CS271490B2 - Method of new acylderivatives production - Google Patents

Description

(57) Sloučeniny vzorce I, ve kterém X znamená skupinu —000—, -SCO-, -NHCO- nebo -OCOMH-, Ri znamená acylovou skupinu s až 21 atomy uhlíku, znamená vodík nebo C]_8-alkoxyskupinu a R3 znamená skupinu vzorce (a), (b) nebo (c), přičemž R4, R4 * a R4,, znamenají nezávisle na sobě vódík nebo skupinu -COR2OO’ kde R2OO znamená přímý nebo rozvětvený Cj__g-alkyl, А а В znamenají halogen, a, b, x, у a z zname^ nají nezávisle na sobě nulu, a v tomto případě je v příslušné poloze_wkruhu vodík, nebo číslo 1 s tím, že alespoň dva z indexů x, у a z znamenají vždy číslo lam znamená Číslo 0 nebo celé Číslo od 1 do 8, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a hydráty sloučenin vzorce I nebo je’ t jich solí se připravují odštěpením chrániči skupiny R z esteru vzorce XIX. Vyráběné sloučeniny mají antibakteriální účinnost a mohou se používat jako léčiva.

i 1

71490 В2 ej

CO o

(11)
(13)	B2
(51)	Int.	Cl.5
	c 07 c 07 A 61	D 501/26 D 501/36 К 31/525

*2 ^H_

COOR

CS 271 490 B2

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových acylderivátů* které mají cenné farmakologlcké vlastnosti·

Byly nalezeny nové acylderiváty obecného vzorce I

(I)

ve kterém

X znamená skupinu -OCO-, -SCO-, -NHCO- nebo -OCONH-*

Rj znamená acylovou skupinu* která se používá к acylaci β-laktamových antibiotik a která obsahuje až 21 atomů uhlíku* například skupinu vzorců

^R101-^CH2^C°-

R₁₃₀-0-N=C-COí ^R101 kde ^R101 ^znanen^ 5-Členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a atomy síry*' a který je popřípadě substituován aminoskupinou* ^R120 ^znamaná alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ^R130 ^znaeen^ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku* která je popřípadě substituována karboxyskupinou včetně karboxyskupinou ve formě soli, karbamoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku*

R₂ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a

R₃ znamená skupinu obecného vzorce

CS 271 490 92

(or₄-)₂

‘®Г>,

CS 271 490 B2 přičemž ^4» ^4* ^a R* znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu -cor_2OO, kde

Rgoo ^znamen^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, А а В znamenají atom halogenu;

a; b; x; у a z znamenají nezávisle na sobě nulu (za těchto okolností Je v příslušné poloze kruhu přítomen atom vodíku) nebo číslo 1 β tím, že nejméně dva z indexů y; x a z znamenají vždy číslo 1, a m znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 8, jakož i farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin vzorce I nebo jejich solí·

Výraz alkyl*; tak Jak Js v tomto popisu používán, označuje nasycené uhlovodíkové skupiny o řetězcem přímým nebo e řetězcem rozvětveným; které obsahuji 1 až 8 atomů uhlíku; a výhodně obsahují 1 až 4 atomy uhlíku· Deko příklady lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu; n-propylovou skupinu; ieopropylovou skupinu; terc.butylovou skupinu apod·

Výraz alkoxyskupina*; tak jak Je v tomto popisu používán, označuje přímou nebo rozvětvenou uhlovodík-oxy-skupinu; ve které Je *alkylová Část představována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, tak jak Je definována shora· Oako příklady lze uvést methoxyekupinu; ethoxyekupinu; n-propoxyekupinu apod·

Výraz halogen*, tak jak Je zda používán, označuje všechny čtyři formy, tj· chlor, brom, jod a fluor, pokud není uvedeno jinak·

5-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo síry znamená například následující skupiny: pyrazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu; itnidazolylovou skupinu, thlazolylovou skupinu; thisnylovou skupinu atd·

Aminoakupina Jako substituent můžs být přítomna například jako 2-amino-4-thiazolylová skupina· □ako acylové skupiny s až 21 atomy uhlíku jsou zde míněny skupiny, které mohou být použitý к acylací antibiotik (1-laktamového typu; včetně 6*aminopenicilánové kyseliny a jejich derivátů; Jakož i 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejich derivátů: srov· například Cephalosporins and Penicillins; vyd· Flynn; Academie Prese (1972), belgický patentový spis 866 038; zveřejněný 17· 10· 1978; belgický patentový spis č· 867 994, zveřejněný 11· 12« 1978, americký patentový spis č· 4 152 432, zveřejněný 1· 5· 1979, americký patentový spis č· 3 971 778; zveřejněný 27, 7. 1976 a americký patentový spis č, 4 173 199; zveřejněný 23· 10, 1979· V těchto publikacích ee uvádějí různé acylové skupiny; které ee používají v daném případě· Dále uvedené acylové skupiny dále objasňují pojem acylové skupina; avěak žádným způsobem jej neomezují· Oako příklady acylových skupin s až 21 atomy uhlíku lze uvést:

(a) karbocykliokou aromatickou skupinu vzorce

(b) heteroaromatické skupiny obecného vzorce

RjqjL “ CHg CO ”

CS 271 490 B2 ve kterém ^R101 ^2namaná popřípadě aminoekupinou substituovaný 5-členný hsterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo siry· □ako příklady hotsrocyklických kruhů lze uvést thienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl a pyrimidinyl·

Aminoskupina může být přítomna například jako 2-amino-4-thiazolylová skupina·

Výhodné hetsroaromatické acylové skupiny zahrnují acylové skupiny shora uvedených vzorců; ve kterých R_lol znamená 2-amino-4-thiazolyl,¹ 4-aminopyridin-2-yl; 2-thienyl nebo

4-pyridinyl· (c) //(4-aubatituovaný 2;3-dioxo-l-piperazinyl)karonyl/-amino/arylacetylové skupiny obecného vzorce

ve kterém ^R120 ^2namen^ alkylovou ekupinu β 1 až 8 atomy uhlíku· (d) (substituovaná oxyimino)arylacetylové skupiny obecného vzorce

R 23Q - O ·· N · C * CO ^R101 ve kterém ^R101 shora uvedený význam a ^R130 znamená alkylovou ekupinu e 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována karboxyskupinou (včetně karboxyekupiny ve formě solí), karbamoylovou skupinou

nebo alkoxykarbonylovou skupinou ee 2 až 9 atomy uhlíku
Jako příklady skupiny obecného	vzorce
R1.CO	- 0 - N	- c	i - co -
		f	ř101
UV‘Ul H А«» 1 4»<iu I i <* t <llM4|tl4ty«

2—(2—amlnothiazol—4—yl)—2—ieopropoxyimlnoacetylovou ekupinu, ?-(2-amtnothla/ol-4-yl)-2«mathoxytmínoaoatylovou skup lnu,

2-t-hionyl-2-mothoxylminoaootylovou skupinu,

2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(karboxymethoxyimino)асеtylovou ekupinu, 2-(2-aminothlazol*4*yl)-2-(karboxyieopropoxyimlno)acetylovou skupinu atd·

Výhodnou ekupinu sloučenin představuji sloučeniny obecného vzorce II

CS 271 490 B2

COOH

CH₂XR₃ (II) ve kterém

X; Rg a R₃ mají shora uvedený význam; a

Rgl znamená atom vodíku, alkylovou ekupínu s 1 až β atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- - COOH *23 přičemž

Rgg а &23 znamenají atom vodíku nebo alkylovou ekupínu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo společné a atomem uhlíku; na který jeou vázány; tvoří karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku* □eátě výhodnější jaou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém RgQ znamená atom vodíku a Rgi znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

COOH ve kterém ^R22 ^{a R}23 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu·

Další výhodnou skupinu sloučenin představuji sloučeniny obecného vzorce III

(III)

CS 271 490 B2 ve kterém

X, R₂; R₃. &22 ^{a R}23 sbore uvedené významy· □e výhodné, jeou-li seskupeni vzorců ^R130 - O- N- C-CO^R101 «°^R21

- c - CO -

	R22
N	1 - 0 - C - CO - NH2
-C	- co -
	R23

přítomna v syn-formě, tj· v Z-formě, nebo ve směsí, ve které převládá syn-forma·

Ještě další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce IV

vo kterém ’

X, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam·

Rovněž výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce V

(V)

CS 271 490 B2 ve kterém

X, R₂, R₃ a R₁₂₀ mají ehora uvedený význam· □ako příklady soli sloučenin obeoného vzorce I lze uvést soli θ alkalickými kovy, Jako Je sůl sodná a sůl draselnéJ amonné soli,' soli s kovy alkalických zemin, Jako je sůl vápenaté, soli e organickými bázemi; jako Jeou soli s aminy (například soli s N-sthylpiperidinem; prokainem, dibenzylaminem, NjN^-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy) ,^v Jakož 1 solí s aminokyselinaminapříklad eoli β argininem nebo lysinám ·

Sloučeniny obecného vzorce I,^: Jakož i jejich eoli a snadno hydrolyzovatelné estery ee mohou snadno hydratovat· К hydratacl může docházet v důeledku výrobního proceeu nebo se může hydratovat původně bezvodý produkt v důeledku svých hygroskopických vlastnosti·

Nové acylderiváty obecného vzorce I se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se z esteru obecného vzorce XIX r₂ h

COOR ve kterém

Rj, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam a

R znamená chránící akupinu karboxylové skupiny, která эе používá v chemii cefaloeporinů a které se může snadno odštěpit za mírných podmínek, například terc.butylovou skupinu; p-nitrobenzylovou skupinu nebo allylovou skupinu, odštěpí chránící skupina R; výhodné p-nitrobenzylová skupina R hydrolýzou v přítomnosti airníku sodného,' terc«butylová skupina reakci s trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti anisolu; nebo allylové skupina transallylací katalyzovanou paladiem v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny/ načež ее popřípadě získaný produkt izoluje ve formě soli; hydrátu nebo hydrátu soli·

Převedení esterů obecného vzorce XIX na volnou karboxylovou kyselinu odstraněním chránící esterové skupiny postupem podle vynálezu se provádí za použiti Činidel kompatibilních s použitou esterovou chránící skupinou· Oako esterových chránících skupin R lze použit esterů, které se dají snadno přeměnit na volnou karboxylovou skupinu za mírných podmínek; přičemž lze Jako příklady esterové ohrénici skupiny uvést například terč· butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu; benzhydrylovou skupinu; allylovou skupinu atd· Používat se mohou také shora zmíněné zbytky snadno hydrolyzovatelných esterů· Tak například se používá déle uvedených reakčních Činidel a jim odpovídajících esterů: p-nitrobenzylové skupina se odstraňuje hydrolýzou v přítomnosti sirniku sodného při teplotě kolem O °C nebo při teplotě nižší až do teploty místnosti v rozpouštědle, jako Je dimethylformamid (vodný); terč«butylová skupina se odstraňuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti aiieolu při teplotě aei O °C až do teploty místnosti; e nebo bez přídavného rozpouštědla jako například methylenchloridu: allylové skupina ss odstraňuje transallylací katalyzovanou paladiem-(O) za přítomnosti sodná nebo draselné eoli 2-ethyl

CS 271 490 82 hexanové kyseliny (srov- například 3- Org. Chem. 1982, 47, 587).

□estliže Rj ve sloučeninách vzorce XIX obsahuje chráněnou aminoskupinu, může se štěpit za níže uvedených podmínek podle varianty b)· Podle zvolených reakčních podmínek může se toto odštěpení provádět současně s odštěpením chránící ekupiny karboxyskupiny R.

Výroba solí e hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů těchto solí postupem podle předloženého vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo soli této kyseliny s ekvivalentním množstvím žádané báze, účelně v rozpouštědle, Jako ve vodě nebo v organickém rozpouštědle (například v ethanolu, methanolu, acetonu apod·)· Teplota při tvorbě eoli není kritickou podmínkou a pohybuje ee obecně kolem teploty místnosti, avšak může se pracovat také při teplotě mírně vyšší než Je teplota místnosti nebo při teplotě mírně nižší než Je teplota místnosti, například v rozsahu od O °C do +50 °C.

Výroba hydrátů se provádí většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo jako důsledek hygroskopických vlastnosti zprvu bezvodého produktu· Při záměrné výrobě hydrátu se může také zcela nebo částečně bezvodá karboxylové kyselina vzorce I nebo sůl této kyseliny vystavit vlhké atomoeféře, například při teplotách asi +10 °C až +40 °CVýchozí látky obecného vzorce XIX se mohou vyrábět různými způsoby, například tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII ^R2 H

(XVIII) ve kterém

R, X a Rg mají shora uvedený význam, a karboxyekupina e/nebo aminoskupina mohou být přítomny v chráněné formě.

kyselinou obecného vzorce

RjCOOH ve kterém

Rj má shora uvedený význam, nebo s Jejím reaktivním funkčním derivátem, nebo se

b) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ obsahuje aminoskupinu jako substituent, nebo jejího esteru nebo Její soli, odštěpí chránící skupina aminoekupiny v substituentu R^q sloučeniny obecného vzorce XX

COOR

CS 271 490 B2 ve kterém

R, R 2 a R 3 R10 nebo

mají shora uvedený význam a znamená acylovou skupinu obsahující chránící skupinu aminoskupiny,

c) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -OCO- nebo -SCO-, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXI *

COOR (XXI) ve kterém

R, Κχ mají shora uvedený význam a Y znamená odštěpítelnou skupinu.

se eolí karboxylové kyseliny obecného vzorce

R₃C0QH ve kterém ^R3

Q má shora uvedený význam a znamená atom kyslíku nebo atom eíry, nebo se

d) bo za účelem výroby sloučeniny -OCONH-, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII obecného vzorce I, ve kterém

X znamená skupinu -OCO- neve kterém

COOR (XXII)

8Θ ^R1 ^{a R}2 shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce

R₃COZ,

R₃NHCOZ nebo R₃NC0, ve kterých

CS 271 490 B2

Rg má shora uvedený význam a

Z znamená skupinu aktivující acylovou skupinu, nebo se

e) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -NHCO-, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXIII

R₂ h

(ШП)

COOR ve kterém

R, R^ a R₂ mají ehora uvedený význam a

A znamená aniont kyseliny, s kyselinou obecného vzorce

R₃-COOH ve kterém

R₃ mé shora uvedený význam.

Reakce sloučenin obecného vzorce XVIII s kyselinami obecného vzorce R^COOH nebo s Jejich reaktivními funkčními deriváty podle varianty a) sa může provádět o 90bě známým způsobem. Karboxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce XVIII je chráněna skupinou R, například esterifikaci za vzniku snadno ětěpitelného esteru, jako terč.butylesteru, silylesteru (například trimethyleilyleeteru). Dále sa může karboxyskupina chránit tvorbou soli β anorganickou nebo terciární organickou bází, jako s triethylaminem. Aminoskupiny přítomná ve skupinách Rj se mohou chránit. Vhodnými chránícími skupinami jsou například chránící skupiny, které jsou odŠtěpitelné kyselou hydrolýzou (například terč .butoxykarbonylové skupiny nebo tritylové skupiny) nebo hydrolýzou za bázických podmínek (například trifluoracetylová skupina). Výhodnými chránícími skupinami jsou chloracetylová skupina, bromacetylová skupina a jodacetylová skupina, zvláště chloracetylová skupina. Tyto posléze uvedené chránící ekupiny ee mohou odštěpit působením thiomočoviny. 7-aminoskupina ve sloučeninách obecného vzorce XVIII se může chránit, například silylovou chránící skupinou, jako trimethyleilylovou skupinou.

□ako příklady reaktivních funkčních derivátů kyselin obecného vzorce R^COOH lze uvést halogenidy (tj. chloridy* bromidy a fluoridy), azidy, anhydridy, zvláště smíšené anhydridy se silnými kyselinami, reaktivní estery (například N-hydroxysukcinimidestery) a amidy (například imidazolidy).

Při reakci 7-amlnoderivátu sloučeniny obecného vzorce XVIII θ kyselinou obecného vzorce R^COOH nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem, například 8 volnou kyselinou obecného vzorce RjCOOH, může reagovat shora uvedený ester sloučeniny obecného vzorce XVIII v přítomnosti karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním rozpouštědle, Jako v ethylacetátu, acetonitrilu, dioxanu, chloroformu, methylenchloridu, benzenu nebo dimethylformamidu a potom se může esterová 9kupina odštěpit. Při shora uvedené reCS 271 490 B2 akci ее mohou místo karbodilmidů použít oxazoliové aoli (například N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3 '-sulfonát).

Podle jiného provedení se uvádí v reakci sůl kyseliny obecného vzorce XVIII (například trialkylamonlová sůl, jako triethylamoniová sůl) s reaktivním funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce RjCOOH, jak uvedeno shora, v inertním rozpouátádle (například v některém ze shora uvedených rozpouštědel) .

Podle dalěího provedení se uvádějí v reakci halogenidy kyseliny, výhodně chloridy, kyseliny obecného vzorce RjCOOH e aminem obecného vzorce XVIII. Tato reakce se provádí výhodně v přítomnosti Činidla vázajícího kyselinu, například v přítomnosti vodné alkálie, výhodně hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draeelného, nebo v přítomnosti nižšího elkylaminu, jako triethylaminu. Oako rozpouštědla ee výhodně používá vody, popřípadě ve eměei s inertním organickým rozpouštědlem, jako s tetrahydrofuranem nebo dioxanem. Reakce se může rovněž provádět v aprotickém organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, □eetliže ee používá silylované sloučeniny vzorce XVIII, pak sa reakce provádí v bezvodém prostředí.

Výhodné alternativy acylece, při kterých aminoskupina přítomná ve skupině Rj nemusí být chráněna, představuje použití 2-benzthiazolylthioesteru nebo 1-hydroxybenzotriazoleeteru kyseliny obecného vzorce RjCOOH. Tak například se může 2-benzthiazolylthioaater uvádět v reakci se sloučeninou obecného vzorce XVIXI v inertním organickém rozpouštědle, jako v chlorovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, v acetonu, ethylacetátu nebo ve eměei takových rozpouštědel e vodou· l-hydroxybenzotriazolestery se mohou získat reakcí kyseliny obecného vzorce RjCOOH e 1-hydroxybenzotriazolem a karbodiimidem, zvláště N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo N,N'-dilsopropylkarbodiimidem v inertním organickém rozpouštědle, zvláště v methylenchloridu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo ethylacetátu.

Reakce 7-aminoderivátu obecného vzorce XVIII s kyselinou obecného vzorce RjCOOH nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem ee může obvykle provádět při teplotě mezi asi -40 °C a *60 °C, například při teplotě místnosti.

Odštěpení chránioi skupiny aminoekupiny v eubetituentu R^q sloučeniny obecného vzorce XX podle varianty b) skýtá odpovídajíoí estery obecného vzoroe XIX obsahujíc! volnou aminoskupinu· Vhodnými chránícími skupinami aminoekupiny jsou skupiny používané v chemii peptidů, jako například alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina atd., substituovaná alkoxykarbonylová skupina, například tríchlorethoxykarbonylová skupina atd·, substituovaná aralkyloxykarbonylová skupina, například p-nitrobenzyloxyk ar hony 1 ové akuplna, arftlkylové okuplfta, jako trilylové akupHtn noho han/hydry 1 ové (skupina nebo halogenalkanoylová skupina, Jako chloracetylová skupina, bromacatylová skupina, jodacetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.

Výhodnými chránícími skupinami jsou terc.butoxykarbonylová skupina (t-BOC) o tritylová skupina.

Chrániči skupiny aminoekupiny se mohou odštěpovat kyselou hydrolýzou (například terč.butoxykarbonylová skupina nebo tritylové skupina) nobo hydrolýzou za bázických podmínek (například trifluoracetylová skupina). Chloracetylová skupina, bromacetylová skupina a jodacetylová skupina se odětěpují působením thiomočoviny.

Chrániči skupiny aminoekupiny, které jsou odštěpítelné kyselou hydrolýzou, se výhodně odstraňují působením alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována· Používá se zejména mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny. Kyselá hydrolýza se provádí obecně při teplotě míetnoeti, i když ee může provádět i při teplotě, která je mírně vyšěi nebo mírně nižší než teplota míetnoeti (například při teplotě v rozmezí od asi O °C

CS 271 490 B2 do +40 °C). Chránící ekupiny, které jsou odětěpltelné za bázických podmínek, se obecné hydrolýzuji zředěným vodným roztokem louhu při teplotě O °C až +30 °C. Chloracetylová skupina, bromacetylová skupina a jodacetylová skupina, kteréžto skupiny ss používají jako chránící skupiny, se mohou odětěpovat za použiti thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při teplotě asi O °C až 30 °C.

Reakce sloučenin obecného vzorce XXI se solemi sloučenin obecného vzorce R^COQH podle varianty с) ee provádí v rozpouštědle, které neobsahuje hydroxylové skupiny, jako v dimethylformamidu, methylenchloridu nebo Ν,Ν-dimsthylacetamldu. Používat es mohou rov· něž jiná rozpouštědla, která neobsahují hydroxylové skupiny. Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce R₃C0QH jsou například sodná sůl, draselná sůl, česná sůl, tetrabutylamonlová sůl nebo tetramethylamonlová sůl. Hal” znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom jodu. Reakce se může rovněž provádět ve vodném hydrogenuhličitanu s některou ze zmíněných solí sloučeniny obecného vzorce RqCOQH. Reakce se provádí výhodně při teplotách asi O až 80 °C, přičemž se výhpdně pracuje při teplotě místnosti.

Reakce sloučenin obecného vzorce XXII ss sloučeninami obecného vzorce R^COZ, R4NHCOZ nebo R₃NCO podle varianty d) ee provádí způsobem, který je dále Ilustrován pomocí reakčních schémat II а V·

Reakce sloučenin obecného vzorce XXIII a jejich esterů a jejich solí s kyselinami obecného vzorce R₃C00H podle varianty e) je ilustrována v další části pomoci schématu IV.

V následujících reakčních schématech může ve sloučeninách obecného vzorce X ve schématu I, sloučeninách obecného vzorce XIII ve schématu III, sloučeninách obecného vzorce XVI ve schématu IV a sloučeninách obecného vzorce XVII ve schématu V, R₃ (jak je definováno výše) znamenat hydroxyarylový zbytek nebo jeho alkanoylester· V případě alkanoyleaterů se může přeměna na odpovídající hydroxyarylové zbytky provádět za použití alkoholu a báze, výhodně methanolu a hydrogenuhličitanu sodného.

Následující reakční schémata sloučí к bližšímu objasněni postupů к výrobě sloučenin podle předloženého vynálezu.

S c h é m a I

CS 271 490 B2

Ve shora uvedeném schématu mají subetltuenty Rp R₂ ^{a R}3 shora uvedený význam.

Ve shora uvedeném reakčním schématu podle volby chránící skupiny karboxylové funkce (R) a podle použitého atomu halogenu může dvojná vazba v cefsmovém kruhu zaujímat polohu Аз nebo Δ 2 vzhledem к atomu síry. Získaný směsný produkt se může podle potřeby čistit za vzniku pouze žádaného isomsru tak, že se převede na sulfoxid (IX), který se poté podrobí redukci nebo jej lze čistit rozdělením obou složek·

Schéma I '

VI — VII + VIII

Sloučenina obecného vzorce VI, která je známá nebo se vyrábí analogickým způsobem jako známé sloučeniny (srov. například americký patentový spis Č. 4 406 699 a americký patentový spis Č. 4 266 049), se nechá reagovat se solí zvolené karboxylové kyseliny· Tato reakce se provádí postupem popsaným shors pro variantu c)♦

VII- > X

Sloučenina obecného vzorce VII se poté zbaví chránící skupiny způsobem popsaným pro postup podle vynálezu za vzniku karboxylové kyeeliny obecného vzorce X nebo její směsi s odpovídajícímΔ 2-isomerem.

VIII- Í- IX

Pokud se dvojná vazba isomerizuje, oxiduje ее sloučenina obecného vzorce VIII například регкувеИпои jako meta-chlorperbenzoovou kyselinou, v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, při teplotě od asi -20 °C do +40 °C, výhodně při teplotě asi O °C.

IX —^VII

Sloučenina obecného vzorce IX se poté redukuje na žádaný konečný produkt obecného vzorce VII za použiti různých reakcí, například působením halogenidu fosforitého v dimethylformamidu nebo působením anhydridu trifluoroctové kyseliny v přítomnosti jodidu sodného ve směsi acetonu a methylenchloridu· Reakční teplota pro obě shora uvedené reakce se může pohybovat v rozmezí od asi O °C do -20 °C, a výhodně činí asi O °C.

Schéma II

(VII) (VIII)

CS 271 490 Q2

Ve shora uvedeném schématu mají obecné substituenty R, Rj, Rg a Rg shora uvedený význam .

Schéma II

XI —VII * VIII

Sloučenina obecného vzorce XI, která je známá nebo ee připraví postupy popsanými v □ournal of Antibiotlcs, 1981, 34, 1300, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^-CO-Z, ve kterém Z znamená skupinu aktivující acylovou skupinu. Výhodnou aktivující skupinou Z je atom halogenu a skupiny vzorců

CH₃

přičemž znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomy uhlíku.

Reakce ee provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu» při teplotě od asi -20 °C do 100 °C, výhodně při asi 25 °C. Ovojná vazba v cefemovém kruhu výsledného produktu může v důsledku iaomerlzace zaujímat polohu Δ 3 nebo Z\ 2 vzhledem к atomu síry. Směsný produkt se může Čistit za vzniku pouze jednoho isomeru jak je popsáno shora v případě reakčního schématu I obvyklým rozdělením nebo oxidací perkyselinou za vzniku sulfoxídu (IX) a nóolodujícl redukcí této sloučeniny za vzniku chráněného esteru (VII).

CS 271 490 B2

Schéma III

(ХИ) (ХГI 1) přičemž

Rp Rg a R3 mají shora uvedený význam a

Ac znamená skupinu CH^CO-.

Schéma III

XII—> XIII

Sloučenina obecného vzorce XII nebo sůl této sloučeniny se výhodné uvádí v reakci vs vodném hydrogenuhličitanu sodném ee sloučeninou obecného vzorce ASCO-Rg, ve kterém R₃ má shora uvedený význam a A znamená kationt, výhodné eodik, při teplotě od aei 25 do 100 °C, výhodné při teplotě 40 až 60 °C, za vzniku žádaného produktu (XIII).

Sloučenina obecného vzorce XIII se může rovněž připravit podle reakčního schématu I, ve kterém je zvolenou kyeelinou kyeelina obecného vzorce R^COSH.

Schéma IV

H

COOH

(XIV) (XII)

(XV) (XVI)

CS 271 490 B2 i·.

přičemž

Ас, A, Rp Rg a Rg mají shora uvedený význam.

Schéma IV

XII XIV

Sloučenina obecného vzorce XII se uvádí v reakci se solí azidu (sodnou nebo draselnou) ve vodné bázi, jako v hydrogenuhličitanu sodném, při teplotě od aei 25 do 100 °C, výhodné při 40 až 60 °C.

XIV—XV

Azid (XIV) ee redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia nebo platiny, nebo výhodně kovovým cínem v přítomnosti chlorovodíkové kyseliny při teplotě aei O až 50 °C, výhodně při teplotě 20 až 35 °C.

XV—xvi

Amidická vazba se tvoři standardními metodami kopulace aminu s kyselinou. Jak je obvyklé v chemii peptidů (srov. například Syntheeis, 1972, str. 463), výhodně za použití dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxybenzotriazolu nebo trifenylfosfinu a diaryldisulfidu (například 2,2 '-dibenzothiazolyldisulfidu) při teplotě od asi O do 50 °C, výhodně při teplotě 20 až 35 °C, a v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu.

Schéma V

OH

o o

tl

OCNHR₃

COOIř přičomž

R, Rp Rg a Rg mají shora uvedené významy.

(XVII)

CS 271 490 B2

Schéma V

XI--XVII

Sloučenina obecného vzorce XI ee uvádí v reakci ae aloučonlnou obecného vzorce 0«C«N-R₃ nebo ZCONHR^' popřípadě za přítomnosti báze (například pyridinu, pikolinu nebo lutidinu), přičemž R₃ má chore uvedený význam a Z znamená skupinu aktivující acylovou skupinu, tak jak je definována v reakčním echématu II· Reakce ee provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, při teplotě od asi O °C do 60 °C, a výhodně při teplotě 25 °C. Pokud je to žádoucí, odstraní se ze sloučeniny obecného vzorce XVII chránící skupí-

ny postupem popsaným v reakčním echématu I·
Sloučeniny obecného vzorce	I obsahující seskupení obecných vzorců
R130	- 0 -	N - C - CO - I
		1 R101
	í0R21 - c -	CO - a
-	*22
N - 0 M	- C -	CO - NHRlg
-c-co-	*23

(erov. shora) se vyskytují výhodně jsko syn-formy. Takovéto syn-formy ae mohou získat za použití výchozích látek, ve kterých je již přítomna tato syn-forma· Podle potřeby lze získanou eměs eyn/anti-forsm rozdělit obvyklým způsobem na odpovídající syn- s anti -formy, například překrystalováním nebo chromatografíckými metodami za použiti vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel·

Sloučeniny vzorce I, jejich aoli a estery, jakož i hydráty těchto sloučenin mají antibiotickou, zejména však bakteriální účinnost a mohou ae používat Jako prostředky к boji proti bakteriálním infekcím (včetně infekcí močových ceat a infekcí dýchacích cest) u savců, například psů, koček, koní atd·, jakož i и lidí· Tyto sloučeniny vykazují účinek proti širokému spektru jak gramnegativních tak i grampoeitivnich bakterií.

Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro vůči celé řadě grampoaitivních a gramnegativních bakterií, vyjádřená Jako minimální inhibiční koncentrace v mikrogramech/ml a zjištěná za použití difuaní metody na vyhloubeních v agaru, zřečlovací metody na agaru a zřeSovací metody v bujónu, je následující:

Sloučenina A: Monosodná sůl /6R-/6c<, 7/3(Z)//-7-//(2-amino-4-thuazolyl) (methoxyimino)acetyl/-smino/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oay/-methy1/-Θ-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenině B: Monosodná sůl /6R-/e^, 7^(Z)//-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/mathyl/-7-///2-amino-4-thiazolyl//(2-amino-2-oxcethoxy)imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina C: Ovojsodná sůl /6R-/6or, 7yí(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)-l-karboxy-l-methyl18

CS 271 490 B2

	sthoxy)imino/acetyl/amino/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 0:	Monosodná sól /6R-/6<X, 7Д(RX)//-7-////(4-athyl-2,4-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/-amino/fenylacetyl/amino/-3-//(3,4-dihydroxy)benzoyl/oxy/msthyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-an-2-karboxylové kyseliny

Tabulka 1

Minimální inhibiční koncentrace in vitro (yug/ml) (difusní metoda na vyhloubeních v agaru)

Mikroorganismus

P. aeruginosa 56

P. vulgaris 101N

E. coli 1269B

K. pneumonia 369

S. marcescans

S. aureus 1059B sloučenina A

0,98

0,06

0,12

0,49

0,98

7,θ

Minimální inhibiční koncentrace in (agarová zře3ovací metoda)

Mikroorganismus

E. coli

K. pneumoniae A

E. cloacae 9570A

E. cloacae P99

P. vulgaris ATCC 6380

P. mirabilis 190

S. marscescens SM

P. aeruginosa 130

P. aeruginosa 185/H

P. aeruginosa Stone 130

S. aureua Giorgid

S. aureus Smith

S. aureus 95

S. aureus 10598

S. aureus ATCC 25923

Tabulka 2 vitro (/Ug/ml) sloučenina В

0,031

0,125

0,016

0,063

Tabulka 3

Minimální inhibiční koncentrace in vitro (/Ug/ml) (zřeSovaci metoda v bujónu)

Mikroorganismus sloučenina

C

P. aeruginosa Θ

P. aeruginosa Stone 130 P. aeruginosa ATCC 27853

P. aeruginosa 8710

P. aeruginosa 503-56

0,1250,25

0,1250,5

320,5

0,0630,125

0,254

CS 271 490 B2 pokračování tabulky 3

Mikroorganismus	A	sloučenina C	0
P.	aeruginosa 8780 .	0,5	<0,008	0,016
P.	aeruginosa 6148B	2	0,031	0,125
P.	aeruginosa 765	4	8	128
P.	aeruginoea 185/H	0,016	0,031	0,125
P.	aeruginosa 19736	4	2	4
P.	aeruginoea 5700	8	2	4
P.	aeruginosa K77/WT	1	0,63	0,25
P.	aeruginoea K77/61	0,25	< 0,008	0,016

К potírání bakteriálních infekcí lze sloučeninu podle vynálezu, t j. sloučeninu obecného vzorce I nebo Její hydrolyzovatelný ester nebo farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo odpovídající hydráty, aplikovat savcům v množství od asi 5 mg/kg/den až asi 500 mg/ /кд/den, výhodné v množství od asi 10 mg/kg/den až asi 100 mg/kg/den, vzláště výhodně v množství od asi 10 mg/kg/den do asi 55 mg/kg/den.

Veěkeré druhy aplikací, které dosud přicházejí v úvahu při terapii infekčních onemocnění peniciliny a cefalosporiny, jsou rovněž použitelné pro sloučeniny podle předlo• ženého vynálezu. Aplikace se může tudíž provádět například perorálně, jako pomocí tablet nebo kapslí, parenterálně, například intravenosně nebo intramuskulárně. Jakož i enterálně.

Deriváty cefalosporinu získané postupem podle předloženého vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi e farmaceuticky použitelnou nosnou látkou. Nosnou látkou mohou být organické nebo anorganické inertní nosné materiály vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například voda, želatina, arabská guma, laktoza, škrob, heřečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly» vaselina atd. Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, Čípků nebo kapslí, nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, suspenzí nsbo emulzi). Farmaceutické přípravky se popřípadě sterilizují a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Karboxylové kyseliny obecného vzorce I, jejich soli a hydráty, se zvláště hodí к aplikaci parenterální a pro tento účel se připravují výhodně ve formě lyofilizátů nebo suchých prášků určených к ředění obvyklými prostředky, jako vodou nebo isotonickým roztokem chloridu sodného, pomocnými rozpouštědly, jako propylenglykolem. Snadno hydrolyzovatelné estery nebo ethery vzorce I přicházejí rovněž v úvahu pro enterální aplikaci.

V následujících příkladech ae uvádějí chemické posuny v NMR spektru jako hodnoty ď a polohy pásu v infračerveném spektru (IR) jsou uváděny v сиГ*. .

Příklad 1

Příprava l,l-dimethylethyleeteru /6R-/6<, 7/?(Z)//-3-(acetoxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Ke 200 ml ledem ochlazeného dioxanu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové a potom najednou 21,78 g (80,0 mml) 7-aminocefalosporanové kyseliny. Směe se ochladí na -50 °C a přidá se к ní 50 ml kapalného isobutylenu (zvlášř zkondenzovaného pod atmosférou argonu). Tlaková nádoba se uzavře a eměe ee míchá přee noo (přibližně za tlaku 0,13 až 0,1 MPa). Směs se potom ochladí na teplotu -50 °C a tlaková trubice se otevře.

CS 271 490 82

Obsah se pozvolna vylije do roztoku hydrogen uhličitanu sodného ve vodě (100 g NaHCOg v 1500 ml vody) za stálého míchání. Získaný roztok se třikrát extrahuje vždy 500 ml ethylacetétu, a spojené organické extrakty se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žluto-oranžový olej. Trituraci tohoto oleje a petroletherem (o teplotě varu 30 až 60 °C) se získá pevný produkt, který se odfiltruje a vysuší. Získá se 17,1 g (65 % teorie) produktu, který se používá bez dalšího čištěni.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,55 (s) 9H (χ-bu). 2,07 (s) 3H (OAc). 3,33. 3,54 (dd, 3-10 Hz) 2H (CH₂S), 4,75, 5,02 (dd, 3-20 Hz) 2H (CH₂0), 4,72 (d, 3-10 Hz) 1H (C6), 4,91 (d, 3 » 10 Hz) 1H (C7).

Příklad 2

Příprava 1, l-dimethylethylesteru /6R-/6oC, 7Д(Z)//-3-(acetoxymethyl)-7-//( methoxyimino)/2-(tritylamino)-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К míchané suspenzi 48 g (0,1 mol) 2-/2-(tritylamin)thiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové kyseliny v 750 ml bezvodého dlchlormethanu se přidá 13,94 ml (0,1 mol) triethylaminu a směs se mechanicky míchá až do vzniku Čirého roztoku (přibližně 45 minut). Po úplném rozpuštěni se přidá 20,6 g (0,1 mol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a 13,5 g (0,1 mol) l-hydroxybenzotriazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se к reakční směsi přidá roztok 32,8 g (0,1 mol) 1,l-dimethylethylesteru (6R-/6<x, 7/?(Z)//-3-(acetoxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 1) ve 250 ml bezvodého dlchlormethanu a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se postupně promyje 2 x 250 ml, tj . 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 250 ml, tJ. 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odstraněním dichlormethanu se získá surový produkt ve formě pryžovito-olejovité látky, která se čistí preparativní kapalinovou chromátografií za použití methylenchloridu s obsahem O až 10 % ethylacetátu jako elučního Činidla, Získá se 57,2 g (76 % teorie) světle žlutého pevného produktu.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,54 (s) 9H (χ-bu), 2,09 (s) 3H (OAc), 3,35, 3,56 (dd, 3 □ 18 Hz) 2H (CH₂S), 4,08 (s) 3H (0CH₃), 4,86, 5,04 (dd, 3-14 Hz) 2H (CH₂0), 5,04 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6),

5,93 (dd, 3 « 6 Hz, 3 » 10 Hz), 1H (C7), 6,71 (s) 1H (thiazol), 6,91 (d, 3-10 Hz) 1H (NH), 7,08 (s) 1H (NH), 7,30 (з) 15H (CPhg). ^;

Příklad 3

Příprava 1,l-dimethylesteru /6R-/6oc, 7/3(Z)//-3-(jodmethyl)-7-//(methoxyimino)/2-(tritylamlno)-4-thlazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4.2,0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К míchanému roztoku 23,8 g (0,0316 mol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6o(, 7/3(Z)//-3-(acetoxymethyl)-7-//(methoxyimino)/2-(tritylamino)-4-thiazolyl/acetyl/amlno/-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo/4,2,0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 2) ve 250 ml bezvodého dichlormethanu (destilovaného z oxidu fosforečného) se při teplotě místnosti postupně přidá vs třech částech v desetiminutových intervalech 2,0 ml (0,014 mol), 2,0 ml (0,014 mol) a 1,5 ml (0,0105 mol) jodtrimethylsilanu. Po posledním přidání se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom 0,5 ml (0,0035 mol, celkově přidané množství činí

1,3 ekvivalentu) Jodtrimethylsilanu. Potom se reakční směs míchá dalších 30 minut, rozpouštědlo se odpaří při teplotě O °C za sníženého tlaku (na ledové lázni), získaný pry

CS 271 490 B2

21* žovitý produkt se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu (ochlazeného předtím na O °C). Ethylacetát ový roztok se promyje (přičemž veškeré roztoky používané к promývéní se předtím ochladí na teplotu asi O °C) postupně 3 χ 125 ml 375 ml studeného vodného roztoku thioeíranu sodného, 125 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 125 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní při 'teplotě O °C za sníženého tlaku, získaný pryžovitý produkt se bezprostředně čistí preparativní kapalinovou chromatografli (rozpouštědlový systém: ethylacetát, n-hexan a methylenchlorid v poměru 1 : 4 : 6), přičemž se získá 15,4 g (59 % teorie) žádaného jodmethylacafalosporinu ve formě evětle žlutého pevného p oduktu. Nezreagovaná výchozí látka (5,0 g) ee rovněž zíaká nazpět, čímž se výtěžek, vztaženo na zreagovaný výchozí materiál, zvýší na 75 %.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,66 (s) 9H (t,-bu), 3,51, 3,76 (dd, 0-20 Hz), 2H (CHgS), 4,11 (s) 3H (OCHg), 4,30,

4.44 (dd, 3 · 10 Hz) 2H (CH₂3), 5,03 (d, 3 . 6 Hz) 1H (C6), 5,89 (dd, 3 - 6 Hz, 3 · 10 Hz) 1H (C7), 6,72 (m) 2H (thiazol, NH), 7,02 (s) 1H (NH), 7,30 (β) 15H (CPh₃).

IČ spektrum (technika KBr): 3385, 3285, 1787, 1717, 1681, 1524, 701.

Přiklad 4

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6oc, 7β(2)//-3-//(3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methy 1/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxyimino)acetyl/amlno/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К roztoku 6,98 g (0,085 mol) l,l-dimethylethyleataru /6R/6tf, 7tf(Z)//-3-(jodmethyl)-7-///(methoxyitnino)-2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/ac6tyl/-amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt~2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 3) ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se přikape míchaný roztok 2,29 g (0,086 mol) sodné soli (3,4-diacetoxy) benzoové kyseliny ve 100 ml absolutního dimethylformamidu (vysušeného předtím během 1 hodiny pomocí molekulového síta 4 . 10*^θ m) pod atmosférou argonu při teplotě okolí. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a potom ee rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí va 100 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9:1 přenese se na krátký sloupec silikagelu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, přičemž se získá 7,25 surového produktu. Dalším čištěním za použití preparativní chromatografie (rozpouštědlový systém: směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 5:4) se získá 3,9 g (42 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform) :

1.44 (8) 9H (£-bu), 2,27 (s) 3H (OAc), 2,29 (e) 3H (OAc), 3,63, 3,73 (dd, 3-10 Hz) 2H (CH₂S), 3,81 (s) 3H (0CH₃), 4,91, 5,19 (dd, 3 · 16 Hz) 2H (CH₂0), 5,13 (d, 3 ·

Hz) 1H (C6), 5,99, 6,01 (dd, 3 » 6 Hz, 3 « 6 Hz) 1H (C7), 6,68 (β) 1H (thiazol),

7,2 - 7,4 (m) 15H (CPh₃), 7,44 (d, 3 - 9 Hz) 1H (Ar), 7,84 (s) 1H (Ar), 7,91 (d, □ - 9 Hz) 1H (Ar), 8,86 (s) 1H (NH), 9,59 (d, 3-10 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3300, 1778, 1772, 1682. UV spektrum (ethanol): λ _roax 234 (£· 36500) Hmotové spektrum: m/z 932 (Μ + H).

Příklad 5

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6<X, 7^(2)//-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxyimino)-acetyl/amino/-5-thia-l-azablcyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

CS 271 490 B2

Postupem a za podmínek popsaných v příkladu 4 se přidá 374 mg (2,12 mmol) sodné soli 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny v 80 ml dimethylformamidu к 1,65 g (2,0 mmol) 1,1-dimethylethylesteru /6R-/6<X, 7/J(Z)//-3-(jodmethyl)-7-///(methoxyimino)-2-/(trifanylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oso-5-thia-l-azabyciklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá 1,5 hodiny, a poté se získá 1,71 g (50 % teorie) po chromatograflekám čištěni na silikagelu (za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99:1) krémově zbarvené pevné látky·

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,22 (s) 9H (£-bu), 3,30, 3,54 (dd, 3-16 Hz) 2H (CHgS), 3,82 (s) 3H (0CH₃), 4,04 široký s) 2H (OH), 5,07 (d, 3 « 6 Hz) 1H (C6), 5,23, 5,32 (dd, 3-12 Hz), 2H (CH₂0), 5,95 (dd, 3 . 6 Hz, 3 o 10 Hz) 1H (C7), 6,77 (s) 1H (thiazol), 6,87 (d, 3 · 6 Hz) 1H (Ar), 7,30 (s) 15H (CPh₃), 7,49 (m) 3H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3290, 1791, 1690, 1522, 702.

UV spektrum (ethanol) _max 260 (<£ » 23 200).

Hmotově spektrum: m/z 848 (M + H).

Příklad 6

Příprava 1, l-dimethylethylesteru /6R-/60Í, 7/2 (Z)//-3-//(2,3-dlhydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxyimino)асеtyl/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek popsaných v příkladu 4 se 35,3 mg (0,20 mmol) sodné soli 2,3-dihydroxybenzoové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu přidá к 157 mg (0,19 mmol) 1,1-dimethyIethylesteru /6R-/60C, 7/3(Z)//-3-(jodmethyl)-7-///(methoxyimino)-2-/(trifenylmethyl)-amino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabyciklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a 15 minut, přičemž se po chromatografii na silikagelu (za použiti methylemchloridu a O až 10 % ethylacetátu jako rozpouštědlového systému) získá 111 mg (69 %) Špinavě bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform) :

1,59 (s) 3H (t-bu), 3,48, 3,68 (dd, 3 «= 20 Hz) 2H (CH₂S) , 4,07 (s) 3H (OCH₃) , 5,10 (m) 2H (C6, l/2CH₂0), 5,48 (d, 3 « 14 Hz) 1H (l/2CH₂0), 5,99 (m) 1H (C7), 6,67 (široký з) 1H (ÓH), 6,72 - 6,88 (m) 3H (thiazol, 2 Ar), 7,02 (široký s) 1H, 7,16 (dd, 3 » 10 Hz) 1H (NH), 7,28 (s) 15H (CPh₃), 10,71 (s) 1H (OH).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1789, 1722, 1688, 700.

UV spektrum (ethanol):Д_max 240 nm (£ · 33 900).

Hmotové spektrum: m/z 848 (M ♦ H).

Příklad 7

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-/60C, 7^(Z)//-3-//(3,4,5-tris(acetyloxy)benzoyl)oxy/ methy1/-7-///(methoxyimino)/2-( trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem za podmínek popsaných v příkladu 4 se 59 mg (0,195 mmol) sodné soli 3,4,5-triacetoxybenzoové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu přidá к 160,8 mg 1,l-dimethylethylesteru /6R-/60C, 7β(Ζ)//-3-(jodmethyl)-7-///(methoxyimino)-2-/(trifenylmethyl)-amino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5~thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové ky’ seliny ve 2 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá 2 hodiny a po čištění chromatografií na silikagelu (za použití methylenchloridu 9 obsahem O až 15 % ethylacetátu) se

CS 271 490 В2 získá 64,1 mg (33 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,52 (β) 9H (^t-bu), 3,37, 3,59 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,06 (β) 3H (OCHg), 5,02,

5,38 (dd, 3 . 7 Hz) 2H (CH₂O), 5,05 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 5,95 (dd, 3 » 6 Hz, □ · 10 Hz) 1H (C7), 6,70 (d, 3 « 10 Hz) 1H (NH), 6,72 (β) 1H (thiazol), 6,98 (s)

1H (NH), 7,29 (s) 15 H (CPhg), 7,77 (β) 2H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3340, 1788, 1722, 1690, 701.

UV spektrum (ethanol) A _max 235 nm (Z* » 32 750).

Hmotové spektru: m/z 990 (M ♦ H).

Příklad 8

Příprava 1,1-dimethylethylesteru /6R-/6*, 7/í(Z)//-3-//2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetoxy/methyl/-7-//(methoxyimino)/2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acetyl/-amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 4 se přidá 4,76 mg (0,400 mnol) sodné soli 2-(3,4-dihydroxyfenyl)octové kyseliny v 4,0 ml dimethylformamidu к

328,7 mg (0,400 mmol) 1,1-dimethylethylesteru /6R-/6<x, 7/(2)//-3-(jodmethyl)-7-///(methoxyimino)-2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acstyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo /4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá 2 hodiny a 30 minut, načež se po chromatografické Čištěni na silikagelu (za použiti methylenchloridu 8 obsahem O až 20 % ethylacetátu) získá 215 mg (62 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterovaný dímethylsulfoxid):

1,44 (s) 9H (Jt-bu), 3,23 - 3,45 (m) 4H (CHgS, CHgCO), 3,80 (s) 3H (OCHg), 4,65, 4,95 (dd, 3-14 Hz) 2H (CH2O), 5,11 (d, 3 - 4 Hz) 1H (C6), 5,69 (dd, 3 · 4 Hz, 3 - 10 Hz) 1H (C7), 6,46 - 6,65 (m) 3H (Ar), 6,69 (s) 1H (thiazol), 7,19 - 7,37 (m) 15H (CPhg),

8,80 (9) 1H (OH), 8,86 (β) 1H (NH) 6,88 (s) 1H (OH), 9,57 (d, 3-10 Hz) 1H (NH) .

IČ spektrum (technika KBr): 3390, 1788, 1723, 1662, 702.

UV spektrum (ethanol): A 225 nm (£« 19 900).

max

Hmotové spektrum: m/z 861 (M ♦ H).

Přiklad 9

Příprava 1,1-dimethylethylesteru (6R-trans)-3-///(3,4-bis(асеtoxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 4 se přidá 2.33 g (8,95 mmol) sodné soli 3,4-diacetoxybenzoové kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu к 4,75 g (8,95 mmol) 1»1-dímethylethylesteru (6R-trans)-3-(jodmethyl)-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl}-amino/-5-thia-l-azabixyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a po Čištění chromátografli na silikagelu (za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4) se získá 3,36 g (58 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,56 (s) 9H (b-bu), 2,33 (s) (6H) (2 OAc), 3,41, 3,63 (dd, 3 » 18 Hz) 2H (CHgS),

4,60 (β) 3H (0CH₃), 5,06, 5,40 (dd, 3 » 14 Hz) 2H (CH₂o), 5,07 (d, 3 - 6 Hz 1H (C6), 5,97 (dd, 3 6 Hz, 3 - 10 Hz) 1H (C7), 6,98 (d, 3 o 8 Hz) 1H (Ar), 7,09 (d, 3 - 10 Hz) 1H (NH), 7,12 - 7,40 (m) 5H (Ar), 7,90 (а) 1H (Ar), 7,98 (d, 3 - 8 Hz) 1 H (Ar).

CS 271 490 B2

Příklad 10

Příprava monosodné eoli /6R-/6*, 74(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl) (methoxylmino)acetyl/ amino/-3-///(3,4-bis(acetyloxy)benzoyl)/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 1,90 g (2,04 mmol) 1,1-dimethylethylesteru /6R-/6oe, 7/Í(Z)//-3-///3,4-bis(acetyloxy)-benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)-amlno/-4-thiazolyl/(methoxyimino)acetyl/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 4) ve 38 ml absolutního methylenchloridu se ochladí v lázni tvořené ledem a vodou na O °C a přidá se к němu 3,8 ml anisolu a poté 37,5 ml trlfluoroctové kyseliny· Reakční směs se míchá při teplotě O °C po dobu 6 hodin a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se vyjme 40 ml ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 9 díly (vždy po 40 ml) 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Frakce 4 až 7, které obsahují podle UV spektra aktivní produkt, se spojí a chromátografuji se přes krátký sloupec silikagelu s reversní fází za použiti vody к odstraněni nadbytku hydrogenuhličitanu sodného a poté 25% acetonitrilu ve vodě к odstraněni organického materiálu. Žádané frakce ee spoji a lyofilizují se, přičemž se získá 760 mg surového produktu. Lyofilizovaný prášek se dále Čistí preparativni chromátografií za použití reversní fáze (O až 30 % acetonitrilu), přičemž se získá 580 mg (43 % teorie) bílého prášku.

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid) :

2,29 (s) 3H (OAc), 2,30 (s) 3H (OAc), 3.26, 3,60 (dd, 3-16 Hz) 2H (CHgS), 3,84 (s) 3H (OCHg), 4,95, 5,21 (dd, 3-10 Hz) 2H (CH₂0), 4,97 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6)

5,53 (dd, 3 - 6 Hz, 3 » 10 Hz) 1H (C7, 6,69 (s) 1H (thiazol), 7,19 (s) 1H (NH), 7,39 (d, 3 8 Hz) 1H (Ar), 7,80 (s) 1H (Ar), 7,87 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 9,51 (d, 3 » 8 Hz) 1 Η (NH) .

IČ (technika KBr): 3350, 1769, 1715, 1685, 1610.

Hmotové spektrum: m/z 656 (M ♦ H).

UV spektrum (voda):A_max 235 nm (<£ 26 500)· .

HRMS pro ^C25^H ₂3^NaN5⁰u^S2 vypočteno (Μ ♦ H) 656,0733 nalezeno (Μ + H) 656,0732.

Příklad 11

Příprava monosodné soli /6R-/6CÍ, 7/3(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimi)acetyl/amino/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 10, se nechá reagovat 52,3 mg (0,092 mmol) 1,1-dimethylethylesteru /6R-/6<x, 7/J(2)//-3-//( 3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxylmino)acetyl/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny (z přikladu 5) v 1 ml methylenchloridu a 100 /U1 anisolu в 1 ml trifluoroctové kyseliny, načež se reakční směs míchá po dobu 3 hodin a 40 minut. Po chromatografické čištěni za použití reversní fáze (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 11,3 mg (32 % teorie) bílého prášku.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

3,47, 3,73 (d, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 3,98 (s) 3H (OCHg), 4,89, 5,11 (dd, 3-10 Hz) 2H (CH₂0), 5,21 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6) , 5,80 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C7) , 6,91 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 7,00 (з) 1H (thiazol), 7,48 (s) 1H (Ar), 7,52 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3320, 1762, 1680, 1610, 1530.

25.

CS 271 490 82

Hmotové spektrum: M/z 572 (M ♦ H).

UV spektrum (voda):A_max 260 nm (6 21 800).

HRMS (M ♦ H) pro ^C2i^H ₁₉NaN₅0_gS₂:

vypočteno 572,0522 nalezeno 572,0533.

Přiklad 12

Příprava monosodné soli /6R-trans/-3-///3,4-bis-)acetoxy)benzoyl/oxy/methyl-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které Jsou popsány v příkladu 10 se nechá reagovat 129 mg 1,l-dimethylethylesteru /6R-trans/-3-///3,4-bis(acstoloxy)-benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (0,201 mmol) (z příkladu 9) v 2,5 ml methyienchloridu a 220 ^ul anisolu s 2,2 ml trifluoroctové kyseliny, načež se reakční směs míchá po dobu 6 hodin a 30 minut. Po chromatografování za použití reversní fáze (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 42 mg (34 % teorie) bílého prášku.

NMR spektrum (deutsrovaná voda):

2,37 (s) 6H (2 OAc), 3,42, 3,70 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,96, 5,16 (dd, 3-12 Hz) 2H (CH₂0C0), 5,11 (d, 3 * 6 Hz) 1H (C7), 6,70 (d, 3 · 6 Hz) 1H (C7), 7,01 (d, 3 » 8 Hz) 1H (Ar), 7,05 (m) 1H (Ar), 7,32 - 7,43 (га) 4H (Ar), 7,92 (s) 1H (Ar), 8,00 (d, 3 » 8 Hz) 1H (Ar) (CH₂0Ar zastíněno HOD).

IČ spektrum (technika KBr): 3450, 1782, 1718, 1692, 1608.

Hmotové spektrum: m/z 607 (M ♦ H).

UV spektrum (voda: Λ _max · 236 nm (<£ · 13 400).

HRMS (M ♦ H) pro C₂₇H₂₄NaN₂0₁₁S₂:

vypočteno 607,0999 nalezeno 607,1007.

Příklad 13

Příprava monosodné soli /6R-/6o(, 7/J (2)//-7-//( 2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl/ a«ino/-3-///(2,3-dihydroxyfsnyl)karbonyl/oxy/methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které jeou popsány v příkladu 10 se nechá reagovat 100 mg (0,118 mmol) 1,l-dimethylethyleeteru (6R-/6<X, 7/1 (Z)//-3-//(2,3-dihydroxybenzoyl) oxy/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifanylmethyl)amino/-4-thiazolyl/{methoxyimino)acetyl/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 6) v 3,0 ml methylenchloridu a 300 ^ul anisolu s 3,0 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se. míchá po dobu 6 hodin. Po člětěni chromatografií e reversní fází (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 28,2 mg (42 % teorie) bílého prášku.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

3,30, 3,57 (dd, 3-16 Hz) 2H (CHgS), 3,78 (э) 3H (0CH₃), 4,78, 5,02 (dd, 3-12 Hz) 2H (CH₂0C0). 5,04 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 5,66 (d. 3 « 6 Hz) 1H (C7), 6,64 (m) 1H (Ar)

6,81 (s) 1H (thiazol), 6,91 (d, 3 8 Hz) 1H (Ar), 7,24 (d, 3 6 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3350, 1765, 1672, 1612.

Hmotové spektrum: m/z 572 (M ♦ H).

CS 271 490 82

UV spektrum (^vot^^a)^:^_roax ^{245 nm} (£ * 21 400) Amax 299 nm (£ · 8 600)

HRMS (M ♦ H) pro ^c ₂₁H_lgNaN₅0₉S₂:

vypočteno 572,0522 nalezeno 572,0505.

Příklad 14

Příprava monosodné soli /6R-/6<*, 7/1(Z) //-3-//3.4,5-tri9(acetyloxy)henzoyl/oxy/methyl/-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acstyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které Jsou popsány v příkladu 10 se nechá reagovat 160 mg (0,161 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6 , 7/J(Z)//-3-//3,4,5-tris(acetyloxy)benzoyl/ oxy/methy1/-7-//(methoxyimino)/2-/( trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acetyl/-amino/-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 7) v 3,2 ml methylenchloridu a 300 /ul anisolu s 3,0 ml trifluoroctové kyeeliny a reakční smés se míchá po dobu 6 hodin a 30 minut. Po chromatografickém čištění za použití reversní fáze (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 69 mg (60 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

2,38 (s) 3H (OAc), 2,39 (s) 3H (OAc), 3,51, 3,78 (dd, 3-16 Hz) 2H (CH₂S), 5,00

5,21 (dd, 3-12 Hz) 2H (CHgO), 5,24 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 5,82 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C7), 7,03 (9) 1H (thiazol), 7,79 (9) 2H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3360, 1772, 1718, 1675, 1610.

Hmotové apektrum: m/z 714 (M + H).

UV spektrum (voda):A_max » 234 nm (<f 18 100).

HRMS (M + H) pro ^c ₂7^H25^NaN5°13^S2 vypočteno 714,0788 nalezeno 714,0745.

Příklad 15

Příprava monosodné soli /6R-/6<X, 7/3( Z)//-7-//( 2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl/ amino/-3-//2-(3,4-dihydroxyfenyl)асеtoxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 10, se nechá reagovat 175 mg (0,203 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/60C, 7Д(Z)//-3-//2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetoxy/ methy1/-7-//(methoxyimino)/2-/(trifenylmethy1)amino/-4-thiazolyl/acetyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 8) v 3,5 ml methylenchloridu a 350 /U1 anisolu s 3,5 ml trifluoroctové kyseliny a reakční sméd se míchá po dobu 6 hodin. Po čištění chromatografií 8 reversní fází (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 22 mg (19 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

3,27, 3,49 (dd, 3-16 Hz) 2H (CH₂S), 3,62 (s) 2H (CHgO), 4,00 (s) 3H (0CH₃), 5,00 (d, 3-12 Hz) 1H (1/2 CH₂0) (další dublet zastíněn HOO), 5,17 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 5,82 (d, 3 » 6 Hz) 1H (C7, 6,75 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 6,86 (9) 1H (Ar), 6,90 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar, 7,04 (s) 1H (thiazol).

IČ spektrum (technika KBr): 3340, 1763, 167P, 1610.

Hmotové spektrum: m/z 586 (M ♦ H)

564 (M 4 H volné kyseliny).

27'

CS 271 490 B2

UV spektrum (voda): rameno 230 nm (<£» 16 900) rameno 260 nm (í · 13 300)·

HRMS (Μ * H) pro C₂₂H₂₁NaN₅0_gS₂ vypočteno 586,0678 nalezeno 586,0641

Příklad 16

Příprava monohydrochloridu 1,1-dimethylethylesteru (6R-tran8)-7-a(nlno-3-///3,4-bi8(acetyloxy)benzoyl/-oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny .

Roztok 1,66 ml (20,0 mmol) pyridinu v 60 ml absolutního methylenchloridu se ochladí pod atmosférou argonu na teplotu O °C v lázni tvořené ledem a vodou a potom эе к němu přidá 4,16 g (20,0 mmol) chloridu fosforečného. Směs se míchá 45 minut při teplotě O °C. Poté se к tomuto roztoku přikape roztok 8,80 g 1,1-dimethylethýlesteru (6R-trans)-3-///3,4-bi8(acetyloxy)-benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 12) ve 40 ml absolutního methylenchloridu v průběhu 20 minut. Reakční směs ee míchá při teplotě O °C 1 hodinu a 30 minut a poté se к ní po kapkách přidá 24 ml 1-propanolu. V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny a potom se přidá 60 ml vody a v míchání se pokračuje po dobu 40 minut. Tětavé složky se odstraní odpařením za sníženého tlaku. К zbylému vodnému roztoku se přidá 300 ml diethyletheru za důkladného míchání, přičemž se vyloučí produkt ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek 5,28 g (71 % teorie).

NMR spektrum (perdeutегоváný dimethylsulfoxid):

1,49 (s) 9H (χ-bu), 2,32 (s) 3H (OAc), 2,33 (s) 3H (OAc), 3,78, 3,87 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,97 (m) 1H (C6), 5,24 (m) ЗН (C7, CHgO), 7,47 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar),

7,85 (s) 1H (Ar), 7,92 (d, 3 -»8 Hz) 1H (Ar), 9,05 (široký) 3H (NH₃ ⁺).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1778, 1772.

UV spektrum (ethanol):A_max 238 nm (<f 15 580).

Příklad 17

Příprava 1, 1-dlmethylethylestsru /6R-/6ď, 7/j(Z)//-3-///3,4-bis(acetvloxy)benzoyl/oxy/methyl-7-///(2-aelno-4-thiazolyl)/l,l-dimethyl-2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy/imino/acetyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2~en-2-karboxylové kyseliny

Suspenze 1,00 g (1,84 mmol) monohydrochloridu l,l-dimethylethylesteru /6R-trans/-7-amino-3-///3,4-bus(acstyloxy)benzoyl/oxy-methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 16) ve 25 ml methylenchloridu se důkladně promyje 25 ml směsi solanky nasycené hydrogenuhličitanem sodným (4 : 1). Organický roztok se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. К tomuto roztoku se najednou přidá 1,10 g (2,30 mmol) S-2-benzothiazolyl-2-amlno- -/(Z)-/l-(terč.butoxykarbonyl)-l-methylenthoxy/ imino/thio-4-thiazolacetátu. Výsledný roztok se míchá 16 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatigrafuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, potom samotného ethylacetátu Jako elučního činidla, přičemž ss získá 1,16 g (77 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (dsuterochloroform):

1,41 (s) 9H (t-bu), 1,52 (s) 9H (tbu), 1,56 (β) 3H (CH₃), 1,58 (s) 3H (CH₃),

2,29 (s) 6H (20 Ac), 3,38, 3,59 (dd, 3-18 Hz) 2H (CHgS), 5,04 (m) 2H (C6, 1/2 CH₂O)

5,38 (d, 3-12 Hz) 1H (1/2 CHgO), 6,01 (dd, 3 - 6 Hz, 3 - 10 Hz) 1H (C7), 6,10 (s)

2H (NH₂), 6,88 (s) 1H (thiazol), 7,25 (d, 3-12 Hz) 1H (NH), 7,68 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 7,82 (s) 1H (Ar), 7,91 (d, 3 · 8 Hz) 1H (Ar).

CS 271 490 B2

-) ъ о

IČ (technika KBr): 3300, 1782, 1722, 1688, 1535.

Hmotové epaktrum: m/z 818 (M ♦ H).

UV spektrum (ethanol) : A_max 235 nm ( <S 28 450).

Přiklad 18

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6 ©С ,7Д(Z)//-3-///3,4,bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methy1/-7-////(2-amino-2-oxoethoxy)imino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Suspenze 234 mg (0,430 mmol) monohydrochloridu 1,l-dimethylathylaeteru (6R-tans)-7-amino-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu sa promyje 10 ml směsi solanky a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1. Organický roztok sa oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Tento roztok ae po kapkách přidá к roztoku 157 mg (0,400 mmol) 0-(karbamoylmethyl)oximu S-(2-benzothiazolyl)-Z-aminothí-4-thíazol-glyoxylátu v 5 ml methylenchloridu a 8 ml absolutního dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje za použití methylenchloridu s obsahem O až 10 % methanolu Jako elučního činidla, přičemž ee získá 220 mg (70 % teorie) krémově zbarveného produktu.

NMR spektrum (deuterochloroform) :

1,51 (β) 9H (t-bu), 2,28 (s) 3H (OAc), 2,29 (β) 3H (OAc), 3,48, 3,51 (dd, □ » 18 Hz)

2H (CH₂S), 4,60, 4,81 (dd, □ · 18 Hz) 2H (CH₂C0N), 4,96, 5,37 (dd, □ - 12 Hz) 2H (CH₂0), 5,10 (d, □ π 6 Hz) 1H (C6), 5,83 (široký) 2H (NH₂), 5,83 (široký) 2H (NH₂), . 6,01 (dd, □ « 6 Hz, 3 > 10 Hz) 1H (C7), 6,76 (s) 1H (thiazol), 7,27 (d, □ - 8 Hz)

1H (Ar), 7,85 (s) 1H (Ar), 7,93 (d, □ « 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3450, 3350, 1778, 1720, 1680, 1532.

Hmotové spektrum: m/z 733 (M + H).

UV spektrum (ethanol) : A _max 236 nm (£· 28 700).

Příklad 19

Příprava dvojeodné eoli /6R-/6oč,7Z?(Z)//-3-///3,4-bÍ8-(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-7-//(2-amíno-4-thiazolyl)/(1-karboxy-l-methylethoxy)amino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které Jsou popsány v příkladu 10 se nechá reagovat

247 mg (0,301 mmol) 1, l-dimathyIethylasteru /6R-/6o(, 7/l(Z)//-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoy1/oxy/mathy1/-7-///(2-amino-4-thiazolyl)/l,l-dimsthy1-2-(1,l-dimethylethoxy)-2-oxoethcxy/imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z přikladu 17) v 2,5 ml methylenchloridu a 250 ^ul anisolu s 2,5 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá po dobu 7 hodin. Po čištění chromátografli 8 reversní fází (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) ss získá 61,2 mg (27 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (pardeuterovaný dimethylsulfoxid):

1,30 (s) 3H (ΟΜθ^^ 1,37 (s) 3H (CMe₂) , 2,20 (s) 3H OAc), 2,21 (s) 3H (OAc), 3,49 (d, □ · 18 Hz) 1H (1/2 CH₂S, druhá polovina je zastíněna HOD), 4,87, 5,23 (dd, □ 12 Hz) 2H (CH₂0), 4,96 (d, □ » 6 Hz) 1H (C6), 5,60 (dd, □ » 6 Hz, □ » 10 Hz) 1H (07), 6,66 (s) 1H (thiazol), 7,11 (široký) 3H (NH, NH₂), 7,37 (d, 3 » 8 Hz) 1H (Ar), 7,78 (s) 1H (Ar), 7,85 (d, □ * 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1770, 1718, 1672, 1608.

CS 271 490 B2

2£

Hmotové spektrum: m/z 650 (M ♦ H).

UV spektrum (ethanol):Д 235 nm (<£ 20 000).

HRMS (M + H) pro C₂₈H₂₅NaN₅0₁₃S₂s vypočteno 772,0584 nalezeno 772,0543

Přiklad 20

Příprava dvojeodné soli /6R-/6<X, 7/J(Z)//-7-///(2-amino-4-thiazolyl)/l-karboxy-l-methylethoxy/lmino/-acetyl/amino/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny

Roztok 220 ml (0,227 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6<x, 7/3(Z)//-3-///3,4-bis (acetyloxy)-benzoyl/oxy/methyl/-7-///(amino-4-thiazolyl)/l,l-dimethyl-2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy/imino/-acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu a 1 ml anisolu se míchá při teplotě O °C a za tohoto míchání se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. V míchání se pokračuje 6 hodin při teplotě O °C a poté ee těkavé složky odstraní za sníženého tlaku. К olej ovitému zbytku se přidá 5 ml sthylacetátu, 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml methanolu a dvoufázová směs se míchá 30 minut. Roztok se zahustí za sníženého tlaku na objem asi 5 ml a poté se к němu přidá 5 ml ethylacetátu a 5 ml naeyaeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Výsledný roztok se míchá 15 minut. Vodná vrstva se oddělí, přičemž se po Čiětění chromatografií s reversní fází (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) získá 60 mg (33 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterováný dimethylsulfoxid):

1,40 (s) 3H (CMe₂), 1,49 (s) 3H (CMe₂), 3,31, 3,49 (dd, □ « 16 Hz) 2H (CH₂S), 4,96, 5,04 (dd, □ - 12 Hz) 2H (CHgO), 5,05 (d, □ » 6 Hz) 1H (C6), 5,68 (m) 1H (C7), 6,73 (m) 2H (Ar, thiazol), 7,18 (široký) 2H (NH₂), 7,27 (d, □ « 8 Hz) 1H (Ar), 7,34 (s) 1H (Ar), 11,70 (d. 0-10 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3350, 1762, 1670, 1598.

Hmotové spektrum: m/z 666 (M 2 H).

UV spektrum (ethanol) ’ 218 nm (<£ » 25 050) ‘

Amax ^{262 nra} <6 ’ ^{17 60}°)·

HRMS (M * H) pro C₂4^H21^N5⁰ll^S2 vypočteno 666,0553 nalezeno 666,0619.

Přiklad 21

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6o(, 7fl(S)^x)//-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/ methy1/-7-// -//(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/amino/-fenylacetyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Suspenze 275 mg (0,506 mmol) monohydrochloridu 1,l-dimethylethylesteru (6R-trans)-7-amino-3-///3,4-bl8(ac6tyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se promyje 10 ml směsi solanky a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4:1. Organický roztok se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Tento roztok se přidá к roztoku aktivovaného esteru (připraveného přidáním 69 mg (0,506 mmol) N-hydroxybenzotriazolu a poté 104 mg (0,506 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu к roztoku 161 mg (0,506 mmol) <X-//(4-ethyl-2,3-dioxo-l-peperazinyl)karbonyl/amino/fenyloctové kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a

CS 271 490 82 mícháním po dobu 45 minut). Roztok se míchá 16 hodin, zfiltruje se a rozpouštědlo ee odstraní za sníženého tlaku· Zbytek se chromatografuja za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se získá 250 mg (61 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1.20 (t, J « 3 Hz) 3H (Et), 1,52 (s) 9H, (£-bu), 2,32 (β) 6H (2OAc), 3,2 - 3,7 (m) 6H (CH₂S, Et, 1/2NCH₂CH₂N), 3,93 (m) 1H (1/4NCH₂CH₂N), 4,11 (m) 1H (1/4NCH₂CH₂N), 4,91 (d, 3 » 6 Hz) 1H (C6), 5,00, 5,30 (dd, 3-14 Hz) 2H (CH₂0), 5,58 (d, 3 · 8 Hz) 1H (NCHCPh), 5,84 (dd, 3 - 6 Hz, 3 - 10 Hz) 1H (C7), 6,83 (d, 3 » 10 Hz) 1H (NH),

7.20 - 7,35 (<n) 6H (Ar), 7,80 (s) 1H (Ar), 7,89 (d, 3 » 8 Hz) 1H (Ar), 10,04 (d, 3 » 8 Hz) 1H (nH).

IČ spektrum (technika KBr): 3320, 1780, 1718, 1688.

UV spektrum (ethanol): rameno 225 nm (6= 23 300), rameno 270 cm ( £ » 10 900) .

Příklad 22

Příprava monosodné soli /6R-/60C, 7fí( S)^x//-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methy1-7//<£ -//(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbony1/amino/fenylacetyl/-amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 10, se nechá reagovat 100 mg (0,124 mmol) 1,J-dimethylethylesteru /6R-/6<í, 7/$(S)^x//-3-///3,4-bis(acetyloxy) benzoyl/oxy/methyl/-7-//a-//(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl/karbonyl/amino/-fenylacetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/-okt-2-an-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 21) v 5 ml methylenchloridu a 500 ^ul anisolu s 5 ml trifluoroctové kyseliny, přičemž se reakční směs míchá po dobu 5 hodin. Po čištění chromatografií s reversní fází (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 48 mg (50 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

1,08 (t. 3 » 8 Hz) 3H (NEt), 2,31 (s) 6H (20Ac), 3,21 - 3,60 (m) 6H (CH₂S, NEt, 1/2 NCH₂CH₂N), 3,91 (cn) 2H (1/2 NCH₂CH₂N), 4,92 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 4,95, 5,25 (d, 3 « 12 Hz) 2H (CH₂0), 5,57 (m) 1H (C7), 5,75 (d, 3 » 8 Hz) 1H (NCHCPh), 7,26 7,48 (m) 6H (Ar), 7,82 (s) 1H (Ar), 7,89 (d, 3 « 8 Hz) 1H (Ar), 9,41 (d, 3 » 8 Hz) 1H (NH) 9,86 (d, 3 « 10 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3420, 3305, 1772, 1715, 1682, 1610.

UV spektrum (ethanol) : A_max ²³⁰ nm (6 » 22 600).

HRMS (M * H) pro ^C34^H33^NaN5°i3^S vypočteno 774,1693 nalezeno 774,1729.

Příklad 23

Příprava monosodné soli /6R-6#, 7y3(S)^x//-7-//<X-//(4-ethyl-2,3-dioxo-l-plperazinyl)karbony l/amino/-feny láce ty l/amino/-3-//( 3,4-dihydroxy) benzoy l/oxy/-methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 20 se nechá reagovat 150 mg (0,186 mmol) 1, l-dimethylethylesteru /6R-/6o<, 7/l( S)^x//-3-///3,4-bis(acetyloxy) benzoy l/oxy/methy 1-7-//об-//( 4-ethy 1-2,3-dioxo-l-piperazinyl) karbony 1/amino/-feny lacetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z přikladu 21) v 5 ml methylenchloridu a 500 ^ul anisolu s 5 ml trifluoroctové kyseliny. Po ukončení reakce ee směs míchá se směsí ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli31

CS 271 490 B2 čitanu sodného a methanolu v poměru 1 : 1 : 1. Po chromatografickém čištění za použití reversní fáze (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) se získá 68 mg (53 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid):

1,01 (t, □ - 8 Hz) 3H (Net), 3,14, 3,39 (dd, □ » 18 Hz) 2H (CH₂S), 3,30 - 3,60 (m) 4H (NEt), 1/2 NCH₂CH₂N), 3,85 (m) 2H (1/2 NCH^HgN), 4,80. 5,08 (dd, □ » 12 Hz) 2H (CH₂0), 4,83 (d, □ - 6 Hz) 1H (C6), 5,48 (m) 1H (C7), 5,61 (d, □ « 8 Hz) 1H (NCHCPh), 6,69 (d, □ « 8 Hz) 1H (Ar), 7,16 - 7,41 (m) 7H (Ar), 9,33 (široký) 1H (NH), 9,78 (d, □ 8 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 3300, 1762, 1712, 1680. 1603.

Hmotové spektrum: m/z 690 (Μ + H).

UV spektrum (ethanol) : Λ_max 263 nm (<£ 17 900).

HRMS (Μ + H) pro °3ο^Η29^Ν5°11θ^Νβ vypočteno 690,1482 nalezeno 690,1517

Příklad 24

Příprava monosodné soli /6R-/6*, 7/?(Z)//-3-///3,4-bis(acetyloxy) benzoyl/oxy-methyl/-7-///2-amino-4-thiazolyl//(2-amino-2-oxoethoxy)imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny

Podle postupu a za podmínek, které jsou popsány v příkladu 10, ae nechá reagovat 200 mg (0,272 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6<X, 7/f(Z)//-3-///3,4-bie(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-7-///2-amino-4-thiazolyl//(2-amino-2-oxoathoxy)imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 18) ve 4 ml methylenchloridu a 400 ^ul anisolu 8 4 ml trifluoroctové kyseliny, přičemž se reakční směs míchá po dobu 6 hodin. Po čištění chromatografií s reversní fázi (O až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 40 mg (21 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perduterovaný dimethylsulfoxid):

2,28 (β) 3H (OAc), 2,29 (s) 3H (OAc), 3,57 (d, □ . 18 Hz) 1H (1/2 CH₂S, 1/2 CH₂S zastíněna HOD), 3,99 (β) 2H (CH₂0N), 4,94, 5,27 (dd, □ « 12 Η) 2H (CH₂0C0), 5,01 (d, □ 6 Hz) 1H (C6), 5,60 (dd, □ « 6 Hz, □ « 10 Hz) 1H (C7), 6,84 (s) 1H (thiazol), 7,10 (s) 2H (NH₂), 7,28 2H (NHJ, 7,11 (d, □ · 8 Hz) 1H (Ar), 7,84 (e) 1H (Ar), 7.89 (d, □ » 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3440, 1768, 1710, 1710, 1678, 1610.

Hmotové spektrum: m/z 699 (M ♦ H).

UV epektrum (voda);^_max ²³⁴ nm 26 260).

HRMS (M + H) pro ^C26^H26^NaN6°12^S2 vypočteno 699,0791 nalezeno 699,0822.

Příklad 25

Příprava (4-nitrofenly)methylesteru (6R-cis)-3-//(aminokarbonyl)oxy/methyl/-7-methoxy-8-oxo-7-(2-thienylacetyl)amino-5-thia-1-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxy!ové kyseliny

К 3,75 g (8,30 mmol) p-nitrobenzylbromidu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu

CS 271 490 B2 se přidá 3,75 g (8,30 mmol) sodné soli (6R-cis)-3-//(aminokarbonyl)oxy/methyl/-7-methoxy-a-oxo-7-/(2-thlenylácetyl)aml.no/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny a 30 minut a poté ее к ní přidá 100 ml ethylacetátu. Získaný roztok se promyje solankou, vyauěí se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odetrani za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na eilikagelu za použiti směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:1a poté 2 : 1 jako elučního činidla. Zlekaný produkt ae nechá vykryetalovat ze eměei acetátu a n-hexanu, přičemž ее zláká 3,4 g (72 % teorie) produktu.

NMR spektrum (deutorochloroform) :

3,31, 3,49 (dd, 3 - 18 Hz) 2H (CHgS), 3,44 (a) 3H (0CH₃), 3,79 (x) 2H (CHgCON), 4,67 (široký) 2H (NH₂), 4,82, 5,12 (dd, 3-14 Hz) 2H (CH,>0), 5,03 (e) 1H (C6) , 5,31, 5,60 (dd, 0-14 Hz) 2H (CH^r), 6,44 (s) 1H (NH), 6,99 (m) 2H (thiofen), 7,25 (m) 1H (thiofen), 7,56 (d, 3 - 8 Hz) 2H (Ar) 8,19 (d, 3 - 8 Hz) 2H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr) : 3465, 3335, 1785, 1728, 1698, 1522, 1348·

Přiklad 26

Příprava (4-nltrofenyl)methyleateru (6R)-3-)jodmethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-/(2-thienylacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К 3,0 g (5,33 mmol) (4-nitrofenyl)methylesteru (6R-cis)-3-//(aminokarbonyl)oxy/methyl/-7-methoxy-8-oxo-7-/(2-thienylacetyl)amino/-5-thla-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 25) v 75 ml methylenchlorídu ae pří teplotě místnosti přidá 1,40 ml (10,3 mmol) trimethylsilyljodidu. Reakční směs ae míchá po dobu 30 minut a potom se promyje vodným roztokem hydrogenuhllčltanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým· Rozpouštědlo ae odpaří ze sníženého tlaku a zbytek se chromátograficky čistí na eilikagelu za použití smšsi ethylacetátu o n-hexanu v poměru 2 : 3 jako elučního činidla. Získá ae 2,88 g (86 % teorie) světle žluté pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform):

3,45, 3,60 (dd, 3-16 Hz) 2H (CHgS), 3,49 (s) 3H (0CH₃), 3,94 (β) 2H (CH₂C0N),

4,36, 4,50 (dd, 3 - 8 Hz) 2H (CH₂3), 5,07 (s) 1H (C6), 5,36, 5,46 (dd, 3-16 Hz) 2H (CHgAr), 8,46 (β) 1H (NH), 7,05 (m) 2H (thiofen), 7,30 (m) 1H (thiofen), 7,65 (d, 3 · 8 Hz) 2H (Ar), 8,27 (d, 3 - 8 Hz) 2H (Ar).

Příklad 27

Příprava (4-nitrofenylJmethyleeteru (6R-cis)-3-///3,4-bia(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-7-methoxy-8*oxo-7-/(2-thienylacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny

К 1,90 g (3,02 mmol) (4-nitrofenyl)methyleeteru (6R-cis)-3-(jodmethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-/(2-thienylacatyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 26) v 15 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě O °C přidá najednou 0,78 g (3,00 mmol) sodné soli 3,4-diecetoxybenzoové kyseliny· Reakční roztok se míchá po dobu 30 minut a potom ее к němu přidá 100 ml ethylacetátu· Výsledný roztok se promyje solankou (3 x 50 ml), vysuší ae síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým Čištěním za použiti směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 1,30 g (58 % teorie) směsi 42 аДЗ-iaomerů. Tento produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchlorídu při teplotě О °C а к roztoku se přidá 400 mg (2,32 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (najednou). Směs ae míchá 2 hodiny při teplotě O °C, potom ae promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu eodného, vysuší se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo ae odstraní za sníženého tlaku. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 5:2 ее zieká 870 mg (66 % teorie) eulfoxidu ve

CS 271 490 B2 formě jednotného leomeru. Matečný louh ee chromatografuje na eilikagelu za použiti eměei ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:1 jako elučního činidla, přičemž ee zieká 320 mg (24 % teorie) isomerního sulfoxidu. Spojené sulfoxidy (1,19 g, tj. 90 % teorie) 9Θ redukuji rozpuštěním v 5 ml absolutního dimethylformamidu při teplotě -20 °C a přidáním 0,34 ml bromidu foeforítého a následujícím mícháním po dobu 1 hodiny. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaků a následujícím chromatografováním na eilikagelu za použiti eměei ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1:1 ee získá 967 mg (83 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (deuterochloroform) :

2,29 (β) 6H (20Ac), 3,33, 3,64 (dd, 0-18 Hz) 2H (CH₂S), 3,44 (s) 3H (0CH₃), 3,08 (β) (CH₂C0N), 4,98 (d, □ « 12 Hz) 1H (1/2 CH₂0), 6,04 (a) 1H (C6) , 5,34 (m) 3H (1/2 CH₂0, CH₂), 6,40 (s) 1H (NH), 6,99 (m) 2H (thiofen), 7,24 (m) 2H (thiofen, Ar), 7,64 (d, □ 8 Η) 1H (Ar), 7,78 (β) 1H (Ar), 0,07 (d, □ 0 Hz) 1H (Ar), 0,16 (d, □ · 8 Hz) 1H (Ar).

1б spektrum (technika KBr): 3325, 1775, 1722, 1700,.1520, 1348.

Hmotové spektrum: m/z 740 (Μ * H).

Příklad 28

Příprava monosodné soli (6R-cis)-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/msthyl-7-methoxy-8-oxo-7-/(2-thlenylácetyl)amino/-5-thia-l-azabicyl<lo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К roztoku 100 mg (0,135 mmol) (4-nitrofenyl)methyleeteru (6R-ci8)-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-7-methoxy-8-oxo-7-/(2-thienylacetyl)amino/-6-thia-l-azabicyklo/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 mg 5% platiny na uhlí. Směs ee hydrogenuje při 0,35 MPa po dobu 48 hodin. Za účelem odstranění katalyzátoru ee směs zfiltruje a rozpouštědlo ee odpaří za sníženého tlaku. Odparek ее vyjme 3 ml ethylacetátu a 3 ml 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok ee důkladně míchá po dobu 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a chromatografuje ee (reversní fáze, O až 30 % acetonitrilu ve vodě). Po lyofilizaci příslušných frakcí se získá 45 mg (53 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

2,32 (s) 6H (20Ac), 3,19, 3,59 (dd, □ · 18 Hz) 2H (CH₂S), 3,49 (e) 3H (OCH₃), 3,79,

3,89 (dd, O 16 Hz) 2H (CH₂C0), 4,98, 5,17 (dd, □ · 14 Hz) 2H (CH₂0), 5,00 (а) 1H (C6), 6,96 (m) 2H (thuofen), 7,38 (m) 1H (thiofen), 7,45 (d, □ - 8 Hz) 1H (Ar), 8,84 (s) 1H (Ar), 8,91 (d, □ 8 Hz) 1H (Ar), 9,41 (в) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1770, 1618, 1612.

Hmotové spektrum: m/z 872 (M ♦ H).

UV spektrum (ethanol): Λ_mex 236 nm (<^· 16 620)

HRMS (M 4 H) pro C_2SH₂₄NaN₂0_]L1S2 vypočteno 627,0719 nalezeno 627,0676.

CS 271 490 82

Přiklad 29

Příprava monoeodné aoli (6R-cio)-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-7-mothoxy-0-oxo-7-/(tIH snylaoatyl)amino/-a-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny

К roztoku 65 mg (0,104 mmol) sodné soli (6R-cie)-3-///3,4-bie(acetyloxy)banzoyl/oxy/methyl/-7-methoxy-B-oxo-7-/(2-thianylacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 28) ve 4 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného sa přidá 1 ml methanolu. Reakční roztok se míchá při teploté místnosti po dobu 1 hodiny. Methanol ee odstraní za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se chromatografuje (reversní fáze, O až 20 % acetonitrilu ve vodě). Po lyofilizaci odpovídajících frakcí se získá 52 mg (92 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

3,11 (dd, 3-18 Hz) 1H (1/2 CH₂S, druhá polovina zastíněna HOD), 3,37 (s) 3H (0CH₃), 3,78 (dd, 3 » 16 Hz) 2H (CH₂C0), 4,83, 5,01 (dd, 3 « 12 Hz, 2h (CH₂0)), 4,98 (s) 1H (C6), 5,40 (ěiroký) ЗН (20H NH), 6,38, 6,95 (m) 1H (Ar), (m) 2H (thiofen), 7,11 (s) 1H (Ar), d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 7,36 (m) 1H (thiofen).

IČ spektrum (technika KBr): 1762, 1675, 1610.

Hmotové spektrum: m/z 543 (Μ * H). '

UV spektrum (ethanol):Я_max 222 nm (£« 15 960)

Amax ^{255 nm} <^č “ ^{10 280}>

HRMS (M ♦ H) pro ^c ₂2^H20^N2°9^S2^Na vypočteno 543,0508 nalezeno 543,0506

Přiklad 30

Příprava 1,l-dimethylethylesteru /6R-6ď, 7/f(Z)//-3-//(3,4-bÍ8(acetyloxy)benzoyl)thio/methyl/-8-oxo-7-///2-/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxyimino)acetyl/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podlá postupu a za podmínek, které se popisují v příkladu 4 se 61 mg (0,220 mmol) monosodné soli 3,4-bis~(acatyloxy)banzankarbothiové kyseliny ve 2 ml absolutního dimethylformamidu přidá к 171 mg (0,208 mmol) 1,l-dimethylethyleeteru /6R-/6<X, 7/J(Z))/-3-(jodmethyl)-7-//2-(methoxyimino)-2-/2-(tritylamino)-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8*oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá 3 hodiny a po chromatografováni na eilíkagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 se získá 112 mg (57 % teorie) krémově zbarvené pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform) :

1,54 (s) 9H (t-bu), 2,31 (s) 6H (2 OAc), 2,32, 2,62 (dd, 0-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,05, 4,30 (dd, 0-10 Hz) 2H (CHgSCO), 5,02 (d, 3 · 6 Hz) 1H (C6), 5,90 (dd, 3 6 Hz, 3» 10 Hz) 1H (C7), 6,68 (d, 3-10 Hz) 1H (NH), 6,70 (s) 1H (thiazol), 6,99 (ěiroký в) 1H (NH), 7,26 (s) 16H (CPh₃, Ar), 7,81 (а) 1H (Ar), 7,86 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 178, 1715, 1665.

UV spektrum (ethanol) : λ _max 214 nm (£ 36 000)

Ашах ²⁶⁷ ™ ^{29 750}>

Hmotové spektrum: m/z 948 (Μ * H).

CS 271 490 B2

Příklad 31

Příprava monoeodné eoli /6R-/6*, 7/l(Z)//-7-//(2-amino-4-thíazolyl)(msthoxyimíno)acetyl/amino/-3-///(3,4-bis-(acetyloxy)benzoyl/thio/msthyl/-8-oxo-5-thia-l-azabícyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které jaou popsány v příkladu 10, ss nechá reagovat 208 mg (0,219 mmol) 1,l-dímethylsthylesteru /6R-/6<X, 74(Z)//-3-//(3,4-bís(acetyloxy)benzoyl)thío/methyl/-B-oxo-7-///2-/(trifsnylmethy1)amino/-4-thiazolyl/(methoxyimino)асеty1/amino/-5-thia-l-azablcyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyselina (přiklad 30) ve 4 ml methylenchloridu a 500 ^ul anisolu se 4 ml trifluoroctové kyseliny, reakční směs se míchá po dobu 5 hodin a poté se zpracuje způsobem popsaným v příklady 31, Po čištěni chromatografii 8 reversní fází (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) ae získá 77 mg (52 % teorie) bílého prášku·

NMR spektrum (deuterovaná voda):

2,40 (e) SH (2 OAc), 3,39, 3,73 (dd, 3 IQ Hz) 2H (CHgS), ,01 (s) 3H (OCH_g), 3,96,

4,39 (dd, 3 · 14 Hz) 2H (CHgSCO), 5,21 (d, 3 · 6 Hz) 1H (C6), 5,81 (d, 3 » 6 Hz) 1H (C7), 7,03 (а) 1H (thiazol), 7,45 (d, 3 8 Hz) 1H (Ar), 7,89 (s) 1H (Ar), 8,98 (s) 1H (Ar), 8,98 (а) 1H (Ar)·

UV 8pektrum (voda):A_max 237 nm (í 20 200)

Лжах ²⁷⁵ · ^{17 00}°)

Hmotové apektrum: m/z 672 (M + H). .

Příklad 32

Příprava 1,1-dímethylethyleateru /6R-/60C, 7/ř(Z)//-3-///(3,4-bie(acetyloxy)-2,5-dichlorbenzoy1)oxy/methy1/-7-//(methoxyímino)/(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl/acstyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabícyklo/4,2,O/okt-2-an-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které aa popisují v příkladu 4, se nechá reagovat 87 mg (0,264 mmol) sodné solí 3,4-bls(aoetyloxy)-2,B-diohlorbenzoové kyseliny ve 2 ml dimethylformamídu а 208 mg (0,253 mmol) 1,l-dimathylothyleatoru (6R-/6*, 7/ř(Z)//-3-( jodmethyl)-7-//2-(methoxyimino)-2-/2-(tritylamlno)-4»thiazolyl/-aoetyl/amino/8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okř-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu, reakční směs so míchá po dobu 4 hodin a po chromatograflokám čištěni na sloupoi slllkagolu ze použiti omšel malhyianohler líhl a methanolu v poměru U ι 1 Jako ehirtiUhii činidla aa <Iaká 1/n mg ( /<> teorie) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (deuterochloroform)t

1,50 (а) 9H (t-bu), 2,36 (а) 6H (2 OAc), 2,36, 2,60 (dd, 3-18 Hz) 2H (CHgS), 4,03 (а) 3H (0CH₃), 5,01 (m) 2H (1/2 CHgO, C6), 5,38 (d, 3 » 14 Hz) 1H (1/2 CHgO), 5,92 (dd, 3 · 6 Hz, 3 10 Hz) 1H (C7), 6,68 (m) 2H (NH, thiazol), 7,12 (β) 15H (CPh₃), 7,81 (а) 1H (Ar)·

Přiklad 33

Příprava monoeodné aoli /6R-/60Í, 7/J(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(msthoxyimino)acetyl/amino/-3-///(3,4-bi8(acetyloxy)-2,5-dichlorbenzoyl)/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 146 mg (0,146 mmol) 1,l-dimethylethyleeteru /6R-/6ď, 7/J(Z)//-3-///3,4-bl8(acG~ tyloxy)-2,5-dichlorbenzoyl/oxy/methyl/-7-//(methoxyimino)/2-/(trifenylmethyl)amino-4-thiazolyl/amíno/-8-oxo-5-thía-l-azabioyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (přiklad 32) v 4,6 ml 70% vodného roztoku kyseliny mravenčí se míchá 3 hodiny při teplotě

CS 271 490 82 místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití methylenchloridu obaahujícího O až 100 % ethylacetátu jako elučního činidla), přičemž se získá 80,7 mg (72 % teorie) detrityloveného produktu. Roztok 39 mg (0,051 mmol) tohoto produktu v 1,4 ml methylenchloridu a 100 ^ul anisolu sa ochladí na O °C a přidá ее к němu 1,2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční srnče se míchá 6,5 hodiny při teplotě O °C a rozpouštědlo sa odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek sa rozpustí v 1 ml acetonu a za mícháni ae přidá к 50 ml n-hexanu. Vyloučená sraženina aa odfiltruje a rozpustí se v 0,5 ml ethylacetátu а к tomuto roztoku ae přidá 0,9 mg (0,054 mmol) 2-ethylnatrium-n-hexanoátu. Sraženina ee oddělí a vysuší se, přičemž se získá 7 mg (19 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

2,30 (а) 6H (2 OAc), 3,30, 3,60 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 3,82 (s) 3H (0CH₃), 4,80 (d, 3 12 Hz) 1H (1/2 CH₂0), 5,06 (m) 2H (1/2 CHgO, C6), 5,66 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C7), 6,84 (а) 1H (thiazol), 7,91 (s) 1H (Ar).

Příklad 34

Příprava difenylmathyleeteru /(6R-trana)-3-/////3,4-bia(acetyloxy)fenyl/amino/karbonyl/ oxy/methy1/-7-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

К roztoku 160 mg (0,8 mmol) 3,4-bis-(acetyloxy)fenylíeokyanátu v 7 ml absolutního methylenchloridu se přidá 0,2 ml pyridinu, poté 198 mg (0,4 mmol) difenylmethylestaru (6R-trané)-3-/hydroxymethy1/-7-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny při teplotě místnosti a pod atomoaférou argonu. Reakční aměa ae míchá 5 hodin a poté ae rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem a organický roztok ae promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vyauěi aa bezvodým síranem sodným. Surový produkt ae chromatografuje na eilikagalu za použiti směsí ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 t 1 jako elučního činidla, přičemž ee zleká 260 mg (84 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform)t

1,48 (а) 9H (Jř-bu), 2,28 (e) 6H (2-OAc), 3,43, 3,64 (dd, 3 · 18 Hz) 2H (CH₂S), 4,84, 5,18 (dd, 3 · 12 Hz) 2H (CHgO), 4,96 (d, 3 · 6 Hz) 1H (C6), 5,68 (dd, 3 · 6 Hz, 3 10 Hz) 1H (C7), 5,23 (d, 3-10 Hz) 1H (NH), 6,62 (s), 1H (thiazol, Ar), 7,0 (а) 1H (CH Ar₂), 7,14 (а) 2H (Ar), 7,36 (m) 1H (Ar).

IC spektrum (technika KBr) : 3340, 1773, 1722, 1530, 700.

Příklad 35

Příprava monosodná soli /6R-/6<X, 7/J(2)//-3-/////3,4-bis(acetyloxy)fenyl/amino/karbonyl/ oxy/methyl/-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 233 mg (0,31 mmol) difenylmathyleeteru /(6R-trans)-3-/////3,4-bis(acetyloxy) f_enyl/-amino/karbonyl/oxy/methy1/-7-//(1,1-dimethylethoxy)-karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-pzabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karbonylové kyseliny z příkladu 34 v 5 ml absolutního 1,2-dichlorethanu sa ochladí na O °C v lázni tvořené směsi ledu a vody a poté ae к němu přidá 0,6 ml aniaolu a 4 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční eměe ee míchá 5 hodin při teplotě O °C a těkavé složky se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá bezvodý diethylether a vyloučená sraženina se odfiltruje. Pevná látka (130 mg) v 10 ml absolutního methylenchloridu a 0,1 ml triethylaminu ae.při teplotě O °C přidá к 106 mg (0,33 mmol) C-(methyl)oximu S-(2-benzothiazolyl)-(Z)-aminothio-4-thiazolglyoxylátu a 5 ml acetonu. Směs ae míchá 16 hodin pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. RozCS 271 490 B2 pouŠtědla ее odstraní za sníženého tlaku a zbytek ee přidá к 5 ml othylocotátu a 10 ml 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, Vodný roztok se čistí chromatografováním na Οχθ reversní fázi (O až 20 % acetonitrilu ve vodě), přičemž ee získá 39 mg (20 % teorie) žádaného produktu·

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid):

2,23 (s) 3H (OAc), 2,26 (s) 3H (OAc), 3,24, 3,50 (dd, O « 18 Hz) 2H (CHgS), 3,84 (s) 3H (0CH₃), 4,90, 4,98 (dd, O · 12 Hz) 2H (0CH₂), 5,0 (d, 3 · 6 Hz) 1H (C6),

5,60 (dd, 3 8 Hz, 3 10 Hz) 1H (C7), 6,78 (s) 1H (thiazol), 7,18 (d, 3 8 Hz) 1H (Sr), 7,32 (dd, 3 · 3 Hz, 3 8 Hz) 1H (Ar), 7,44 (d, 3 - 3 Hz 1H (Ar), 7,30 (široký d, 3 - 10 Hz), 1H (NH)·

IČ spektrum (technika KBr): 3330, 1762, 1672, 1732 (rameno), 1612.

Příklad 36

Příprava monoeodné aoli /6R-/6o(, 7/J(Z)//-3-/////3,4-bis(acetyloxy)fenyl/amino/karbonyl/ oxy/methyl/-7-///2-amino-/('2-amino-2-oxoethoxy/imino/-4-thiazolyl/-acetyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které ss popisují v příkladu 38 se nechá reagovat 233 mg (0,31 mmol) difenylmethyleeteru /(6R-trans)-3-/////3»4-bi8(acetyloxy)f6nyl/amino/karbonyl/ .oxy/methy1/-7-//(1,1-dimethylsthoxy)karbonyl/amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 34) v 5 ml absolutního 1,2-dichlorethanu a 0,6 ml anisolu sa 4 ml trifluoroctové kyseliny, načež se к reakční směsi přidá 87 mg (0,22 mmol) 0-(karbamoylmsthyl)oxidu S-(2-benzothiazolyl)-Z-aminothio-4-thiazolglyoxylátu. čištěním chromatografií e reversní fází Ο^θ (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) se získá 48 mg (23 % teorie) bílé pevné látky·

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid):

2,23 (e) 3H (OAc), 2,26 (s) 3H (OAc), 3,24, 3,52 (dd, 3 · 16 Hz) 2H (CH₂S), 4,42 (s) 2H (CH₂CON), 4,93 (s) 2H (0CH₂), 5,03 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C6), 5,64 (dd, 3 « 6 Hz, □ · 10 Hz) 1H (C7), 6,87 (s) 1H (thiazol), 7,17 (d, O 9 Hz) 1H (Ar), 7,32 (dd, « 3 Hz, 3 - 9 Hz) 1H (Ar), 7,35 (ěiroký в) 2H (NH₂), 7,42 (d, 3 · 3 Hz) 1H (Ar), 9,75 (d, 3-10 Hz) 1H (NH), 10,15 (široký β) 1H (NH) .

Přiklad 37

Příprava dimethyIethylssteru /(6R-trane)-3-///(3,4-bi6(acetyloxy)benzoyl)thio/methyl/-8-oxo-7-/(fsnoxyacetyl)amino-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle postupu a za podmínek, které se popisují v příkladu 4, se nechá reagovat 230 mg (0,832 mmol) sodné soli 3,4-bis(acetyloxy)bsnzenkarbothiové kyseliny v 5 ml diemthylformamidu s 411 mg (0,775 mmol) 1,l-dimethylethyleeteru /6R-/6*, 7/í(Z)//-3-jodmsthyl)-7-/(fenoxyacetyl)amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu, reakční směs se míchá 2,5 hodiny a po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 se získá 206 mg (40 % teorie) bílé pevné látky·

NMR (deuterochloroform):

1,44 (s) 9H (t-bu), 2,42 (s) 6H (2 OAc), 3,35, 3,61 (dd, 0-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,00,

4,29 (dd, 3-12 Hz) 2H (CHgSCO), 4,55 (s) 3H (OCH₃), 5,01 (d, 3 « 6 Hz) 1H (C6),

5,91 (dd, 3 6 Hz, 3 - 10 Hz) 1H (C7), 6,90 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar), 7,00 (m) 1H (Ar),

7,2, 7,3 (m) 3H (Ar), 7,79 (s) 1H (Ar), 7,86 (d, 3 - 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 3320, 1780, 1712» 1692, 1662·

UV spektrum (ethanol):A _max 248 nm (£ 17 000),

Amax ^{2X4 nm 1 8S}°)‘

CS 271 490 B2

Příklad 38

Příprava monohydrochloridu 1,l-dimethylsthylesteru (6R-trans)-7-amino-3-///3,4-bls(ac6tyloxy)benzoyl/thio/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podle poetupu a za podmínek, které ee popisují v příkladu 16 ee 147 mg (0,223 mmol)

1,l-dlmethylathylaeteru (6R-trans)-3-///(3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/thio-methyl/-8-oxo-7-/(fonoxyacaty1/amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-an-2-karboxylové kyseliny (z přikladu 37) v 0,7 ml methylenchloridu přidá к 27 ^ul (0,333 mmol) pyridinu a 61,7 mg (0,296 mmol) chloridu fosforečného. Ve formě bílého práěku se získá 70,5 mg (56 % teorie). NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

1,53 (s) 9H (J^-bu), 2,30 (s) 3H (OAc), 2,31 (s) 3H (OAc), 3,54, 3,83 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 3,96, 4,33 (dd, □ - 12 Hz) 2H (CHgSCO), 5,17 (d, O 6 Hz) 1H (C6). 5,22 (d, □ » 6 Hz) 1H (C7), 7,48 (d, □ я 8 Hz) 1H (Ar), 7,84 (s) 1H (Ar), 7,88 (d, □ » 8 Hz) 1H (Ar)·

IČ spektrum (technika KBr) : 1780, 1712, 1668.

UV spektrum (sthanol) : λ _max 277 nm (<£« 16 760).

Přiklad 39

Příprava monosodné aoli /6R-/60C, 7/? (Z)//-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl-7-///2-amino-4-thia2olyl//(2-amino-2-oxoethoxy)imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo /4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

Podle poetupu a za podmínek, které ee popisují v příkladu 20, se nechá reagovat

350 mg (0,477 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6<t, 7/?(Z)//-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-7-///2-amino-/(2-amino-2-oxoethoxy)ímino/-4-thiazolyl/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 5 ml methylenchloridu a 500 /U1 anieolu β 5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční aměe ee zpracuje obvyklým způsobem, ke zbytku se přidá athylacetát, methanol a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1 : 1 í 1. Po čištění chromatografií a reversní fází (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) se získá 165 ml (54 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (psrdeutsrovaný dimethyleulfoxid):

3,56 (d, □ · 18 Hz) 1H (1/2 CH₂S), 4,41 (s) 2H (CH₂), 4,89, 5,17 (dd, □ » 12 Hz)

2H (CH₂0C0), 5,05 (d, O » 6 Hz) 1H (C6), 5,64 (dd, □ · 6 Hz, □ · 10 Hz) 1H (C7),

6,77 (d, □ 8 Hz) 1H (Ar), 6,84 (s) 1H (thiazol), 7,12 (э) 1H (OH, 7,299(d, □ 8 Hz) 1H (Ar), 7,34 (s) 1H (Ar), 7,50 (e) 1H (OH), 9,75 (d, □ 8 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 1762, 1672, 1608

UV spektrum (voda) : ři _mQX 218 nm (€ 900),

Й _ 261 nm ( C · 14 360) .

г max '

HRMS (Ν + H) pro ^C22^H21^N6°10^S2^Na vypočteno 616,0614 nalezeno 616,0668.

Přiklad 40

1, l-dimethylethyleater /6R-/6 (X , 7/J(Z)//-3-///3,4-bie(acetyloxy)benzoyl/thio/methyl/-7-///(2-amino-2-oxo-ethoxy)imino/(2-amino-4-thiazolyl)acetyl/amino-8-oxo-5-thia-lazabicyklo/4,2,O/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny ‘

Postupem a 2a podmínek, které se popisují v přikladu 18, ss z 243 mg (0,434 mmol) monohydrochloridu 1,1-dimothyIethylesteru (6R-trans)-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/thio/ mothyl/-7-amino-8-oxo-6-thla-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 158 mg (0,400 mmol) 0-(karbamoylmathyl)oximu S-(2-benzothiazolyl)-Z-aminothio-4-thiazolylglyo

CS 271 490 B2 xylátu v 8 ml dimethylformamidu a 16 ml methylenchloridu získá 180 mg bílé pevně látky (po chromatografickěm čištění za použití methylenchloridu e obsahem O až 50 % methanolu jako elučního činidla.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,57 (s) 9H (b-bu), 2,31 (s) 6H (2 OAc), 3,39, 3,63 (dd, □ 18 Hz) 2H (CH₂S), 3,98, 4,36 (dd, Э 15 Hz) 2H (CH₂SC0), 5,07 (d, □ · 6 Hz) 1H (C6), 5,60 (široký) 2H (NH₂), 5,95 (dd, O 6 Hz, □ 10 Hz) 1H (C7), 6,85 (s) 1H (thiazol), 7,30 (d, □ · 8 Hz) 1H (Ar), 7,80 (d, □ 2 Hz) 1H (Ar), 7,88 (dd, □ 2 Hz, □ 8 Hz) 1H (Ar), 8,32 (široký) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 1778, 1710, 1672.

UV spektrum (ethanol):A_max 240 nm (č 20 750) д _max 278 nm (<C 17 300)

Hmotově spektrum: m/z 749 (M + H).

Příklad И1

Příprava monosodně eoli /6R-/6(X, 7/?(Z)//-7-///2-amino/(2-amino-2-oxoethoxy/imino-4-thlařolyl/Aoatyl/eMno/3-//(ÍMdihydroxyb9nsoyl) thU/mathyl/-0-oxo-5-thia-l-a?abicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které ee popisují v přikladu 20, ee nechá reagovat 305 mg (0,408 mmol) 1,1-dimethylethyleeteru /6R-/6X, 7/7(2)//-3-///3,4-bie(acetyloxy)benzoyl/thio/methy1-7-///(2-amíno-2-oxyethoxy)imíno/(2-amino-4-thiazolyl)acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo(4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (z příkladu 40) v 6 ml methylenchloridu a 600 /U1 anisolu s 13 ml trifluoroctové kyeeliny. Zbytek ee míchá se směsi ethylacetátu, methanolu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1 : 1 : 1. Po chromatografickěm Čištění za použiti chromatografie s reversní fází (O až 20 % acetonitrilu ve vodě) ee získá 200 mg bílé pevně látky

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

3,09, 3,51 (dd, 0-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,03, 4,18 (dd, □ » 12 Hz) 2H (CHgSCO), 4,41 (з) 2H (OCH₂), 5,00 (d, □ - 6 Hz) 1H (C6), 5,59 (dd, □ - 6 Hz, □ - 10 Hz) 1H (C7),

6,79 (d, □ 8 Hz) 1H (Ar), 6,83 (s) 1H (thiazol), 7,09 (а) 1H (OH), 7,30 (m) 6H (Ar, 2NH₂), 7,48 (s) 1H (OH), 9,73 (d, 0-10 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 1760, 1672, 1592, 1162, 1088.

UV spektrum (voda) : A_max 230 nm (£ 16 850),

Amax ^{282 12} 9°°)HRMS (M 4 H) pro C₂₂ ^H19^N6°9^S3^Na vypočteno 631,0375 nalezeno 631,0362.

Příklad 42

Příprava 1,1-dimathylethyleataru /6R-/6ď, 7/?(2)//-3-///3,4-bíe(acetyloxy)benzoyl/oxy/mothyl/-7-//(2-amino-4-thiazolyl)//2-(l,l-difnethylethoxy)-2-oxo-ethoxy/lmino/acetyl/afnino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylově kyeeliny

Postupem a za podmínek, která se popisují v přikladu 18, se z 1,20 g (2,37 mmol) monohydrochloridu 1,1-dimethýlethylesteru (6R-trans)-7-amino-3-///3,4-bie(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylově kyseliny 46 ml methylenchloridu a 1,0 g (222 mmol) l,l-dímethylethylesteru 2-///l-(2-amino-4CS 271 490 B2

-thiazolyl)-2-(b8nzothiazol-2-ylthio)-2-oxoethyl/imino/oxy/octové kyseliny ve 46 ml methylformamidu a 23 ml methylenchloridu po čtyřhodinové reakci za míchání a po chromatograf lekám Čištěni na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 získá 920 mg bílé pevné látky·

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,42 (s) 9H (Д-Ьи), 1,55 (β) 9H (t-bu), 2,31 (s) 6H (2 OAc), 3,41, 3,62 (dd, 3 18 Hz) 2H (CH₂S), 4,73, 4,77 (dd, 3-17 Hz) 2H (CH₂0C0Ar), 5,06, 5,39 (dd, 3 · 16 Hz) 2H (0CH₂C0), 5,09 (d, 3 - 7 Hz) 1H (06), 5,97 (dd, 3 7 Hz, 3 · 10 Hž) 1H (C7), 7,03 (s) 1H (thiazol), 7,29 (d, 3 « 8 Hz) 1H (Ar), 7,85 (d, 3 - 2 Hz) 1H (Ar), 7,95 (dd, 3 . 2 Hz, 3 » 8 Hz) 1H. (Ar), 8,63 (d, 3-10 Hz) 1H (NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1780, 1722, 1682.

UV spektrum (ethanol): A _fflax 236 nm (£ - 27 500)

Hmotové spektrum: m/z 790 (M 4 H) ·

Přiklad 43

Příprava dvojsodné soli /6R-/60G 7Z?(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)/(karboxymethoxy)imino/acetyl/amino/-3-//3,4-dihydroxybenzoyl)oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem a za podmínek, které se popisují v příkladu 20 se reakcí 920 mg (1,16 mmol) 1,l-dimethylethylesteru /6R-/6<ť, 7/J (Z)//-3-///3,4-bie(acetyloxy)benzoyl/oxy/methy 1/-7-//( 2-amino-4-t hiazolyl) //(2-( 1,1-dime thy let hoxy-2-oxoe thoxy /amino/асе ty 1/amino/-8-oxo-6-thia-l azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 24 ml mathylenchloridu a 2,3 ml anisolu 8 24 ml trifluoroctové kyseliny a následujícím mícháním zbytku se směsí ethylacetátu, methanolu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po chromatografickém Čištění za použití reversní fáze (O až 30 % acetonitrilu va vodě) získá 385 mg (62 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterovaná voda):

3,56 (dd, 3-18 Hz) 2H (CH₂S), 4,42 (s) 2H (CHgCOgNa), 4,67, 4,96 (dd, 3-15 Hz) 2H (CH₂0), 5,07 (d, 3 « 6 Hz) 1H (C6), 6,68 (d, 3 - 6 Hz) 1H (C7), 6,71 (d, 3 8 Hz) 1H (Ar) 6,87 (s) 1H (thiazol), 7,30 (m) 2H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 1755, 1650, 1602·

UV spektrum (voda):A_max 203 nm (ó - 17 600),

Ятах ²³¹ «η (í - 15 400), Amax ^{260 nm 9} θ⁰⁰)· Amax ^{302 nm 8 000)}‘

Přiklad 44

Příprava 1,l-dimsthýlathylesteru (6R-trans)-7-//(2-amino-4-thiazolyl)//l-(aminokarbonyl)-l-methylethoxy/imino/aoetyl/amlno/-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-6-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 542 mg (1,01 mmol) monohydrochloridu 1,l-dimethylethylesteru (6R-trans)-7-amino-3-///3,4-bis(acetyloxy)benzoyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 25 ml methylenchloridu se promyje dvakrát 25 ml směsí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky v poměru 1 : 4. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje ss. К filtrátu se přidá roztok 411 mg (1,00 mmol) 2,2-amlno-DC-/(2-amino-l,l-dim8thyl-2-oxoethoxy)imino/-4-thiazoloctové kyseliny, 136 mg (1,00 mmol) N-hydroxyben2otria2olu a 211 mg (1,00 mmol) dicyklohsxylkarbodiimldu ve 25 ml absolutního dimethylformamidu· Reakční roztok ee míchá 24 hodin a po

CS 271 490 B2 chromátografickém čištění na silikagelu se získá 320 mg (42 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (deuterochloroform):

1,50 (s) 6H (2 CH₃), 1,54 (в) 9H (t-bu), 3,42, 3,61 (dd, J = 18 Hz), 5,06 (m)

2H (1/2 CH₂O, C6) , 5,32 (d, J = 13 Hz)llH (1/2 CHgO), 5,90 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz)

1H (C7), 6,40 (široký s) 2H (NHg), 6,75 (s) 111 (thiazol), 7,28 (d, <J = 8 Hz)1П (Ar), 7,83 (d, J = 2 Hz) lil (Ar), 7,93 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz).

IČ spektrum (technika KBr): 1780, 1722, 1680,1532.

UV spektrum (ethanol): A_max 236 (£ = 29050).

Hmotové spektrum: m/z 761 (M + H).

Příklad 45

Příprava monosodné soli (6R-trans)-7-//(2-amino-4-thiazolyl)//l-(aminokarbonyl)-l-methylethoxy/imino/acetyl/amino/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl))oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

Postupem a za podmínek, které se popisují v příkladu 20, se nechá reagovat 320 mg (0,421 mmol) 1,l-dimethylethylesteru (6R-t.rans)-7-//(2-amino-4-thiazolyl)//1-(aminokarbonyl)-l-methylethoxy/imino/acetyl/amino/-3-///3 >4-bis(acetyloxy)benzoxyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-'thia-l-azabicyklo/4 > 2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 5 ml methylenchloridu a 500 /ul anisolu s 5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a ke zbytku se přidá směs ethylacetátu, methanolu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po chromatografickém Čištění za použití chromatografie s reversní fází (0 až 30 % acetonitrilu ve vodě) se získá 123 mg (45 % teorie) bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterovaná voda): ’

1,60 (s) 6H (2 CH₃), 3,53, 3,78 (dd, J = 18 Hz) 2H (CHgS), 4,93, 5,17 (dd, J =

Hz) 2И (CH₂O), 5,28 (d, J = 4 Hz) 1H (C6), 5,90 (d, J = 4 Hz) 1H (C7), 6,88 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar), 7,12 (s) 1H (thiazol), 7,50 (s) 1H (Ar), 7,55 (d, J = 8 Hz) 1H (Ar).

IČ spektrum (technika KBr): 1762, 1672, 1605.

UV spektrum (voda):A_max 218 nm (£ ^s 22 300).

HRMS (M + H) pro ^C24^H23^N6°12^S2^Na vypočteno 643,0947 nalezeno 643,0893·

Následující příklad blíže objasňuje farmaceutický přípravek, který obsahuje jako účinnou složku derivát cefalosporinu získaný postupem podle vynálezu.

Příklad A .

Příprava suchých ampulí pro intramuskulární aplikaci

Obvyklým způsobem se připraví lyofilizát 1 g monosodné soli /6R-(6o(, 7/ΐ(Ζ)/-3-//(3,4-dihydroxybenzoyl/oxy/mebhyl/-7-///2-amino-4-thiazolyl)/(2-amino-2-oxoethoxy)tmino/acetyl amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule. Sterilní vodní ampule obsahuje 10% propylenglykol. Před aplikací se к lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu.

CS 271 490 B2

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (14)

1. Způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I (I) ve kterém

X znamená skupinu -0C0-, -SCO-,-NHCO- nebo -OCONH-, znamená acylovou skupinu, která se používá к acylaci /?-laktamových antibiotik a která obsahuje až 21 atomů uhlíku, například skupinu vzorců ^H101-^CH2^C°N-CONH-CH-CO-

R_13O-O-N=C-COí kde ^101 ^znamená 5-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo atomy síry, a který je popřípadě substituován aminoskupinou, ^R120 ^znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a

R_]30 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována karboxyskupinou včetně karboxyskupinou ve formě soli, karbamoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku znamená skupinu obecného vzorce

CS 27 1 4 90 B2 nebo

CS 271 490 B2 přičemž ^R4’ ^R4' a ^znaraenadí nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu -ΟΟβ^θθ, kde ^200 ^znamen^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

А а В znamenají atomy halogenu, a, b, x, у a z znamenají nezávisle na sobě nulu a v tomto případě je v přílušné poloze kruhu přítomen atom vodíku, nebo znamenají číslo 1 s tím, že nejméně dva z indexů y, x a z znamenají vždy číslo 1 a m znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 8, jakož i farmaceuticky použitelných solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se z esteru obecného vzorce XIX (XIX) ve kterém

X, R^, R? a R-j mají shora uvedený význam a

R znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, která se používá v chemii cefalosporinů a která se může snadno odštěpit za mírných podmínek, například terč.butylovou skupinou, p-nitrobenzylovou skupinou nebo allylovou skupinou, odštěpí chránící skupina R, výhodně p-nitrobenzylová skupina R hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného, terc.butylová skupina reakcí s trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti ani sólu nebo allylová skupina transallylací katalyzovanou paladiem v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny, načež se popřípadě získaný produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo hydrátu soli.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0 nebo 1 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^, R^ * a R^,, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu -COCH^ a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém А а В znamenají chlor a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 3.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného

CS 271 490 B2 vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 4·

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -ОСО- a ostatní substituenty mají význam uvedený v' jednom z bodů 1 až 5·

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -SCO- a ostatní substituenty mají význam uvedený v Jednom z bodů 1 až 5«

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se bím. Že se jako výchozí látky používá odpovídající oloučcnlny ohnaného vzorná XIX za vzniku sloučenin obočného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -NHCO- a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 5.

9» Způeob podle Jednoho z bodů 1 už 9, vyznačující ae líni, že ae Jako v.yoliuzí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obočného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -OCONH- a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 5.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je acylová skupina představována skupinou vzorce a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 9.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená heteroaromatickou skupinu obecného vzorce R₁₀₁-CH₂-C0-, kde R₁₀₁ znamená 5-členný hetегоcyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo síry, který je popřípadě substituován aminoskupinou, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 9.

12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená //(4-subst.-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/amino/arylacetylovou skupinu obecného vzorce

CS 271 490 B2 ve kterém ^120 ^znaraeaa alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 9·

13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu obecného vzorce ^R130 - O- N- C-CO-, ^E101 kde ^R101 ^znamen^ 5~Členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a^znebo síry, který je popřípadě substituován aminoskupinou a znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována karboxyskupinou, včetně karboxyskupiny ve formě soli, karbamoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 9.

14. Způsob podle bodu 13, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, definovaných v bodě 13, přičemž acylová skupina R^Ol Představována skupinou vzorce a Rjjq znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

COP kde