção pode também realizar-se no seio de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio com um dos sais citados antes dos compostos de fórmula geral R^COCjH.

Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° C e 80° C, preferencialmente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

De acordo com a fase (e) a reacção dos compostos de fórmula geral XXII com compostos de fórmula geral R^COZ, R^NHCOZ ou R-^NCO realiza-se, de acordo com os Esquemas II e V que se apresentam a seguir.

- 33 De acordo com a fase (f) a reacção dos compostos de fórmula geral XXIII e dos seus ésteres ou sais com os ácidos de fórmula geral R^COOH encontra-se descrita no Esquema IV que se apresenta a seguir.

De acordo com a fase (g) do processo descrito na presente invenção, a preparação de um éster facilmente hidrolisável dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I realiza-se de preferência, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I, com um halogeneto correspondente, de preferência, com um iodeto comportando o grupo éster pretendido. Esta reacção pode acelerar-se com a ajuda de uma base como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou uma amina orgânica tal como a trietilamina. A esterificação realiza-se, de preferência, no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, a dimetilacetamida, a triamida do ácido hexametilfosfórico, o dimetilsulfóxido ou, especialmente, a dimetilformamida. Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 0° e 40°C.

De acordo com a fase (h) do processo descrito na presente invenção, a preparação de sais e hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos hidratos desses sais, pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se; por exemplo, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I ou um seu sal com uma quantidade equivalente da base pretendida, por conveniência no seio de um solvente como, por exemplo, a água ou de um solvente orgânico como,

τ' por exemplo, o etanol, o metanol, a acetona ou outros similares.

A temperatura a que se realiza a formação do sal não é um factor crítico. 0 sal forma-se, na generalidade, à temperatura ambiente mas a reacção também se pode realizar a uma temperatura ligeiramente superior ou inferior à temperatura ambiente como, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 0° e 50° C.

Normalmente os hidratos obtêm-se automaticamente durante o processo de preparação ou são uma consequência das propriedades higroscópicas de um produto inicialmente anidro. Para se conseguir uma preparação controlada de um hidrato expõe-se um ácido carboxílico anidro ou parcialmente hidratado de fórmula geral I ou um seu sal, à humidade atmosférica, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10°C e 40° C.

Nos compostos de fórmulas gerais X, no esquema I, XIII no Esquema III, XVI no Esquema IV e XVII no Esquema V o símbolo que tem o significado definido antes pode representar um éster hidroxi-arílico ou alcanoílico destes compostos. No caso dos ésteres alcanoílicos a conversão no composto hidroxi-arílico correspondente pode conseguir-se utilizando um álcool e uma base, de preferência metanol e bicarbonato de sódio.

Os esquemas reaccionais seguintes exemplificam o processo para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção:

ESQUEMA I

V^h\Í2 ía ' V

I coos

Ha’ >

VI

o S.

VII

X \y \

-\ A /\ A • · ·

COOR I IX em que R^ , R₂ e R^ têm significado definido antes

No esquema reaccional citado antes e dependendo do grupo escolhido como protector do ácido carboxilico representado pelo símbolo R e do átomo de halogêneo utilizado, a ligação dupla no anel cefem pode estar em posição Δ ou em relação ao átomo de enxofre adequado para a reacção de isomerização. Eventualmente, pode purificar-se o produto misto obtendo-se somente o isómero pretendido preparando um sulfóxido de fórmula geral IX e reduzindo-o depois ou purificando-o mediante separação dos dois componentes.

Esquema I

VI —> VII + VIII

Faz-se reagir um composto de fórmula geral VI, conhecido ou preparado por analogia (consultar, por exemplo, a patente de invenção norte-americana NS. 4.406.899 e a patente de invenção norte-americana N9. 4.266.049) com o sal do ácido carboxilico escolhido. Esta reacção realiza-se de acordo com a técnica descrita antes no processo alternativo (d).

VII—> X

Utilizando a técnica descrita no processo alternativo (b) desprotege-se depois o composto de fórmula geral VII obtendo-se um ácido carboxilico de fórmula geral X ou uma mistura deste composto com o isómero Δ 2 correspondente.

VIII —£ΙΧ

Se se observa a isomerização da ligação dupla o composto de fórmula geralVIII é depois oxidado utilizando, por exemplo, um perácido como, por exemplo, o ácido meta-cloroperbenzóico no sio de um solvente tal como o cloreto de metileno a uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de -20°C e +40° C, de preferência, a uma temperatura próxima de 0° C.

IX -> VII

Para se obter um produto final pretendido de fórmula geral

VII reduz-se depois o composto de fórmula geral IX utilizando uma das muitas reacções possíveis como, por exemplo, tratamento com tri-halogeneto de fósforo no seio de dimetilformamida ou de anidrido trifluoro-acético na presença de iodeto de sódio na mistura acetona/cloreto de metileno. Nas duas reacções citadas antes pode utilizar-se uma temperatura reaccional compreendida entre cerca de 0° C e -20°C, de preferência uma temperatura próxima de 0° C.

em

ESQUEMA II

V xy :oor

XI 'iMi S,s ·—— · 7

L4 1 • 9 loOR δ

R NH_K R.

:oor VII ! ο _Λ ^N\ Z \ Z \ / 3 • · ·

Íoor ϋ

VIII que R, Rp R^ θ Rj têm o significado definido antes.

Esquema II

XI —VII + VIII

Faz-se reagir um composto de fórmula geral XI conhecido ou

preparado mediante técnicas descritas em Journal of Antibiotics, 1981, 34, 1300 com um composto de fórmula geral R^-CO-Z na qual Z representa um grupo activador do radical acilo. Como grupo activador representado pelo símbolo Z prefere-se um átomo de halogéneo.

\ / i

/ \ e

em que R^g representa um grupo alquilo C^

Esta reacção realiza-se no seio de um solvente como, por exemplo, cloreto de metileno, a uma temperatura reaccional com40

preendida entre cerca de -20° e 100° C, de preferência a uma temperatura próxima de 25° C. A ligação dupla no anel cefem do produto resultante pode situar-se em Δ^ ouA? relativamente ao átomo de enxofre adequado para a reacção de isomerização. Pode purificar-se o produto misto para se obter somente um isómero, como se descreveu no Esquema Reaccional I, mediante uma separação convencional ou uma oxidação com um perácido, obtendo-se um sulfóxido de fórmula geral IX e uma redução subsequente daquele composto obtendo-se um éster protegido de fórmula geral VII.

ESQUEMA III

R.NH R !a

,0Ac

XII \ \ Z’3 * · ·

ΙοΟΗ I

XIII em que R^, R^ ε R^ têm o significado definido antes e Ac representa um grupo CH^CO-.

Esquema III

XII-> XIII

Faz-se reagir um composto de fórmula geral XII ou um seu sal, de preferência, no seio de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio com um composto de fórmula geral ASCOR^ na qual R^ tem o significado definido antes e A representa um catião, de preferência um átomo de sódio, a uma temperatura compreendida entre 25° e 100° C, de preferência entre 40° e 60° C, para se obter o produto final pretendido de fórmula geral XIII.

Também se pode preparar um composto de fórmula geral XIII de acordo com o Esquema Reaccional I em que o ácido escolhido é um ácido de fórmula geral R^COSH.

ESQUEMA IV

OAc

XII

ÍoOH

XIV >

(toOH

XV

R

=/ \

(toOH

XVI

em que Ac, A, , R₂ e R^ têm o significado definido antes.

Esquema IV

XII —$ XIV

Faz-se reagir um composto de fórmula geral XII com um sal de azida (de sódio ou de potássio) no seio de uma solução aquosa alcalina como, por exemplo, de hidrogeno carbonato de sódio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 100° C, de preferência entre 40° e 60° C.

XIV —>XV

Por acção de hidrogénio e de um catalisador tal como paládio ou platina reduz-se a azida de fórmula geral XIV ou, de preferência, utilizando estanho metálico e ácido clorídrico a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 50° C, de preferência entre 20° e 35° C.

X V XVI

A ligação amida forma-se mediante a utilização de técnicas convencionais da química dos peptidos que permitem acoplar uma amina com um ácido (consultar, por exemplo, Synthesis, 1972, pág. 453), utilizando, de preferência, diciclo-hexilcarbodiimida e N-hidroxibenzotriazol ou trifenilfosfina e um di-sulfureto de dia-

rilo como, por exemplo, o di-sulfureto de 2,2 '-dibenzotiazolilo, a uma temperatura reaccional compreendida entre 0° e 50° C, de preferência entre 20° e 35°C e no seio de um solvente inerte como, por exemplo, a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido.

ESQUEMA V ^bi“\82 !_4 ! . \ / \ / • · <!:oor

XI

CCHHR.

XVI2 ,OH

I em que R, R^, R£ θ R^ têm o significado definido antes.

Esquema V

XI

XVII por

Faz-se reagir, eventualmente na presença de uma base (como, exemplo, piridina, picolina ou lutidina), um composto de fór-

mula geral XI com um composto de fórmula geral O=C=N-R^ ou ZCONHR^ na qual R^ tem o significado definido antes e Z representa um grupo activador do radical acilo com o significado definido antes para o Esquema Reaccional II. Esta reacção realiza-se no seio de um solvente como, por exemplo, cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 0° e 60° C, de preferência à temperatura de 25° C. De acordo com a técnica descrita no Esquema Reaccional I o composto resultante de fórmula geral XVII pode depois, eventualmente, desproteger-se.

Os compostos de fórmula geral I que comportam os grupos de fórmula geral r_13O-o-n=c-co^R1 01

^Rión -CO-C-O-N=C-COl ί ^R23 ^R111

NOR .

II

-C-CO- 45/ ζ

( ^R22

Ν - Ο

H

-C-COC - CO - NHR₁₉ (compare com ο descrito antes) apresentam-se, de preferência, na configuração Sin. . Obtêm-se estas formas Sin. utilizando compostos iniciais que comportem o grupo pré-formado com a configuração Sin. . Alternativamente pode separar-se uma mistura sin. / /anti nas formas Sin. e anti correspondentes utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, uma recristalização ou uma cromatografia e solventes apropriados ou uma mistura dos mesmos.

Os compostos de fórmula geral I, os seus sais e ésteres e os hidratos destes compostos exibem actividade antibiótica, principalmente acção bactericida e podem utilizar-se para combater as infecções bacterianas, incluindo as do tracto urinário e respiratório nos mamíferos como, por exemplo, nos cães, nos gatos, nos cavalos e no homem. Estes compostos actuam sobre um largo espectro de bactérias gram-negativas e gram-positivas.

Determinando a Concentração Inibitória Mínima em^g/ml mediante a utilização do Método de Difusão em cavidades de Agar, o Método de Diluição em Agar ou o Método de Diluição em Caldo de Cultura, relativamente a um grande número de organismos gram-positivos e gram-negativos avaliou-se a actividade in vitro dos com-

postos .

Composto A : Sal monossódico do ácido /SR-Z-Ó alfa,7 beta(Z) 7 7-7-rr (2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-aceti 7-amino 7-3~ZV (3,4-di-hidroxibenzoil)-oxi 7-metil J-Q-oxo-5-tia-1-azabiciclo^4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Composto B : Sal monoESÓdico do ácido £6 R - jj5 alfa,7 beta (Z )]Q-3-ccq,» -bis(acetiloxi)-benzoil]- oxi] -metil]-7-ff[2-amino-4-tiazolil] ](2-amino-2-oxoetoxi)-imino]-acetilJ-amino][-8-oxo-5-tia-1-azabicicloJ^4.2.0]acto-2-eno-2-carboxílico

Composto C : Sal dissódico do ácido £ óR-βό alfa, 7 beta(Z)

-7-C c (2-amino-4-tiazolil) (1-carboxi-1-metiletoxi)-imino *]-acetil ]-amino ]-3 -r c (3,4-di-hidroxibenzoil)-oxi ]-metil ]]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo£ 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxílico

Composto D : Sal monossódico do ácido f 6R-£ 6 alfa,7 beta (R*) -7-c et: (4-etil-2,4-dioxo-1-piperazinil)-carbonil ]-amino £|-fenilaceti£j-amino J-3-C £(3 ,4-di-hidroxi -benzoil ) -oxi J-metil ]-8-oxo-5-tia-1-azabic i c 1 o £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxílico de acordo com a presente invenção que se apresenta no Quadro 1 .

QUADRO 1

CIM () in vitro pelo método de difusão na placa de agar

Composto A

Cultura

P.	aeruginosa 56	0,98
P.	vulgaris 101N	0,06
E.	coli 1269B	0,12
K.	pneumoniae 369	0,49
s.	marcescens SM	0,98
s.	aureus 1059B	7,8

QUADRO 2

CIM (1) iⁿ vitro pelo método da diluição em agar

Cultura Composto B

E. coli 48	0,031
K.	pneumoniae A	0,125
E.	cloacae 9570A	1
E .	cloacae P99	32
P.	vulgaris ATCC 6380	0,016
P.	mirabilis 190	0,063
S.	marscescens SM	1
P.	aeruginosa 130	4
P.	aeruginosa 185/H	2
P .	aeruginosa Stone 130	4
S.	aureus Giorgid	8
S .	aureus Smith	4
S.	aureus 95	64
S .	aureus 1059B	4
S .	aureus ATCC 25923	2

QUADRO 3

CIM ytq/ml) in vitro pelo método da diluição em caldo de cultura

COMPOSTOS

Cultura	A	C	D
P. aeruginosa	2	0,125	0,25
P. aeruginosa Stone 130	2	0,125	0,5
P. aeruginosa ATCC 27853	8	32	0,5
P. aeruginosa 8710	2	0,063	0,125
P. aeruginosa 503-56	4	0,25	4
P. aeruginosa 8780	0,5	<0,008	0,016
P. aeruginosa 6148B	2	0,031	0,0125
P. aeruginosa 765	4	8	0,128
P. aeruginosa 185/H	0,016	0,031	0,125
P. aeruginosa 1 973E	4	2	4
P. aeruginosa 5700	8	2	4
P. aeruginosa K77/WT	1	0,63	0,25
P. aeruginosa K77/61	0,25	<0,008	0,016

Para combater infecções bacterianas nos mamíferos pode administrar-se a esses mamíferos um composto de acordo com a presente invenção, mais precisamente um composto de fórmula geral I ou um ester hidrolisável correspondente ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um hidrato, numa quantidade compreendida entre cerca de 5 mg/Kg/dia e cerca de 500 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 10 mg/Kg/dia e 100 mg/Kg/dia e preferencialmente entre cerca de 10 mg/Kg/dia e cerca de 55 mg/Kg/dia.

Para administrar os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se todas as vias de administração convencionais relativamente às penicilinas e cefalosporinas. Por exemplo, pode utilizar-se a via oral administrando formas galénicas como comprimidos ou cápsulas; a via parentérica e mais especificamente a via endovenosa ou intramuscular ou a via entérica.

Os derivados de cefalosporina de acordo com a presente invenção podem utilizar-se como medicamentos; por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um veículo farmacêutico compatível. Este veículo pode ser um veículo inerte orgânico ou inorgânico apropriado para administração entérica ou parentérica como, por exemplo, a água, a gelatina, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, vaselina, etc. Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob formas galénicas sólidas como, por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas, ou sob formas galénicas líquidas como, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões. Estas composições farmacêuticas podem ser estéreis e/ou incluir adjuvantes como, por exemplo, agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes ou agentes emulsionantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, anestésicos ou tampões. Estas composições farmacêuticas podem ainda conter outras substâncias importantes sob o ponto de vista tera50

pêutico. Os ácidos carboxílicos de fórmula geral I bem como os seus sais e hidratos são especialmente apropriados para administrar por via parentérica e com esta finalidade apresentam-se sob a forma de liofilizados ou pós secos para diluir com agentes vulgares como, por exemplo, a água ou uma solução isotónica de cloreto de sódio bem como com solventes intermédios tal como o propilenoglicol. Os ésteres facilmente hidrolisáveis ou os ésteres de fórmula geral I também são apropriados para administrar por via entérica.

Nos exemplos seguintes os deslocamentos químicos observados no RMN apresentam-se em ó e as posições das bandas no IV em cm \

EXEMPLO 1

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletí1ico do ácido f 6R(Z) 3 3-3-(acetoximetil)-7-amino-8~oxo-5-tia-1-azabiciclofc 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxílico

I

A 200 ml de dioxano arrefecido com gelo adicionaram-se 10 ml de ácido sulfúrico concentrado e depois, de uma só vez, 21,78 g (80,0 mmoles) de ácido 7-aminocefalosporânico. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -50°C e adicionaram-se 50 ml de isobutileno líquido, condensado separadamente sob atmosfera de árgon. Fechou-se hermeticamente o reactor e agitou-se a mistura, sob pressão (aproximadamente 1,3-1,4 kg/cm²), durante toda a noite. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura de -50° C e abriu-se o recipiente. Verteu-se o conteúdo, lentamente, com agitação, sobre

uma solução de 100 g de hidrogenocarbonato de sódio em 1500 ml de água. Extraiu-se a solução com 3 x 500 ml de acetato de etilo, lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio.

A eliminação do solvente no vácuo forneceu um óleo laranja-amarelado. A trituração com éter de petróleo (P.E. 30-60° C) forneceu 17,1 g (rendimento 65%) de um sólido que se filtrou, se secou e se utilizou tal e qual.

I

RMN(CDCl^): 1,55 (S) 9H (t-bu); 2,07 (s) 3H (OAc); 3,33, 3,54 (d de d, Jz10 Hz) 2H (CH₂S) ; 4,75 , 5,02 (d de d, J = 20 Hz) 2H (CH₂0) ; 4,72 (d, J=10Hz) 1 H (C6); 4,91 (d, J=10Hz) 1H (C7).

EXEMPLO 2

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- £ 6¾ ,7 (Z)J]-3-(acetoximetil)-7-£ J/metoxiimino) - £ 2-(tritilamino)-4-tiazol J-acetil J-amino J-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £ 4.2.0 2] octo-2-eno-2A uma suspensão agitada de 48 g (0,1 mole) de ácido 2-£ 2-(tritilamino)-tiazolil-4 3-2-metoxiimino-acético em 750 ml de diclorometano anidro adicionaram-se 13,94 ml (0,1 mole) de trietilamina e agitou-se mecanicamente a mistura durante aproximadamente 45 minutos, até se obter uma solução límpida. Concluída a dissolução adicionaram-se 20,6 g (0,1 mole) de N, N-diciclo-hexilcarbodiimida e 13,5 g (0,1 mole) de 1-hidroxibenzotriazol e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 32,8 g (0,1 mole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ óR-^ó^d , 7 — (Z ) J 2-3-( acetoximetil)-7-amino-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo C 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxí1ico, preparado no Exemplo , em 250 ml de diclorometano anidro e agitou-se a solução resultante durante 16 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o precipitado por filtração e lavou-se o filtrado sucessivamente com x 250 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 2 x 250 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do diclorometano forneceu o produto bruto sob a forma de um óleo gomoso que se purificou por cromatografia líquida preparativa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 10% de acetato de etilo em diclorometano. Obtiveram-se 57,2 g (rendimento 76%) de um sólido amarelo claro.

RMN(CDClj): 1,54 (s) 9H (t-bu) 2,09 (s) 3H (OAc); 3,35, 3,56 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S) ; 4,08 (s) 3H (OCH^) ; 4,86 5,04 (d de d, J = 14 Hz) 2H (CH₂0); 5,04 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,93 (d de d, J = 6Hz J=10Hz), 1H (C7); 6,71 (s) 1H (tiazol); 6,91 (d, j = 10Hz) 1H (NH); 7,08 (s) 1H (NH); 7,30 (s) 15H (CPh₃).

EXEMPLO 3

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- C 6^-,7^ (Z)1J-3-(iodometil)-7-f j/metoxiimino) £ 2-(trítilamino )-4-tiazolil J-acetil 2-amino J-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£ 4.2.0 3octo-2-eno-2carboxílico.

/

A uma solução agitada de 23,8 g (0,0316 mole) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- £ 6^, 7^ -(Z) 3 ] -3-(acetoximetil)-7-£ £(metoxiimino) £ 2-(tritilamino)-4-tiazolil 3-acetil J-amino -8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£ 4.2.0 -octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 2, em 250 ml de diclorometano anidro, destilado a partir de pentóxido de fósforo, adicionaram-se à temperatura ambiente e a intervalos de 10 minutos, sucessivamente, 3 x 2,0 ml (0,014 mole) de iodotrimetilsilano. Concluída a última adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois adicionou-se, no final, uma alíquota de 0,5 ml (0,0035 mole, a quantidade total adicionada é de 1,3 equivalentes) de iodotrimetil silano. Agitou-se durante mais 30 minutos e eliminou-se o solvente à temperatura de 0 C no vácuo (banho de gelo), obtendo-se uma goma que se dissolveu em 250 ml de acetato de etilo arrefecido previamente até à temperatura de 0°C. Lavou-se a solução de acetato de etilo, sucessivamente com soluções previamente arrefecidas até uma temperatura próxima de 0°C, de 3 x 125 ml de uma solução aquosa fria de tiossulfato de sódio a 10?□, 125 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, 2 x 125 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A temperatura de 0° C e no vácuo eliminou-se o solvente obtendo-se uma goma que se purificou imediatamente por cromatográfia líquida preparativa utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano/cloreto de metileno (1:4:6). Obtiveram-se 15,4 g (rendimento 59?ó) de um sólido amarelo claro. Recuperaram-se também 5,0 g de material inicial nao consumido na reacção pelo que o rendimento baseado no material inicial que não reagiu é de 75%'.

RMN (CDC1₃) : 1,56 (s) 9H (t-bu); 3,51, 3,76 (d de d, J=20Hz) 2H (CH₂S) ; 4,11 (s) 3H (0CH₃) ; 4,30, 4,44 (d de d, JzIOHz) 2H (CH₂I); 5,03 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,89 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,72 (m) 2H (tiazol, NH), 7,02 (s) 1H (NH); 7,30 (s) 15H (CPh^).

IV (KBr): 3385, 3285, 1787, 1717, 1681, 1524, 701.

EXEMPLO 4

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico de ácido Ç 6R- fc*, 7 P (Z) B

-3-£ £( 3,4-bis (acetiloxi )-benzoil)-oxi 3~ metil J-8-oxo-7- C C P-Qtrifenilmetil)-amino 3-4-tiazolil 3(metoxiimino)-acetil J-amino J-5-tia-1-azabiciclo £ 4.2.0 3octo -2-eno-2-carboxílico

A uma solução de 6,98 g (0,085 mole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- C 6^4,7 p (Z) 3 1-’ -(iodometil)-7-£ Ç £(metoxiimino)-2- £ (trifenilmetil)-amino 3^-4-tiazolil 3,^-acetil 3^-arn^^no J -8-oxo-5-tia-1-azabiciclo C 4.2.0 : octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 3, em 100ml de dimetilformamida anidra (DMF) adicionou-se, gota a gota, uma solução agitada de 2,29 g (0,088 mole) de (3,4-diacetoxi)-benzoato de sódio em 100 ml de DMF anidra (preo viamente seca durante 1 hora sobre peneiros moleculares 4 A), sob atmosfera de argon e à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e eliminou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 100 ml de uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (9:1) e fez-se passar através de uma coluna curta de gel de sílica. Reuniram-se as fracções apropriadas obtendo-se 7,25 g do material bruto. Uma purificação adicional por cromatografia preparativa utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano / acetato de etilo (5:4) forneceu 3,9 g (rendimento 42?ó) de um sólido de cor creme.

RMN (CDC1₃) : 1,44 (s) 9H (t-bu); 2,27 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc) 3,63 3,73 (d de d, J=10Hz)2H (CH₂S); 3,81 (s) 3H (0CH₃); 4,91, 5,19 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂0); 5,13 (d J=6Hz) 1H (C6); 5,99, 6,01 (d de d, J = 6Hz, J = 6Hz) 1H (C7); 6,68 (s) 1H (tiazol) 7,2-7,4 (m)

15H (CPh₃); 7,44 (d, J=9Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar); 7,91 (d, J = 9Hz) 1H (Ar); 8,86 (s) 1H (NH); 9,59 (d, J=10Hz) 1H (NH).

I.V. (KBr) : 3300, 1778, 1772, 1682.

U.V. (EtOH) : λ max 234 (£=36,500);

E.M. : m/z 932 (Μ + H)

EXEMPLO 5 li s t e r 1,1-dimetiletílico do ácido 6 R - 6 , 7 (Z)J 3 ~ ~ C £(5 ? 4-di-hidroxibenzoil)-oxi J-metii ^J-8-oxo-7 -c c c 2-£ (trifenilmeti1) -amino J-á-tiazolilJ (metoxiimino)-acetil 2-^amino -5-tia-1 -azabiciclo-£ 4.2.0 2^oct°-2-eno-2-carboxílico

Seguindo a técnica e condições descritas no exemplo 4 adicionaram-se 374 mg (2,12 mmoles) de 3,4-di-hidroxibenzoato de sódio em 80 ml de DMF a 1,65 g (2,0 mmoles) de éster 1,1-dimetiletílico

do ácido £ 6R- C 7^ (Z)J 3-3 -(iodometil)-7-£ £ £( metoxiimino)-2-£ (trifenilmetil)-amino -4-tiazolilJ-acetil ^-amino J-8-oxo-5-tia -1-azabiciclo £ 4.2.0 octo-2-eno-2-carboxílico em 50 ml de DMF, agitando-se depois a mistura durante 90 minutos. Obtiveram-se 1,71g (rendimento 50%) de um sólido de cor creme depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de diclorometano/metanol (99:1).

RMN (CDC1 ) : 1,22 (s) 9H (t-bu); 3,50, 3,54 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂S); 3,82 (s) 3H (OCH^) ; 4,04 (br s) 2H (0H); 5,07 (d, J=6HZ)

1H (C6); 5,24, 5,32 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂0); 5,95 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,77 (s) 1H (tiazol); 6,87 (d, J=6Hz) 1H (Ar);

7,30	(s) 15H	(CPh3	)í 7,49	(m) 3H (Ar).
I. V.	(KBr) :	3290,	1791 ,	1690, 1522, 702
U. V.	(EtOH)	:Xmax	260 nm	(8 =23,200) ;
E.M.		: m/z	848 (M	+ H).

EXEMPLO 6

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- Ç 6*i, 7 fi (Z)J 3

-3-t: 2,3-di-hidroxibenzoil)-oxi J-metil J-8-oxo-7- C C f2-C (trifenilmetil)-amino J-4-tiazolil 3(metoxiimino)-acetil J amino J-5-tia-1-azabiciclo E 4.2.03 octo-2-eno-2-carboxílico

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4, adicionaram-se 35,3 mg (0,20 mmole) de 2,3-di-hidroxibenzoato de

57, sódio em 5 ml de DMF a 157 mg (0,19 mmole) do éster 1,1-dimetiletí lico do ácido £ 6R— [7 6^i, 7^ (Z )^J 3“^ -(iodometil)-7-£ ££(metoxiimino)-2-Q (trifenilmetil)-amino J-4-tiazolil 3J-acetil J-amino JJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £ 4.2.0 2] octo-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de DMF, agitando-se depois durante 2 h e 15 m. Obtiveram-se 111mg (rendimento 69?□) de um sólido esbranquiçado depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 10,°á de acetato de etilo em dicloreto de metileno.

RMN (CDC1₃) : 1,59 (s) 3H (t-bu); 3,48 3,68 (d de d, J=20Hz) 2H (CH₂S); 4,07 (s) 3H (OCH^); 5,10 (m) 2H (C6, 1/2CH₂0); 5,48 (d,

J = 14Hz) 1H (1/2CH₂0); 5,99 (m) 1H (C7) ; 6,67 (br s) 1H (OH) 6,72-6,88 (m) 3H (tiazol, 2 Ar) 7,02 (br s) 1H; 7,16 (d de d, J=10Hz) 1H (NH) 7,28 (s) 15H (CPh^); 10,71 (s) 1H (0H).

IV (KBr) : 3400, 1789, 1722, 1688, 700.

U.V. (EtOH ) :}v max 240 nm (£=33,900);

EM : m/z 848 (Μ + H).

EXEMPLO 7

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £6R-[_*6C^, 7p (Z )J J-3-£ £( 3,4,5-tris (acetiloxi )-benzoil)-oxi -metil 3-7- : et (metoxiimino) £ 2-(trifenilmetil)-amino J-4-tiazolil 3~acetil 3 -amino J-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxílico

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4 adi-

cionaram-se 59 mg (0,195 mmole) de 3,4,5-triacetoxibenzoato de sódio em 2 ml de DMF a 160,8 mg do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 5R- C 5<* , 7p (Z)J J-3 -(iodometil)-7-£ £ £(metoxiimino)-2-£ (trifenilmetil)-aminoJ-4-tiazolil£-acetil]-amino£-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £4.2 . Ojocto-2-eno-2-carboxílico em 2 ml de DMF, agitando-se depois durante 2 horas. Obtiveram-se 64,1 mg (rendimento 33?á) de um sólido de cor creme depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de a 15?ó de acetato de etilo em cloreto de metileno.

RMN (CDCl^): 1,52 (s) 9H (t-bu); 3,37, 3,59 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,06 (s) 3H (DCH₃); 5,02, 5,38 (d de d, J=7Hz) 2H (CH₂0); 5,05 (d, J = 6Hz) 1H (C6) ; 5,95 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,70 (d, J=10Hz) 1H (NH); 6,72 (s) 1H (tiazol); 6,98 (s) 1H (NH); 7,29 (s) 15H (CPh^); 7,77 (s) 2H (Ar).

IV (KBr) : 3340, 1788, 1722, 1690, 701.

U.V. (EtOH) :\fmax 235 nm (^=32,750) ;

E.M. : m/z 990 (Μ + H).

EXEMPLO 8

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ 6R- G 6-34.,7 £ (Z)] J-5-C C 2 -(3,4-di-hidroxifenil)-acetoxiJ-metil£-7-£ jjmetoxiimino) [3 2-£(trifenilmetil)-amino£-4-tiazolil£-acetil£-amino£-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo ]jí.2.0rfocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4,

adicionaram-se 76 mg (0,400 mmole) de sal de sódio do ácido 2-(3, 4-di-hidroxifeni1)-acético em 4,0 ml de DMF a 328,7 mg (0,400 mmole) do éster 1 ,1-dimetiletí lico do ácido |j5R-[64d ,7^(Z)J J-3-( iodometil)-7-Q [2 Q^metoxiimino)-2-ζ, (trifenilmetil)-amino^-4-tiazolilJ-acetifl -aminq^-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.02|octo-2-eno-2-carboxílico em 4 ml de DMF, agitando-se depois durante 2 horas e 30 minutos. Obtiveram-se 215 mg (62%) de um sólido de cor creme depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de 0 a 20% de acetato de etilo em cloreto de metileno.

RMN (DMS0-d₆): 1,44 (s) 9H (t-bu); 3,23-3,45 (m) 4H (CH₂S, CH₂C0);

3,80 (s) 3H (0CH₃); 4,65, 4,95 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂0); 5,11 (d J=4Hz) 1H (C6); 5,69 (d de d, J=4Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,46-6,65 (m) 3H (Ar); 6,69 (s) 1H (tiazol); 7,19-7,37 (m) 15H (CPh₃); 8,80 (s)

1H (0H); 8,86 (s) 1H (NH); 6,8a (s) 1H (0H); 9,57 (d, J=10Hz) 1H (NH) .

IV (KBr) : 3390, 1788, 1723, 1662, 702.

U.V. (EtOH) : X max 225 nm (8=19,900)

E.M. : m/z 861 (Μ + H)

EXEMPLO 9

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)~ -bis(acetiloxi)-benzoil2]-oxiJ-metilJ-8-oxo-7-^(fenoxiacetil)-aminq]-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4, adicionaram-se 2,33g (8,95 mmoles) de 3,4-diacetoxibenzoato de sódio em 100 ml de DMF a 4,75 g (8,95 mmoles) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-3-(iodometil)-8-oxo-7-£(fenoxiacetil)-aminoj-5-tia-1-azabiciclo £4.2.0Tocto-2-eno-2~carboxílico em 50 ml de DMF, agitando-se depois durante 2 horas. Obtiveram-se 3,36 g (rendimento 58,5?ó) de um sólido de cor creme depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano / acetato de etilo (6:4).

RMN (CDC1₃) : 1,56 (s) 9H (t-bu); 2,33 (s) (6H) (2 OAc); 3,41,

3,63 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,60 (s) 3H (OCH-j); 5,06, 5,40 (d de d, J = 14Hz) 2H (CH₂0); 5,07 (d, J = 6Hz) 1H (C6); 5,97 (d de d,J=6Hz J=10Hz) 1H (C7); 6,98 (d J=8Hz) 1H (Ar); 7,09 (d, J=10Hz) 1H (NH); 7,12-7,40 (m) 5H (Ar); 7,90 (s) 1H (Ar); 7,98 (d, J=8Hz) 1H (Ar).

EXEMPLO 10

Preparação do sal mono-sódico do ácido £ 6R- [^6^,7^ (Z)J ]-7-[ p2-amino-4-tiazolil) (metoxi imino )-acet i lj-aminoj-3-£ £ £(3,4-bis (acetiloxi) (benzoil)J -oxi£-metil£-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0] octo-2-eno-2-carboxílico.

Utilizando um banho de água gelada arrefeceu-se até à temperatura de 0° C uma solução de 1,90 g (2,04 mmoles) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido £6R-, 7 - ( Z )J J-3-£ f £3 ,4-bis(acetiloxi)-benzoíf]-oxiJ-metíl£-8-oxo-7-£ £ £2-£(trifenilmetil)-amino£-4-

-tiazolilQ (metoxiimino)-acetil3-amino2-5-tia-1-azabiciclo b-2-q] -octo-2-eno-2-carboxílico preparado no Exemplo 4 em 38 ml de cloreto de metileno anidro e tratou-se com 3,8 ml de anisol depois do que se adicionaram 37,5 ml de ácido trifluoro-acético. A temperatura de 0°C agitou-se durante 6 horas a mistura reaccional e eliminaram-se, no vácuo, os solventes voláteis. Tratou-se 0 óleo residual com 40 ml de acetato de etilo e lavou-se com 9 x 40 ml de uma solução aquosa a 1 % de hidrogeno carbonato de sódio. Reuniram-se as fracções 4 a 7 contendo os materiais activos na gama dos UV que se submeteram a uma cromatografia de fase inversa fazendo-os passar através de uma pequena coluna contendo gel de sílica. Como agentes de eluição utilizaram-se água para eliminar 0 excesso de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa de acetonitrilo a 25% para eliminar 0 material orgânico. Reuniram-se as fracções apropriadas e liofilizaram-se obtendo-se 760 mg de material bruto. Purificou-se ainda 0 pó liofilizado utilizando uma cromatografia preparativa inversa e como agente de eluição acetonitrilo (0-30%) para se obter 580 mg (rendimento 43%) de um pó branco.

RMN (DMS0-d₆) : 2,29 (s) 3H (OAc); 2,30 (s) 3H (OAc); 3,26, 3,60 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂S) 3,84 (s) 3H (OCH^); 4,95, 5,21 (d de d, J=10Hz) 2H (CH₂0); 4,97 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,53 (d de d, J=6Hz, J=ÍOHz)

1H	(C7) ;	6,69	(s) 1H (tiazol); 7,19 (s) 1H	(NH), 7,39	(d, J	= 8Hz)
1H	(Ar);	7,80	(s) 1H (Ar) 7,87 (d, J=8Hz)	1H (Ar); 9,	51 (d,	J = 8Hz )
1H	(NH) .
IV	(KBr):	3350	, 1769, 1715, 1685, 1610;
E.M	. : m/z	656	(Μ +H) . UV (H0) :Xmax = 235	nm (£ =26,	500) .
HRMS calc	. (M	+ H) para C?5 H23 NaN^^:	656,0733

Encontrado

656,0732.

EXEMPLO 11

Preparação do sal monossódico do ácido ^6R-Qó<V, ₇p.(Z)] J.7-C L(2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetilj -aminoj — 3 — Q. £(3,4-di-hidroxibenzoil)-oxij-metilj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2. oj octo-2-eno-2-carboxílico.

I

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10 52,3 g (0,092 mmoles) de éster 1 ,1 -dimetiletílico do ácido [jSR-QóQó, 7|S (Z)JJ-3-|J £( 3,4-di-hidroxibenzoil)-oxij-metilj-8-oxo-7- CCS-£(trifenilmetil)-aminoJ-4-tiazolilJJ (metoxi imino)-acetilj -aminoj -5-tia-1-azabiciclo [4.2.Oj octo-2-eno-2-carboxílico em 1 ml de diclorometano e 100 2^a de anisol, tratados com 1 ml de ácido trifluoro-acético (TFA) e agitados depois durante 3 horas e 40 minutos forneceram 11,3 mg (rendimento 32%) de um pó branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (D₂0) : 3,47, 3,73 (d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,98 (s) 3H (ΟΟΕψ; 4,89, 5,11 (d de d, J=10Hz) 2H (CH₂0); 5,21 (d, J=6Hzj 1H (C6);

5,80 (d, J=6Hz) 1H (C7); 6,91 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,00 (s) 1H (tiazol); 7,48 (s) 1H (Ar); 7,52 (d, J=8Hz) 1H (Ar).

IV (KBr) ; 3320, 1762, 1680, 1610, 1530.

EM : m/z 572 (Μ + H).

UV (H₂0) : Az max = 260 nm (&=21,800).

HRMS cale. (Μ + H) para ^NaN^O^S,?:

572,0522. Encontrado 572,0533.

EXEMPLO 12

Preparação do sal monossódico do ácido (6R-trans)-3 ,4-bis(acetiloxi)-benzoilJ-oxiJ-metilJ-8-oxo-7-]^(fenoxiacetil)-aminqJ-5-tia-1-azabiciclo[j4.2.03octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo as técnicas e as condiçoes descritas no Exemplo 10, 129 mg (0,201 mmole) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans) -3-C CD,4 -bis (acetiloxi)-benzoilJ-oxi]-metilJ-8-oxo-7-jC(ferioxiacetil)-aminoJ-5-tia-1-azabicicloC4.2.0jocto-2-eno-2-carboxí’líco, preparado no Exemplo 9, em 2,5 ml de diclorometano e 220 yj. de anisol, tratados com 2,2 ml de TFA e agitados durante 6 horas e trinta minutos forneceram 42 mg (rendimento 34%) de um pó branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

»

RMN (D₂0) : 2,37 (s) 6H (2 OAc); 3,42, 3,70 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,96, 5,16 ( d de d, J=12Hz) 2H (CH₂0C0); 5,11 (d, J=6Hz)

1H (C6); 6,70 (d, J=6Hz) 1H (C7); 7,01 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,05 (Μ) 1H (Ar) 7,32-7,43 (m) 4H (Ar) 7,92 (s) 1H (Ar) 8,00 (d, J=8Hz)

1H (Ar) (CH₂0Ar ambíguo por HOD).

IV (KBr): 3450, 1782, 1718, 1692, 1608.

EM: m/z 607 (Μ + H) .

UV (H₂0):A/max = 236 nm (^=13,400). HRMS calc. (Μ + H) para ^27^24^³^2θ11^2^: ^07,0999. Encontrado: 607,1 007 ·

EXEMPLO 13

Preparação do sal monossódico do ácido £6R-£ó^i,7 £ -(Z)] 3-7-C p2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetilj-amino ]-3-C C D2,3-di-hidroxifenil)- carbonil/]- oxij- metil[-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo &-2.0]octo-2-eno-2-carboxílico.

Seauindo a técnica e as condiçoes descritas no Exemplo 10,

100 mg (0,118 mmole) de éster 1 ,1 -dimetiletílico do ácido {j6R—J/6Q£»> 7^ ( Z ) J J-3-ζ £(2,3-di-hidroxibenzoil)-oxiJ-metilJ-8-oxo-7-Q[]£2-£(-trifenilmetil)-aminoJ-4-tiazolil]] (metoxiimino)-acetil]-amino]]-5-tia-1-azabiciclo £4.2. CQocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 6, em 3,0 ml de diclorometano e 300 Λ de anisol, tratados com 3,0 ml de TFA e agitados depois durante 6 horas, forneceram 28,2 mg (rendimento 42%) de um pó branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (D₂0): 3,30, 3,57, ( d de d, J = 16Hz) 2H (CH₂S) ; 3,78 (s) 3H (OCH^); 4,78, 5,02 (d de d, Jz12Hz) 2H (CH₂0C0); 5,04 (d, J=6Hz)

1H (C6); 5,66 (d, J=6Hz) 1H (C7); 6,64 (m) 1H (Ar); 6,81 (s) 1H (tiazol); 6,91 (d, ΰ=8Ηζ) 1H (Ar); 7,24 (d, J=6Hz) 1H (Ar).

IV (KBr): 3350, 1765, 1672, 1612.

EM: m/z 572 (Μ + H).

UU (H₂0)Xmax 245 nm ( ζ =21,400 ) , X max 298 nm (ζ=8600).

HRMS calc. (Μ + H) para C₂₁H_q9NaN₅0₉S₂: 572,0522

Encontrado: 572,0505

EXEMPLO 14

Preparação do sal monossódlco do ácido |j5R-04,7 - :-3-r d,

4,5-tris (acetiloxi)-benzoil] -oxij -metil] -7- £. £(2 -amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

160 mg (0,161 mmole) do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido R-fóty,

7p (Z )] J-3-C [3,4,5 -tris ( acetiloxi )-benzoilj-oxij-metilj-7-£ £(me toxiimino) £2-£(trifenilmetilJ-aminoJ-4-tiazoliíJacetilJ-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 7, em 3,2 ml de diclorometano e 300 Λ de anisol, tratados com 3,0 ml de TFA e agitados depois durante 6 horas e 30 minutos, forneceram 69 mg (rendimento 60%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (D₂0) : 2,38 (S) 3H (OAc); 2,39 (s) 3H (OAc); 3,51, 3,78 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂S); 5,00, 5,21 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂0) ; 5,24 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,82 (d, J=6Hz) 1H (C7); 7,03 (s) 1H (tiazol); 7,79 (s) 2H (Ar).

IV (KBr) : 3360, 1772, 1718, 1675, 1610.

EM: m/z 714 (Μ + H) .

UV (H₂0):Xmax = 234 nm (6 = 18,100) .

HRMS calc. (Μ + H) para C ₂Η ₂ N a N 0 ^S₂.

714,0788.Encontrado: 714,0745

EXEMPLO 15

Preparação do sal monossódico do ácido £6R{j5^,7 P -(Z)J C2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)-acetil2-amino^]-3 -CD -(3,4-di-hidro xifenil)-acetoxiJ.-metilJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

175 mg (0,203 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido QóR-f/C^, ?|,(Z) ] 1-3-Q [2 -(3,A-di-hidroxifeniD-acetoxiJ-meti ΐΊ[-7-£|/metoxi imino ) *£2- ^(trifenilmetil)-aminoJ-4-tiazolil^-acetilJ-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo |_4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 8, em 3,5 ml de diclorometano e 350yUzL de anisol, tratados com 3,5 ml de TFA e agitados depois durante 6 horas forneceram 22 mg (rendimento 19%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (D₂0) : 3,27, 3,49, (d de d, d=16Hz) 2H (CH₂S); 3,62 (s) 2H (CH₂0); 4,00 (s) 3H (0CH₃) ; 5,00 (d, J = 12Hz) 1H (1/2 CH₂0) (outro dubleto ambíguo por HOD); 5,17 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,82 (d, J=6Hz)

1H	(C7);	6,75 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 6,86	(s) 1H	(Ar); 6,90
1H	(Ar) ;	7,04 (s) 1H (tiazol).
IV	(KBr)	: 3340, 1763, 1670, 1610.
EM	: m/z	586 (Μ + H), 564 (Μ + H ácido	livre).
UV	(h2o)	sh 230 nm (β =16,900) , sh 260	nm (£ =	13,300) .
HRMS calo	. (M + H) para C22H21 NaN^O^S,?:

586,0678. Encontrado: 586,0641

EXEMPLO 16

Preparação do monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3-£ £ ^3,4-bis (acetiloxi)-benzoilj-oxij-metilj8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.03octo-2-eno-2-carboxílico.

Sob atmosfera de árgon e utilizando um banho de água gelada arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma solução de 1,66 ml (20,0 mmoles) de piridina em 60 ml de diclorometano anidro e tratou-se com 4,16 g (20,0 mmoles) de pentacloreto de fósforo. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 45 minutos, e depois adicionou-se, gota a gota, durante 20 minutos, uma solução de 8,80 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-3-£ £ ^3,4-bis (acetiloxi)-benzoilJ-oxiJ-metilJ-8-oxo-7-[/fenoxiacetil)-amino3-5-tia-1-azabiciclofá .2.0jocto-2-eno-2-carboxílico , preparado no Exemplo 9, em 40 ml de diclorometano anidro. Agitou-se esta mistura reaccional durante 90 minutos á temperatura de 0°C e adicionaram-se depois, gota a gota, 24 ml de 1-propanol. Continuou-se a agitação durante 1 hora, tratou-se depois com 60 ml de água e agitou-se durante 40 minutos. Eliminaram-se os solventes voláteis sob pressão reduzida. Tratou-se a solução aquosa resultante com 300 ml de éter etílico agitando energicamente para se obter a precipitação de 5,28g (rendimento 71%) do produto sob a forma de um sólido cristalino branco.

R.M.N. (DMSO-dJ: 1,49 (s) 9H (t-bu); 2,32 (s) 3H (OAc); 2,33 (s)

3H (OAc); 3,78, 3,87 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,97 (m) 1H (C6); 5,24 (m) 3H (C7, CH₂0); 7,47 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,85 (s) 1H (Ar);

7,92 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 9,05 (br) 3H (ΝΗ_?+). I.V (KBr): 3400, 1778, 1772.

UU (EtOH ) :X max 238 nm (6=15,580).

EXEMPLO 17

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido ^6R- , 7 ί Z J-3-CCO. 4-bis ( acetiloxi )-benzoi Γ]-oxij-metilj-7-£ £ £ (2-amino-4-tiazolil)-£l,1-dimetil-2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetox:0-iminoJ-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo xílico.

£4.2.0jocto-2-eno-2-carbo-

Lavou-se uma suspensão de 1,00 g (1,84 mmoles) de monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3-CCD, 4-bis (acetiloxi)- benzoil]-oxij-metil3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2 . θ] o c 10 -2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 16, em 25 ml de diclorometano com 25 ml de uma mistura de solução saturada de hidrogeno de carbonato de sódio/solução concentrada de cloreto de sódio (1:4). Ssparou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. A esta solução adicionou-se, de uma só vez, 1,10 g (2,30 mmoles) de acetato de S-2-benzotiazolil-2-amino-'v-Ezí-E -(t-butoxi-carbonil)-1-metiletoxi3-imino]-tio-4-tiazol. Agitou-se a solução resultante durante 16 horas e eliminou-se 0 solvente no vácuo. Cromatografou-se 0 resíduo sobre gel de sílica utilizando como agentes de eluição, primeiro, uma mistura de n-hexano/ acetato de etiio (1:1) e depois acetato de etilo. Obtiveram-se 1,16 g (rendimento 77%) de um sólido de cor creme.

R.M.N (CDC1 ): 1,41 (s) 9H (t-bu); 1,52 (s) 9H (t-bu); 1,56 (s)

3Η (CH₃); 1,58 (s) 3H (CH₃) ; 2,29 (s) 6H (20Ac); 3,38, 3,59 (d de d, J = 18Hz) 2H (CH₂S) ; 5,04 (m) 2H (C6, 1/2 CH₂0); 5,38 (d, J = 12Hz) 1H (1/2 CH₂0) ; 6,01 (d de d, J = 6Hz, J=10Hz) 1H (C7) ; 6,10 (s) 2H (NH ); 6,88 (s) 1H (tiazol); 7,25 (d, j=12Hz) 1H (NH); 7,68 (d, J=8Hz) 1H (Ar), 7,82 (s) 1H (Ar); 7,91 (d, J=8Hz) 1H (Ar) IV (KBr): 3300, 1782, 1722, 1688, 1535.

EM: m/z 818 (Μ + H).

UV (EtOH)Xmax 235 nm (8=28,450).

I

EXEMPLO 18

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido R - , 7 (Z )J

4-bis ( acetiloxi )-benzoifj-oxij-metil]-7-£ £ £ £(2-amino

-2-oxoetoxi)-imino3-4-tiazolilJ-acetil]-amina]-8-oxo-5-tia-1-azabi ciclo£4.2.02octo-2-eno-2-carboxílico.

Lavou-se uma suspensão de 234 mg (0,430 mmole) de· monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-34-bis (acetiloxi)-benzoilj[-oxiJ-metilj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico em 10 ml de diclorometano com 10 ml de uma mistura contendo solução concentrada de cloreto de sódio/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (4:1). Separou-se a solução orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio Adicionou-se esta solução, gota a gota, a uma solução de 157 mg (0,400 mmoles) de S-(2-benzotiazolil)-Z-aminotio-4-tiazol-glioxilato-0- (carbamoilmetil)-óxima em 5 ml de diclorometano e 8 ml de DMF anidra. Continuou-se a agitação durante 3 horas e eliminaram-se os solventes no vácuo. Cromatografou-se o resíduo utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 10% de metanol em /

(-

diclorometano. Obtiveram-se 220 mg (rendimento 70%) de um composto de cor creme.

RMN (CDGlj): 1,51 (s) 9H (t-bu); 2,28 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc), 3,48, 3,51 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,60, 4,81 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂C0N); 4,96, 5,37 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂0); 5,10 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,83 (br) 2H (NH ) 5,83 (br) 2H (NH₂) 6,01 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7) ; 6,76 (s) 1H (tiazol); 7,27 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,85 (s) 1H (Ar); 7,93 (d, J=8Hz) 1H (Ar).

IV (KBr): 3450, 3350, 1778, 1720, 1680, 1532.

EM: m/z 733 (Μ + H).

UV (EtOH)Xmax 236 nm (£=29,700).

EXEMPLO 19

Preparação do sal dissódico do ácido 06 R- ,7p,(zp Ç Cm·

-bis (acetiloxi)-benzoi0J -oxij-metilj - 7 - 00( 2 -amino-4- tiazolil)£(1-carboxi-1-metiletoxi)-iminoJ-acetilJ-amino^-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo 04.2.0j octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

247 mg (0,301 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 06R-06Q£, 7 C Cm -bis-.(acetiloxi )-benzoilj-oxijmetilj-7-0 0 0(2-amino-4-tiazolil) 0,1-dimeti1-2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxiJ-iminoj - acetilj - aminoj -8-oxo-5-tia-1-azabiciclo04.2.O] octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 17, em 2,5 ml de diclorometano e 250 pk de anisol, tratados com 2,5 ml de TFA e agitados depois durante 7 horas forneceram 61,2 mg (rendimento 27%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa uti71 lizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (DMSO-dg): 1,30 (s) 3H (CMe₂); 1,37'(s) 3H (CMe₂); 2,20 (s)

3H (OAc); 2,21 (s) 3H (OAc); 3,49 (d, J=18Hz) 1H (1/2 CH₂S, outra metade ambígua por HOD); 4,87 , 5,23 (d de d, J = 12Hz) 2H (CH₂0) ; 4,96 (d J=6Hz) 1H (C6); 5,60 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,66 (s) 1H (tiazol); 7,11 (br) 3H (NH, NH₂); 7,37 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,78 (s) 1H (Ar); 7,85 (d, J=8Hz) 1H (Ar).

IV (KBr) : 3400, 1770, 1718, 1672, 1608.

EM: m/z 650 (Μ + H) .

UV (EtOH)Xmax 235 nm (0=20,000).

HRMS calo. (M + H) para C ₂ θ H ₂ 5 N a N 0 S ₂ :

772,0584. Encontrado : 772,0543.

EXEMPLO 20

Preparação do sal dissódico do ácido R - [6 7 (Z ^-7-^ Π D -amino-4-tiazolil) £l-carboxi-1-metiletoxij-iminoj-acetilj-aminoj-di-hidroxibenzoil)-oxi~]-metil3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo&.2.0J octo-2-eno-carboxílico.

A temperatura de 0° C agitou-se uma solução de 220 ml (0,227 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido [6R-[60iZ,7 P (Z)J ]-3-bis (acetiloxi )-benzoilj-oxij-metilj-7-£ £ Q 2-amino-4-tiazolil) Ql ,1-dimetil-2-(í ,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi3[-iminoJ-acetif]-aminq3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0r|octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 17, em 10 ml de diclorometano e 1 ml

de anisol, durante a adição de 10 ml de TFA. Continuou-se a agitação durante mais 6 horas e eliminaram-se os solventes voláteis sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso adicionaram-se 5 ml de acetato de etilo, 5 ml de uma solução de hidrogeno carbonato de sódio e 5 ml de metanol e agitou-se a mistura das duas fases durante 30 minutos. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida até um volume próximo de 5 ml aos guais se adicionaram 5 ml de acetato de etilo e 5 ml de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Agitou-se a solução resultante durante 5 minutos. Separou-se a fase aquosa obtendo-se 60 mg (rendimento 33%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluiçao uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água.

RMN (DMS0-d₆) : 1,40 (s) 3H (CMe₂); 1,49 (s) 3H (CMe₂); 3,31, 3,49 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂S); 4,96, 5,04 (d de d, J,= 12Hz) 2H (CH₂O); 5,05 ( d J=6Hz) 1H (06); 5,68 (m) 1H (C7); 6,73 (m) 2H (Ar, tiazol); 7,18 (br) 2H (NH₂); 7,27 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,34 (s) 1H (Ar);

11,70 (d, J=10Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3350, 1762, 1670, 1598.

EM: m/z 666 (Μ + H).

UV (EtOH)Xmax 218 nm (&=25,050),Xmax 262 nm ( £ =17,600) .

HRMS calc. (Μ + H) para ^24^21^5θ11^2^^a:

666,0553. Encontrado: 666,0619.

EXEMPLO 21

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £óR-£6^,7 p(s).g j-bis->( acetiloxi )-benzoilj-oxi^-metilj-7-£ £ £ £(473

ii' fei'.

-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil2-aminqJ-fenilacetií3-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Lavou-se uma suspensão de 275 mg (0,506 mmole) de monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3-£ £ £3,4-bis (acetiloxi )-benzoilj-oxij-metilj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2. θ£ octo-2-eno-carboxílico em 10 ml de diclorometano com 10 ml de uma mistura contendo solução concentrada de cloreto de sódio/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (4:1). Separou-se a solução orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Adicionou-se esta solução a uma solução do éster activado que se preparou adicionando 69 mg (0,506 mmole) de N-hidroxibenzotriazol e depois 104 mg (0,506 mmole) de 1 ,3-diciclo-hexilcarbodiimida a uma solução de 161 mg (0,506 mmole) de ácido £ £(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil^-aminoj-fenilacético em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitando durante 45 minutos. Agitou-se a solução durante 16 horas, filtrou-se e eliminou-se 0 solvente no vácuo. Cromatografou-se 0 resíduo utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo. Obtiveram-se 250 mg (rendimento 61%) de um sólido de cor creme.

RMN (CDC1₃): 1,20 (t, J=3Hz) 3H (Et) 1,52 (s) 9H (t-bu); 2,32 (s)

6H (20Ac) 3,2-3,7 (m) 6H (CH₂S, Et, 1/2NCH₂CH₂N)3,93 (m) 1H (1/4 NCH₂CH₂N); 4,11 (m) 1H (1/4NCH₂CH₂N); 4,91 (d, J=6Hz) 1H (C6);

5,00, 5,30 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂0); 5,58 (d, J=8Hz) 1H (NCHCPh); 5,84 (d de d, J = 6Hz, J = 1 0Hz ) 1H (C7);6,83(d,J=10Hz)lH. (W);7,20-7,35 (m) 6H (Ar; 7,80 (s) 1H (Ar); 7,89 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 10,04 (d, J=8Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3320, 1780, 1718, 1688.

I;

UV (EtOH): inf 225 nm (£=23,300), inf 270 nm (ξ =10,900).

EXEMPLO 22

Preparação do sal monossódico do ácido ^6R-[6^6,7p (S)*)J 1~3-C c 0,4-bie -(acet i loxi )-benzoi lj-oxij-met i l£-7-£ £^í £ £(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonir]-amincQ-fenilacetil£-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0£octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

100 mg (0,124 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido [6R-£6<4£, 7^ (S)*)J 1-3-£ £ £3,4 -bis-(acetiloxi)-benzoilj-oxi2-meti 1]-7-f t«£. £(4-etil-*2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonilJ-aminol-fenilacetirj-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0locto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 21, em 5 ml de diclorometano e 500de anisol, tratados com 5 ml de TFA e agitados durante 5 horas, forneceram 48 mg (rendimento 50%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em égua.

RMN(DMSO-dó) : 1,08 (t, ΰ=8Ηζ) 3H (NEt); 2,31 (s) 6H (20Ac); 3,21-3,60 (m) 6H (CK₂S, NEt, 1/2 NCH₂CH₂N) 3,91 (m) 2H (1/2NCH₂CH₂N); 4,92 (d, J=6Hz) 1H (C6); 4,95, 5,25, (d, J=12Hz) 2H (CH₂0); 5,57 (m) 1H (C7); 5,75 (d, J=8Hz) 1H (NCHCPh); 7,26-7,48 (m) 6H (Ar);

7,82 (s) 1H (Ar); 7,89 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 9,41 (d, J=8Hz) 1H (NH) 9,86 (d, J=10Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3420, 3305, 1772, 1715, 1682, 1610.

UV (Et0H):Xmax 230 nm (ξ =22.600).

HRMS calc. (Μ + H) para C^^H^^NaN^O^^S:

774,1693. Encontrado: 774,1729.

EXEMPLO 23

Preparação do sal monossódico do ácido £óR-,7-(S)* d >7-£ f(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-carboniij-aminoj-3-£ £(3,

4-di-hidroxi)-benzoilJ-oxiJ-metil3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-[4.2.0j -octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 20,

150 mg (0,1B6 mmole) de éster 1 ,1 -dimetiletílico do ácido £6R-Q6<X,

P (S)»)J J-3-C C D,4 -bis-(acetiloxi)”benzoilJ-ox/]-metil2-7-C C*L D* -etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonilJ-aminoJ-fenilacetil2]-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-^4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de diclorometano e 500 de anisol, tratados com 5 ml de TFA e agitados depois com uma mistura de acetato de etilo, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e metanol (1:1:1) forneceram 68 mg (rendimento 53%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água.

RMN (DMS0-d₆): 1,01 (t, J=8Hz) 3H (NEt); 3,14, 3,39 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,30-3,60 (m) 4H (NEt), 1/2 NCH₂CH₂N); 3,85 (m) 2H (1/2 NCH₂CH₂N); 4,80, 5,08 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂0); 4,83 (d, J=6Hz)

1H (C6); 5,48 (m) 1H (C7); 5,61 (d, J=8Hz) 1H (NCHCPh); 6,69 (d,

J=8Hz) 1H (Ar); 7,16-7,41 (m) 7H (Ar); 9,33 (br) 1H (NH); 9,78 (d, J=8Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3400, 3300, 1762, 1712, 1680,1603.

EM: m/z 690 (Μ + H).

UV (EtOH):Xmax 263 nm (£=17,900).

HRMS calc. (Μ + H) para _{2 9} N ₅ 0 _{η q} S N a : 690,1482

Encontrado: 690,1517.

EXEMPLO 24

Preparação do sal monossódico do ácido QjR- , 7 £ -(Z)J J-3-tCC5.

4-bis(acetiloxi)-benzoil”l -oxi] -metilj-7-£ £ Jj2 -amino-4-tiazolilJ £(2-amino-2-oxoetoxi)-iminoJ-acetilJ-amino^-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

200 mg (0,272 mmole) do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido [6R-Q>Q£,

-bis-( acetiloxi )-benzoil^l-oxij-metilJ-7-Q £ [2-amino-4- tiazolilj £(2 -amino-2-axoetoxi)-imina^-aceti]~[-aminqJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-^4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 18, em 4 ml de diclorometano e 400de anisol, tratados com 4 ml de ácido trifluoro-acético e agitados depois durante 6 horas, forneceram 40 mg (rendimento 21 ?ó) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatográfia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (DMS0-d₆): 2,28 (s) 3H (OAc); 2,29 (s) 3H (OAc); 3,57 (d, J=18Hz) 1H (1/2 CH₂S, 1/2 CH₂S ambíguo por HOD); 3,99 (s) 2H (CH₂0N); 4,94

- 77/5,27 ( d de d, J = 12H) 2H (CH₂0C0); 5,01 (d, J=6Hz) 1H (C6) ; 5,60 (d de d, J = 6Hz J=10Hz) 1H (C7) ; 6,84 (s) 1H (tiazol); 7,10 (s) 2H (NH₂); 7,28 2H (Nl·^); 7,41 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar); 7,89 (d, ΰ=8Ηζ) 1H (Ar).

IV (KBr): 3440, 1768,1710, 1710, 1678, 1610.

EM: m/z 699 (Μ + H).

UV (H₂0):Xmax 234 nm (£=26,260).

HRMS cale. (Μ + H) para C^H^NaN^O ₂S₂: 699,0791

Encontrado: 699,0822.

EXEMPLO 25

Preparação do éster (4-nitrofenil)-metílico do ácido (6R-cis)-3“ C £(aminocarbonil)-oxiJ-metilJ-7-metoxi-8-oxo-7-(2-tienilacetil)-amino-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

A 3,75 g (8,30 mmoles) de brometo de p-nitrobenzilo em 100 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 3,75g (8,30 mmoles) de sal sádico do ácido (6R-cis)-3-£ |2(aminocarbonil)-oxiJ-metilJ~7-metoxi-8-oxo-7-£(2-tienilacetil)-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0j -octo-2-eno-2-carboxílico. Agitou-se a mistura durante 2 horas e minutos e adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se no vácuo. Crmatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:1, depois 2:1). Obteve-se um composto que cristalizado na mistura acetato de etilo/n-hexano forneceu 3,4 g (rendimento 72%).

RMN (CD6l₃): 3,31, 3,49 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,44 (s) 3H (OCH₃); 3,79 (s) 2H (CH₂C0N); 4,67 (br) 2H (NH₂); 4,82, 5,12 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂O); 5,03 (s) 1H (C6); 5,31, 5,60 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂Ar); 6,44 (s) 1H (NH); 6,99 (m) 2H (tiofeno); 7,25 (m) 1H (tiofeno); 7,56 (d, J=8Hz) 2H (Ar); 8,19 (d, J=8Hz) 2H (Ar). IV (KBr): 3465, 1785, 1728, 1698, 1522, 1348.

EXEMPLO 26

Preparação do éster (4-nitrofenil)-metílico do ácido (6R)-3-(iodometil)-7-metoxi-8-oxo-7-£(2-tienilacetil)-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo£,4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

A temperatura ambiente adicionaram-se 1,40 ml (10,3 mmoles) de iodeto de trimetilsililo a 3,0 g (5,33 mmoles) de éster (4-nitrofenil ) -meti 1 ico do ácido ( 6R-cis )-3-£ ^( aminocarbonil)-oxi^-meti l3-7-metoxi-8-oxo-7-^(2-tienilacetil)-amino3-5-tia-1 - azabiciclo £4.2. CQ octo-2-eno-2-carboxí1ico, preparado no Exemplo 25, em 75 ml de diclorometano. Agitou-se a mistuar durante 30 minutos e lavou-se depois com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se 0 solvente no vácuo e cromatografou-se 0 resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (2:3). Obtiveram-se 2,88g (rendimento 86%) de um sólido amarelo claro.

RMN (CD61₃): 3,45, 3,60 (d de d, J = 16Hz) 2H (CH₂S) ; 3,49 (s) 3H (0CH₃); 3,9$ (s) 2H (CH₂CON); 4,36, 4,50 (d de d, J=8Hz) 2H (CH₂I);

*5,07 (s) 1H (C6); 5,36, 5,46 (d de d, J=16Hz) 2H (CH^Ar); 6,46 (s) 1H (NH); 7,05 (m) 2H (tiofeno); 7,30 (m) 1H (tiofeno); 7,65 (d, J=8Hz) 2H (Ar); 8,27 (d, J=8Hz) 2H (Ar).

EXEMPLO 27

Preparação do éster (4-nitrofenil)-metílico do ácido (6R-cis)-3~ -cc -bis(acetiloxi)-benzoilJ-oxiJ-metilJ-7-metoxi-8-oxo-7-£(2-tienilacetil)-amino£-5-tia-1-azabiciclo‘£|..2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

A 1,90 g (3,02 mmoles) de éster (4-nitrofenil)-metílico do ácido (6R-cis)-3-(iodometil)-7-metoxi-8-oxo-7-£(2-tienilacetil)~ -amino^]-5-tia-1-azabiciclo£4.2.(f]octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 26, em 15 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se, à temperatura de 0° C e de uma só vez 0,78 g (3,00 mmoles) de 3,4-diacetoxibenzoato de sódio. Agitou-se a solução durante 30 minutos a adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução resultante com 3 x 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente no vácuo. Uma cromatografia que utilizou como agente de eluição uma mistura de n-hexano / acetato de etilo (1:1) forneceu 1,30g (rendimento 58%) de uma mistura de isómeros Δ ₂ e Δ _3> À temperatura de 0°C dissolveu-se este material em 30 ml de diclorometano e adicionaram-se 400 mg (2,32 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico de uma só vez. Agitou-se a mistu.TB durante 2 horas à temperatura de 0° C, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente no vácuo. Uma cristalização na mistura acetato de etilo/

/n-hexano (5:2) forneceu 870 mg (rendimento 66%) do isómero individual SJjJfóxido. Cromatografou-se a solução mãe sobre gel sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ diclorometano (1:1). Obtiveram-se 320 mg (rendimento 24%) do isjó mero sulfóxido. Reuniram-se 1,19 g (rendimento 90%) dos sulfóxidos e reduziram-se dissolvendo-os em 5 ml de dimetilformamida anidra à temperatura de -20° C e adicionando-lhes 0,34 ml de brometo de fósforo depois do que se agitaram durante 1 hora. Eliminou-se o solvente no vácuo e cromatografou-se sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:1). Obtiveram-se 967 mg (rendimento 83%) do composto do título.

RMN (CDCl-j): 2,29 (s) 6H (20Ac); 3,33, 3,54 (d de d, J = 18Hz) 2H (CH₂S) 3,44 (s) 3H (OCH^) ; 3,88 (s) (CH₂C0N); 4,98 (d, J=12Hz) 1H (1/2 CH₂0); 5,04 (s) 1H (C6); 5,34 (m) 3H (1/2 CH₂0, CH₂>; 6,40 (s) 1H (NH); 6,99 (m) 2H (tiofeno); 7,24 (m) 2H (tiofeno, Ar);

7,54 (d, J=8H) 1H (Ar); 7,78 (s) 1H (Ar); 8,87 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 8,16 (d, JsBHz) 1H (Ar).

IV (KBr): 3325, 1775, 1722, 1700, 1520, 1348.

EM: m/z 740 (Μ + H).

EXEMPLO 28

Preparação do sal monossódico do ácido (6R-cis)-3 -CCL ,4-bis(acetiloxi)-benzoilJ-oxi2-metilJ-7-metoxi-8-oxo-7- f(2 -tienilacetil) -aminc£~5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

A uma solução de 100 mg (0,135 mmole) de éster (4-nitrofenil)

-metilico do ácido (6R-cis)-3- cr o,* -bis(acetiloxi)-benzoilj-oxij -metilj-7-metoxi-8-oxo-7-J(2-tienilacetil)-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0J octo-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 100 mg de platina a 5% sobre carvão. A uma pressão de 3,5 Kg/cm hidrogenou-se a mistura durante 48 horas. Separou-se o catalisador por filtração e eliminou-se 0 solvente no vácuo. Tratou-se 0 resíduo com 3 ml de acetato de etilo e 3 ml de uma solução aquosa a 2% de hidrogeno carbonato de sódio e agitou-se energicamente durante 15 minutos. Separou-se a fase aquosa e mediante a realização de uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água obtiveram-se 45 mg rendimento (53%) de um sólido branco depois de liofilizadas as fracções apropriadas.

RMN (DMSO-dg) : 2,32 (s) 6H (20Ac); 3,19, 3,59 (d de d, J=18Hz)

2H (CH₂S); 3,49 (s) 3H (OCH^) ; 3,79, 3,89 (d de d, J=16Hz) 2H (CH₂C0); 4,98, 5,17 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂O); 5,00 (s) 1H (C6); 6,96 (m) 2H (tiofeno); 7,38 (m) 1H (tiofeno); 7,45 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 8,84 (s) 1H (Ar); 8,91 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 9,41 (s) 1H NH.

IV (KBr): 3400, 1770, 1618, 1612.

EM: m/z 672 (Μ + H).

UV (EtOHhJbmax 236 nm (Ê=16,620).

HRMS calc. (Μ + H) para C^H^NaN^ ₁ S_£: 627,071 9 Encontrado: 627,0676

EXEMPLO 29

Preparação do sal monossódico do ácido (6R-cis)-3 -cr< 3,4-di-hidro»-a · xibenzoil )~axiJ-metijQ -7-metoxi-8-oxo-7-£(2-tienilacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo{4.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico.

Í'

A uma solução de 65 mg (0,104 mmoles) de sal sódico do ácido (6R-cos)-3- ΠΟ, 4-bis(acetiloxi)-benzoil]-oxi]-metilJ-7-metoxi-8-oxo~7-£(2-tienilacetil)-amin(£[-5-tia-1-azabicicloL,4.2.q]octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 28, em 4 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio adicionou-se 1 ml de metanol. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Eliminou-se o metanol sob pressão reduzida e submeteu-se a solução aquosa resultante a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água. Obtiveram-se 52 mg (rendimento 92%) de uni sólido branco depois de liofilizadas as fracções apropriadas.

RMN (DMSO-dg) : 3,11 (d de d, J=18Hz) 1H (1/2 CH₂S, outro 1/2 ambíguo por HOD); 3,37 (s) 3H (OCH^); 3,78, 3,87 (d de d, J=16Hz)

2H (CH₂CO); 4,83, 5,01 (d de d, J=12Hz), 2H (CH₂O); 4,98 (s) 1H (C6); 5,40 (br) 3H (20H, NH); 6,38, 6,95 (m) 1H (Ar); (m) 2H (tiofeno); 7,11 (s) 1H (Ar); (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,36 (m) 1H (tiofeno).

IV (KBr): 1762, 1675, 1610.

EM: m/z 543 (Μ + H).

UV (EtOH)Xmax 222 nm ( & = 1 5,960 ) , X max 265 nm (£=10,280).

HRMS calc. (Μ + H) para C₂₂H_2QN₂0₉S₂Na: 543,0508.

Encontrado: 543,0506.

......-s·-

Sa

EXEMPLO 30

Preparação do sal monossódico do ácido J£óR-£6^, (Z)J J-3-Cf [3,4-bis(acetiloxi)-benzoilJ-aminoJ-meti ij-7-c r< 2-amino-4~tiazolil) (metoxiimino)-acetil3-amino3-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico.

A uma solução de 61,3 mg (0,258 mmole) de ácido 3,4-diacetoxibenzóico em 10 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 68 mg (0,258 mmole) de trifenilfosfina e depois 86 mg de dissulfureto de 2,2 '-dibenzotiazol i lo . Vinte minutos depois observou-se a dissolução total e agitou-se a solução durante mais 10 minutos, adicionando-lhe, gota a gota, 100 mg (0,206 mmole) de monocloridrato do ácido [6R-C6O<: ,7^ (Z)] J -3-(aminometil)-7~ C D 2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino )-acetilJ-amin cTJ-5-tia-l-azabiciclo £4.2. 0jocto-2-eno-2-carboxílico e 150yx,l de trietilamina em 5 ml de dimetilformamida anidra. Agitou-se a solução resultante durante 3 horas e eliminou-se o solvente no vácuo. Ao resíduo adicionaram-se 5 ml de acetato de etilo e 5 ml de uma solução aquosa a 2% de hidrogeno carbonato de sódio. Agitou-se, rapidamente, durante 15 minutos, a mistura constituída por duas fases, separou-se a fracção aquosa e cromatografou-se por fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água. Obtiveram-se 62 mg (rendimento 45%) de um sólido branco.

RMN (DMSO-dg):2,30 (s) 6H (20Ac); 3,21, 3,54 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,82 (s) 3H (00Η_?), 3,99 (d de d, J=12Hz, 0=4Hz) 1H (1/2 CH₂N); 4,05 (d de d, J=12Hz) 1H (1/2 CH₂N); 4,95 (d, 0=6Hz) 1H (C6);

·, 5,52 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,72 (s) 1H (tiazol); 7,20 (s) 2H (NH-); 7,36 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,70 (s) 1H (Ar); 7,75 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 9,20 (br) 1H (NH), 9,49 (d, J=10Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3360, 1763, 1645, 1612.

EM: m/z 655 (Μ + H).

UV (EtOH) : X max 228 nm (§=21,250).

Ι HRMS calc. (Μ + H) para ^c25^H25^NaN6°10^S2^: 665,0893.

í\ Encontrado: 655,0886.

|,

L EXEMPLO 31

1/ '·

Preparação do sal monossódico do ácido £óR-[6<X, 7^ (Z 0Z-3-CC r [(3,4 -di-hidroxi)-benzoilj-aminoJ-metil2]-7-£. £(2-amino-4-tiazolil) (me toxiimino)-acetilJ-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo J/i-. 2 . oJ octo-2-eno-2-carboxílico.

Βΐ'

II.

Is

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 29, mg (0,031 mmole) do sal monossódico do ácido £6R-]j6^, 7 P (Z)J 1-3-[JZ 0,4 -bis(acetiloxi)-benzoilj - aminoj -metilj- 7^ £2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetir]-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo£4.2.cQocta-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 30, em 1 ml de uma soluÇão aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 500Jjj. de metanol forneceram 10 mg (rendimento 60%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água e a uma liofilização.

RMN (D₂0): 3,38, 3,67 (d de d, J = 18Hz) 2H (CH₂S); 3-,99 (s) 3H (0CH₃);

B·/.

?W^r

4,13, 4,39 (d de d, Jr14Hz) 2H (CH₂N) ; 5,21 (d, JróHz) 1H (C6);

5,30 (d, J=6Hz) 1H (C7); 6,75 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,02 (s) 1H (tiazol); 7,22 (m) 2H (Ar).

HRMS calc. (Μ + H) para C₂₁H₁₉NaN₆0_QS₂ : 571 ,0862.

Encontrado: 571,0646

EXEMPLO 32'

Preparação do sal monossódico do ácido £6R~D^”⁷ £ (Z)J ]-7-C Ç(2-amino-4-tiazolil) (metoxiiminQ)-acetiO-amintQ“3-£ £(3,4-di-hidroxibenzoil)-tioJ-metif3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo & . 2 octo-2-eno-2-carboxílico.

A uma suspensão de 2,03 g (8,0 mmoles) de ácido 3,4-bis(acetiloxi)-benzenocarbotióico em 80 ml de água adicionaram-se 2,02 g (24,0 mmoles) de hidrogeno carbonato de sódio. Agitou-se a solução resultante durante 15 minutos à temperatura de 50° C e adicionou-se-lhe uma outra solução contendo 3,82 g (8,0 mmoles) de sal monossódico do ácido 3-£(acetiloxi)-metilJ-7-££(2-amino-4-tiazolil)2(me toxi imino )-acetilJ-am inoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicicloQ4.2.0^ octo-eno-2-carboxílico em 20 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura de 50° C, arrefeceu-se, filtrou-se e cromatografou-se utilizando uma coluna e como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água. Obtiveram-se 1,55 g (rendimento 29%) após liofilização.

RMN (D₂0): 3,35, 3,75 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,86, 4,23 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂SCO); 3,98 (s) 3H (OCH ); 5,19 (d, J=6Hz) 1H (C6)

6,79 (d, J=6Hz) 1H (C7); 6,96 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,01 (s) 1H (tiazol); 7,45 (s) 1H (Ar); 7,52 (d, J=8Hz).

IV (KBr); 3345, 1770, 1695, 1600.

UV (HzObXmax 203 nm (<S =36,500) ,X max 230 nm (^ =32,000), \max 250 nm (6 =24,000).

HRMS calc. (Μ + H) para C₉NaN₅0gS₃: 588,0294 Encontrado: 588,0287.

EXEMPLO 33

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido |j6R-Q>^4, 7^(Z -3- £ £(3,4-bis(acetiloxi)-benzoil)-ti(£j-metiJj-8-oxo-7- c: t-rorifenilmetil)-aminôJ-4-tiazolil£[(metoxi-imino)-acetilJ-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo^.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4, adicionaram-se a 171 mg (0,208 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido f6R-5<x;,7 P (z£J J-3-( iodometi 1)-7-£ £2-(metoxiimino)-2-£2-(tritilamino)-4-tiazolilJ-acetilJ-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico em 2 ml de dimetilformamida 61 mg (0,220 mmole) de sal monossódico do ácido 3,4-bís(acetiloxi)-benzenocarbotióico em 2 ml de dimetilformamida anidra depois do que se agitou durante 3 horas. Obtiveram-se 112 mg (rendimento 57%) de um sólido de cor creme depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura contendo dicloro metano e metanol (9:1).

&MN (CDClj) : 1,54 (s) 9H (t-Bu); 2,31 (s) 6H (2 OAc); 2,32, 2,62 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,05, 4,30 (d de d, J=10Hz) 2H (CH SCO) ;

5,02 (d, ΰ=6Ηζ) 1H (C6); 5,90	(d de d, J=6Hz, J=10Hz)	1H	(C7)	6,68
(d, J=10Hz) 1H (NH) 6,70 (s)	1H (tiazol); 6,99 (br s)	1H	(NH)	7,26
(s) 16H (CPh^, Ar); 7,81 (s)	1H (Ar); 7,86 (d, J=8Hz)	1H	(Ar)	•
IV (KBr): 1780, 1715, 1665.
UV (EtOH):JUmax 214 nm (6=36	,000),Azmax 267 nm (6=29	,750) .

EM: M/Z 948 (Μ + H).

EXEMPLO 34

Preparação do sal monossódico do ácido £óR-£6^, ⁷P C<2amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetil]-amino]-3 -CCD 3,4-bis(acetilaxi)-benzoil]-tio]-metil3-8-oxo-5-tia-1-azabicicloj4.2.03-octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 10,

208 mg (0,219 mmole) do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £6R-Q?Q^, zptz/n-j-CCs 3,4-bis(acetiloxi)-benzoil)-tio]-metilJ-8-oxo-7~C JZ [2-£(trifenilmetil)-aminp]-4-tiazolil3 (metoxiimino)-acetilj-aminoJ-5-tia-1-azabiciclo (4.2.03 -octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no exemplo 33, em 4 ml de diclorometano e 500yxJ de anisol, tratados com 4 ml de ácido trifluoroacético, agitados durante 5 horas e tratados depois de acordo com a técnica descrita no Exemplo 31 forneceram 77 mg (rendimento 52%) de um pó branco depois de submetido a uma cromatográfia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água.

BMN (D~0) :2,40 (s) 6H (20Ac); 3,39, 3,73 (d de d, J=18Hz) 2H (CH„S); 2 Z

4,01 (s) 3H (0CH₃); 3,96, 4,39 (d de d, J=14Hz) 2H (CH₂SC0); 5,21

11/ (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,81 (d, J=6Hz) 1H (C7); 7,03 (s) 1H (tiazol) [ 7,45 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,89 (s) 1H (Ar), 8,98 (s) 1H (Ar), ΐ U.V. (H₂0):%max 237 nm ( £ =20,200 ) , X max 275 nm (£=17,000). _f E.M.: M/Z 672 (M+H).

EXEMPLO 35

Preparação do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 06R-06^<X,,7p (Z)J 0-3-0 0 D,4 -bis(acetiloxi)-2,5-dicloro-benzoifJ-oxr]-meti 10-7-0 0( metoxiimino) 02-0(trifenilmetil)-aminoJ-4-tiazolil0-acetil0-amino0-8~oxo-5~tia-1 -azabiciclo 0-. 2.(0-octo-2-eno-2-carboxílico .

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4, adicionaram-se 87 mg (0,264 mmole) de sal sódico do ácido 3,4-bis(acetiloxi)-2,5-diclorobenzóico em 2 ml de dimetilformamida a 208 mg (0,253 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 06R-|0^,7p(Z)00-3-(iodometil)-7- -(metoxiimino)-2-02-(tritilamino)-4-tiazolilJ-aceti10-amin 00-8-oxo-5-tia-1-azabicicloJ 4.2.0^octo-2-eno-2-carboxílico em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se duarnte 4 horas obtendo-se 176 mg (rendimento 70%) após realização de uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (9:1).

RMN (CDClj) : 1,50 (s) 9H (tBu); 2,36 (s) 6H (2 OAc); 2,36, 2,60 (d de d J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,03 (s) 3H (OCHp 5,01 (m) 2H (1/2 CH₂O, C6) 5,38 (d, J=14Hz) 1H (1/2 CH₂0) 5,92 (d de d, J=6Hz, J=10Hz) 1H

PWF (C7); 6,68 (m) 2H (NH, tiazol) 7,12 (s) 15H (CPh^); 7,81 (s) 1H (Ar)

EXEMPLO 36

Preparação do sal monossódico do ácido £6R-£ó^,7

-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetilj-amino]-3-£ £ £3,4-bis(acetiloxi)-2,5-diclorobenzoilJ-oxiJ-metilJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0£[octo-2-eno-2-carboxílico.

Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma solução de 146 mg (0,146 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido £6R-£ó<U,7 P (z) J J-3-C C [J.4 -bis(acetiloxiJ-2,5-dicloro-benzoiíj-oxij -metil£[-7-££(metoxiimino ) £2- £ (trifenilmetil)-amino£- 4-tiazoliO -aminoj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0] octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 35, em 4,6 ml de uma solução aquosa de ácido fórmico a 70%. Eliminou-se o solvente no vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0-100% de acetato de etilo em diclorometano. Obtiveram-se 80,7 mg (rendimento 72%) de material detritilado. Arrefeceu-se até à temperatura de 0° C uma solução contendo 39 mg (0,051 mmole) deste material em 1,4 ml de diclorometano e 100^41 de anisol e tratou-se com 1,2 ml de acido trifluoroacético. A temperatura de 0° C agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas e 30 minutos e eliminou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 1 ml de acetona e adicionaram-se 50 ml de n-hexano com agitação. Separou-se por filtração o precipitado resultante, dissolveu-se em 0,5 ml de acetato de etilo e tratou-se com 9,0 mg (0,054 mmole) de

/ π-hexanoato de 2-etil-sódio. Reuniu-se o precipitado e secou-se obtendo-se 7 mg (rendimento 19%) de um sólido branco.

RMN (D₂0): 2,30 (s) 6H (2 OAc); 3,30, 3,60 (d de d, J=18Hz) 2H (CM₂S); 3,82 (s) 3H (OCH^) 4,80 (d, J=12Hz) 1H (1/2 CH₂0); 5,06 (m) 2H (1/2 CH₂0, C6); 5,66 (d, J=6Hz) 1H (C7) ; 6,84 (s) 1H (tiazol); 7,91 (s) 1H (Ar).

EXEMPLO 37

Preparação do éster difenilmetílico do ácido £(6R~trans)-3-£££Q£3,4-bis(acetiloxi)-fenil3-aminoj- carbonil3- oxij-metilJ-7-£ [jl,1-dimetiletoxi)-carbonil3~amino3-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.02]octo-2-eno-2-carboxílico.

A uma solução de 160 mg (0,8 mmole) de isocianato de 3,4-bis(acetiloxi)~fenilo em 7 ml de cloreto de metileno anidro adicionou-se, sob atmosfera de argon e à temperatura ambiente 0,2 ml de piridina e depois 198 mg (0,4 mmole) de éster difenilmetílico do ácido (6R-trans)-3-£hidroximetil3 - 7- ££( 1 ,1-dimetiletoxi)-carbonilJ-amin(TJ-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo ^4.2. o3 octo-2-eno-2-carboxíi ico. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas e eliminou-se 0 solvente no vácuo. Tratou-se 0 resíduo com acetato de etilo, lavou-se a solução orgânica com ácido clorídrico diluido e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se 0 produto bruto por cromatografia sobre, sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo / n-hexano (1:1). Obtiveram-se 250 mg (rendimento 84%)

1/

4e um sólido branco.

RMN (CDClj) : 1,46 (s) 9H (t-bu); 2,28 (s) 6H (2-OAc); 3,43, 3,64 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,84, 5,18 (d de d, J = 12Hz) 2H (CH₂0); 4,95 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,68 (d de d, JzóHz J=10Hz) 1H (C7); 5,23 (d, J=1OH;) 1H (NH); 6,62 (s), 1H (tiazol, Ar); 7,0 (s) 1H (CH Ar₂); 7,14 (s) 2H (Ar); 7,36 (m) 1H (Ar).

IV (KBr): 3340, 1773, 1722, 1530, 700.

EXEMPLO 38

Preparação do sal monossódico do ácido fóR-[6 7 p -(Z ) J J-bis(acetiloxi)-fenilj -amino] -carbonilJ-oxiJmetilJ-7-£ D 2-aminO-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetilJ-aminoJ-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo£4.2.0Qocto-2-eno-2-carboxílico.

Utilizando um banho de água gelada arrefeceu-se até à temperatura de 0° C uma solução de 233 mg (0,3Λ mmole) de éster difenilmetílico do ácido £( 6R-trans)-3-£ £ £ Q^3,4-bis (acetiloxi)-fenilj-amino]-carbonil]-oxi]-metil]-7-|] £( 1 ,1-dimetiletoxi)-carboni lj-amino]’-8-oxo-5-tia-1 - azabiciclo . 2.0]octo-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 37, em 5 ml de 1 ,2-dicloroetano anidro e tratou-se com 0,6 ml de anisol e depois com 4 ml de ácido trifluoro-acético. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e eliminaram-se os solventes voláteis no vácuo. A adição de éter etílico anidro deu origem à formação de um precipitado que se separou por filtração. A temperatura de 0° C adicionaram-se 130 mg deste sólido em 10 ml de cloreto de metileho anidro e 0,1 ml¹

JfíW

de trietilamina a 106 mg (0,33 mmole) de S-(2-benzotiazolil)-(Z)-aminotio-4-tiazol-g Jioxilato-O - (metil)-óxima e 5 ml de acetona.

Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente agitou-se a mistura durante 15 horas. Eliminaram-se os solventes no vácuo e ao resíduo adicionaram-se 5 ml de acetato de etilo e 10 ml de uma solução aquosa á 1% de hidrogeno carbonato de sódio. Utilizando uma coluna Ο^θ e como agente de eluição uma mistura contendo 0-20% de acetonitrilo em água purificou-se a solução aquosa resultante por cromatografia de fase, inversa. Obtiveram-se 39 mg (rendimento 20%) do produto.

RMN (DMSO-d,) : 2,23 (s) 3H (OAc); 2,26 (s) 3H (OAc); 3,24, 3,50

O (d de d, J=T8Hz) 2H (CH₂S); 3,84 (s) 3H (0CH₃); 4,90, 4,98 (d de d, J=12Hz) 2H (0CH₂); 5,0 (d, J=6Hz) 1H (C6), 5,60 (d de d, J = 6Hz J=10Hz) 1H (C7); 6,78 (s) 1H (tiazol); 7,18 (d, J=8Hz) 1H (Ar);

7,32 ( d de d J=3Hz J=8Hz) 1H (Ar) 7,44 (d, J=3Hz) 1H (Ar); 7,30 (br s) 2H (NH₂); 9,56 (br d, J=10Hz), 1H (NH).

IV (KBr): 3330, 1762, 1672, 1732 inf. 1612.

EXEMPLO 39

Preparação do sal monossódico do ácido ^6R-,7 í* <Z)J cco.

-bis(acetiloxi)-feniiQ- aminoj- carbonilj-oximeti ϋ-7-C C D -amino^(2-amino-2“OXoetoxi)-imino3-4-tiazolil3-acetil3[-amino3-8-oxo-5-txa-1-azabiciclo- G».z.tT] octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 38 trataram-se 233 mg (0,31 mmole) de éster difenilmetílico do ácido

C<6R -trans)-3- [CE^ -bis(acetiloxi)-fenilj-aminqj-carbonilj-oxij-metilj -7- £ £( 1 ,1 -dimetiletoxi)-carbonil^-aminpJ-8-oxo-5-tia~1~azabiciclo£4.2.[TJocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 37, em 5 ml de 1,2-dicloroetano anidro e 0,6 ml de anisol com 4 ml de ácido trifluoro-acético e fizeram-se depois reagir com 87 mg (0, 22 mmole) de S-(2-benzotiazolil)-Z-aminotio-4-tiazol-glioxilato-0-(carbamoilmetil)-oxima. Utilizando uma coluna Ο^θ e como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo procedeu-se a uma purificação obtendo-se '48 mg (rendimento 23%) de um sólido branco.

RMN (DMS0-d₆): 2,23 (s) 3H (OAc); 2,26 (s) 3H (OAc); 3,24 3,52 ( d de d, J=16Hz) 2H (CH₂S); 4,42 (s) 2H (CH₂C0N); 4,93 (s) 2H (0CH₂); 5,03 (d, ΰ=6Ηζ) 1H (C6); 5,64 (d de d, J=6Hz J=10Hz) 1H (C7); 6,87 (s) 1H (tiazol); 7,17 (d, J=9Hz) 1H (Ar); 7,32 (d de d,

J = 3Hz J = 9Hz) 1H (Ar); 7,35 (br s) 2H (NH₂); 7,42 (d, J = 3Hz) 1H (Ar); 9,75 (d, J=10Hz) 1H (NH); 10,15 (br s) 1H (NH).

EXEMPLO 40

Preparação do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £(6R-trans)-3 -r -bis(acetiloxi)“benzoil2“tioJ-metil^-8-oxo-7-£(fenoxiacetil)-aminoj[-5-tia-1-azabiciclo £4.2.0^octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 4, 230mg (0,832 mmole) de sal sódico do ácido 3,4-bis(acetiloxi)-benzenocarbotióico em 5 ml de dimetilformamida adicionados a 411 mg (0,775 mmole) de éster 1,1-dimetiletí lico do ácido JjSR-,7p (Z )J -3-iodo94 metil)-7-J(fenoxiacetil)-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de dimetilformamida e agitados depois durante 2 horas e 30 minutos forneceram 206 mg (rendimento 40%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura contendo cloreto de metileno e acetato de etilo (9:1).

RMN (CDClj) : 1,44 (s) 9H (t-Bu); 2,42 (s) 6H (20Ac); 3,35, 3,61 ( d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S) ; 4,00, 4,29 (d de d, J=12Hz) 2H (CH^CQ);

4,55 (s) 3H (OCH-j); 5	,01	(d, J=6Hz) 1H (C6) 5,91	(d	de d, J=6Hz,
J=1QHz) 1H (C7); 6,90	(d,	J=8Hz) 1H (Ar); 7,00 (m)	1H	(Ar); 7,2,
7,3 (m) 3H (Ar); 7,79	(s)	1H (Ar); 7,86 (d, J=8Hz)	1H	(Ar).
IV (KBr): 3320, 1780,	1712	, 1692, 1662.

UV (EtOH):X max 248 nm (6=17,000) , X max 274 nm (6 =1,850).

EXEMPLO 41

Preparação de monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3- C CD· 4-bis(acetiloxi)-benzoilJtioJmetilJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £>-2.<a octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 16 adicionaram-se 147 mg (0,223 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-3-J J JJ 3,4-bis (acetiloxi)-benzoilj-tioj-metilj-8-OXO-7 -jjfenoxiacetil) - aminoj - 5-tia-1 - azabiciclo J4.2.0jocto-2-eno-2-carboxílico, preparado no Exemplo 48, em 0,7 ml de cloreto

95.

de metileno a 27yd. (0,333 mmole) de piridina e 61,7 mg (0,296 mmole) de pentacloreto de fósforo obtendo-se 70,5 mg (rendimento 56%) de um pó branco.

RMN (DMSO-d^) : 1,53 (s) 9H (t-Bu); 2,30 (s) 3H (OAc); 2,31 (s)

3H (OAc); 3,54, 3,83 (d de J, J=18Hz) 2H (CH₂S); 3,96, 4,33 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂SC0); 5,17 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,22 d, J=6Hz) 1H <C7); 7,48 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,84 (s) 1H (Ar), 7,88 (d, J=8Hz) ΪΗ (Ar).

IV (KBr): 1780, 1712, 1668.

UV (EtOH) :Xmax 277 nm (£,=16,760).

EXEMPLO 42 q

Si?

fei?

Sal mondssódico do ácido £6R-£6b^,7|5 (Ζ)£ £[-3-£ £( 3,4-dihidroxibenzoil)-oxij-metirj-7-£ £ £2 -amino-4-tiazolil£ £(2-amino-2-oxoetoxi)-iminçQ -acetijQ-amino£ - 8-oxo-5-tia-1 - azabiciclo£4.2.0jocto-2-enoSIS?

^:··

ífe?

iS

-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 20,

350 mg (0,477 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £6R-£6^, 7p(Z>] I-3-L : P.4 -bis(acetiloxi)-benzoil]-oxij-metilj-7-£ {£ £2-amino-£(2-amino-2-oxo-etoxi)-iminc£-4-tiazolil2[-acetil£-amino£-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £4.2 . oj] octo-2-eno-2-carboxí lico em 5 ml de cloreto de metileno e 500yd de anisol, tratados com 5 ml de ácido trifluoro-acético e depois agitados com acetato de etilo, metanol e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (1:1:1) for,5? ?

ÍWfi?.::

neceram 165 mg (rendimento 54%) de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 —20?ó de acetonitrilo em água.

», RMN (DMSO-dg) : 3,56 (d, J=18Hz) 1H (1/2 CH₂S); 4,41 (s) 2H (CH₂);

P 4,89 5,17 (d de d, J=12Hz) 2H (CH OCO); 5,05 (d, J=6Hz) 1H (C6);

5,64 (d de d, J = 6Hz, J=10Hz) 1H (C7); 6,77 (d, J = 8Hz) 1H (Ar); 6,84 (s) 1H (tiazol); 7,12 (s) 1H (OH); 7,29 (D, J=8Hz) 1H (Ar); 7,34 j|/ (s) 1H (Ar); 7,50 (s) 1H (OH) 9,75 (d, J=8Hz) 1H (NH).

'U#' '

I.V. (KBr): 1762, 1672, 1608.

UV (H₉0):%max 218 nm (£ =17,900),Vmax 261 ib'- · ' * q (£=14,350). Massa exactamente calculada para ^25^21 ^6°10^S2^Na (Μ + H): 616,0614. Encontrada: 616,0658.

ÍLP '

EXEMPLO 43 éster 1,1-dimetiletílico do ácido jj6R-£óQí , 7 β (Z )J J -3- £ £ £3,4-bís(acetiloxi)-benzoilJ-tió3-metilJ-7-^ £ [(2-amino-2-oxoetoxi)~

11^r. ;_ _ _ ___ |¹ -iminoj (2-amino-4-tiazolil)-acetilJ-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabici______.......-_._ clor4.2.0jacto-2-eno-2-carboxílico.

ί Ηϊ- iii?

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 18,

243 mg (0,434 mmole) de monocloridrato do éster 1,1-dimetiletílico '7 do ácido (6R-trans)-3-£ £ £3,4-bis (acetiloxi )-benzoilj-tioj-metilj-7-amino-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo >.2. O] octo-2-eno-2-carboxílico e 158 mg (0,400 mmole) de S-(2-benzotiazolil)-Z-aminotio-4-tiazolili/

-glioxilato-0-(carbamoilmetil)-óxima em 8 ml de diemtilformamida ' '''ΤίΤ'

- 97 β 16 ml de cloreto de metileno forneceram 180 mg de um sólido branco depois de submetido a · cromatografia utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 50% de metanol em cloreto de metileno.

RMN (CDClj) : 1,57 (s) 9H (t-Bu); 2,31 (s) 6H (2 OAc); 3,39, 3,63 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S) 3,98, 4,36 (d de d, J=15Hz) 2H (CH₂SC0); 5,07 (d, J=6Hz) 1H (C6); 5,60 (br) 2H (NH₂>; 5,95 (d de d, J=6Hz, J=1QHz) 1H (C7); 6,85 (s) 1H (tiazol); 7,30 (d, J=8Hz) 1H (Ar);

7,80 (d, J=2Hz) 1H (Ar); 7,88 (d de d, J=2Hz, J=8Hz) 1H (Ar); 8,32 (br) 1H (NH).

IV (KBr): 1778, 1710, 1672.

UV (Et0H):%max 240 nm (£ =20,750) ,Xmax 278 nm (£=17,300).

E.M.: M/Z 749 (Μ + H).

EXEMPLO 44 |-Sal monossódico do ácido [6R-O.7P (Z)£J J-7-C £ £2 -amino £(2-amino——^{1 11}

-2-oxoetaxiJ-imino]] ~4-tiazolil£-acetil£-aminoJ-3-£ £(3,4-di-hidroxibenzoil)-tiaJ-metir]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.0jocto-2-eno;____{_} _2______

-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 20,

305 mg (0,408 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £éR-£64(, 7^(_Z)][ £-3-£ £ £3,4-bis( acetiloxi )-benzoilj-tiõ£-metilj-7-£ £ £(2-amino-2-oxo-etoxi )-imino£(2-amino-4-tiazolil)-acetilj|-amino£[-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo f4.2.0] octo-2-eno-2-carboxílico, preparado

no Exemplo 43, em 6 ml de cloreto de metileno e 600 Λ de anisol, tratados cora 13 ml de ácido trifluoroacético e depois agitados com acetato de etilo, metanol e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (1:1:1) forneceram 200 mg de um sólido branco depois de submetido a uma cromatografia de fase inversa utilizando uma mistura contendo 0 a 20% de acetonitrilo em água.

isw

RMN (DMSO-dg): 3,09, 3,51 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S) ; 4,03, 4,18 (d de d, J=12Hz) 2H (CH₂SC0) 4,41 (s) 2H (0CH₂); 5,00 (d, J=6Hz)

1H (C6); 5,59 (d de d J = 6Hz, J=10Hz) 1H (C7) ; 6,79 (d, J = 8Hz) 1H (Ar); 6,83 (s) 1H (tiazol); 7,09 (s) 1H (0H); 7,30 (m) 6H (2Ar, ZNHp 7,48 (s) 1H (0H); 9,73 (d, J=10Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 1760, 1672, 1592, 1162, 1088.

UV (H₂0):Xmax 230 (ζ =16850);Xmax 282 (6=12,900).

HRMS calculada para O^H^ ₉NgO₉S₃Na₂: 631 ,0375 Encontrada: 631,0352

EXEMPLO 45

Éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido £ó R - £ó , 7 (Z)J J-3-Ç. £ £3,4-bis(acetiloxi)-benzoil^-oxi-meti 2-amino-4-tiazolil) £ &-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxo-etoxiJ-imino£-acetil£[-amin£]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.Cf|octo-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 18, 1,20 g (2,37 mmoles) de monocloridrato de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3- ,4-bis(acetiloxi)-benzoil]-oxi] ç

-metilJ“8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.Õ]octo-2-eno-2-carboxílico em 46 ml de cloreto de metileno e 1,0 g (222 mmoles) de éster 1 ,1—di — metiletílico do ácido 2- cr d -(2-amino-4-tiazolil)-2-(benzotiazolil-2-tio)-2-oxo-etilJ-imino]-oxíj-acético em 46 ml de dimetilformamida e 23 ml de cloreto de metileno forneceram depois de 4 horas de agitação 920 mg de um sólido branco depois de submetido a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (8:2).

RMN (CDCip : 1,42 (s) 9H (t-bu); 1,55 (s) 9H (t-but); 2,31 (s) 6H (2ÔAC); 3,41, 3,62 (d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S) ; 4,73, 4,77 (d de d, J=17Hz) 2H (CH^COAr); 5,06 5,39 (d de d, J=16Hz) 2H (OC^CO); 5,09 (d, J=7Hz) 1H (C6); 5,97 (d de d, J = 7Hz J=10Hz) 1H (C7) ; 7,03 (s)

1H (tiazol), 7,29 (d, J = 8Hz e.c.) 1H (Ar); 7,85 (d, J=2Hz) 1H (Ar); 7,95 (d de d, J=2Hz, J=8Hz) 1H (Ar); 8,63 (d, J=10Hz) 1H (NH).

IV (KBr): 3400, 1780, 1722, 1682.

UV (EtOB) :Xmax 236 nm (8 =27,500).

E.M.: M/T 790 (Μ + H).

EXEMPLO 46

Sal dissodico do ácido [óR-Qó^d ,7 P (Z/J-7-C E(2 -amino-4-tiazolil) £(carboximetoxi)-imino2I-acetil]-amin<r]-3 -CO ,4-di-hidroxibenzoil)-oxij~metilj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo{4.2.Õjocto-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 20,

920 mg (1,16 mmoles) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido QjR-^é^V,

100

t íW gfc,

7pcz)0 i-3-rrp ,4-bis(acetiloxi)-benzoilJ-oxi£- metil] -7-ζ £(2-amino-4-tiazolil) £{2-(1,1 - dimet ile toxi-2-oxo-etox£ - iminoj-acetilj -amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £4.2.0] octo-2-eno-2-carboxílico em 24 ml de cloreto de metileno 2,3 ml de anisol tratados com 24 ml de ácido trifluoro-acético e depois agitados com acetato de etilo, metanol e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio forneceram 385 mg (rendimento 62%) de um sólido branco depois de submetido a cromatografia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de acetonitrilo em água.

RMN (D₂0): 3,28, 3,56 ( d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S), 4,42 (S) 2H (CH₂C0₂Na), 4,67, 4,96 (d de d, J=15Hz) 2H (CH₂0), 5,07 (d, J=6Hz)

1H (C6), 5,68 (d, J=6Hz) 1H (C7), 6,71 (d, J=8Hz) 1H (Ar) 6,87 (S)

1H (tiazol) 7,30 (m) 2H (Ar);

IV (KBr): 1755, 1650, 1602;

UV (H₂0):j£max 203 nm (g =17,600) , λ max 231 nm (& = 1 5,400 ) , λ max 260 nm (& = 9,800 ), X max 302 (£=8,080).

EXEMPLO 47

Éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7 -C -amino-4-tiazoHl) C [1 -(aminocarbonil)-l-metil-etoxij - imi noj- acet il£-aminc£] - 3C E £5,4-bi₈( acetiloxi)-benzoil]-oxiJ-metil2]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£4.2.(TJocto-2-eno-2-carboxílico.

Lavou-se uma solução de 542 mg (1,01 mmoles) de monocloridrato do éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans)-7-amino-3- CCCm101

-octo-2-eno~2-carboxílico em 25 ml de diclorometano com 2 x 25 ml * de uma mistura de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio (1:4). Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. A esta solução adii, cionaram-se 411 mg (1,00 mmole) de ácido 2-2-amino -<Χ-β2 -amino-1,1-•dimetil-2-oxo-etoxi )-imintT)-4-tiazol-acético , 136 mg (1,00 mmole)

Íde N-hidroxibenzotriazol (NHBT) e 211 mg (1,00 mmole) de diciclO-hexilcarbodiimida (DCC) em 25 ml de dimetilformamida anidra. Agitou-se s depois a solução resultante durante 24 horas obtendo-se 320 mg (rendimento 42%) do composto em epígrafe depois de submetido a cromatografia sobre gel de sílica.

RMN (CDC1₃) : 1,50 (s) 6H (2 0Η_?); 1,54 (s) 9H (t-bu); 3,42, 3,61 (d de d, J=18Hz); 5,06 (m) 2H (1/2 CH₂O, C6); 5,32 (d, J=13Hz) 1H |f

W^;'·' (1/2 CH₂0); 5,90 (d de d, J=5Hz, J=9Hz) 1H (C7); 6,40 (br s) 2H (NH₂); 6,75 (s) 1K (tiazol); 7,28 (d, 0=8Hz) 1H (Ar); 7,83 (d, 0= v. »2Hz) 1H (Ar); 7,93 (d de d, J=2Hz, J=8Hz).

I.V. (KBr): 1780, 1722, 1680, 1532.

UV (EtOH):Xmax 236 nm (§=29,050).

E.M.: M/Z 761 (M+H).

-2-eno-2-carboxílico.

Seguindo a técnica e as condições descritas no Exemplo 20,

320 mg (0,421 mmole) de éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido (6R-trans): -7-CC<2 -amino-4-tiazolil) : o-( aminocarbonil)-1-metiletoxij-imincQ-acetiij -amino]-3-£ £ £3,4-bis ( acetiloxi )-benzoil]-oxi£-metilj-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0] octo-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de cloreto de metileno e 500de anisol, tratados com 5 ml de áci|7 do trifluoro-acetico e depois agitados durante 3 horas e tratados

Ir com acetato de etilo, metanol e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio forneceram 123 mg (rendimento 45%) de um sólido ^!' branco depois de submetido a cromatograf ia de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura contendo 0 a 30% de aceto-A, nitrilo em água.

RMN (D_z0) : 1,60 (s) 6H (2 CH^) 3,53, 3,78 ( d de d, J=18Hz) 2H (CH₂S); 4,93, 5,17 ( d de d, J=13Hz) 2H (CH₂0); 5,28 (d, J=4Hz) 1H (C6); 5,90 (d, J=4Hz) 1H (C7); 688 (d, J=8Hz) 1H (Ar); 7,12 (s) 1H (tiazol); 7,50 (s) 1H (Ar); 7,55 (d, J=8Hz) 1H (Ar).

IV (KBr): 1762, 1672, 1605.

UV (H₂0):Xmax 218 nm (δ=22,300).Massa exactamente calculada para ^C24^H23^N6°12^S2^N2^{: 643}’⁰⁹⁴⁷· Encontrada: 643,0893.

Exemplo seguinte ilustra composições farmacêuticas contendo derivados de cefalosporina de acordo com a presente invenção:

10,

EXEMPLO A

-imint^-acetilj

Preparação de ampolas liofilizadas para administrar por via intramuscular:

Utilizando uma técnica convencional liofiliza-se 1 g do sal monossódico do ácido Q>R-(60d,7 P ) (Z )J J - 3 - £ C(3,4-di-hidroxibenzoil)-oxiJ-metijf]-7-£ C [2-arnino-4-tiazolil3-|2(2-amino-2-oxo-etoxi)-aminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo

-2-carboxílico que se acondiciona numa ampola. A ampola de égua estéril contém também 10% de propileno-glicol. Antes de se administrar trata-se o liofilizado com 2,5 ml de uma solução aquosa a 2% de cloridrato de lidocaína.

Γ4.2.0Ί octo-2-enoÍL r

í’· &

-D04reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

Ifr

- CH₂XR₃ na gual

X representa um grupo -0C0-, -SCO-, -NHCO- ou -OCONH-; representa um grupo acilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior, e

R_ representa um grupo de fórmula geral (0^r4)_x

-(CH₂)

(or₄)_z

em que R^, R^, e R^„ representam, cada um, independentemente ura atomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COI^qq ^na qual ^₂00 ^reP^resenfca um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; A e B represen tam, cada um, um átomo de halogéneo e a, b, x, y e z representam, cada um, independentemente, zero (o que implica que o núcleo comporta naquela posição um átomo de hidrogénio) ou o número inteiro 1, com a condição de pelo menos dois dos símbolos x, y ou z representarem sempre o número inteiro 1, e m representa zero ou um número inteiro de 1 a 8, dos seus ésteres facilmente hidrolizãveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, bem como hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto:

(a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

- CH₂XR₃ XVIII na qual

X e Rg têm o significado definido antes e os grupos carboxilo e/ou amino podem, eventualmente, ser grupos protegidos, com um acido de formula geral

RjCOOH na qual tem o significado definido antes, ou com um seu derivado funcional reactivo, ou (b) para a preparação de um ácido carboxílico de formula geral I, de se converter um éster de fórmula geral

- CH₂XR₃

XIX na qual

R^, R₂ e R₃ têm o significado definido antes, e R representa um grupo protector da função ácido carboxílico, em ura ácido carboxílico de fórmula geral I,

ou (c) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ comporta, como substituinte, um grupo amino, ou de um seu éster ou sal, de se eliminar o grupo protector do radical amino no substituinte representado pelo símbolo *10 de um composto de fórmula geral

COOH

XX na qual

R^ ® £3 têm o significado definido antes, e

R^q representa um grupo acilo comportando um grupo protector do radical amino, ou de um seu éster ou sal, ou (d) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual X representa ura grupo -OCO- ou -SCO-, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual

-108-

tem o significado definido antes e y representa um grupo eliminãvel, ou um seu éster ou sal com um sal derivado de um acido carboxílico de fórmula geral r₃coqh na gual

R^ tem o significado definido antes, e Q representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou (e) para a preparação de um composto de fórmula geral I, na gual X representa um grupo -OCO- ou -OCONH-, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual

R^ e R^ têm o significado definido antes, ou um seu éster ou sal, com um composto de fórmula geral

RjCOZ, R₃NHCOZ ou R₃NCO em gue

R₃ tem o significado definido antes e Z representa um grupo activador do radical acilo, ou

09(f) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual X representa u» grupo -NHCO-, de se fazer reagir um composto de ^í fórmula geral

R, H - = s

Κ_χΝΗ

- CH₂NH₂-HA

XXIII

COOH na qual

R^ e R₂ têm o significado definido antes e A representa o anião de um ácido,

- ou um seu éster ou sal, com um ácido de fórmula geral r₃-cooh na qual

R^ tem o significado definido antes, ou (g) para a preparação de um éster facilmente hidrolizãvel de um composto de fórmula geral I, de se submeter um ácido carboxílico de fórmula geral I a uma reacção de esterificação correspondente, ou íh) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmula geral I ou hidratos dos sais citados antes, de se converter um comoosto âe fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato do sal citado antes.

Claims (23)

1. 2.- /Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preΐ .*· paração de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero ou o numero inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2. 3, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R^, e guando presentes, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -COCH^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
3. 4. - Processo de acordo com uma gualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A e B representam, cada um, um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 5, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na

   -111gual X representa um grupo -OCO-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -SCO-, caracterizado pelo facto de se i7i utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na li . .

   qual X representa um grupo -NHCO-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   I'¹ .
8. 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindica. çÕes 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -OCONH-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I

   na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R^ é um grupo alifático de fórmula geral R^CO- na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloalcenilo ou ciclohexadienilo; ou um grupo alquilo inferior ou alcenilo inferior comportando um ou mais

   -112Jft

   I || ífe i|,/ substituinteís) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil(inferior)-tio ou cianometilcaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo é um grupo aromático carbocíclico escolhido entre grupos de formula geral :

    F r

    :í' r

    :%

    Jl

    -113- / “7^ era que n representa zero ou um dos números inteiros 1> 2 ou 3;

    Rg, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, cia no, trifluôrometilo, alquilo C₁_₄, alcoxi C₁_₄ ou aminometilo; e R₉₀ representa um grupo amino, acilamino, hidroxi, azido, formilo xiôu carboxilo protegido ou um sal derivado de um grupo carboxilo ou de um grupo sulfo e M representa um catião, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídòs.
11. 12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo é um grupo hetero aromático escolhido entre grupos de fórmula geral ^R101-^(CH2>n-^C°114Rioi-ÇH-coR ^R101-°-^CH2-^C°RlOi-S-CH₂-C0 — ^Rioi~^{co co} “ em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; R_go representa um grupo amino, acilamino, hidroxi, azido, carboxilo protegido ou ura sal derivado de um grupo carboxilo ou de um grupo sulfo; e representa um núcleo heterociclico penta-, hexa- ou heptagonal, eventualmente substituído, e comportando 1, 2, 3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R-j^ é um grupo [ £ (4-substituído-2,3-dioxo-l-piperazinil)-carbonil J-aminoV~srilacetilo de fórmula geral cc—nh—ch—σόι ^Rlll na gual R^^ representa um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, um núcleo heterociclico penta-, hexa- ou heptagonal eventualmente substituído e comportando 1, 2, 3 ou 4 átomo(s) de azoto, wr

    -115/ oxigénio e/ou enxofre ou um grupo aromático de fórmula geral na qual Rg, R_? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, cianõ, trifluorometilo, alquilo C^_^, alcoxi C^_₄ ou aminometilo e representa um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    140
13. 14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R₁ é um grupo (acilaminoj-arilaõetilo de fórmula geral

    -CO-CH-NH-CO-R-,

    I

    R-, na qual ^111 ^reP^resen^a um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula geral

    Ί.11 na qual Rg, R~, e Rg representam, cada um, independentemente, um <Ι'Μ —116 — átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo , alcoxi ^_₄, aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal, eventualraente substituído, e comportando 1, 2, 3 ou 4 átomo(s) de azoto, oxigénio e/ou enxofre; e R-^θ representa um átomo de hidro génio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, acilamino, alquil(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino, [ciano-alquil(inferior)]-amino, hidrazino, alquil(inferior)-hidra zino, arit-hidrazino ou acil-hidrazino ou acil-hidrazino ou um grupo de formula geral

    R

    R (C3₂)_n-°na qual Rg, R_? e Rg têm o significado definido antes e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, caracterizado pelo fac to de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
14. 15.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 9/ para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R^ ê um grupo (acilimino substituído)-arilacetilo de fórmula geral

    R,

    -CQ-C=N-O-C-CO-R

    140

    111 23 na qual RjlH ^reP^{resenta 11111} grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula geral

    t..

    -117· .«i na qual R^/R? e Rq representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ου de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C^, alcoxi aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal, eventualmente substituído, e comportando 1,2,3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre e R-^θ representa um átomo de _f hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil-(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino, £ cianoalquil(inferior)j-amino, hidrazino, alquil(inferior)-hidrazino, aril-hidrazino ou acil-hidrazino ou um grupo de na qual R^, R? e Rg têm o significado definido antes e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, e R₂₂ θ ^R23 ^reP^resentam' cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R₂₂ e R₂₃, considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, representam um núcleo carbocíclico C₃_-y, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais

    -113- correspondentemente substituídos.

    fe·Ρ
15. 16,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a S, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R^ é um grupo ííf 3-substituído-2-oxo-1-imidazolidinil y-carbonil _/-amino J-arilacetilo de fórmula geral ge |«B *15-0

    CO—NH—CH—COI *Ϊ1!

    Sá ff na gual R^^j ^r®P^{resenta uin} gtupo alquilo inferior ou hidroxi-alquilo(inferior) ou um grupo aromático de formula geral *7 na qual Rg, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo alcoxi C^_₄, aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal eventual|sente substituído e comportando 1, 2, 3 ou 4 átomos de azotO; oxigénio e/ou enxofre e R^g representa um átomo de hidrogénio-, um grupo alquil (inferior)-sulfonilo, arilmetilenoamino (isto e, um grupo de fórmula geral -N»CHR_lllZ na qual tem o significado definido antes), alquilo inferior comportando even119tualmente um ou mais substituinte (s) escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino e/ou mercapto, um grupo aromático com o significado definido antes para o símbolo R^ ou um grupo de fórmula geral -CORjg, na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, caracter! zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 17.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual o grupo acilo representado pelo símbolo R^ é um grupo de fórmula geral

    -co-c=n-o-r_13o ^R101 na qual Boi representa um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal comportando 1, 2, 3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi C_1-4 e R_13o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ^C3-7' carboxi-cicloalquilo C₃_₇ ou alquilo inferior substituído comportando como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (inferior)-tio, carboxilo, incluindo os seus sais, carbamoílo,

    ΙΑ hf.

    í

    -120i i

    K' k

    fc.

    alcoxi(inferior)-carbonilo, fenilmetoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, hidroxi-alcoxi(inferior)fosfinilo, dihidroxifosfinilo, hidroxi-(fenilmetoxi)-fosfinilo, di-alcoxi-(inferior)-fosfinilo ou um grupo aromático com o significado definido antes para o SÍBfoolo R^^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    fc ry ''

    f.
17. 18,- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual o grupo acilo representado pelo símbolo R_lol θ um grupo de fórmula geral

    N-X /^S ^R2O^NK na qual R₂q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino e R^_3Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral ^R22

    I

    -C-COP

    I

    D

    223 na qual R₂₂ ^{e R}23 ^reP^resentam' cada um, um átomo de hidrogénio OU um grup© alquilo inferior ou, considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, formam um núcleo carbocíclico C₃_₇ e P representa ura grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral NHR^g, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, amino, alquil(inferior)-amino, aril-amino ou acil-amino,

    -121caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor) í respondentemente substituídos.
18. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação âe compostos de fórmula geral I na qual R₂₀ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo trifenilmetilo, caracterizado pelo facto âe se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido / 6R-/ 6Ύ, 7 p (Z) //-3-/// 3,4-bis-(acetiloxi)-benzoíl/-oxi/-metil /-7-///2-amino-4-tiazolil /-/ (2-amino-2-oxoetoxi)-4,mino ./-acetil _/-amino /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo / 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos do composto citado antes e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido / 6R-/ 6^0, 7^ (Z) //-3-// (3,4-dihidroxibenzqÍ1)-oxí ./♦►metil /-7-/// 2-amino-4-tiazolil /-/ (2-amino-2-oxoetoxij-imino/-acetil /-amino/-S-oxo-S-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/-octo-2-eno*2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos do composto citado antes e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    -122-
21. 22.* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de, ácido J 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) JJ-l-ff (2-amino-4-tiazolil) (aetoxiimino)-acetil-amino J-3-J/ (3,4-dihidroxibenzoil/-oxi/metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0_7*octo-2-eno-2-carboxílico_? ácido £ 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) JJ(2-amino-4-tiazolil)-/ 1-carboxi-l-metiletoxi _7-imino /acetil _7-amino J-3-JJ (3,4-dihidroxibenzoíl)-oxi _/-metil _/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/ 4.2.0 yocto-2-eno-2-carboxílico, ácido f 6R-/ 6 alfa, 7 beta(S*) JJ-7-lJaL-£J (4-etil-2,3-dioxo-l-piperaainil)-carbonil ./-amino /-fenilacetil /-amino 7“ ³“///” (3, 4-dihidroxi)-benzoíl /-oxi /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo~ / 5.2.0/Ccto-2-eno-carboxílico_z ácido £ 6R-/ 6 alfa,7 beta(Z) //-7-// (2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil /-amino J-3-£££ (3,4-bis (acetiloxi)-benzoíl) /-oxi /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxilico, ácido / 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) //-7-//(2-amino-4-tiazolil)-metoxiiraino)-acetil/-amino /-3-/// (2,3-dihidroxifenil)-carbonil /-©xi /-metil /-8-oxo-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxilico, ácido / 6R-trans)-3-/// 3,4-bis(acetiloxi)-benzoíl /-oxi/-metil-8-oxo-7 J (fenoxiacetil)-amino /-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0.7 octo-2-eno-2-carboxílico, acido /6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) //-3-/// 3,4,5-tris (acetiloxi) 123-benzoíly~oxi y-metil_/-7-// (2-amino-4”tiazolil) (metoxiimino)-acetil ./-aminoy-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 _/octo-2-eno-2-carboxílico, ácido [ 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z)//-7-// (2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil ./-amino /-3-// 2-(3,4-dihidroxifenil)-acetOxi /-metil _/-8-oxo-5-tia-1~azabiciclo/’ 4.2.0 _/octo-2—eno-2-carboxílico, ácido /6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) JJ-h-fff 3,4-bis(acetiloxi)-benzoí -oxi /metil /-7-// (2-amino-4-tiazolil) J (1-carboxi-l-metiletoxi)-imino /-acetil ./-amino y-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /-octo-2-eno-2-carboxílico, ácido / 6R-/ 6 alfa, 7 beta(S*)//-3-/// 3,4-bis(acetiloxi)-benzoíl y-oxi /-metil /-7-//^-// (4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-carbonil/-amino y-fenilacetil y-araino /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, ácido /6R-cis)-3-/// 3,4-bis(acetiloxi)-benzoíl /-oxi /-metil-7-metoxi-8-oxo-7-/ (2-tienilacetil)-amino /-5-tia-l— azabiciclo/ / 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, ácido / 6R-cis)-3-// (3,4-dihidroxibenzoíl)-oxi/-metil/-7-metoxi-8-oxo-7*y (2-tienilacetil)-amino /-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /-octo-2-eno-2-carboxílico, ácido / 6R-/“6 alfa, 7 beta(Z) y/-7-//(2-amino-4-tiazolil)-metoxiimino) -acetil /-amino (3,4-bis (acetiloxi)-2,5-diclorobenzoíDy-oxi y-metil y-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/ 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico.

    -124acido / 6 alfa, 7 beta(Z) 3,4-bis(acetiloxi)fenil }amino J-carbonil /-oxi /-metil (2-amino-4-tiazolil)- (metbxiimino)-acetil /-amino /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 /-octo-2-eno-2-carboxIlico, ácido / 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) //-3-///// 3,4-bis(acetiloxi)-fenil /-amino /-carbonil /-oxi /-metil /-7-////2-amino-/ 2-amino-2-oxoetoxi /-imino /-4-tiazolil /-acetil /-amino /-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, acido / 6K-/ 6 alfa, 7 beta(Z) (2-amino-4-tiazolil)-metoxiimino)-acetil /-amino/-3-// (3,4-dihidroxibenzoíl)-tio /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, ácido/ 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) (2-amino-4-tiazolil)-roetoxiimino)-acetil /-amino(3,4-bis(acetiloxi)-benzoíl)/-tio/-metil/-8-oxo-5~tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, ácido / 6R-/ 6 alfa, 7 beta(Z) //-3-// (3,4-bis (acetiloxi)-benzoíl)/- amino/-afetil J-7-ff (2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetil /-amino /-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico, ácido / 6R~/ 6 alfa, 7 beta(Z) //-3-/// (3,4-dihidroxi)-benzoíl /-amino /-metil /-7-// (2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)-acetil/-amino/-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos dos compostos citados antes e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    ¹¹1 M'^fí fef.

    |y |/

    -12523.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre
22. 23 / 6 /

    paração de, ácido / 6R~/ 6 alfa, 7 beta(2) //-7-/// 2-amino/ (2-amino-2-oxoetoxi _/-imÍno _/-4-tiazolil /-acetil ./-amino /-3-// (3,4-dihidroxibenzoíl) -tio /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico, ácido /6R-/”6 alfa, 7 beta (2)/7-7--// (2-amino-4-tiazolil)/ (carbôximetoxi)-imino /-acetil /-amino/-3-// 3,4-dihidroxibenzoíl)-oxi /-metil/-8-oxo-5-tia~l-azabiciclo/ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R-trans)-7-// (2-amino-4-tiazolil)// 1-aminocarbonil)-1-metiletoxi/-imino /-acetil /-amino /-3-// (3,4-dihidroxibenzoíl )-oxi /'-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/' 4.2.0/octo-2-eno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos dos compostos e sais citados antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos lihi¹ iniciais correspondentemente substituídos.
23. 24.- Processo para a preparação de composições farmacêutica® com acção antibacteriana, apropriadas para o tratamento ou profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se . misturar, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, de um seu éster facilmente hidrolisãvel ou sal ou de um hidrato do composto ou de um seu éster ou sal, citados antes, com um ou mais veículos e/ou excipien-126- tes sólidos ou líquidos convencionais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico,

    Lisboa, 15 de Junho de 1988.

    o ^d° *^rop' ^w

    -127/λ