NO814372L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater

Info

Publication number
NO814372L
NO814372L NO814372A NO814372A NO814372L NO 814372 L NO814372 L NO 814372L NO 814372 A NO814372 A NO 814372A NO 814372 A NO814372 A NO 814372A NO 814372 L NO814372 L NO 814372L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
alkyl
radicals
amino
formula
Prior art date
Application number
NO814372A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Henri Jung
Gareth Morse Davies
Original Assignee
Ici Pharma
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Pharma, Ici Plc filed Critical Ici Pharma
Publication of NO814372L publication Critical patent/NO814372L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår cefalosporin-derivater som
har antibakterielle egenskaper.
Den langt overveiende del av terapeutisk anvendelige antibiotika med penicillin- og cefalosporin-ringsystemer har et acylamino radikal i henholdsvis 63 og .73 stilling. En rekke andre substituenter i disse posisjoner er blitt undersøkt, men i det vesentlige har de resulterende forbindelser i beste fall bare hatt en svak antibakteriell virkning. Et unntak fra denne generalisering er amidinosubstituenten. Penicillin-derivater som har et substituert amidino radikal i 63 stilling (se f.eks.
U.K. patenter 1.314.566 og 1.406.732) har vist seg å ha brukbar antibakteriell aktivitet, og to sådanne forbindelser, mecillinam og pivmecillinam, er kommersielt tilgjengelige. De korresponderende cefalosporin-derivatene har imidlertid vist seg å ha forbausende lav antibakteriell virkning. Europeisk patentpublikasjon nr. 18595 beskriver en rekke cefalosporin-derivater med et 2- eller 4-pyridinioamino radikal i 7-stillingen.
Europeisk patentpublikasjon nr. 31708 beskriver en rekke cefalosporin-derivater med et 7-(imidazolin-2-yl)amino eller 7-(imidazol-2-yl)amino radikal. Foreliggende oppfinnelse representerer en fortsettelse av dette arbeid med et utvalg av substituerte imidazol-derivater.
I henhold til oppfinnelsen lanseres et cefalosporin-derivat med formel:
hvor
R er et hydrogenatom eller et metyl radikal;
R<1>er en av C-3 substituentene fra kjente antibakterielt virksomme cefalosporiner;
R 2 er en av C-4 substituentene fra kje'nte antibakterielt virksomme cefalosporiner; R 3er et hydrogenatom eller et 1-6C alkoksy eller 1-6C alkyltio radikal;
X 1 er et svovel eller oksygenatom, et CH_ radikal eller et
7 7
radikal med formel NR , hvor R er et hydrogenatom, et 1-6C alkyl, formyl eller benzyl radikal;
2 +8
X er et nitrogenatom eller et radikal med formel N-R ;
4 8
R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl, 1-6C alkanoyl, hydroksy., 1-6C alkoksy, amino, 1-6C alkanoylamino, 1-6C alkylamino,.1-6C aminoalkyl,
1- 6C hydroksyalkyl, 2-6C karboksyalkyl,"2-6C alkenyl, 3-6C alkoksyalkyl, 3-8C alkoksykarbonylalkyl, furylmetyl, fenyl, 7-11C fenylalkyl,
idet fenylringen i de to sistnevnte eventuelt er substituert med et halogenatom eller et metyl, metoksy, nitro,
hydroksy, amino, karboksy eller metoksykarbonyl radikal, 3-6C alkynyl, 3-6C alkadienyl eller 9-16C arylalk'enyl radikaler; R 5 og R 6, som kan være like eller forskjellige, er 1-6C haloalkyl, 1-6C azidoalkyl, 2-6C cyanoalkyl, 2-6C karboksyalkyl,
3- 8C alkoksykarbonylalkyl, 2-6C karbamoylalkyl, 3-8C.alkyl-karbamoylalkyl, 4-1OC dialkylkarbamoylalkyl, 2-6C (amino)-(karboksy)alkyl, 2-6C alkenyl, 2-6C nitroalkenyl, 8-15C arylalkenyl, 14-25C diarylalkenyl, 20-35C triarylalkenyl,1-6C alkyltio, 2-6C aminoalkyltio, 3-8C alkylaminoalkyltio, 4-12C dialkylaminoalkyltio, 2-6C aminoalkoksy, 3-8C alkylaminoalkoksy, 4- 12C dialkylaminoalkoksy, 6-1OC aryltio, 6-1OC aryloksy, 7-11C arylalkyl, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, 6-10C arylamino, 7-11C arylalkylamino, 12-20C diarylamino, 1-6C alkanoyl, 7-11C aroyl, 2-6C alkoksykarbonylamino, 7-11C aryloksykarbonylamino, 2-6C alkoksytiokarbonylamino, 7-11C aryloksy tiokarbonylamino , 2-6C alkoksytiokarbonylamino, 7-11C aryloksytiokarbonylamino, 1-6C alkanoylamino, 7-11C aroylamino,
2- 6C alkylureido, 7-11C arylureido, 3-8C hydroksyalkenyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-8C dialkylkarbamoyl, 5-1OC (dialkylaminoalkyl)karbamoyl, 7-11C arylkarbamoyl, tiokarbamoyl, 2-6C (alkyl)tiokarbamoyl, 3-8C (dialkyl)tiokarbamoyl, 7-11C (aryl)-tiokarbamoyl, 5-1OC (dialkylaminoalkyl)tiokarbamoyl, 2-6C alkoksyalkyl, 2-6C alkanoyloksyalkyl, 2-6C karbamoyloksyalkyl, 3- 8C alkylkarbamoyloksyalkyl, 4-12C dialkylkarbamoyloksyalkyl, 7-11C (aryl)(hydroksy)alkyl, 7-11C teryl)(amino)alkyl, 2-6C
alkanoylaminoalkyl, 3-8C haloalkanoylaminoalkyl, 8-15C aroyl-aminoalkyl, 2-6C ureidoalkyl, 3-8C (alkylureido)alkyl, 4-12C (dialkylureido)alkyl, 8-15C (arylureido)alkyl, guanidinoalkyl, 2-6C formimidoylaminoalkyl, 3-8C alkylimidoylaminoalkyl, 1-6C alkoksy, 2-6C formylalkyl, 2-1OC alkansulfonylaminoalkyl, 7-15C arensulf onylaminoalkyl, 2-6C, alkyl.. substituert i forskjellige' karbonatomer'med
to radikaler valgt fra hydroksy, nitro, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, 6-10C arylamino, 7-11C arylalkylamino, 7-15C (aryl)(alkyl)amino, 8-20C (arylalkyl)
(alkyl)amino, pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-metyl-, piperazin, morfolin, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 6-10C aryloksy, 6-1OC aryltio, 7-11C arylalkoksy og 7-11C arylalkyltio radikaler,
2-6C alkyl radikaler substituert i et karbonatom med et nitro,
amino, 1-6C alkylamino, 2-1OC dialkylamino, eller 1-6C alkanoylamino radikal og i et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra cyan, 2-6C alkoksykarbonyl og 1-6C alkanoyl radikaler,
radikaler med formel:
hvor Y er et oksygen- eller svovel-atom eller et CH_ radikal,
9
m er 1-6, q er 0-6, n er 0-2, p er 1-4, R er et 1-6C alkyl, 6-1 OC ary'1 eller 7-1 1C aralkyl radikal, R<10>er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 6-1OC aryl radikal, R 1 1er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 6-1OC aryl, 7-11C arylalkyl
1 2
eller heterocyklyl. radikal, R er et hydrogenatom eller et 1- 6C alkylradikal som eventuelt er substituert av et karboksy,
13
2- 6C alkoksykarbonyl, karbamoyl eller cyan radikal, R er et heterocyklyl radikal, R 1 4 er et hydroksy eller amino radikal, 15 1617 18
R er et pyridyl radikal, R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl eller
19 2 0
6-1OC aryl radikaler og R og R , som kan være'like eller forskjellige, er cyan, nitro, 2-6C alkoksykarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 1-6C alkanoyl eller 7-11C aroyl radikaler, eller R og R^ er heterocykliske radikaler som er knyttet (til imidazol-ringen) ved en direkte binding eller med en metylen eller tiometylen (SCH„) bro,
eller R<5>og R<6>er hydrogen eller halogenatomer eller 1-6C alkyl, cyan, hydroksy, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 1-6C aminoalkyl, 2-1OC alkylaminoalkyl, 3-15C dialkylaminoalkyl eller 1-6C hydroksyalkyl radikaler,
eller fenyl- radikaler som eventuelt er substituert med
1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og nitro,
amino, hydroksy, karboksy, cyan, 1-6C alkyl eller 2-6C alkoksykarbonyl radikaler,
eller R 5 og R 6 er 1-6C nitroalkyl, 4-8C alkadienyl, 4-8C alkenynyl, 3-1OC alkoksykarbonylaminoalkyl, 3-1OC alkyl-karbamoylalkyl, 4-15C dialkylkarbamoylalkyl, 8-15C aryl-karbamoylalkyl, 3-15C heterocyklylkarbonylaminoalkyl, 4-15C heterocyklylalkylkarbonylaminoalkyl, 3-1OC alkanoylkarbamoyl-oksyalkyl, 9-18C aroylkarbampyloksyalkyl, 4-15C heterocyklyl-karbonylkarbåmoyloksyalkyl, 8-18C arylkarbamoyloksyalkyl,
3-15C heterocyklyikarbamoyloksyalkyl, 3-1OC (haloalkylureido) alkyl, 8-18C (arylureido)alkyl, 3-15C (heterocyklylureido)alkyl, 3-1OC alkyl(tioureido) alkyl, 3-1OC haloalkyl(tioureido) - alkyl, 8-18C [aryl (tioureido)] alkyl, 3-15C [heterocyklyl(tioureido) ] alkyl, 1-amindcyanmetyl, 1-dimetylaminocyanmetyl eller N-trifluoracetyl-N-benzylaminometyl radikaler eller radikaler med-' formel:
1112
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger,• A er et 2-6C alkenylenradikal,R 21 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 6-1OC aryl eller 4-7C cykloalkyl radikal ogR<22>er et karboksy, karbamoyl, 2-6C alkoksykarbonyl eller toluen-p_-•sulfonyl radikal,
idet'når R5 eller R^ inneholder et aryl radikal, kan dette aryl radikal eventuelt være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomene og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyan, 1-6C alkyl, 2-6C alkoksykarbonyl,
sulfo, 1-6C alkoksy, 1-6C haloalkyl,'1-6C alkylsulfamoyl,
2-8C dialkylsulfamoyl og 2-8C dialkylamino radikaler,
og når R eller R^ inneholder et heterocyklisk radikal,
er dette radikal et 5- eller 6-ring aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyklisk radikal som inneholder 1,2,3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovelatomer, idet ringene, om mulig, eventuelt foreligger i form av N-oksydet og eventuelt er kondensert med en benzenring, og slike kondenserte benzenringer og/eller (hvor mulig) den heterocykliske ring eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogenatomene og 1-6C alkyl, hydroksy, 1-6C alkoksy, fenoksy, merkapto, 1-6C alkyltio, fenyltio, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-1OC dialkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, difenylkarbamoyl, nitro, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, fenylamino, 7-12C (fenyl)(alkyl)amino, difenylamino, karboksyamino, 2-6C (karboksy)(alkyl)amino, (karboksy)(fenyl)amino,
1-6C alkanoylamino, 2-1OC (alkanoyl)(alkyl)amino, benzoylamino, 8-14C(benzoyl)(alkyl)amino, cyan, fenyl, sulfamoyl, 1-6C alkylsulfamoyl, 2-1OC dialkylsulfamoyl, fenylsulfamoyl, 1-6C haloalkyl, 1-6C aminoalkyl, 2-8C alkylaminoalkyl, 3-12C dialkylaminoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 1-6C sulfoalkyl og okso-radikaler,
forutsatt at når X 1 er et svoyelatom, X 2 er et nitrogen-
® 8 8 3
atom eller N-R , hvor R er et hydrogenatom, R er et hydrogen-4
atom og R er et hydrogenatom eller et alkyl, alkanoyl, hydroksy, alkoksy, amino, alkanoylamino, alkylamino, fenyl eller fenylalkyl radikal, hvor de to sistnevnte eventuelt er substituert i
5 6
fenylringen med et metoksy radikal, kan R og R ikke begge være valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogenatomer og cyan, karboksy, alkoksykarbonylaminoålkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroksyalkyl og pyridyl radikaler og fenyl radikaler eventuelt.substituert med et eller to radikaler valgt fra halogenatomene og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyan, alkyl og alkoksykarbonyl radikaler,
og forutsatt at når R^ er et metyl radikal, er R^ et hydrogenatom og X et svovel- eller oksygen-atom;
og, når forbindelsen med formel I inneholder en fri
basisk eller sur gruppe, de farmasøytisk akseptable syre- eller
base-addisjonssaltene derav.
Det er underforstått at i den ovenfor angitte formel I og i det etterfølgende angir de illustrerte stereokjemiske forhold av cef-3-em kjernen med formel:
den absolutte konfigurasjon. Det er også underforstått at oppfinnelsen omfatter andre tautomere former, der hvor det er mulig, enn de plasseringer av dobbeltbindingene i imidazol-ringen i formel I som er vist. Det skal imidlertid bemerkes at A dobbeltbindings-posisjonen mellom R og R i formel I
er fastlåst. Det skal videre bemerkes at forbindelsen kan eksistere i form av et zwitterion når forbindelsen med formel I inneholder både et surt og et basisk sentrum.
Det karakteristiske trekk ved foreliggende oppfinnelse er naturen av 7p-substituenten på cefalosporin-kjernen. R 1 kan således være et hydrogen eller halogenatom (f.eks. et fluor, klor eller broma.tom) , et hydroksy- eller amino-radikal eller en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert 1-20C organisk gruppe.Illustrative verdier av R •i som 1-20C organisk gruppe er følgende: (a) 1-6C alkyl, benzyl eventuelt substituert med fluor eller metoksy, 1-6C haloalkyl, formyl, karboksy, 1-6C alkoksy, 1-6C. metyltio, 1-6C amino, fenylamino, benzylamino, 3-6C cyklo-alkylamino, cyan, 2-6C. alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 3-10C alkoksykarbonylalkyl, 2-6C alkoksykarbonylamino, 2-6C alkyl-tiokarbonylamino, piperidin, pyrrolidin, morfolin, 2-6C alkanoylamino, ureido, 2-6C alkylureido, 3-8C dialkylureido, 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, heterocyklyl- og hetero-cyklyltio-radikaler hvor den heterocykliske ring er en 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl som begge eventuelt kan være substituert i 5-posisjonen, et 1H-tetrazol-5-yl, eventuelt substituert i 1-posisjonen, eller et 1H-1,2,3-triazol-4-yl radikal, eventuelt substituerte 1- eller 5-posisjonen, hvor de eventuelle substituenter i hver av disse heterocykliske ringer kan være et 1-6C alkyl, 1-6C sulfoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 1-6C haloalkyl eller 3-6C alkyltioalkyl radikal eller et pyridazin-3-yl, oksazol-3-yl eller tiazol-3-yl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra 1-6C alkyl, 1-6C haloalkyl og 2-6C alkoksykarbonyl radikaler;
(b) radikaler med formel:
23 24
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 5-7C cykloalifatiske, 6-12C aryl, 7-10C arylalkyl, (f.eks. benzyl, 2-fenetyl), formyl, cyan, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, sulfo, 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, karbamoyl, nitro, 1-6C hydroksyalkyl, metylkarbamoyloksymetyl, benzylkarbamoyl-oksymetyl, 2-6C alkoksymetyl, 2-6C alkyltiometyl, 2-haloetoksy-metyl, cyklopentyloksymetyl, benzyloksymetyl eller 3-8C alkanoyl-oksyimetyl radikaler eller radikaler.med formel CH-SHet hvor Het er et 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl radikal, som begge eventuelt er substituert i 5-stilling med et metylradikal, et 1H-triazol-5-yl radikal eventuelt substituert i 1,-stillingen med et metyl radikal eller et 1H-1 ,2,3-triazol-4-yl radikal;
(c) radikaler med formel:
hvor R 2 5 er et cyan, karboksy eller 2-6C alkoksykarbonyl-radikal;
(d) radikaler med formel:
26 2 7 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl radikaler og e er 1-4; og (e) radikaler med formel Cr^Y hvor Y er et atom eller en gruppe som utgjør resten i et nukleofil eller et derivat av resten i et nukleofil, hvor nukleofilet eller dets derivat er:. A. 3-5C trialkylaminer; B. heterocykliske aminer med mer enn ett heteroatom, i det minste nitrogenhetéroatomet; C. pyridiner som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer, 1-6C alkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl, 2-1OC alkoksyalkyl, .3-1OC alkanoyloksymetyl, formyl, karbamoyl, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 1-6C alkoksy, 6-10C aryloksy, 7-11C aralkoksy, 1-6C alkyltio, 6-10C aryltio, 7-11C aralkyltio, cyan, hydroksy, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-1OC dialkylkarbamoyl, 2-6C (hydroksyalkyl)karbamoyl og 2-6C karbamoylalkyl radikaler; D. azid radikaler;
E. amino, 1-6C alkanoylamino og 7-11C aroylamino radikaler;
F. cyanid, pyrroler og substituerte pyrroler;
G. nukleofiler som gir R 1 med formel:
28 29
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogenatomer og cyan, 1-6C alkyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 8-20C mono- eller di-arylalkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 7-11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksyl radikaler, og fenyl radikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkylamino, nitro og amino radikaler, og R^^ er valgt fra hydrogen, 1-6C alkyl, 7-11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksyl radikaler, og fenyl radikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy og 1-6C alkylamino radikaler;
H. tiourea som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl, 6-1OC aryl, 5-7C alicyklisk eller etvheterocyklisk radikal, ditiokarbamater, tioamider substituert med et 1-6C alkyl eller 6-1OC aryl radikal eller tiosemikarbazider, tiosulfater, aryltiosyrer eller heterocykliske tiosyrer. med opptil 10 karbonatomer og ditiosyrer med formel:
3132 hvor R og R som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 2-6C hydroksyalkyl, 3-8C alkylaminoalkyl, 4-1OC dialkylaminoalkyl eller fenyl radikaler, 31 32 eller R og R er forenet under dannelse av en pyrrolidin, piperidin eller morfolin-ring eller en piperazin-ring som eventuelt er substituert i nitrogenatomet med et eller to (i kvaternær form) radikaler valgt fra 1-6C alkyl og 3-6C alkenyl radikaler; I. 3f3 orbindelser med formel R 33S(0) a,H, hvor d ér 0, 1 eller 2 og R er et 1-6C alkyl, 5-7C alicyklisk, 6-1OC aryl, eventuelt substituert med et karboksyradikal, eller et 7-11C arylalkyl radikal eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring (delvis eller helt umettet) inneholdende 1-4 nitrogenatomer og dessuten (om mulig) oksygen og/eller svovelatomer, hvor nitrogenatomene kan foreligge i ok.sydforixi, idet de heterocykliske ringer kan være kondensert' med andre heterocykliske ringer innenfor samme definisjon eller med en benzenring, idet den ovenfor nevnte aryl', arylalkyl, heterocykliske eller kondenserte benzenring eventuelt er substituert (om mulig) med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 1-6C haloalkyl, 6-1OC aryl, 2-6C alkenyl, 1-6C alkoksy, okso, hydroksy, merkapto, amino, karboksy, cyan, isotiocyanat, karbamoyl, sulfamoyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 3-6C alkenyloksykarbonyl, 8-12C aralkylkarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 2-6C hydroksyalkyl, 3-6C dihydroksy-alkyl, sulfoamino og 1-6C alkansulfonylamino radikaler og radikaler med formel B-R 34, hvor■B er en 2-8C rett eller for-grenet kjede, som kan være avbrutt av et svovel eller oksygen-34 atom eller av en NH eller 1-6C N-alkyl gruppe og R er et radikal valgt fra hydroksy, merkapto, cyan, 1-6C alkylamino, 2-6C dialkylamino, 2-6C alkanoylamino, karboksy, sulfo, karbamoyl, sulfamoyl, amidln, guanidin, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 2-6C dialkylkarbamoyl, 1-6C alkylsulfamoyl, 2-6C dialkylsulfamoyl, sulfamino, ureido, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 1-6C alkansulfonyl, 2-6C alkanoyl og 2-6C alkanoyloksy radikaler og radikaler med formel -S-R 3 5, hvor R35 er et 1-6C alkyl radikal eller en gruppe med formel B-R34, hvor B og R , har.de ovenfor angitte betydninger og radikaler
36 3 7 36 37
med formel NR R , hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra 1-6C alkyl radikaler, grupper med formel B-R<34>, hvor B og R<34>har de ovenfor angitte betydninger, 1- 6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl og 3-1OC dialkylkarbamoyl radikaler;
38 38
J. radikaler med formel R -0H, hvor R er et hydrogenatom, eller et 1-6C alkyl, 3-6C alkenyl, 3-6C alkynyl, 5-7C cykloalkyl, 6-12C cykloalkylalkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl eller furfuryl radikal, idet et hvert av disse kan være substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, og 1-6C alkyl, nitro, hydroksy, karboksy, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkokskarbonyl, 2- 6C alkanoyl, 1-6C alkansulfonyl, 1-6C alkoksysulfonyl, amino, 1-6C alkylamino og 2-6C alkanoylamino radikaler eller R 3 8 er et karbamoyl radikal;
39
K. radikaler med formel R -Q-COOH, hvor Q er en direkte binding, et oksygen eller- svovelatom eller et NH-radikal og
R
(i) et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl radikal som kan være avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller en NH-gruppe eller substituert med et cyan, karboksy, metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, hydroksy, karboksykarbonyl, halogen eller amino radikal; (ii) et 2-6C alkenyl radikal som kan være avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller en NH-gruppe; (iii) et fenyl, hydroksyfenyl, klorfenyl, fluorfenyl,- tolyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, metyltiofenyl, tienyl, pyridyl, cyklohéksyl, cyklopentyl, sydnonyl, naftyl eller etoksy-naftyl radikal; eller (iv) R 4 0 -(CH,,)^, hvor R 4 0 har verdien for R 3 9 angitt i (i) ovenfor og g er 1-4.
2
En spesiell verdi for R er et karboksy radikal, et
radikal med formel:
41- 42
hvor R er et hydrogenatom eller 1-6C alkyl radikal, R er-
43
et 1-6C alkyl radikal, R er et hydrogenatom eller et 1-6C' alkyl, 7-11C arylalkyl eller 2-6C alkoksykarbonyl radikal, t er 0 eller 1, R44 er et 1-6C alkyl., 6-1 OC aryl eller et 7-1 1C
4 5
aralkyl radikal, R er et hydrogenatom eller ett,to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer og nitro, cyan, 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy,' 1-6C alkyltio, 1-6C alkylsulf inyl, 1-6C alkan-sulf onyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkoksytiokarbonyl, 2-6C alkanoylamino, 6-10C aryl, 6-10C aryloksy, 6-10C aryltio, aryl-sulfinyl, 6-1OC arylsulfonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 7-11C aryl-tiokarbonyl og 7—11C aryloksytiokarbonyl radikaler, R 46er et
44 hydrogenatom eller en av de ovenfor angitte verdier for R og R 4 7 er et hydrogenatom eller ett, to eller tre radikaler valgt fra?halogenatomer og 1-6C alkyl og 1-6C alkoksy radikaler eller R 2er et tetrazol-5-yl radikal.
En spesiell verdi for R<3>er et hydrogenatom eller et metoksy eller metyltio radikal. En spesiell verdi for X 1 er et svovel eller oksygenatom, ■ et CH„-radikal eller et radikal med
7 7
formel NR , hvor R er et hydrogenatom, et metyl, formyl eller benzyl radikal.
En spesiell verdi for X 2 er et nitrogenatom eller et
@ 8
radikal med formel NR .
Spesielle verdier for R 4 og R 8, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller metyl, acetyl, hydroksy, metoksy, amino, acetylamino, metylamino, 2-aminoetyl, 2-hydroksy-etyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 3-karboksypropyl, allyl, metoksymetyl, metoksykarbonylmety1, t-butoksykarbonylmetyl, 3-(etoksy-karbonyl)propyl,•3-(t-butoksykarbonyl)propyl, furylmetyl, fenyl, benzyl, hvorav fenylringen i de to sistnevnte eventuelt er substituert med et fluor, klor eller brom-atom eller med et metyl, metoksy, nitro, hydroksy, amino, karboksy eller metoksykarbonyl radikal, og
propargyl, alkenyl eller 3-fenylallyl radikaler.
Spesielle verdier for R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er fluormetyl, klormetyl, brom-metyl, difluor-métyl, trifluormetyl, azidometyl, 3-azidopropyl, cyanmetyl, 2-cyanetyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, metylkarbamoylmetyl, dimetyl-karbamoylmetyl, 2-amino-2-karboksyet*yl, vinyl, allyl, 2-nitro- vinyl, 2-fenylvinyl, 1-fenylvinyl, 2-fenylallyl, 3-fenylallyl, 1,2-difenylvinyl, 2,2-difenylvinyl, 2,3-difenylallyl, 3,3- • difenylallyl, 1,2,2-trifenylvinyl, 2,3,3-trifenylallyl, metyltio, 2-aminoetyltio, 2-metylaminoetyltio, 2-dimetylamihoetyltio, 2-aminoetoksy, 2-metylaminoetoksy, 2-dimetylaminoetoksy, fenyltio, fenoksy, benzyl, amino,.metylamino, dimetylamino, fenylamino , benzylamino, difenylamino, formyl, acetyl, benzoyl, metoksykarbonylamino, fenoksykarbonylamino, metoksytiokarbonyl-amino, fenoksytiokarbonylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, 3-metylureido, 3.-f enylureido , 3-hydroksyprop-1-enyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, 2-dimetyl-aminoetylkarbamoyl, 3-dimetylaminopropylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, tiokarbamoyl, (metyl)tiokarbamoyl, (dimetyl)tiokarbamoyl , (fenyl)tiokarbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)tiokarbamoyl, metoksymetyl, 3-metoksypropyl, acetoksymetyl, 3-acetoksypropyl, karbamoyloksymetyl, metylkarbamoyloksymetyl, 3-(metylkarbamoyloksy)propyl, dimetylkarbamoyloksymetyl, (fenyl)-(hydroksy)metyl, (fenyl)(amino)metyl, acetylaminometyl, 2-acetyl-aminoetyl, 3-acetylaminopropyl, 2-trifluoracetylaminoetyl, 3-trifluoracetylaminopropyl, benzoylaminometyl, ureidometyl, 3-ureidopropyl, (3-metylureido)-metyl, 2-(3-metylureido)etyl, (3,3-dimetylureido)-metyl, (3-fenylureido)metyl, guanidino-metyl, formimidoylaminometyl, metylimidoylaminometyl, metoksy, formylmetyl,• metansulfonylaminometyl, 2-(metansulfonylamino)-etyl, 3-(metansulfonylamino)propyl eller benzensulfonylamino-metyl radikaler,
eller R"1 og R^ er etyl eller propyl radikaler som er substituert i forskjellige karbonatomer med to radikaler valgt fra hydroksy, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, fenylamino, benzylamino, (fenyl)(metyl)-amino, (benzyl)(metyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-metylpiperazino, morfolino, metoksy, metyltio, fenoksy, fenyltio, benzyloksy og benzyltio radikaler,
5 6
eller R og R er etyl eller propyl radikaler som er substituert i et karbonatom med et nitro, amino, metylamino, dimetylamino 'eller acetylamino radikal, og i et annet karbonatom med et metyl radikal som i seg selv er substituert med
to radikaler valgt fra cyan, metoksykarbonyl og.acetyl radikaler, eller
R<5>og R<6>er radikaler med formel II, III, IV, V, VI, VII
eller VIII gitt i patentkrav 1., hvor Y er et oksygen- eller svovel-atom eller et CH~-radikal, m er 1,2 eller 3, q er 0,1
9
eller 2, n er 0,1 eller 2, p er 1-4, R er et metyl, etyl, fenyl eller benzyl radikal, R11"1 er et hydrogenatom eller et metyl eller fenyl radikal, R, 11 er et hydrogenatom eller et metyl, fenyl, benzyl eller heterocyklisk radikal, R 1.- 2 er et hydrogenatom eller et metyl eller n-propyl radikal,- eventuelt substituert med et karboksy, metoksykarbonyl, karbamoyl eller
13 14
cyan radikal, R er et heterocyklisk radikal, R er hydroksy eller amino radikal, R 15 er et pyridyl radikal, R 16, R 17 ogR18 som kan.være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller
19 2 0
metyl eller fenyl radikaler, og R og R , som kan være like eller forskjellige, er cyan, nitro, metoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, acetyl eller benzoyl radikaler, eller R^ og R^ er heterocykliske radikaler som er bundet(til imidazol-ringen) ved en direkte binding eller med en metylen eller tiometylen (SCH-) bro, eller
R 5 og R<6>er hydrogen, fluor,, .klor eller bromatomer eller metyl, cyan, hydroksy, karboksy, metoksykarboftyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metyl-aminometyl, dimetylaminometyl, Ohydroksyrnety1, 2-hydroksyetyl eller pyridyl radikaler eller fenyl radikaler eventuelt substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra fluor, klor og bromatomer og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyan, metyl og metoksykarbonyl radikaler, eller
R~* og R^ er 2-nitroetyl, buta-1 ,4-dienyl, buta-1 -en-4-ynyl, 2-etoksykarbonylaminoetyl, 3-isobutoksykarbonylaminopropyl, 2-metylkarbamoyletyl, 2-dimetylkarbamoyletyl, 2-fenylkarbamoyl-etyl, 2-heterocyklylkarbonylaminoetyl, 3-heterocyklylkarbonyl-aminopropyl, 3-acetylkarbamoyloksypropyl, 3-benzoylkarbamoyl-oksypropyl, 3-heterocyklylkarbonylkarbamoyloksypropyl, 3-fenyl-karbamoyloksypropyl, 3-heterocyklylkarbamoyloksypropyl, 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)ureido]propyl,3-(3-fenylureido)propyl, 2-(3-heterocyklylureido)etyl, 2-[3-(metyl)tioureido]etyl, 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]propyl, 2-[3-(fenyl)tioureido]-etyl, 2-[3—(heterocyklyl)tioureido]etyl, 1-aminocyanometyl, 1-dimetylaminocyanometyl eller N-trifluoracetyl-N-benzylaminometyl radikaler eller radikaler med formel IX, X og XI gitt i 1112
krav 1, hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger,
B er et vinylen radikal, R 21er et hydrogenatom eller et metyl,
22
fenyl eller cykloheksyl radikal og R er et karboksy, karbamoyl, metoksykarbonyl eller toluen-p-sulfonyl radikal, idet når R<5>eller R<6>inneholder et fenyl radikal, dette fenyl radikal eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor og bromatomer- og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyan, metyl, metoksykarbonyl, sulfo, metoksy, trifluormetyl, metylsulfamoyl, dimetylsulfamoyl og dimetylamino radikaler,
og når R^ eller R<6>inneholder et heterocyklisk radikal, at radikalet er ehfuran, tiofen, pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol isoksazol, isotiazol, tiadiazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin eller piperazin ring, idet ringene, om mulig, eventuelt er i form av N-oksydet, og eventuelt er kondensert med en benzenring og en således kondensert benzenring og/eller (om mulig) heterocykliske ringer eventuelt er substituert med et eller to substituenter valgt fra fluor, klor og bromatomer og metyl, etyl, hydroksy, metoksy, fenoksy, merkapto, metyltio, fenyltio, karboksy, metoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, difenylkarbamoyl, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, fenylamino, (fenyl)(metyl)amino, difenylamino, karboksyamino, (karboksy)(metyl)amino, (karboksy)(fenyl)-amino, acetylamino, (acetyl)(metyl)amino, benzoylamino, (benzoyl)(metyl) amino, cyan, fenyl, sulfamoyl, metylsulfamoyl, dimetylsulfamoyl, fenylsulfamoyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-aminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, 2-karboksyetyl, 2-sulfo-etyl ,og okso radikaler,
forutsatt at når X 1 .er et svovelatom, X 2 ér et nitrogenatom
-fc 8 8 3
eller NR , hvor R er et hydrogenatom, R er et hydrogenatom og R 4 er et hydrogenatom eller et metyl, acetyl, hydroksy, metoksy, amino, acetylamino, metylamino, fenyl eller benzyl radikal, idet de to sistnevnte eventuelt er substituert i benzenringen med et metoksy radikal, R<5>og R<6>ikke begge kan være valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor og bromatomer og metyl, cyan, hydroksy, karboksy, metoksykarbonyl, aminometyl, 2-aminoetyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl og pyridyl radikaler og fenyl radikaler, eventuelt substituert med 1 eller 2 radikaler Valgt blant fluor, klor og
brom atomer og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyan, metyl og metoksykarbonyl radikaler.
En spesiell verdi for R 4 1 er et hydrogenatom eller et
metyl radikal.
En spesiell verdi for R 4 2 er et metyl, etyl, n-propyl,
i-propyl,' n-butyl eller t-butyl radikal.
En spesiell, verdi for R43 er et hydrogenatom eller et metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, s-butyl, benzyl eller metoksykarbonyl radikal.
4 4
En spesiell verdi for R er et hydrogenatom eller et metyl, etyl, fenyl eller benzyl radikal.
4 5
En spesiell verdi for R er et hydrogenatom eller en, to eller tre substituenter valgt fra klor og brom atomer og nitro, cyan, metyl, metoksy, metyltio, metansulf.inyl, metansulf onyl, metoksykarbonyl, metoksytiokarbonyl, acetylamino, fenyl, fenoksy, fenyltio, benzensulf in yl,. benzensulf onyl, f enoksykarbonyl, fenyltiokarbonyl og fenoksytiokarbonyl radikaler.
En spesiell verdi for R4- 6 er et hydrogenatom eller en. av de 4 5
nettopp nevnte verdier for R .
En spesiell verdi for R 4 7 er et hydrogenatom eller ett, to eller tre radikaler valgt fra klor og brom atomer og metyl og metoksy radikaler.
I det følgende skal angis 15 foretrukne trekk ved cefalosporin-derivatene med formel I.Når et hvilket som helst av disse trekk, enten alene eller i kombinasjon, kombineres med andre av de ovenfor angitte generelle trekk ved cefalosporin-derivatene med formel I, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser innenfor den ovenfor angitte generelle definisjon.
1 . X 1 er et svovelatom.
2
2. X er et nitrogenatom.
3. R 2 er et karboksy radikal eller en acetoksymetyl, pivaloyl-oksymetyl, acetylmetyl, etoksykarbonyloksymetyl eller ftalidyl-ester av dette.
'4. R<3>er et hydrogenatom.
4
R er et hydrogenatom.
6. R er-et hydrogenatom.
7. R 2 er et karboksy radikal.
8. R 1 er et radikal med formel CH2Y hvor Y skriver seg fra en oksygen nukleofil.
9. r"* er et radikal med formel CI^Y hvor Y skriver seg fra
en svovelnukleofil.
10. R og R er hydrogenatomer.
6 5 11. R er et hydrogenatom og R er et alkenyl, alkansulfonylaminoalkyl, cyanoalkyl, nitroalkyl, alkansulfinyl, alkansulfonyl alkylkarbamoyloksyalkyl, alkanoylaminoalkyl, haloalkanoylaminoalkyl, heterocyklylkarbonylaminoalkyl, heterocyklylalkylkarbonylaminoalkyl eller ureidoalkyl radikal. 6 5 12. R er et hydrogenatom og R er et alkenyl radikal (hvor dobbeltbindingen befinner seg på et annet sted enn 1-stillingen), alkansulfonylaminoalkyl, cyanalkyl, nitroalkyl, alkansulfinyl eller alkansulfonyl radikal. 13. R er et hydrogenatom og R er et allyl, 2-metansulfonyl-amihoetyl, 3-metansulfonylaminopropyl, cyanmetyl, 2-cyanetyl, 2- nitroetyl, 3-etansulfinylpropyl, 3-etansulfonylpropyl, 2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)etyl eller 2-etoksykarbonyl-2-formylaminoetyl radikal. 14. R er et hydrogen eller kloratom eller et metyl, hydroksymetyl, aminometyl, azidometyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, benzoyloksymetyl, acetylaminometyl, karbamoyloksymetyl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-(2-dimetylamino)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-sulfornetyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1 -(2,2,2-trifluoretyl)-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1- fenyl-1H-tetrazol-5-yl-tiometyl, 1-(2-metyltioety1)-1H-'tetrazol-5-yltiometyl, 1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 5-metyl- 1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 5-metyltio-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 5-merkapto-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 5-metyl-1,2,4-tiadiazol-3-yltiometyl, 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 1,2,3-tiadiazol-5-yltiometyl, 5-sulfometyl-1,3,4-oksadiazol-2-yltiometyl, 1H-1,2,3-triazol-4-yltiometyl, 5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-yltiometyl, 1H-1,2,4-triazol-3- yltiometyl2-metyl-2H-1 , 2 , 3-triazol-4-yltiometyl, 4-karboksymetyl-5-metyltiazol-2-yltiometyl, 4-(3-karboksypropyl)-5-metyltiazol-2-yltiometyl, 4,6-dimetylpyrimid-2-yltiometyl, 2- tiazolin-,2-yltiomety 1, benzoksazol-2-yltiometyl, benztiazol-2-yltiometyl, 2-karboksyf enyltiometiyl, (6-karboksymetyl-7-hydroksypyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-tiometyl, 4-metyl-6-hydroksy-5-oksodihydro-1,2,4-triazin-3-yltiometyl, 2-metyl-6-
hydroksy-5-oksodihydro-1 , 2 ,4-triazin-3-yltiometyl, pyrid[ 2,3-c]-imidazol-2-yltiometyl, pyrimid[4,5-c]imidazol-2-yltiometyl, 1-pyridiniometyl, (1-oksydo-2-pyridinio)-tiometyl, 4,4-dimetyl-1-piperaziniotiokarbonyltiometyl, tetrazol[4,5-b]pyridazin-6-yltiometyl, 8-aminotetrazol[4,5-b]pyridazin-6-yltiometyl, 4-(2-sulfoetyl)pyridiniometyl eller 6-hydroksypyridazin-3-yltio-metyl radikal.
1
15. R er et hydrogenatom.
Spesielle forbindelser i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. I det følgende er det angitt en gruppe foretrukne forbindelser: 7-(4-allylimidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl) tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 6.1);' 7-(4-allylimidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 6.2); 7-(4-allylimidazol-2-yl)amino-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 7) ;
7-(4-aliylimidazol-2-yl)amino-3-klorcef-3-em-4-karboksylsyre. (Eksempel 8.2);
7-(4-cyanmetylimidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 44); 7-(4-cyanmetylimidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 45) ; 7- [4-(2-cyanetyl)imidazol-2-y1]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 16); 7- [4-(2-metansulfonylaminoetyl)imidazol-2-yl ]amino-3(1 - metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre
(Eksempel 38)
7- [4-(3-metansulfonylaminopropyl)imidazol-2-yl] amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 23); 7- [4-(2-nitroetyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5- yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 27); 7- [4-(3-etansulfonylpropyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 50); 7-[4-(3-etansulfonylpropyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 51); 7- [4-(3-acetylaminopropyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 21);
3-acetoksyrnet<y>1-7-[4-(2-[2-aminotiazol-4-ylacetylamino]etyl)-imidazol-2-yl.]aminocef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 35) ; 7-[4-(2-amino-5-metyltiazol-4-ylmetyl)imidazol-2-yr]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre ■
(Eksempel 4 7) ;
3-C1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-7-[4-(3-ureidopropyl)-imidazol-2-yl]amlnocef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 81); 7- [4-(2-etoksykarbonyl-2-formylaminoetyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyleef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 85) ;
og de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
Et egnet syreaddisjonssalt av cefalosporin-derivatet i henhold til oppfinnelsen er f.eks. et salt dannet med. hydro-klor-, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, citron- eller maleinsyre. Et egnet baseaddisjonssalt er f.eks. et alkalimetallsalt (f. eks. et natrium eller kaliumsalt). , et jordalkalimetallsalt ( f. eks. et kalsium eller magnesiumsalt), eller et salt med et primært, sekundært eller tertiært organisk amin (f. eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin og N-N 1-dibenzyletylendiamin og andre aminer som er blitt benyttet til formålet).
Cefalosporin-derivatene med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erkarakterisertved: (a). for de forbindelser hvor R 2 er et karboksy radikal eller et heterocyklisk radikal med et surt proton, og hvor det eventuelt er et karboksy radikal i en annen del av molekylet, avspaltning av beskyttelsesgruppen i en tilsvarende forbindelse med en beskyttende gruppe, eller grupper, istedet for de sure hydrogenatomer. Nar R 2 er et karboksy radikal er difenylmetyl eller p-metoksybenzyl radikalet en spesielt egnet beskyttende gruppe. En slik beskyttelsesgruppe kan fjernes ved behandling med en sterk organisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre. En annen velegnet beskyttelsesgruppe er t-butyl gruppen. Denne gruppe kan fjernes ved behandling med en sterk organisk syre som tri-fluoreddik- eller maursyre. Prosessen kan foretas med et over-skudd av den organiske syre som fortynnings- eller løsnings-middel, eller "i nærvær av et ytterligere fortynnings- eller løsnings-middel som anisol eller toluen. Prosessen foretas fortrinnsvis ved romtemperatur eller derunder, og fortrinnsvis over et tidsrom på fra 5 minutter til 5 timer. Andre brukbare beskyttelsesgrupper er trimetylsilyl radikalet (fjernes med vann), benzyl og substituerte benzyl radikaler, f.eks. p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl. radikaler (fjernes ved hydrogenolyse') og ' 2 ,2 ,2-trikloretyl radikalet (fjernes med sink/eddiksyre).
(b) omsetning av en forbindelse med formel XXX:
med en forbindelse med formel XXXI: 48 '48 hvor R er et utskiftbart radikal. R er f.eks. et halogenatom, fortrinnsvis et fluor- eller klor-atom. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av minst en ekvivalent av en syre slik at forbindelsen med formel XXXI foreligger i.proton-isert form. Reaksjonen kan foretas i nærvær av et fortynnings-eller løsnings-middel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller blandinger av disse og kan aksellereres eller fullføres ved varmeanvendelse, f.eks. ved oppvarming til 85° eller til kokepunktet for løsningsmidlet. Forbindelsen med formel XXXI kan også med fordel fremstilles in situ ved forutgående omsetning av det korresponderende N-trifenylmetyl-derivat med toluen-p-sulfonsyre. Forbindelsen med formel XXX blir deretter tilsatt til>reaksjonsblandingen. (c) for de forbindelser hvor R1 er et radikal med formel CH„Y, omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R 1 er et radikal 48 48 med formel CH^-R , hvor R er et substituerbart radikal, med en forbindelse med formel Y-H. R 4 8»* er f.eks. et halogenatom eller et acetoksymetyl radikal. Reaksjonen kan foretas i et løsningsmiddel som acetonitril, i nærvær av bortrifluorid. Reaksjonen kan påskyndes eller fullføres ved varmeanvendelse, f.eks. ved oppvarming til 50°C. (d) for de forbindelser hvor X 2er et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse med formel XXXII:
hvor R 49 er et klor- eller brom-atom med en forbindelse med formel XXXIII:
eller en formell tautomer av denne. R 4 9 er fortrinnsvis et bromatom. Reaksjonen kan utføres i et fortynnings- eller løsnings-middel. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran som, om nødvendig, kan være tilsatt litt metanol for å oppnå oppløsning. Det kan være nødvendig å benytte et over-skudd av forbindelsen med formel XXXIII for å oppnå optimalt utbytte av produktet. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra -78° til romtemperatur, avhengig av utgangsmaterialenes natur, og kan i enkelte tilfelle også aksellereres ved oppvarming til .50° eller til kokepunktet for blandingen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon. (e) for de forbindelser hvor R 4ikke star for hydrogen, og X 2er et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse med formel XXX med en forbindelse med formel XXXIV:
50 4
hvor R har den betydning som er oppgitt for R ovenfor, unn--51
tatt hydrogenbetydningen, R er et substituerbart radikal og
9 51
Z er et anion. R er f.eks. et 1-6C alkoksy eller 1-6C alkyltio radikal som metoksy- eller metyltio-radikaler. Z er f.eks. et halogenidanion som et klorid, bromid eller jodid eller et metansulfonat eller toluen-p-sulfonat. Reaksjonen kan foretas i et løsningsmiddel som metanol, vann eller en vandig buffer. Den foretas fortrinnsvis ved romtemperatur.
(f) for de forbindelser hvor R 52er et hydrogenatom, erstatning av radikalet R med hydrogen i en forbindelse med formel XXXV:
52
hvor R er et hydroksy, metoksy eller metyltio radikal. Prosessen kan utføres med titantriklorid eller trimetylfosfit. Reaksjonen kan foretas i et løsningsmiddel som metanol, tetrahydrofuran eller metylenklorid og kan påskyndes eller full-føres ved oppvarming f.eks. til 40-50°.
Eller
4 (g) for de forbindelser hvor R er et alkyl, alkanoyl, karboksyalkyl, alkenyl, alkoksyalkyl,' alkoksykarbonylalkyl, furylmetyl,
fenylalkyl, alkynyl, alkadienyl eller arylalkenyl radikal, alkylering eller acylering av den korresponderende for-
4
bindelse hvor R er et hydrogenatom.
Når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fører til forbindelsen med formel I i form av en fri syre eller fri base, eller et zwitterion og et salt er ønsket, omsettes produktet med et farmasøytisk akseptabelt kation resp. anion. Fører prosessen til en forbindelse i form av et syreaddisjonssalt og zwitterionformen ønskes, kan forbindelsen i denne form omsettes med et lavmolekylært epoksyd som f.eks. epoksypropari.
Forbindelsen med formel XXXII , hvor X i er et oksygeriatom, et Cr^-radikal eller et radikal med formel NR 7 , hvor R 7er et hydrogenatom, et 1-6C- alkyl, formyl eller benzyl radikal, og når-R 3 er et alkoksy eller alktio radikal, X 1 også et svovel-atom, og, når R 2 er et karboksy radikal, er esterne (f.eks. difenylmetyl, t-butyl, trimetylsilyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretylesterne) av disse verdifulle mellomprodukter for fremstilling av mange av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Slike forbindelser, som utgjør en del av foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved formylering av forbindelsen med formel XXX eller en ester av denne, etterfulgt av omsetning av den resulterende formylaminoforbindelse med fosgen til det korresponderende isonitril. Denne forbindelse kan deretter halogeneres til forbindelsen med formel XXXII. Når R 2 er et karboksy radikal kan ytterligere beskyttelses- og deproteksjons-trinn være nødvendige.
Startmaterialet for prosess (a) kan fremstilles ved å benytte en av prosessene (b) til (g), hvori de sure radikaler foreligger i beskyttet form. Anvendelse av prosess (b) er illustrert i eksemplene 3, 4, 39, 40, 41, 42, 43, 78 og 83. Prosess (f) er illustrert i eksemplene 1 og 2.
Flere av utgangsmaterialene med formel XXX og XXXI for prosess (b) er beskrevet i Europeisk patentpublikasjon nr. 31708. Et stort antall utgangsmaterialer med formel XXX er også kjent innenfor cefalosporin-kjemien. Andre nye startmaterialer med formel XXXI kan fremstilles fra kjente forbindelser etter kjemiske standardreaksjoner. Når R 4 har andre betydninger enn et hydrogenatom eller et hydroksy eller amino radikal, kan startmaterialet med formel XXXI fremstilles ved direkte erstatning av hydrogenatomet, f.eks. som beskrevet i eksemplene 72-78 og 83.
5 6'
Når R eller R er forskjellig fra hydrogen, kan mange av utgangsmaterialene med .formel XXXI fremstilles fra anionet av 2-fluor-1-trifenylmetyl-imidazol (Europeisk patentpublikasjon : nr. 31708) etter kjemiske standardreaksjoner. Forbindelsen med formel XXXI, hvor R^ og R^ står for et bredt utvalg av radikaler, kan således fremstilles etter de metoder som er angitt i følgende tabell.
Som nevnt ovenfor, har cefalosporin-derivatene i henhold til oppfinnelsen antibakterielle egenskaper. De er derfor nyttige som antibakterielle midler, hvorav flere av dem har et bredt virkningsspektrum iri vitro mot standardlaboratorie-mikro-organismer, både Gram-negative og Gram-positive, som benyttes til aktivitetstesting mot patogene bakterier. Det antibakterielle spektrum og styrken av en forbindelse kan bestemmes i et standard testsystem.
De antibakterielle egenskaper av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan også påvises i konvensjonelle beskyttelses-tester hos mus.
Cefalosporin-derivater har generelt vist seg å være relativt ugiftige overfor varmblodige dyr, og denne generalisering holder for forbindelsene i henhold.til oppfinnelsen. En rekke forbindelser ble gitt til mus i betydelig høyere doser enn nødvendig for å gi beskyttelse mot bakterielle infeksjoner. De følgende forbindelser ble således gitt subkutant til mus i løpet av et døgn, i form av to enkle doser som begge var minst fem ganger 'den minimaldose som beskyttet 50% av dyrene mot infeksjon med Salmonella dublin (PD,-q): 7-(4-benzylimidazol-2-yl)amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 1) ;-7-[4-(2-trifluoracetylaminoetyl)imidazol-2-yl]amino-3(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 4.2);
7-(4-allylimidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-1Htetrazol-5-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 6.1);
7-[4-(3-metylkarbamoyloksypropyl)imidazol-2-yl]amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 9.2);
7-[4-(2-trifluoracetylaminoetyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 10);
7-[4-(2-cyanometyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 16); 7-[4-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]propyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (Eksempel 80);
Det ble herunder ikke registrert åpenbare toksiske symp-tomer eller bivirkninger som kunne føres tilbake til de administrerte forbindelser.
Resultatene som er oppgitt i den følgende tabell illustrerer den biologiske virkning av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Tabellen viser virkningen av de samme syv forbindelser som nettopp omtalt med mus som forsøksdyr. De følgende resultater ble oppnådd i et standard in vitro system med Jewell og Pearmain agar medium. Den antibakterielle virkning er angitt som minimum inhibitorisk konsentrasjon (MIC) bestemt ved agar-fortynningsteknikk med en inokuleringsmengde på ca. 105 CFU.
I henhold til et ytterligere trekk, oppnås ved foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som omfatter et cefalosporin-derivat i henhold til oppfinnelsen med et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer-materiale.
De farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles i en form som er egnet for oral, rektal eller parenteral administrering ved at de formuleres etter kjente metoder til tabletter, kapsler, vann- eller oljeløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, xdispergerbare pulvere, supposi-torier og s.terile injiserbare vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner.
I tillegg til cefalosporin-derivatene med formel I, kan
de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen også
inneholde eller gis sammen med et eller flere kjente medikamenter valgt blant andre klinisk anvendelige antibiotika (f.eks. andre3-laktamer eller aminoglykosider), inhibitorer for p-laktamase (f.eks. klavulansyre), midler mot blokkering av nyretubuli (f.eks. probenecid) og inhibitorer av metaboliserende enzymer (f.eks. inhibitorer av peptidaser, (f.eks. Z-2-acylamino-3-substituert propenoater).
En foretrukket farmasøytisk sammensetning i henhold til oppfinnelsen er en som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. et sterilt injekt inneholdende 1-10 vektprosent av cefalosporin-derivatet, eller en enkeltdose for oral administrering, f.eks. en tablett eller kapsel som inneholder mellom 100 mg og 1 g av cefalosporin-derivatet.
De farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen vil i alminnelighet bli benyttet i humanmedisinen til bekjempelse av infeksjoner forårsaket av bakterier, generelt på samme måte som cefalotin,.cefoxitin, cefradin og andre klinisk anvendte cefalosporin-derivater, under.hensyntagen til styrken av derivatet i henhold til oppfinnelsen i forhold til de kjente cefalosporiner. Hver pasient vil således få en daglig intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 0,5-50 g, fortrinnsvis 0,5-10 g cefalosporin-derivat fordelt på 1-4
doser pr dag gitt som bolus injeksjon. Alternativt kan den intravenøse dose gis som kontinuerlig infusjon over en viss tid. Alternativt gis hver pasient én daglig peroral dose som er tilnærmet lik en daglig parenteral dose. En foretrukket daglig peroral dose er 0,5-10 g cefalosporin-derivat som gis 1-4 ganger.
I de etterfølgende illustrerende eksempler er n.m.r. spektrene angitt i 6 relativt til tetrametylsilan ( 6 =0) som, indre standard, (s = singlett, d = dublett, t = triplett,
m = multippel, br = bred). Temperaturen er angitt i °C. Følgende forkortelser er benyttet:
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
HOAc . = eddiksyre
EtOAc = etylacetat
MeOH = metanol
DMF = dimetylformamid v
DMSO = dimetylsulfoksyd
eter = dietyleter
HPLC = høytrykks væskekromatografi
I eksemplene er cefalosporin-derivatene i henhold til oppfinnelsen isolert i form av et salt, enten som et internt salt (et zwitterion) eller et salt med en syre som HBr eller CF3COOH. Hvilket salt som isoleres avhenger av en rekke faktorer, inklu-dert basisiteten av produktet, hvilke betingelser som benyttes for opparbeidelse og rensing av reaksjonsblandingen og utgangsmaterialenes natur (salt eller fri base).
Eksempel 1
En løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-(4-benzyl-imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (106 mg) i en blanding av anisol (0,7 ml) og TFA (0,4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter inndampet til tørrhet ved 25°. Residuet ble løst i minst mulig metylenklorid og 7-(4-benzylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre trifluoracetat (61 mg), utfelt med heksan. Smp. 200-220°, n.m.r.-spektrum i dgDMSO: 2,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (dd, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,3 (s, 5H); 9,3 (d, 1H).
Difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-(4-benzylimidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylat benyttet som startmateriale kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 1-brom-3-fenylaceton (25,95 g) , destillert toluen (50 ml) og kaliumftalimid (22,5 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 5 timer og røringen deretter fortsatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert, residuet tatt opp i DMF og løsningen rystet med en liter vann. Det resulterende presipitat ble samlet og tørket. Mer material ble oppnådd ved ekstraksjon av filtratet, slik at det tilsammen ble oppnådd 23,4 g 1-fenyl-3-ftalimidoaceton.
En blanding av hydroksylamin hydroklorid (9 g) og en løsning av 1-f enyl-3-f-talimidoaceton (23,4 g) i pyridin/etanol (80:80) ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Den resulterende løsning ble konsentrert, residuet vasket to ganger med en blanding av toluen og metylenklorid og tørket. Residuet ble renset ved søylekromatografi på aktivert kiselgel med cyklo-heksan/EtOAc 7:3 v/v som elueringsmiddel, hvorved 2-oksimino-1-fenyl-3-ftal-imidopropan (7,35 g) ble oppnådd som en' blanding av syn- og anti-isomerer.
Hydrazinhydrat (1,21 ml) ble tilsatt til en omrørt t suspensjon av 2-oksimino-1-fenyl-3-ftalimidopropan (7,35 g) i etanol (1.40 ml) nedsenket i et bad ved 45°. Løsning inntrådte hurtig og etter 2 timer utfeltes et fast stoff. Etter 24 timer fikk blandingen anta romtemperatur, hvorpå IN HC1 (25 ml) ble tilsatt under omrøring. Etter 1 time ble suspensjonen inndampet til tørrhet, residuet tatt opp i vann, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet hvilket resulterte i 2-oksimino-3-fenyl-propylamin-hydroklorid (4,3 g).
Til en løsning av 2-oksimino-3-fenylpropylamin-hydroklorid (3,88 g) i metanol (35 ml) ble en løsning av en ekvivalent kaliummetoksyd tilsatt under omrøring. Det utfelte kaliumklorid 'ble.frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet ved romtemperatur. Til en suspensjon av den gjenværende fri base (3,16 g) i vannfri THF (150 ml) ble det tilsatt trimetyl-klorsilan (4,9 ml) og trietylamin (5,4 ml) under omrøring under argon. Røringen ble fortsatt i 24 timer, hvorpå blandingen ble filtrert under en strøm av nitrogen. Løsningen ble under omrøring tilsatt til en løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-dibrommetylenaminocef-3-em-4-karboksylat (3,9 g) i vannfri THF (20 ml) avkjølt i et fast C02/aceton-bad ved -30°. Etter 1,5 timer ble TFA (1,6 ml) tilsatt, løsningen inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i CH2C12. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet og residuet'tørket. Det ble renset ved lavtemperatur-søylekromatografi på aktivert kiselgel med CH2Cl2/MeOH 100:0 til 98,5:1,5 v/v som elueringsmiddel, hvorved difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-(4-benzyl-3-hydroksyimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (1,85 g) ble oppnådd.
Til en løsning av det ovenfor oppnådde hydroksyimidazol (1,57g) i MeOH (25 ml) ble det tilsatt titantriklorid (5,14 ml).
Blandingen ble oppvarmet til 40-45° i 10 minutter og pH deretter justert til 7 med 10 vektprosent vandig natriumbikarbonat. Det orangefargede presipitat ble filtrert, vasket med vann og tørket. Faststoffet ble ekstrahert med CH2C12og
med metanol, og de kombinerte ekstrakter inndampet til tørrhet.
. Residuet ble renset ved kromatografi under trykk (1 bar) ved lav temperatur på findelt silikagel med CH2C12/MeOH/HOAc 100:0:0 til 98:1:1 v/v/v som elueringsmiddel, hvilket resulterte i difenyImety1-3-acetoksyrnety1-7-(4-benzylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (0,588 g) som ble benyttet uten ytterligere opprensnirig.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i. eksempel 1 ble gjentatt med
de passende utgangsmaterialer, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter
1. Produktet, ditrifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO + CD3C02D; 2,0 (s, 3H); 3,5-3,8 (m, 4H) ;
4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6.6 (d, 2H); 6,9 (d, 2H).
2. Reaksjonstid: 5 minutter.
3. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i db ,DMS0 + CDj-COOD: 2,0 (s, 3H); 3,5-3,7 (m, 2H); 4,0 (s, 2H);
4.7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).
Utgangsmaterialene for ovenfor nevnte prosess kan oppnås på følgende måte: En blanding av 1-brom-3-(4-nitrofenyl)aceton og kaliumftalimid (7,2 g) i toluen (100 ml) ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling og omrøring i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med Cr^C^ som elueringsmiddel, hvilket resulterte i 1-ftalimido-3-(4-nitrofenyl)aceton, "smp. 184°..
En blanding av hydroksylaminhydroklorid (1,92 g) og en løsning av den ovenfor angitte keton (6 g) i pyridin/etanol (1:1 v/v, 70 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20'timer. Løsningsmidlet ble fordampet,- residuet vasket med toluen/CH_Cl for å fjerne rester av pyridin og det resulterende faste stoff vasket med vann (x 2) og deretter med små mengder CH2C12, hvilket resulterte i 2-oksimino-1-ftalimido-3-(4-nitrofenyl)-propan, smp. 181-183°C.
Til en omrørt suspensjon av det ovennevnte oksim (3,78 g)
i etanol (80 ml) i et bad holdt ved 45°, ble tilsatt hydrazinhydrat (0,54 ml). Den omrørte blanding fikk anta romtemperatur i løpet av 24 timer. 1N HCl (11,1 ml) ble tilsatt under om-røring og etter 2 timer ble blandingen inndampet til tørrhet, res.-iduet tatt opp i vann, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet til 2-oksimino-3-(4-nitrofenyl)propylamin-hydroklorid.
Til en omrørt løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-dibrommetylenaminocef-3-em-4-karboksylat (1,21 g) i THF (10 ml) ved -35° ble det tilsatt 2-oksimino-3-(4-nitrofenyl)propylamin (1,23 g, oppnådd fra HCl-saltet med vandig 2N NH^OH) i THF
(20 ml). Etter 15 minutter ble TFA (0,45 ml) tilsatt. Blandingen ble inndampet til tørrhet og. residuet tatt opp i CH2C12, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved' kromatografi på kiselgel ved lav temperatur med CH2Cl2/MeOH 100:0 til 97,5:2,5 v/v som elueringsmiddel, hvilket resulterte i difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-[4-(4-nitrobenzyl)-3-hydroksy imidazol-2--yl ] aminocef-3-em-4-karboksylat.
Til en løsning av ovennevnte imidazol-derivat (0,685 g) i MeOH (30 ml) ved 25°, ble dråpevis tilsatt titantriklorid
(9,15 ml). Etter 15 minutter ble en vandig løsning av 10 vektprosent natriumbikarbonat tilsatt for å heve pH til 7. Den resulterende utfelling ble filtrert og vasket med metanol og de kombinerte filtrater inndampet. Residuet ble tatt opp i CH2Cl2, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved lavtemperatur-kromatografi på kiselgel med CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:0:0 til 90:5:5 v/v/v som elueringsmiddel, hvilket resulterte i difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-[4-(4-aminobenzyl)-imidazol-2-yl ]aminocef-3-em-4-karboksylat-ditrifluoracetat, smp. 140° (dekomp) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
En suspensjon av dif enylmetyl-3.-acetoksymetyl-7-U-(4 - nitrobenzyl)-3-hydroksyimidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karbok-sylat (0,45 g) og trimetylfosfitt (0,8 ml) i CH2C12(1,0 ml) ved 4 5°, ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved lavtemperatur-kromatografi på kiselgel
med CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:0:0 til'98:1:1 v/v/v som eulerings-middel, hvilket resulterte i difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-[4-(4-nitrobenzyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylat-trifluoracetat som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 3
En suspensjon av t-butyl-3-metyl-7-[4-(2-trifluoracetylaminoetyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylat (0,34 g) i TFA (5 ml) ble omrørt i 2 timer ved' romtemperatur og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved utfelling fra en THF-løsning med eter, hvilket ga 3-metyl-7-[4-(2-trifluoracetylaminoetyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyretrifluoracetat som salveaktig fast stoff (0,2 g), smp. 165°
(dekomp), med følgende n.m.r. spektrum i CH^OD: 2,14 (s, 3H); 2,82 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 5,14 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 6„7
(s, 1H).
Utgangsmaterialet, t-butyl-3-metyl-7-[4-(2-trifluoracetyl-aminoetyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylat,
kan oppnås på følgende måte:
En blanding av t-butyl-3-métyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat (0,442 g) og 2-fluor-4-(2-trifluoracetylaminoetyl)imidazol (0,45 g) ble omrørt i acetonitril (tørket over molekylarsikt, 10 ml) ved 70-75° i 1,5 time. Blandingen ble filtrert og filtratet renset på kiselgel (500 g) eluert med metylenklorid inneholdende 1%, 2%, 3%, 4% og tilslutt 5% v/v metanol. De relevante fraksjoner ble kombinert og ga t-butyl--3-metyl-7- [4- (2-trif luoracetylaminoetyl) imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylat (0,34 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt med de passende utgangsmaterialer, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter
1. Produktet, 12% utbytte, hadde følgende n.m.r. spektrum i CD3OD: 2,04 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,6 (m, 3H); 4,9 (m, 2H); 5,20 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,73 (s, 1H). 2. Produktet, 7% utbytte, hadde følgende n-.m.r. spektrum i dgDMSO/CD3C02H: 2,70 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 3,72 (t, 2H); 4,42 (q, 2H); 5,19 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,78 (s, 1H).
Utgangsmaterialene benyttet i den ovenfor angitte fremgangsmåte kan oppnås ved å gjenta prosessen beskrevet i annen del av eksempel 3 med de passende startmaterialer. Følgende forbindelser ble derved oppnådd:
v
Fotnoter
1. Reaksjonen utført ved 90-95° under argon.
2. Reaksjonen utført ved 85° i 1 time under argon.
Eksempel 5
En blanding av 4-allyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol (1,21 g) og toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (0,635 g) i DMF (8,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i ett minutt og deretter ved 80°. Det ble deretter tilsatt 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,904 g) og blandingen oppvarmet til 80° i 2,5 timer.Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum og vann og EtOAc tilsatt til residuet. Det vandige lag ble fraskilt,, inndampet til tørrhet, residuet løst opp igjen i vann og renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil 10" med vann/MeOH/HOAc 70:30:1 v/v/v som elueringsmiddel, hvilket resulterte i 3-acetoksymetyl-7-(3-allylimidazol-2-yl) arninocef-3-em-4-karboksylsyre (0,142 g) med følgende n.m.r.i d^DMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,15 (d, 2H); 3,23 (d, 1H); 3,54 (d, 1H); 4.7 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,9-5,2 (m, 3H); 5,48 (d,.1H);
5.8 (m, 1H); 6,3 (s, 1H).
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med passende startmaterialer hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter
1. Reaksjonen utført ved 40° i 3 døgn.
2. HPLC eluent: vann/MeOH/HOAc 65:35:1 v/v/v.
3. Produktet hadde følgende n.m.r i dgDMSO + CD3CC>2D: 3,22
(d, 2H); 3,51 (d, 1H); 3,77 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,33 (s, 2H) ; 5,0.5,33 (m, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,62-6,10 (m, 1H); 6,54 (s, 1H).
4. HPLC eluent: vann/MeOH/HOAc 60:40:1 v/v/v.
5. Produktet hadde følgende n.m.r. i d,DMSO: 3,20 (d, 2H); 3,48 (d, 1H); 3,72 (d, 1H); 4,0 (s, 2H) ; 4,9-5,2 (m, 3H); 5,48 (d, 1H); 5,83 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,84 (s, 1H). 6. Produktet renset ved inndamping av reaksjonsblandingen, behandling ay residuet med vånn/EtOAc, oppløsning av uløst materiale i minst mulig DMF og utfelling med vann.
7. Produktet hadde følgende n.m.r i dgDMSO + CD^COOD: 2,0
(S, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,8-7,5 (m, 8H).
8. HPLC eluent: vann/MeOH/HOAc 75:25:1.
9. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,08 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,62 (q, 1H); 6,60 (s, TH); 6,95 (d, 1H). 2-fluor-1-trifenylmetyl-4-(2-fenyl- trans-vinyl)Imidazol, benyttet som utgangsmaterial, kan fremstilles på følgende måte: Til en omrørt blanding av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol (0,356 g) og dietylbenzylfosfonat (0,228 g) i 1,2-dimetoksyetan ble det under argon-atmosfære tilsatt natriumhydrid (0,048 g) ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 18 timer, hvorpå vann (15 ml) ble tilsatt. Presipi-tatet ble.filtrert og tørket og ga 2-fluor-1-trifenyImety1-4-(2-fenyl-trans-vinyl)imidazol (0,415 g), smp. 167-170°.
Det anvendte utgangsmaterial, 2-fluor-4-metyltio-1-trifenylmetylimidazol kan oppnås på følgende måte: En blanding av 2-fluor-1-trifenylmetylimidazol (0,328 g) og t-butyllitium (1,0 ml av en 2M løsning i pentan) i THF
(3 ml) ble omrørt ved -78° i 2 timer. Dimetyldisulfid (0,18 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 0,5 timer ved -78° og deretter i 1 time ved -15°. Eter ble tilsatt og det organiske lag vasket til nøytral reaksjon med vann og deretter med saltlake. Løsningen ble tørket og. løsningsmidlet fordampet, hvilket ga 2-fluor-4-metyltio-1-trifenylmetylimidazol(Q,368 g), smp. 142-143°.
v
Eksempel 7
Til en suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-(3-allylimidazol-2-yl)aminocéf-3-em-4-karboksylsyre (0,038 g) og 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol (0,012 g) i acetonitril (0,2 ml) ble tilsatt bortrifluorideterat (48 vektprosent, 32^ul) og blandingen oppvarmet til 6 0° i 2,5 timer.- Løsningsmidlet ble fordampet og residuet løst i vann/MeOH/HOAc 70:30:1 v/v/v (2 ml). Løsningen ble dekantert fra resterende tjære og deretter- renset ved HPLC med vann/MeOH/HOAc 70:30:1 og deretter 60:40:1 v/v/v som elueringsmidler, hvilket førte til 7-(3-allylimidazol-2-yl)-amino-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (5 mg) med følgende n.m.r. i d,DMSO + CDoC0nD: 3,20 (d, 2H) ;
3,50 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,60 (d, 1H);
5,0-5,38 (m, 3H); 5,52 (d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,5 (s, 1H);
9,49 (s, 1H).
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med 2-fluor-4-hydroksyiminometyl-1-trifenylmetylimidazol som ut-gangsmateriale og vann/MeOH/HOAc 80:20:1 v/v/v som HPLC eluent. Produktet, 3-acetoksymety1-7-(4-hydroksyimino-metylimidazor-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre, ble oppnådd som en .1:1 blanding av E og Z isomerer og hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD^COOD: 2,05 (s, 3H); 3,45 (d, 1H); 3,70 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,04
(d, 1H) ; 5,17 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 6,81 (s, 0',5H); 7,11
(s, 0,5H); 7,20 (s, 0,5H); 7,80 (s, 0,5H).
Det anvendte utgangsmaterial, 2-fluor-4-hydroksyimino-metyl-1-trifenylmetylimidazol, kan oppnås på følgende måte: Til en omrørt blanding av 4-formyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol (0,356 g) og hydroksylaminhydroklorid (0,035 g)
i etanol (4 ml) ble det tilsatt pyridin (0,2 ml). Røringen ble fortsatt ved romtemperatur i 18 timer og det utfelte fast-
stoff filtrert, hvilket ga 2-fluor-4-hydroksyiminometyl-1-trifenylmetylimidazol, smp. 147-149°. Mer av produktet kunne isoleres fra morluten.
v
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer som førte til følgende forbindelser:
Fotnoter
1. HPLC eluent: vann/MeOH/HOAc.70:30:1 v/v/v
2. Produktet hadde følgende n.m.r. i drDMSO + CD-.COnD : 1,80
bi/.
(m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 3,51 (q, 2H); 4,02 (t, 2H); 4,89 (q, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,55 (d, 1H);
6,60 (s, 1H)). 3.. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3C02D: 1,80 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,4 (t, 2H); 2,57 (s, 3H); 3,50 (q, 2H) ; 3,96 (t, 2H); 4,90 (q, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,57 (d, TH);
6,56 (s, 1H).
Utgangsmaterialet benyttet i ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: En løsning av 2-fluor-4-(3-hydroksy)propyl-1-trifenylmetylimidazol (386 mg i tørr pyridin) (2 ml) og acetylklorid 78,5 yUl) ble oppvarmet under omrøring til 85° i 100 minutter. Løsningen ble helt over i vann (25 ml) og blandingen ekstrahert med CH2C12 .(3 x 15 ml). Ekstraktet ble vasket med vann og saltlake, tørket over (MgSO^), filtrert, inndampet og residuet destillert azeotropisk med toluen. Den resulterende orange-"farvede olje ble renset ved søylekrojnatografi på kiselgel under eluering med CH2Cl2/MeOH 100:0 til 98:2 v/v hvorved det ble oppnådd 4-(3-acetoksy)propyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol (127 mg) med følgende n.m.r. i CDCl^: 1,9 (rn, 2H) ;
2,02 (s, 3H); 2,47 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 6,22 (s,.1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
En løsning av 2-fluor-4-(3-hydroksy)-propyl-1-trifenylmetylimidazol (386 mg) og metylisocyanat (100^,ul) i tørr pyridin (2 ml) ble oppvarmet til 85° under omrøring i 2 timer. Løsningen ble helt over i vann (25 ml) og blandingen ekstrahert med CH2C12(3 x 15 ml). Ekstraktet ble vasket med vann, saltlake, tørket (MgSO^), filtrert og inndampet og residuet destillert azeotropisk med toluen. Den resulterende fargeløse olje ble renset ved søylekromatografi på kiselgel som ble eluert med CH2Cl2/MeOH 100:0 til 98:2 v/v, hvilket ga 2-fluor-4-(3-metyl-karbampyloksy)propyl-1-trifenylmetylimidazol (280 mg) med følgende n.m.r. i d,DMSO: 1,8 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,53
(s, 3H); 3,94 (t, 2H); 6/3 0 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel 10
En suspensjon av 7-amino-3-[1,2,3-triazol-5-yl]tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,156 g), 2-fluor-4-(2-trifluoracetyl-amino)-etylimidazol (0,190 g) og toluen-p-sulfonsyremonohydrat (0,095 g) i DMF (2 ml, tørket over molekylærsikt) ble omrørt ved 80-85° i 2,5 timer. Løsningen ble inndampet til en gummi-aktig masse som ble fordelt mellom EtOAc og vann. Den vandige fase ble renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil'10"
med vann/MeOH/HOAc 65:35:1 v/v/v som eluent, hvilket førte til 3-(1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-7-[4-(2-trifluoracetylamino)-etylimidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,017 g) med følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3COOD: 2,6 (t,2H); 3,38 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,53
(s, 1H); 7,8 (s, 1H).
Eksempel 11- 14
7-imidazolylamino-cefalosporiner ble fremstillet etter følgende generelle fremgangsmåte.
En løsning av en substituert 2-fluor-1-trifenylmetyl imidazol (1 mM) i tørr DMF (2 ml) ble' behandlet med toluen-p-sulfonsyremonohydrat (1 mM) og omrørt ved 8 5° i 5 minutter, idet tapet av trifenylmetyl-gruppen ble testet ved HPLC. Den passende 7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (1 mM) ble tilsatt og varmebehandlingen fortsatt i 2,5 timer, mens reaksjonsforløpet igjen ble kontrollert ved HPLC. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i eluenten for opprensningstrinnet (10 ml), filtrert og renset ved preparativ HPLC på Whatrrian "Partisil 10" med den angitte blanding vann/MeOH/HOAc v/v/v.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.
De oppnådde n.m.r. spektra av produktene, tatt opp i d,DMSO + CD,CO-D, var:
bo/
Eksempel 11: 1,82 (m, 211) ; 2,0 (2, 3H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,52
(q, 2H);'4,1 (t, 2H); 4,85 (q, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,62 (s, 'lH); 6,9-7,5 (m, 5H) .
Eksempel 12: 1,90 (m, 2H); 2,12 (s, 3H) ; 2,49 (t, 2H); 3,66
(q, 2H); 4,04 (q, 2H); 4,09 (t, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,59 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) .
Eksempel 13: 1,9 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,53 (t>2H); 3,48
(q, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,88 (q, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,56 '
(d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,50 (m, 1H);~7,91 (m, 1H).
Eksempel 14: 1,9 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 3,59
(q, 2H); 4,17 (t, 2H); 4,92 (q, 2H); 5,19 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 8,0-8,8 (m, 4H-) ; toluen-p-sulfonatsyre: 2,29
(S, 3H) ; 7,08 (d/2H); '7,5 (d, 2H) .
De utgangsmaterialer som ble benyttet i ovennevnte
prosess, kan oppnås på følgende måte:
Eksempel 11: En løsning av 2-fluor-4-(3-hydroksypropyl)-1-. trifenylmetylimidazol i pyridin ble behandlet med fenyliso-cyanat ved romtemperatur. Opparbeiding som for utgangsmaterialene i eksempel 9 ga 2-fluor-4-(3-fenylkarbamoyloksypropyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,87 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 6,31 (s, 1H);
7,0-7,5 (m,. 20H) ; 9,34 (br, 1H).
Eksempel 12: En løsning av 2-fluor-4-(3-hydroksypropyl)-1-trifenylmetylimidazol i pyridin ble behandlet med acetyliso-cyanat ved 8 5°C. Opparbeiding som for utgangsmaterialet i eksempel 11 ga 4-(3-acetylkarbamoyloksypropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,82 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 6,28
(s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H); 10,12 (br, 1H).
Eksempel 1 3: En suspensjon av 2-furoamid i 1,2-dikloretan ble behandlet med oksalylklorid og 2-furoylisocyanat isolert ved destillasjon. Dette produkt ble omsatt med hydroksypropylimidazol som utgangsmaterialet i eksempel 12 og ga 2-fluor-4-[3-(fur-2-yl)karbamoyloksypropyl]-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,82 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 6,64 (m, 1H); 7,0-7,45 (m, 15H);
7,5 (m, 1H); 7,91 (m, 1H); 10,1 (br, 1H).
Eksempel 14: En løsning av hydroksypropylimidazol ble behandlet med 3-pyridylisocyanat som utgangsmaterialet i eksempel 12, hvorved det ble oppnådd 2-fluor-4-[3-(pyrid-3-yl)karbamoyl-oksypropyl ]-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,97 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 4,16 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,9 (br, s, 1H) ; 7,0-7,5 (m, 15H); 7v7-8,6 (m, 4H) .
Eksempel 15- 19
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser:
HPLC eluenten var de angitte blandinger av vann/MeOH/HOAc, v/v/v. Produktene ga følgende n.m.r. spektra i dgDMSO + CD-jCC^D.
Eksempel 15: 1,97 (s, 3H); 2,75 (m, 4H); 3,39 (d, 1H); 3,65
(d, 1H); 4,72 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,59 (d, 1H); 6 ,63 (s, 1H) .
Eksempel 16: 2,72 (br s, 4H); 3,62 (q, 2H); 3,77 (s, 3H); 4,29 (br s, 2H) ; 5,05 (d, 1H); 5,54 (d, 1H).; 6,59 (s, 1H).
v
Eksempel 17: 2,4-2,8 (m, 4H).; 3,68 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ;
4,33 (br s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,68 (s, 1H).
Eksempel 18: 2,3-2,95 (m, 4H); 3,71 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,32 (br s, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,54 (d, 2H); 6,72 (s, 1H);
7,0-7,7 (m, 4H).
Eksempel 19:,1,8 (s, 3H) ; 2,04 (s,"3H); 2,5 (m, 4H) ; 3,4
(d, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 4,76 (d, 1H); 5,04
(d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,61 (d,1H), 6,52 (s, 1H)..
Utgangsmaterialene som ble benyttet i ovennevnte prosess,
kan oppnås på følgende måte:
Eksemplene 15 og 16: Dietylcyanometylfosfonat ble omdannet til anionform med natriumhydrid i dimetoksyetanløsning. Samme volummengde DMF ble tilsatt, fulgt av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol. Reaksjon ved romtemperatur ga 4-(.2-cyanovinyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. En suspensjon av dette i MeOH ble redusert med magnesiumspon til 4-(2-cyano-etyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,71 (t, 4H); 6,42 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H). Eksempel 17: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol og etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan ble oppvarmet til 100°. Opparbeiding ved kromatografi ga 4-(2-etoksykarbonylvinyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol, som ble redusert ved hjelp av Adams katalysator i EtOAc til 4-(2-etoks"ykarbonyletyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. Denne ester ble løst i dioksan og hydrolysert ved romtemperatur med 2N vandig NaOH. Ekstraktiv opparbeiding og utgnidning med eter ga 4-(2-karboksyetyl)■-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. Forbindelsen blekarakterisertved hjelp av dens 1 3C n.m.r. spektrum i CDCl^: (nedad fra tetrametylsilan) 23,51; 33,53; 74,75; 113,6; 127,8; 128,0; 129,1; 129,3; 141,4; 149,1 og 177,2 p.p.m. Eksempel 18: En løsning av 4-(2-karboksyetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol i Cf^C^ ble behandlet med trietylamin. Blandingen ble avkjølt, tilsatt isobutylkloroformat og omrørt i 25 minutter. 4-kloranilin ble deretter tilsatt og røringen fortsatt i 1 time. Ekstraktiv opparbeiding, fulgt av kromatografi, ga 4-[2-(4-klorfenylkarbamoyl)etyl]-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^+ dgDMSO: 2,4-2,75 (m, 4H); 6,25 (s, 1H); 6,9-7,65 (m, 19H); 9,9
(br s, 1H) .
Eksempel 19: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol og acetyltrifenylfosforan ble omsatt i toluen ved 100° i løpet av 18 timer til E-2-fluor-4-(3-oksobut-1-enyl)-1-trifenylmetylimidazol . Dette produkt'ble hydrogenert i en blanding av EtOAc og. EtOH med 5 vektprosent palladium på.karbon som katalysator til 2-fluor-4-(3-oksobutyl)-1-trifenylmetylimidazol. Dette ble behandlet i EtOH med O-metylhydroksylamin hydroklorid og pyridin. Avdamping av løsningsmidlet og utgnidning med vann ga 2-fluor-4-(3-metoksyiminobutyl)-1-trifenylmetylimidazol som en blanding av isomerer, hvorav Z-isomeren som utgjorde hovedkomponenten hadde følgende n.m.r spektrum i CDCl^: 1,84 (s, 3.H) ; 2,4-2,7 (m, 4H); 3,86 (s, 3H);.6,37 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H).
Eksempel 20- 25
Véd anvendelse av passende utgangsmaterialer, ble fremgangsmåten i eksempel 11 gjentatt bortsett fra at for eksempel 24, ble to ekvivalenter toluen-p-sulfonsyre benyttet. Følgende forbindelser ble oppnådd:
Bemerkninger
HPLC eluenten var den angitte blanding av vann/MeOH/HOAc, v/v/v. Produktene hadde følgende n.m.r. spektra i dgDMSO + CD3C02D:
Eksempel 20: 1,69 (t, 2H); 1,8 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,4
(t, 2H);,3,06 (t, 2H); 3,44 (q, 2H); 4,93 (q, 2H); 5,11 (d, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,98 (br, 1H); 8,9 (br, 1H).
Eksempel 21: 1,63 (t, 2H); 1,78. (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 3,03
(t, 2H); 3,47 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 3,89 (s, 3H); 4,29
(br s, 2H) ; 5,05 .(d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,6 (s, 1H).
Eksempel 22: 1,78 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,4 (sh);3,23 (t, 2H); 3,48 (q, -2H) ; 4,9 (q, 2H); 5,1 (d1H) ; .5,6 3 (d,.1H); 6,57
(s, 1H); 8,<*>3 (-br, 1H); 9,46 (br, 1H).
Eksempel 23: 1,7 (kvintett, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,5 (t, 2H);
2,88 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H); 3,49 (d„2H); 4,88 (q, 2H) ;
5,1 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,6 (s, 1H).
Eksempel 24: 1,72 (.kvintett, 2H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,03 (t, 2H) ; 3,28 (s, 2H); 3,74 (s, 2H);3,95 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 5,15
(d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); toluen-p-sulfonsyre: 2,28 (s, 3H); 7,12 (d, 12H); 7,51 (d, 2H).
Eksempel 25: .1 ,1 0> (t, 3H) ; 1^ 76 (kvintett, 2H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,1-3,75 (m, 8H); 3,94 (s, 3H); 3,94 (q, 2H); 4,31 (s, 2H) ; 5,08 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,55 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 20, 21: 4-(2-cyanoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble suspendert i en etanolisk løsning av koboltklorid-heksa-hydirat og redusert ved tilsetning av flere porsjoner natriumborhydrid. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert gjennom kiselgur og filtratet ekstrahert med eter. Rå 4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble oppnådd ved inndampning og azeotropisk destillasjon med toluen. Det ble løst i tørr pyridin og behandlet med acetylklofid, hvorpå ekstraktiv opparbeidning og kromatografi førte til 4-(3-acetamidopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,87 (kvintett, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,47 (t, 2H); 3,27
(q, 2H); 6,26 (br s, 2H); 7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel 22: Rå 4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble fremstillet som i eksempel 20, løst i Cr^C^.og behandlet med trietylamin og trifluoreddiksyreanhydrid i' 1 time. Opparbeidning som i eksempel 20 førte til 2-fluor-4-(3-trifluor-acetylaminopropyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,86 (kvintett, 2H); 2,54 (t, 2H); 3,43
(q, 2H) ; 6,28 (s,.1H); 7,0-7,5 (m, 15H); 8,18 (br, 1H).
Eksempel 23: Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som for utgangsmaterialet i eksempel 20, men med metansulfonylklorid i stedet for acetylklorid, ble det oppnådd 2-fluor-4-(3-metan-sulfonamidopropy1)-1-trifenylmetylimidazol som var ustabilt og ble benyttet uten videre karakterisering.
Eksempel 24: Rå 4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble fremstillet som utgangsmaterialet i eksempel 20,
og omsatt i THF med 2-trifenylmetylaminotiazol-4-yl-eddiksyre
ved hjelp av anhydrid-blandingsmetoden beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 18, som ga 2-fluor-1-trifenylmetyl-4-[3-(2-trif enylmetylaminotiazol-4-ylacetylamino) propyl]~imidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,68 (kvintett, 2H) ;
2,4 (t, 2H); 3,16 (q, 2H); 3,34 (s, 2H); 6,07 (s, 1H); 6,21
(s, 1H).; 7,0-7,5 (m, 30H) ......
Eksempel 25: Rå 4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i CH2CI2og behandlet med 4-dimetylamino-pyridin og en løsning av 1-klorkarbonyl-4-etylpiperazin-2,3-dion i Cf^C^. Opparbeidning ved kromatografi førte til 4-[ 3-(2,3-diokso-4-etylpiperazin-1-karbonylamino)propyl]-2-fluor-1 - trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,25 (t, 3H); 1,85 (kvintett, 2H); 2,45 (t, 2H); 3,25-3,7
(m/ 6H); 4,05 (q, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,05-7,5 (m, 15H).
Eksempel 26- 38
Ved hjelp av passende utgangsmaterialer ble fremgangsmåten i eksempel 11 gjentatt, bortsett fra for eksemplene 35 og 37 hvor to ekvivalenter av toluen-p-sulfonsyre ble benyttet. Følgende forbindelser ble oppnådd.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandingsforhold av vann/MeOH/HOAc, v/v/v benyttet. Produktene ga følgende
n.m.r. spektra i dgDMSO + CD3C02D: '
Eksempel 26:2,0 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 4,72 (t, 2H); 4,84 (q, 2H) ; 5,1 (d, 1H); 5,57 (d, 1H); 6",46 (s, 1H).
Eksempel 27: 3,03 (t, 2H); 3,64 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,3
(s, 2H); 4,72 (t, 2H); 5,08 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,48 (s, 1H).
Eksempel 28: '3,09' (t, 2H) ; 3,66 (d, 2H) ; 3,97 (d, 2H) ; 4,75
(t, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).
Eksempel 29: 1,8 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,5
(d, 2H); 4,9 (q, 2H); 5,14 (d,1H); 5,55 (d, 1H); 6,64 (s, 1H).
Eksempel 30 : 1 ,99 ('s, 3H) ;. 2,72 (t, 2H) ; 3,46 (d, 2H) ; 3,5
(t, 2H); 4,84 (q, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,62 (s, 1H);
7,66 (d, 2H); 8,62 (d, 2H).
Eksempel 31: 2,04 (s,3H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,48 (t, 2H);
3,52 (d, 2H); 4,91 (q, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 6,52 (s,1H);6,61(s,1H).
Eksempel 32: 2,0 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,44
(t, 2H); 3,47 (d, 2H); 4,87 (q, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,64
(d, 1H); 6,55 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Eksempel 33: 2,01 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,51
(t, 2H) ; 4,88 (q, 2H) ; 5,09 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 6,63 (s, 1H). ; 7,94 (q, 1H); 9,38 (q, 1H); 9,5 (d, 1H).
Eksempel 34: 2,02 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,48 (m, 4H); 4,89
(q, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 8,1 (s, 1H).
Eksempel 35 : 2 , 03 (s., 3H) ; 2,6 (t, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 3,25
(t, 2H); 3,58 (d, 2H); 4,87 (q, 2H); 5,17 (d, 1H); 5,55 (d, 1H);
6,19 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); toluen-p-sulfonsyre: 2,28 (s, 3H);
7,08 (d, 2H); 7,47 (d, 2H).
Eksempel 36: 2,1 (s,'3H); 2,59 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,58
(q, 2H); 4,98 (q, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 6,63 (s, 1H).
Eksempel 37: 2,04 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,6
(s, 2H); 4,9 (q, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,85 (s, 1H);
7,26 (q, '1H); 7,87 (d, TH); 8,12 (d, 1H); 8,55 (d, 1H);
toluen-p-sulfonsyre: 2,28 (s, 3H); 7,08 (d, 2H); 7,47 (d, 2H).
Eksempel 38: 2 ,64 (t, 2H) ; .2,86 (s, 3H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,66
(d, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,31 (s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,52
(d, 1H); 6,62 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for eksemplene kan oppnås på
følgende måte:
Eksempel 26-28: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol
(10,7 g) og vannfri kaliumkarbonat-(9T mg) ble tilsatt til redestillert nitrometan (180 ml). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, hvorpå utfelt 2-fluor-4-(1-hydroksy-2-nitroetyl)-1-trifenylmetylimidazol ble frafiltrert. En løsning av denne forbindelse i 1,2-dimetoksyetan ble behandlet med pyridin, en katalytisk virksom mengde 4-dimetylamino-pyridin og eddiksyreanhydrid. Etter omrøring over natten ble blandingen inndampet til tørrhet og utgnidd med eter, hvorved 2-fiuor-4-(2-nitrovinyl)-1-trifenylmetylimidazol ble oppnådd. Dette ble suspendert i denaturert etanol og redusert med natriumborhydrid ved 30°. Produktet ble utfelt ved tilsetning av vann og ga etter kromatografisk rensing 2-fluor-4-(2-hitro-etyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i dco DMSO: 3,0 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,9-7,5 (m, 15H)■.
Eksempel 29: En løsning av koboltklorid-heksahydrat i denaturert etanol, ble behandlet med 2-fluor-4-(2-nitroetyl)-1-trifenylmetylimidazol og redusert ved <30° med porsjoner av natriumborhydrid. Ekstraktiv opparbeidning, som for utgangsmaterialet i eksempel 20, ga rå 4-(2-aminoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. Dette ble behandlet med acetylklorid etter fremgangsmåten i eksempel 20, til 4-(2-acetylaminoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,9 (s, 3H);'2,6 (t, 2H); 3,5 (q, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15).
Eksempel 30: Anvendelse av samme teknikk som for utgangsmaterialet i eksempel 29, men med isonikotinoylklorid i stedet for acetylklorid førte til 2-fluor-4-(2-isonikotinoyl-aminoetyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,7 (t, 2H); 3,71 (q, 2H); 6,35 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H); 7.65 (q, 2H); 8,72 (q, 2H).
Eksempel 31: 5-metylisoksazol-3-karboksylsyre og 4-(2-aminoetyl) -2-f luor- 1 -trif enylmetylimidazol ble omsatt etter fremgangsmåten beskrevet for utgangsmatérialet i eksempel 24, hvorved det ble oppnådd 2-fluor-4-[2-(5-metylisoksazol-3-karboksamido)etyl]-1-trifenylmetylimidazol. Det hadde følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 2,5 (s, 3H) ; 2,7 (t, 2H);"3,7
(q, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,0-7,4 (m, 15H).
Eksempel 32: Etter samme fremgangsmåte som for utgangsmaterialet i eksempel 31, men med 2-metyloksazol-4-karboksylsyre, ble 2-fluor-4-[2-(2-metyloksazol-4-karboksamido)etyl]-1 - trifenylmetylimidazol fremstillet. Dette hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,6 (q, 2H);
6,3 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H); 8,0 (s, 1H).
Eksempel 33: Etter samme fremgangsmåte som for utgangsmaterialet i eksempel 31, men med pyridazin-4-karboksylsyre, 2-fluor-4-[2-(4-pyridazinkarboksamido)etyl]-1-trifenylmetylimidazol ble fremstillet. Dette hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,7 (t, 2H); 3,72 (q, 2H); 6,34 (s, 1H);
7,0-7,45 (m, 15H); 7,81 (q, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,32 (q, 1H);
9,56 (q, 1H).
Eksempel 34:Fremgangsmåten for utgangsmaterialet i eksempel 31 ble benyttet, bortsett fra at løsningsmidlet var DMF og syren var 2,4-dihydroksypyrimidin-5-karboksylsyre. Produktet, 4-[2-(2,4-dihydroksy-5-pyrimidinkarboksamido)etyl]-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol, hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,78 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,1-7,5
(m, 15H); 8,7 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Eksempel 35: Samme fremgangsmåte som for utgangsmaterialet i eksempel 31 ble benyttet ved å gå ut fra 2-trifenylmetyl-aminotiazo.l-4-eddiksyre . Produktet, 2-f luor-1-trif enylmetyl-4-[2-(2-trifenylmetylaminotiazol-4-acetamido)etyl]imidazol, hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,5 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,35 (q, 2H); 6,0 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6 ,9-7,4 (m, 30H) .
Eksempel 36: 4-(2-aminoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i eter, behandlet med metylisocyanat og omrørt ved romtemperatur over natten. Etter opparbeidning ble det oppnådd 1 - [2- (2-f luor-1 -trif enylmetylimidazol-4-yl) etyl]-3-metylurea
med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,54 (t, 2H); 2,7
(d, 3H); 3,35 (q, 2H); 5,1 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,3 (s, 1H);
7,2 (m, 15H).
Eksempel 37: Under anvendelse av fremgangsmåten for startmaterialet i eksempel 36, bortsett fra at Cr^C^ ble benyttet som løsningsmiddel og 3-pyridylisocyanat erstattet metyl--isocyanat, ble det oppnådd 1 - [2-(2-fluor-1-trifenylmetylimidazol-4-yl) etyl] -3-(pyrid-3-yl) iirea med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 2,5 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 6,33 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 16H); 7,83 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,6' (s, 1H).
Eksempel 38: Under anvendelse av fremgangsmåten for utgangsmaterialet i eksempel 29, men med metansulfonylklorid i stedet for acetylklorid, ble det oppnådd 2-fluor-4-(2-metan-sulfonylaminoetyl)-1-trifenylmetylimidazol som ble benyttet uten videre karakterisering.
Eksempel 39
Bis-toluen-p-sulfonatsaltet av t-butyl-3-acetoksymetyl-7 - [4-(2-karbamoyletyl)imidazol-2-yl]-aminocef-3-em-4-karboksylat (318 mg) ble løst i TFA (10 ml), avkjølt til 0° og omrørt i 2 timer ved denne temperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og erstattet med MeOH og fordampet på nytt. Residuet ble renset ved preparativ HPLC med vann/MeOH/HOAc 80:20:1 v/v/v som eluent, hvilket førte til toluen-p-sulfonatsaltet av 3-acetoksymetyl-7-[4-(2-karbamoyletyl)imidazol-2-yl]aminocef-3- em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. i dgDMSO + CD^CC^D: 1,93 (s, 3H); 2,57 (m, 4H); 3,49 (q, 2H); 4,64 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,46 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); toluen-p-sulfonsyre: 2,19 (s, 3H); 7,02 (d, 2H); 7,41 (d, 2H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 4- (2-cyanoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i aceton og behandlet med vandig KOH. Hydrogenperoksyd ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 7 dager ved romtemperatur. Ekstraktiv opparbeidning og utgnidning med eter.førte til 4-(2-karbamoyletyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 2,58 (m, 4H); 5,3 (br s, 1H); 6,0 (br s, *1H).; 6,26 (s, 1H); 7,0-7,35 (m, 15H).
Ovennevnte imidazol ble oppvarmet i tørr CH^CN med toluen-p-sulfonsyre-monohydrat i 5 minutter ved 8 5°. t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 1,25 timer. Opparbeidning som for utgangsmaterialet i eksempel 3 førte til t-butyl-3-acetoksymetyl-7-[4-(2-karbamoyletyl)-imidazol-2-yl] aminocef-3- em-4-karboksylat i form av et bis-toluen-p-sulfonatsalt med følgende n.m.r. spektrum i Cp3OD: .1,54 (s, 9H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,52 (t, 2H) '; 2,72 (t, 2H) ; 3,54 (d, 1H); 3,61 (d, 1H); 4,76
(d, 1H); 5,10 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); toluen-p-sulfonsyre: 2,37 (s, 6H); 7,25 (q, 8H).
Eksempel 40
Under anvendelse av fremgangsmåten for eksempel 39, bortsett fra at de passende utgangsmaterialer ble løst i en blanding av CP^C^ og TFA, ble det oppnådd 3-acetoksymetyl-7-[4-(3-isobutoksykarbonyl-aminopropyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyre som etter rensing ved HPLC med vann/MeOH/H20 50:50:1 v/v/v oppviste følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO + CD3C02D: 0,89 (d, 6H); 1,63 (m, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,46 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 3,40 (d, 1H); 3,66 (d, 1H); 3,75 (d, 2H); 4,76
(d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,T4 (d, 1H); 5,57. (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 4- (3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i THF og behandlet med N-metylmorfolin og isobutylkloroformat. Ekstraktiv opparbeidning fulgt av kromatografi førte til 2-fluor-4-(3-isobutoksykarbonylaminopropyl)-1-trifenylmetylimidazol.
Ved hjelp av fremgangsmåten for utgangsmaterialet i eksempel 39, ble ovennevnte imidazol omsatt med t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat til t-butyl-3-acetoksymetyl-7-[4-(3-isobutoksykarbonylaminopropyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. spektrum i CDC13:0,9 (d, 6H) ; 1,52 (s, 9H) ;. 1,76 (m, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,48 (t, 2H); 3,2 (q, 2H); 3,42 (q, 2H); 3,83 (d, 2H); 4,75
(d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,35 (s, 1H).
Eksempel 41- 43
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer for følgende forbindelser.
Bemerkninger
1 ; Produktet renset ved utfelling fra eter med pentan;
n.m.r. spektrum oppnådd i CDCl^+ CD^OD.
2 Produktet renset ved kromatografi på kiselgel, eluert-med
en blanding av CH2C1'2/MeOH/HCOOH 9:1:1 v/v/v, og utfelling av produktet fra eter.
3. N.m.r. spektrum oppnådd i d^DMSO.
4. N.m.r. spektrum oppnådd.i d,DMSO + CD_CO_D. te
fa5 2.
Produktene hadde følgende n.m.r. spektra:
Eksempel 41: 2,08 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,9
(d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,85 (s, 1H).
Eksempel 42: 2,0 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7
(d, 1H); 4,-3 (s, 2H) ; 4,7 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,2 (d, 1H);
5,6 (d, 1H); 7,0 (s, 1H_.
Eksempel 43: 2,0 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,7 (d, 1H) ;
5,1 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,65 (d, fH) ; 6,7 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 41: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol ble løst i en 2:1(v/v) blanding av THF og isopropanol og behandlet med natriumborhydrid ved 20°. Etter 5 minutter ble reaksjonen avbrutt ved vanntilsetning. Ekstraktiv opparbeidning og utgnidning tilslutt med MeOH ga 2-fluor-4-hydroksymetyl-1-trifenylmetylimidazol. Dette ble omsatt med metansulfonyl-• klorid og trietylamin i CH2C12 ved romtemperatur til 4-klormetyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. Denne forbindelse ble behandlet ved romtemperatur i en vann/THF løsning med natrium-azid og råproduktet befridd for beskyttelsesgruppen med toluen-p-sulfonsyre i CH-jCl,,, hvilket førte til 4-azidometyl-2-fluorimidazol i form av dets toluen-p-sulfonatsalt. Dette ble omsatt i 4 timer ved 6 0° i DMF med t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3- em-4-karboksylat. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved -20° med CH2Cl2/MeOH/HOAc 96:2:2 v/v/v som eluent, hvilket ga t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(4-azidometylimidazol-2-yl) aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende i.r. spektrum: vWiks. (film) 1680; 1 725; 1 745; 1790; 2110 cm"<1>'.
Eksempel 42: 4-klormetyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i MeOH og henstillet i 1 time, hvilket førte til 2-fluor-4- metoksymetyl-1-trifenylmetylimidazol. Dette ble omsatt ved 60° i 3 timer i CHCl^/MeOH løsning med t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat i nærvær av toluen-p-sulfonsyre, og det resulterende produkt renset ved kromatografi, hvorved det ble oppnådd t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(4-metoksymetyl-imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H);
5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,1 (s, 1H).
Eksempel 43: 4-klormetyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble behandlet med metantiol og trietylamin i THF løsning, hvorved 2-fluor-4-metyltiometyl-1-trifenylmetylimidazol ble oppnådd. Dette ble kondensert med t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat på samme måte som utgangsmaterialet i eksempel 42, til t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(4-metyltiometylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,0 (s, 6H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,25 (d,'1H); 5,65 (d, 1H); 7,0 (s, 1H).
Eksempel 44- 47
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger
HPLC eluentene var de angitte blandingsforhold av vann/MeOH/HOAc v/v/v. De oppnådde n.m.r. spektra i dgDMSO + CD3C02D var følgende: Eksempel 44: 3,5 (d, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,75 (d, 1H); 3,94
(s, 3H); 4,2 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,56 (s, 1H).
Eksempel 45: 3,5 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,84
(d, 1H) ; 4,06 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,55 (d,. 1H); 6,64 (s, 1H); 7,86 (s, 1H).
Eksempel 46: 2,0 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,28
(m, 2H) ; 4,62 (m, 2H) ; 4,64 (d, 1H.) ; 5,02 (d, 1H); 5,11
(d, 1H); 5,62 (d, 1H); 6,44 , 6,55 (konformasjonsisomerer, 1H); 7,1-7,35 (m, 5H).
Eksempel 47: 2,1 (s, 3H) ; 3,8 (m, 4H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,35
(m, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,7 (s, 1H).
1,2,mol toluen-p-sulfonsyre var også tilstede: 2,29 (s, 3H) ; 7,08 (d, 2H); 7,5 (d, 2H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte:''
Eksempel 44 , 45: toluen-p-sulfonylmetylisocyanid løs.t i dimetoksyetan, ble tilsatt til en suspensjon av kalium-t-butoksyd i samme løsningsmiddel ved -30°. Blandingen ble avkjølt til -50° og behandlet med en løsning av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol i THF pluss dimetoksyetan. Etter 4 5 minutter ble MeOH tilsatt og blandingen kort oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser. Ekstraktiv opparbeidning førte til 4-cyanometyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 3,53 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,05-7,45 (m. 15H).
Eksempel 46: En løsning av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol i C^C^ ble behandlet med benzylamin ved romtemperatur i 18 timer. Etter at løsningsmidlet var byttet ut med MeOH, ble natriumborhydrid tilsatt og blandingen henstillet i 2 timer. Opparbeidning førte til 4-benzylaminometyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol . Dette ble løst i CH2CI2og behandlet med trietylamin og trifluoreddiksyreanhydrid. Inndampning og utgnidning med eter ga 4-(N-benzyl-trifluoracetylaminometyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13:4,25 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 6,3 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,1-7,5 ■(m, 20H). Eksempel 47: 2-fluor-4-(3-oksybutyl)-1-trifenylmetylimidazol ble løst i dimetoksyetan og behandlet med trietylamin og tri-met-ylsilyltrif luof metylsulf onat ved 0°. Det resulterende silyl-enolat ble behandlet med N-bromsuccinimid i 30 minutter ved romtemperatur og deretter med tiourea. Reaksjon natten over
ved romtemperatur førte etter ekstraktiv opparbeidning til
en blanding hvor. det ønskede 4-(2-amino-4-metyltiazol-5-ylmetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol kunne identifiseres ved dets n.m.r.' spektrum i CDCl^med resonanser ved 2,32
(s, 3H); 3,88 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,04-7,6 (m, 15H).
Det ble benyttet uten ytterligere rensing for kondensasjon
med 7-aminocefalosporin.
Eksempel 48- 51
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandinger av vann/MeOH/ HOAc v/v/v benyttet. Produktene hadde følgende n.ir<u>r. spektra
i d^DMSO + CD_,CO„D:
6 5 2
Eksempel 48: 1,9 (m, 2H) ; 2,07 (s1, 3H) ; 2,52 (t, 2H) ; 3,4
(t, 2H) ; 3,58 (q, 2H); 4,91'(q, 2H) ; 5,18 (d, 1H), 5,61
(d, 1H); 6,63 (s, 1H).
Eksempel 49 : 1 ,85 (m, 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,24
(s, 3H); 3,34 (t, 2H); 3,51 (q, 2H); 4,88 (q, 2H); 5,11
(d, 1H) ; 5,56' (d, 1H); 6,6 (s, 1H).
Eksempel 50: 1,06 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,3-2,7 (m, 6H); 3,53 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (br s, 2H); 4,98 (d, 1H); 5,43
(d,.-- 1H) ; 6,55 (s, 1H) .
Eksempel 51.: 1,17 (t, 3H) ; 1,8 5 (m, 2H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,04
(m, 4H) ; 3,64 (q, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,59 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan fremstilles på følgende måte: Eksempel 48: En løsning av 2-fluor-4-(3-hydroksypropyl)-1 - trifenylmetylimidazol i pyridin ble behandlet med metansulf onylklorid . Opparbeidning som for utgangsmaterialet i eksempel 9 ga 2-fluor-4-(3-metansulfonyloksypropyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13:2,03 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,27 (s, 1H);
7,0-7,5 (m, 15H).
En løsning av ovennevnte forbindelse i dimetoksyetan og DMF ble behandlet med tetrametylguanidiniumazid ved 85°. Opparbeidning som ovenfor førte til 4-(3-azidopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. i CDCl^: 1,86
(m, 2H); 2,47 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 7,0-7,5
(m, 15H).
Eksempel 49: En løsning av 2-f luor-4-( 3-metansu'lf onyloksy-propyl)-l^trif enylmetylimidazol • i MeOH ble behandlet med natrium-metall og omrørt ved 65°. Opparbeidning som for utgangsmaterialet i eksempel 9 ga 2-fluor-4-(3-metoksypropyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende nv .m.r. i CDC1 5-.: 1,87 (m, 2H) ;
2,45 (t, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,33 (t, 2H); 6,21 (s, 1H);
7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel 50: En løsning av etantiol i DMF ble behandlet med natriumhydrid og deretter med 2-fluor-4-(3-metansulfonyl-oksypropyl)-1-trifenylmetylimidazol. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble blandingen opparbeidet ved ekstraksjon og kromatografi til 4-(3-etyltiopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,2
(t, 3H); 1,85 (kvintett, 2H); 2,48 (q, 6H); 6,24 (s, 1H); 7,0-7,4 (m, 15H) . Denne tioe.ter ble løst i CH2C12, avkjølt til 0° og porsjonsvis behandlet med en ekvivalent 3-klorperbenzoe-syre under omhyggelig HPLC overvåkning av reaksjonen. Full-stendig omdannelse til produktet inntrådte 10 minutter etter den siste tilsetning av persyre. Løsningen ble ekstrahert med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet til 4-(3-etan-sulf inylpropyl) -2-f luor-1 -trif enylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,28 (t, 3H); 2,02 (kvintett, 2H); 2,66 (m, 6H); 6,27 (s, 1H); 7,0-7,4 (m, 15H).
Eksempel 51: Ved bruk av samme teknikk som for utgangsmaterialet i eksempel 50, men med to ekvivalenter 3-klorperbénzoesyre, ble det oppnådd 4-(3-etansulfonylpropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC1'3:1,35 (t, 3H) ; 2,09 (kvintett, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,84 (q, 4H); 6,29 (s, 1H); 7,0-7,4 (m, 15H).
Eksempel 52- 56
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å oppnå følgende forbindelser.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandinger av vann/MeOH/ HOAc, v/v/v benyttet. Produktenes n.m.r. spektra i dgDMSO + CD3C02D var som følger: .Eksempel 52: 3,56 (d, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 4,3
(s, 2H); 5,02 (d, 1H); 5,11 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,63 (s, 1H);
6,23-6,6 (m, 1H); 6,77 (s, 1H).
Eksempel 53: 3,66 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,29 (d, 2H);
4,95-5,3 (m, 3H); 5,68 (d, 1H); 5,94 (t, 2H); 6,7 (s, 1H);
7,1-7,8 (m, 2H).
Eksempel 54: 2,04 (s, 3H); 3,42 (d, 1H); 3,66 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,3 (q, 1H);
5,7 (d, 1H); 6,57 (d, 1H); 7,1 (s, \ ti).
Eksempel 55: 1,9 2 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7
(d, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,7 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,9 (d, TH).
Eksempel 56: 2,0 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,86
(s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 6,56 (d, 1H); 6,68 (S, 1H);6,96 (d, 1H).
Utgangsmaterialer for ovennevnte 'eksempler kan oppnås
på følgende måte:
Eksempel 52: Metyltrifenylfosfoniumjodid ble behandlet med kalium-t-butoksyd i DMSO. Etter dannelse av fosforanet, ble 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol tilsatt og blandingen oppvarmet til 60° i 2 timer. Ekstraktiv opparbeidning og kromatografi førte til 2-f luor-1-trif eny.lmetyl4-vinylimidazol med følgende n.m.r. i CDC13: 5,1 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,26-6,63 (m, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,1-7,5 (m, 15H). Eksempel 53: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol ble omsatt med allyltrifenylfosfbniumbromid i CH2C12i nærvær av vandig NaOH til 4-(buta-1,3-dienyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 5,06-5,39 (m, 2H); 5,87 (d, 1H); 6,06 (dd, 1H); 6,49 (s, 1H); 7,51 og 7,7 (d av t, 3H); 7,08-7,44 (br, 15H). Eksempel 54: (3-trimetylsilylprop-2-ynyl)trifenylfosfonium-bromid i THF ble behandlet med n-butyllitium, og omsatt ved -78° med 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol i 1 time. Løsningen ble fortynnet med eter, filtrert og filtratet konsentrert. Trifenylfosfinoksyd ble frafiltrert og filtratet inndampet. Det faste residuum ble behandlet med 20 vektprosent metanolisk KOH for utfelling av E-4-(but-1-en-3-ynyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 3,02 (d, 1H); 5,4 (q, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,05-7,38 (m, 15H).
Eksempel 55 og 56: E-2-fluor-4-(3-oksobut-1-enyl)-1-trifenylmetylimidazol i EtOH ble behandlet med O-metylhydroksylaminhydroklorid og pyridin i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og 2-fluor-4-(3-metoksyiminobut-1-enyl)-1-trifenylmetylimidazol isolert ved utkrystallisering som en 3:1 blanding av isomerer.
Hovedkomponenten Z, E-isomer hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,96 (s, 3H); 3,9 (s>3H); 6,48 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); 7,04-7,4 (m, 16H)..
Eksempel 57 og 58
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til fremstilling av følgende forbindelser.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandinger av vann/MeOH/ HOAc v/v/v benyttet. I eksempel 57 ble produktet oppnådd som en 1:1 blanding av Z og E isomerer; Eksempel 58 ga en enkelt isomer med ukjent geometri, som inneholdt to molekyler toluen-p-sulfonsyre. De oppnådde n.m.r. spektra i dgDMSO + CD.JCO2D var som følger:
Eksempel 57: 2,02 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,8
(s, 1,5H); 3,88 (s, 1,5H); 4,7 (d, 1H); 5,04 (d,1H); 5,15
(d, 1H) ; 5,69 (d, 1H); 6,88 (s, 0,5H); 7,14 (s, 0,5H); 7,2-
(s, 0,5H); 7,88 (s, 0,5H).
v
Eksempel 58": 1,98 (s, £H) ; 2,34 (s, 3H) ; 3,4 (d, 1H_; 3,6
(d, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,98 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 7,0-8,0 (m, 7H); pluss toluen-p-sulfonsyre ved 2,29 (s, 6H) ; 7,08 (d, 4H); 7,5 (d, 4H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte eksempler kan oppnås på følgende måte: i, '■
Eksempel 57: 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol ble omsatt i EtOH med O-metylhydroksylaminhydroklorid og pyridin til 2-fluor-4-metoksyimino-1-trifenylmetylimidazol som en 3:1 blanding av geometriske isomerer med følgende n.m.r. i CDCl^: 3,87 (s, 0,75H); 3,93 (s, 0,25H); 7^05-7,5 (m,. 17H).
Eksempel 58: Toluen-p-sulfonylmetyl-isocyanid ble behandlet med; kalium-t-butoksyd i 1,2-dimetoksyetan ved -30°. 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol ble tilsatt i samme løsnings-middel og reaksjonen fortsatt i 30 minutter. Etter tilsetning av vann, utfeltes 2-fluor-4-[2-formylamino-2-(toluen-p-sulf onyl)vinyl]-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 2,4 (s, 3H); 6,8 (s, 1H); 7,0 (br s,. 1H); 7,05-7,4 (m, 18H); 7,76 (d, 2H); 8,5 (br s, 1H).
Eksempel 59- 61
Fremgangsmåten i eksempel 11,ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandinger av vann/MeOH/ HOAC, v/v/v benyttet. Følgende n.m.r. spektra ble oppnådd i dgDMSO+CD_.CO_D: 6 3 2
Eksempel 59: 2,5 (m, 2H); 3,33 (d, 2H); 3,66 (d, 2H); 3,88 (m, 1H) ; 4,02 (s, 2H) ; •5, 13 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,66
(s, 1H); 7,85 (s, 1H).
Eksempel 60: 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,33 (s, 2H); 5,17 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 1 mol toluen-p-sulfonsyre: 2,29 (s, 3H); 7,08 (d, 2H); 7,5 (d, 2H).
Eksempel 61: 2,04 (s, 3H); 2,5 (under DMSO, 6H); 3,58 (d, 2H);
4,72 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,2 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 7,59 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 59: En løsning av osmiumtetroksyd i aceton ble behandlet med N-metylmorfolin i vandig aceton. 4-allyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble tilsatt og blandingen om-rørt ved romtemperatur over natten. Reduktiv opparbeidning med natriunr-metabisulf it og magnesiumtrlsilikat, fulgt av ekstraksjon over i eter ga 4-(2,3-dihydroksypropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. i CDCl^: 2,6 (d, 2H);
3,6 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel 60: En vandig løsning av NH4C1 og -NaCN ble tilsatt til en løsning av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol i THF og EtOH. Etter omrøring i 2 timer ved 2 0° og 5 minutter ved 6 0°, ble løsningen inndampet og utgnidd med eter, hvorved det ble oppnådd 4-(1-aminocyanometyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 5,37 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,04-7,45 (m, 15H).
Eksempel 61: En vandig løsning av dimetylaminhydroklorid og NaCN ble tilsatt til en løsning av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol i THF. Etter omrøring i 3 timer ved 20°, førte opparbeidningen til 4-(1-dimetylaminocyanometyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 2,31 (s, 6H); 4,64 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,04-7,45 (m, 15H).
Eksempel 62- 65
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer, bortsett fra at i eksemplene 64 og 65 ble to ekvivalenter toluen-p-sulfonsyre benyttet. Følgende forbindelser ble oppnådd.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble de angitte blandinger av vann/MeOH/ HOAc, v/v/v benyttet. Følgende n.m.r. spektra ble oppnådd i
d,DMSO + CD-CO-D:
6 32.
Eksempel 62: 2,0 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5.0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H) ; 7,1 (s, 1H).
Eksempel 63: 2,1 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5.1 (d, 1H) ; 5,2 (d, 1H);.5,9 (d, 1H); 6,9-7,5 (m,. 4H) ; 7,8 (d, 2H).
Eksempel 64:. 2,1 (s, 3H); 2,9 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 4,7
(d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,7 (d, 2H);
7,3 (s, 1H) ; 7,5 (d, 2H)..
Eksempel 65: 1,7 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,6 (s, 6H); 2,9
(t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,3 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,8 (q, 2H);
5,0 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,0 (s, 1H);pluss 1 mol toluen-p-sulfonsyre: 2,2 (s, 3H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,4 (d, 2H)'.
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 62 og 64: Bromering av 2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med N-bromsuccinimid i DMF i 18 timer ved romtemperatur ga 4-brom-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol, 'Smp. 167-169°.
Omsetning av denne forbindelse med n-butyllitium ved -75°
fulgt av behandling med metylisocyanat og 4-dimetylaminofenyl-isocyanat ga henholdsvis 4-metylkarbamoyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol , n.m.r. i CDCl3: 3,0 (d, 3H); 6,9 (s, 1H);
7,1-7,5 (m, 16H) og 4-(4-dimetylaminofenyl)karbamoyl-2-fluor-1-trif enylmetylimidazol, n.m.r.. i CDCl^: 3,0 (s, 6H) ; 6,8
(d, 2H)?7,1-7,7 (m, 18H); 8,5 (s, 1H),
Eksempel 63: Omsetning av 2-fluor-1-trifenylmetylimidazol
med n-butyllitium ved -75° fulgt av behandling med fenyl-isocyanat ga 2-fluor-4-fenylkarbamoyl-1-trifenylmetylimidazol, n.m.r. i CDC13: 7,0-7,5 (m, 19H); 7,6 (d, 2H); 8,6 (s, 1H). Omsetning.av dette produkt med toluen-p-sulfonsyre i DMF ved
85° i 15 minutter ga 2-fluor-4-fenylkarbamoylimidazol, n.m.r.
i CDC13: 6,9-8,0 (m, 6H); 9,6 (s, 1H).
Eksempel 65: 2-fluor-1-trifenylmetylimidazol-4-karboksyl-
syre og 3-dimetylaminopropylamin ble kondensert i THF etter fremgangsmåten med blandede anhydrider beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet for eksempel 18, hvorved det ble oppnådd 4-(3-dimetylaminopropylkarbamoyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med f ølgende...n .m. r. spektrum i CDCl^: 1,8 (m, 2H);'2,3 (s, 6H); 2,4 (t, 2H); 3,5 (q, 2H); 7,0-7,6
(m, 16H).
Eksempel 66
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi 3-acetoksymetyl-7-(4-propionyl-aminoimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre etter pre-paråtiv HPLC med vann/MeOH/HOAc, 70:30:1 v/v/v som eluent. Produktet hadde følgende n.m.r. i db,DMSO: 1,03 (t, 3H); 2,05
(s, 3H); 2,23 (q, 2H); 3,45 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 4,7
(d, 1H); og 5,03 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,65
(s, 1H); 6,85 (d, 1H).
Utgangsmaterialer for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: En løsning av 2-fluor-1-trifenylmetylimidazol i THF ble behandlet med t-butyllitium ved -70° i 2 timer. En løsning av toluen-p-sulfonylazid i toluen ble tilsatt, fulgt av klor-trimetylsilan etter 10 minutter, hvorpå temperaturen fikk anledning til å stige til 0°. Opparbeidning og kromatografi på magnesiumsilikat ga 4-azido-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol. Dette ble løst i eter og behandlet med trifenylfosfin ved 25°, for utfelling av 2-fluor-1-trifenylmetyl-4-(trifenylfosfimino) imidazol. En løsning av denne forbindelse i EtOAc ble behandlet i 10 minutter ved 25° med propionylklorid. Vandig opparbeidning, fulgt av magnesiumsilikat-kromatografi ga 2-fluor-4-propionylamino-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,05 (t, 3H); 2,2 (q, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,05-7,4
(m, 15H); 9,05 (s, 1H).
Eksempel 67- 71
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger
Forbindelsene i eksempel 6 7-69 foreligger som én isomer, men med ubestemt geometri. Som HPLC eluent ble den angitte blanding av vann/MeOH/HOAc, v/v/v benyttet. Følgende n.m.r. spektra ble oppnådd i dgDMSO + CD3C02D: Eksempel 67: 2,08 (s, 3H) ; 3;5 (s,'"2H); 4,73 (d, 1H); 4,73
(d, 1H) ; 5,07. (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,59 (s,..1H); 6,94
(s, 1H); 7,4-7,66 (m, 3H); 7,94-8,14 (m, 2H).
Eksempel 68: 2,03 (s, 3H); 3,46 (br s, 2H); 4,76 (d,lH); 4,65 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,83 (br s, 1H); 6,99
(s, 1H); 7,6-7,8 (m, 3H); 7,9-8,1 (m, 2H).
Eksempel 69: 2,0 (s, £H); 3,47 (br s, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,8 (d,'1H); 4,69 (d,.1H); 5,05 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,91 (m, 2H).
Eksempel 70: 1,91 (s, 3H); 2,94 (br d, 2H); 3,41 (br d, 2H); 3,58 (s, 3H); 4,66 (m, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 7,32-7,5 (m, 3H); 7,66-7,85 (m, 2H).
Eksempel 71: 1,0-2,4 (m, 11H); 2,02 (s, 3H); 2,82 (d, 2H);. 3,62 (s, 3H); 3,35 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,44 (t, 1H); 4,72 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,49 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 67: En blanding av 2-fluor-4-formyl-1-trifenylmetylimidazol, hippursyre og natriumacetat ble behandlet med eddiksyreanhydrid. Etter oppvarming i 2,25 timer ved 50°, ble blandingen helt over i EtOH for utfelling av 2-fluor-4-(5-okso-2-fenyl-4-oksazolinylidenmetyl)-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 7,0-7,6 (m, 21H); 7,93 (s, 1H). Dette azlakton ble suspendert i dioksan og behandlet<*>med vandig NH^(tetthet 0,91 g/ml) i 20 minutter. Etter inndampning ble det oppnådd 4-(2-benzoylamino-2-karbamoylvinyl)-2-f luor-1 -rtrif enylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13+ D'20: 6,3 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 18H); 7,7-8,0 (m, 2H); 10,5 (br s, 1H).
Eksempel 68: Azlaktonet fra eksempel 67 ble suspendert i aceton og oppvarmet i 10 minutter på et dampbad. Tilsetning av 2N HC1 og ekstraktiv opparbeidning ga 4-(2-benzoylamino-2-karboksyvinyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med "følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 6,88 (s, 1H); 6,95-7,7 (m, 19H); 8,1-8,3"(m, 2H); 13,09 (br s, 1H).
Eksempel 69: Azlaktonet fra eksempel 67 ble suspendert i MeOH og en katalytisk mengde natriumetoksyd tilsatt. 4-(2-benzoylamino-2-metoksykarbonylvinyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol krystalliserte ut. Dette hadde følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 3,75 (s, 3-H) ; 6,31 (d, 1h); 6,55 (s, 1H); 6,8-7,5
(m, 18H); 7,6-7,8 (m, 2H); 10,5 (br s, 1H).
Eksempel 70: 4-(2-benzoylamino-2-metoksykarbonylvinyl)-2-flupr-1-trifenylmetylimidazol ble hydrogenert i EtOAc.under anvendelse av en prehydrogenert natriumholdig platinaoksyd-katalysator (Adams' katalysator), i 3 dager. Etter fjerning av katalysatoren og inndampning, ble det oppnådd 4-(2-benzoylamino-2-metoksykarbonyletyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 3,0 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,92 og 5,0 (d av t, 1H); 6,3 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 19H); 7,65-8,0 (m,-2H) .
Eksempel 71: 4-(2-benzoylamino-2-metoksykarbonylvinyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble hydrogenert i EtOAc under anvendelse av prehydrogenert fullt aktiv platinaoksyd-katalysator (Adams<*>katalysator), i 2,5 dager. Opparbeidning førte til 4-(2-cykloheksylkarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol.med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,0-2,3 (m, 11H); 2,85 (d, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,2 og 4,27 (d av t, 1H); 6,24 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel 72- 77
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger
Som HPLC eluent ble den angitte blanding av vann/MeOH/ HOAc v/v/v benyttet. Følgende n.m.r.%spektra ble oppnådd i
d,DMSO + CD_CO„D.
6 3Z
Eksempel 72: 1,9 (s, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,4
(d, 2H); 4,5-5,2 (m, 5H); 5,5 (d, 1H); 5,6-6,0 (m, 1H); 6,6
(d, 1H); 6,7 (d, 1H).
Eksempel 73: 2,0 (s, 3H); 3,2 (d, 2H); 3,4 (d, 1H); 3,6
(d, 1H); 4,4 (d,,2H); 4,6-5)3 (m,"7H); 5,6 (d, 1H); 5,7-6,0
(m, 2H); 6,4 (s, 1H).
Eksempel 74: 2,0 (s, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,6
(d, 2H) ; 4,8 (q, 2H) ; 5,1 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,3 (m, 2H) ; 6.6 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,3 (m, 5H).
Eksempel 75: 1,9 (s, 3H); 3,2 (t, 1H); 3,3 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4.7 (d, 2H) ; 4,8 (q, 2H) ; 5,0 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 6.8 (d, 1H) .
Eksempel 76: 1,9 (s, 3H) ; 3,3 (d, 1H) ; 3,6 (d, 1H) ; 4,7 (q, 2H); 5,0 (d, 1H); 5,4-5,6 (m, 3H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (d, 1H);
7,3 (t, 1H).
Eksempel 77: 1,2 (t, 3H); 1,8-2,4 (m, 4H); 2,0 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (q, 2H); 4,8 (q, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,8 (d, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: -Eksempel 72 og 73: 2-fluorimidazolhydroklorid, allylbromid og en katalytisk mengde tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat ble tilsatt til en blanding av CH2C12og 50 vektprosent vandig NaOH. Etter omrøring ved 20° i 3 dager, ble blandingen opparbeidet ved ekstraksjon og kromatografi til 1-allyl-2-fluorimidazol og 1,4-diallyl-2-fluorimidazol. Forbindelsene hadde følgende n.m.r. spektra i CDCl^:
Monoallyl: 4,4 (d av t, 2H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,7-6,2
(m, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (t, 1H).
Diallyl: 3,2 (d, 2H); 4,3 (d av t, 2H); 4,9-5,3 (m, 4H); 5,7-6,2 (m, 2H); 6,3 (s, 1H).
Eksempel 74.: 2-f luorimidazolhydroklorid ble tilsatt til en suspensjon av pulverisert KOH i aceton, omrørt i 10 minutter og tilsatt E-cinnamyl-bromid. Etter omrøring i 1 time ble blandingen opparbeidet ved ekstraksj,on og kromatografi til E-1-cinnamyl-2-fluor-imidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13:4,6 (d, 2H); 6,1-6,4 (d av t, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,6-6,8 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel 75 og 76: 2-fluorimidazolhydroklorid ble alkylert med propargylbromid etter fremgangsmåten for utgangsmaterialene i eksempel 74, til en blanding-, av 2^fluor-1-propargylimidazol og 1-allenyl-2-fluorimidazol som ble separert ved kromatografi. Forbindelsene hadde følgende n.m.r. spektra i CDCl^: Propargyl-derivatet: 2,5 (t, 1H);-4,6 (d, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,8 (t, 1H);
Allenyl-derivatet: 5,6 (d, 2H); 6,7 (s, 2H); 6,8 (t, 1H).
Eksempel 77: Etter fremgangsmåten for fremstilling av utgangsmaterialene i eksempel 74, ble 2-fluorimidazolhydroklorid alkylert med etyl-4-brombutyrat til etyl-4-(2-fluorimidazol-1-yDbutyrat med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,3 (t, 3H) ; 1,9-2,5 (m, 4H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (d, 1H).
Eksempel 78
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer og produktet renset ved HPLC med vann/MeOH/ HOAc 60:40:1 v/v/v som eluent. Dette ga 3-acetoksymetyl-7-[1-(3-t-butoksykarbonylpropyl)imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. i db ,DMSO + CDJ-.COOD: 1,4
(s, 9H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,6-2,4 (m, 4H) ; 3,3 (d, 1H); 3,6
(d, 1H); 3,8 (t, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); .5,6 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,8 (d, 1H).
Utgangsmaterialet ble oppnådd på følgende måte:. 2-fluorimidazol ble alkylert med t-butyl-4-klorbutyrat etter fremgangsmåten for utgangsmaterialet i eksempel 74, som førte til 1-(3-t-butoksykarbonylpropyl)-2-fluorimidazol.
Eksempel 79
3-acetoksymetyl-7- [1- (3-t-butoksykarbonyl-propy.l) imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyre ble behandlet med TFA etter fremgangsmåten i eksempel 39, bortsett fra at produktet ble isolert ved utgnidning. Herved ble det oppnådd 3-acetoksymetyl-
7- [1-(3-karboksypropyl)-imidazol-2-yl]aminocef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO + CD^ C02^ >' 1,6-2,4 (m, 4H) ; 2,0 (s, 3H) ; 3,5 (d, 1H); 3,7 (d, ~1H); 4,0 (t, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (s, 1H);
7,1 (m, 2H) .
Eksempel 80- 81
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer til å gi følgende forbindelser.
Bemerkninger:
Som HPLC eluent ble de angitte mengder av vann/MeOH/HOAc v/v/v benyttet. Følgende n.m.r. spektra i dgDMSO + CD3C02D ble oppnådd: Eksempel 80: 1,8 (m, 2H) ; 2,48 (m, 2H) ; 3,46 (m, 4H) ; 4,01
(s, 2H) ; 5,04 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,81 (s, 1H).
Eksempel 81: 1,63 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 3,03 (t, 2H); 3,66 (d, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,32 (br s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,54
(d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Utgangsmaterialene for ovennevnte prosess kan oppnås på følgende måte: Eksempel 80: 4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble omsatt i THF med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat i 2 timer. Ekstraktiv opparbeidning og kromatografi førte til 2-fluor-4-[3-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)propyl]-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,78 (kvintett, 2H); 2,43 (t, 2H); 3,5 (q, 2H); 4,25 (m, 2H); 6,24 (s, 1H); 7,0-7,35 (m, 15H). Eksempel 81:4-(3-aminopropyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ble løst i THF og behandlet med vandig KCNO. Blandingen ble omrørt ved 20° og pH redusert til 4 med 1N vandig HC1. Etter 30 minutter ble det foretatt ekstraktiv opparbeidning fulgt av kromatografi som førte til 2-fluor-1-trifenylmetyl-4-(3-ureido-propyl)imidazol med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO: 1,54 (kvintett, 2H); 2,33 (t, 2H); 2,92 (q, 2H); 5,28 (s, 2H);
5,9 (t, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,95-7,55 (m, 15H).
Eksempel 82
. Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer og med en blanding av MeOH og en vandig løsning av ammoniumkarbonat (2 g/liter) regulert til pH 6 med C0227:73 v/v som HPLC eluent. Derved ble det oppnådd 7-(4-allylimidazol-2-yl)amino-3-klorcef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i D20/TFA: 3,35 (m, 2H); 3,7 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 5,3 (m, 2H); 5,4 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,7-6,1
(m, 1H); 8,7 (s, 1H).
Eksempel 83
Fremgangsmåten i eksempel 10 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer. Produktet ble renset ved HPLC med H20/MeOH/HOAc 60:40:1 v/v/v som eluent og ga 3-acetoksymetyl-7-(1-t-butoksykarbonyImetylimidazol-^-yl)aminocef-3-em-4- karboksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i drb DMSO + CDo..COOD: 1.4 (s, 9H); 2,0 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,1 (d, 1H);'5,6 (d, 1H); 6,6
(d, 1H); 6,7 (d, 1H.
Utgangsmaterialene kan oppnås på følgende måte: Alkylering av 2-fluorimidazolhydroklorid med t-butyl-bromacetat under samme betingelser som for utgangsmaterialet i eksempel 72 og 73 førte til t-butoksykarbonylmetyl-2-fluorimidazol, n.m.r. i CDC13: 1,4 (s, 9H); 4,4 (s, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (t, 1H).
Eksempel 84
Produktet fra eksempel 83 ble behandlet med TFA til 3-acetoksymetyl-7-(2-karboksymetylimidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyretrifluoracetat med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO + CF3COOD: 2,0 (s, 3H).; 3,4. (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,8 (S, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7,13 (d, 1H).
Eksempel 8 5
En blanding av 4-(2-etoksykarbonyl-2-isocyanoetyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol og DMF ble oppvarmet i 10 minutter til 85° med to ekvivalenter toluen-p-sulfonsyre monohydrat for å hydrolysere isocyanidet og fjerne trifenyl-metylgruppen. 7-amino-3-(1H-1-metyltetrazol-5-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 2.5 timer. Produktet ble renset ved HPLC med H20/MeOH/HOAc 75:25:1 v/v/v som eluent og ga 7-[4-(2-etoksykarbonyl-2-formylaminoetyl)imidazol-2-yl]amino-3-(1H-1-metyltetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karb6ksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i d,DMSO + CD-.COOD: 1,08 (m, 3H) ; 2,68-3,0 (m, 2H) ; 3,68 (d, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,09 (q, 2H); 4,3 (br s, 2H);
4,58 (t, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,57 (d, TH); 6,59 (s, 1H);
8.02 (s, 1H).
Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte: Omsetning av 4-klormetyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med etylisocyanoacetat/kalium-t-butoksyd i THF fulgt av kromatografi på kiselgel ga 4-(2-etoksykarbonyl-2-isocyano-etyl)-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol med følgende n.m.r. spektrum i CDC13: 1,24 (t, 2H) ; 2,7-3,17 (d, 2H) ; 418
(q, 1H); 4,5 (dd, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,0-7,4 (m,.15H).
I
v

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle cefalosporin-derivater med formel
hvor R er et hydrogenatom eller et metylradikal; R 1 er en av C-3 substituentene fra kjente antibakterielt virksomme cefalosporiner; R 2 er en av C-4 substituentene fra kjente antibakterielt virksomme cefalosporiner;. R 3 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkoksy.eller 1-6C alkyltio radikal; X 1 er et svovel eller oksygenatom, et CH_ radikal eller et 7-7 radikal med formel NR , hvor R er et hydrogenatom, et 1-6C alkyl, formyl eller benzyl radikal; X 2 er et nitrogenatom eller et radikal med formel N-R 8; R 4 og R 8, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl, 1-6C alkanoyl, hydroksy, 1-6C alkoksy, amino, 1-6C alkanoylamino, 1-6C alkylamino, 1-6C aminoalkyl, 1-6C hydroksyalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 2-6C alkenyl, 3-6C alkoksyalkyl, 3-8C alkoksykarbonylalkyl, furylmetyl, fenyl,.7-11C fenylalkyl, idet'fenylringen i de to sistnevnte eventuelt er substituert med et halogenatom eller et metyl, metoksy, nitro, hydroksy, amino, karboksy eller metoksykarbonyl radikal, 3-6C alkynyl, 3-6C alkadienyl eller 9-16C arylalkenyl radikaler; R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er 1-6C haloalkyl, 1-6C azidoalkyl, 2-6C cyanoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 3-8C alkoksykarbonylalkyl, 2-6C karbamoylalkyl, 3-8C alkyl-karbamoylalkyl, 4-1OC dialkylkarbamoylalkyl, 2-6C (amino)-(karboksy)alkyl, 2-6C alkenyl, 2-6C nitroalkenyl, 8-15C arylalkenyl, 14-25C diarylalkenyl, 20-35C triarylalkenyl, 1-6C alkyltio, 2-6C aminoalkyltio, 3-8C alkylaminoalkyltio, 4-12C dialkylaminoalkyltio, 2-6C aminoalkoksy, 3-8C alkylaminoalkoksy, 4-12C diålkylaminoalkoksy, 6-10C aryltio, 6-10C aryloksy, 7-11C arylalkyl, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, 6-10C arylamino, 7-11C arylalkylamino, 12-20C diarylamino, 1-6C alkanoyl, 7-11C aroyl, 2-6C alkoksykarbonylamino, 7-11C aryloksykarbonylamino, 2-6C alkoksytiokarbonylamino, 7-11C aryloksytiokarbonylamino, '2-6C alkoksytiokarbonylamino, 7-11C aryloksytiokarbonylamino, 1-6C alkanoylamino, 7-1-1C aroylamino, 2-6C alkylureido, 7-11C arylureido, 3-8C hydroksyalkenyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-8C dialkylkarbamoyl , 5-1OC (dialkylaminoalkyl)karbamoyl, 7-11C arylkarbamoyl, tiokarbamoyl, 2-6C (alkyl)tiokarbamoyl, 3-8C (dialkyl)tiokarbamoyl, 7-11C (aryl)tiokarbamoyl, 5-10C (dialkylaminoalkyl)tiokarbamoyl, 2-6C alkoksyalkyl, 2-6C alkanoyloksyalkyl, 2-6C karbamoyloksyalkyl, 3-8C alkylkarbamoyloksyalkyl, 4-12C dialkylkarbamoyloksyalkyl, 7-11C (aryl)(hydroksy)alkyl, 7-11C (aryl)(amino)alkyl, 2-6C alkanoylaminoalkyl, 3-8C haloalkanoylaminoalkyl, 8-15C aroyl-aminoalkyl, 2-6C ureidoalkyl, 3-8C (alkylureido)alkyl, 4-12C (dialkylureido)alkyl, 8-15C (arylureido)alkyl, guanidinoalkyl, 2-6C formimidoylaminoalkyl, 3-8C alkylimidoylaminoalkyl,
1- 6C alkoksy, 2-6C formylalkyl, 2-1OC alkansulfonylaminoalkyl, 7-15C arensulfonylaminoalkyl, 2-6C alkyl substituert i forskjellige karbonatomer med to radikaler valgt fra hydroksy, nitro, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, 6-10C arylamino, 7-11C arylalkylamino, 7-15C (aryl)(alkyl)amino, 8-20C (arylalkyl) (alkyl) amino, pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-metyl-piperazin, morfolin, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 6- 1OC aryloksy, 6-1OC aryltio, 7-11C arylalkoksy og 7- 11 C -arylalkyltio radikaler,
2- 6C alkyl radikaler substituert i et karbonatom med et nitro, amino, 1-6C alkylamino, 2-1OC dialkylamino, eller ét 1-6C alkanoylamino radikal og i* et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra cyano, 2-6C alkoksykarbonyl og 1-6C alkanoyl radikaler, radikaler med formel:
hvor Y er et oksygen- eller svovelatom eller et CH~ radikal, 9 m er 1-6, q er 0-6, n er 0-2, p er 1-4, R er et 1-6C alkyl, 6-1OC aryl eller 7-11C aralkyl radikal, R 1 0 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 6-1OC aryl radikal, R 11 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 6-1OC aryl, 7-11C arylalkyl eller heterocyklyl radikal, R 1 2 er et hydrogenatom eller et
1- 6C alkyl radikal som eventuelt er substituert med et karboksy, 1 3
2- 6C alkoksykarbonyl, karbamoyl eller cyan radikal, R er et heterocyklyl radikal, R 14 er et hydroksy eller amino radikal,
15 1617 18 R er et pyridyl radikal, R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl eller 6-1OC aryl radikaler og R 19 og R 20, som kan være like eller forskjellige, er cyano, nitro, 2-6C alkoksykarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 1-6C alkanoyl eller 7-11C,aroyl radikaler, eller R og R <6> er heterocykliske radikaler som er knyttet (til imidazolringen) ved en direkte binding eller med en metylen eller tiometylen (SCH_) bro, eller R og R er hydrogen eller halogenatomer eller 1-6C alkyl, cyano, hydroksy, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 1-6C aminoalkyl, 2-1OC alkylaminoalkyl, 3-15C dialkylaminoalkyl eller 1-6C hydroksyalkyl radikaler, eller fenyl radikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyano, 1-6C alkyl eller 2-6C . alkoksykarbonyl radikaler, eller R <5> og R <6> er 1-6C nitroalkyl, 4-8C alkadienyl, 4-8C alkenynyl, 3-10C alkoksykarbonylaminoalkyl, 3-1OC alkyl-karbamoylalkyl, 4-15C dialkylkarbamoylalkyl, 8-15C aryl-karbamoylalkyl, 3-15C heterocyklylkarbonylaminoalkyl, 4-15C heterocyklylalkylkarbonylaminoalkyl, 3-1OC alkanoylkarbamoyl-oksyalkyl, 9-18C aroylkarbamoyloksyalkyl, 4-15C heterocyklyl-karbonylkarbamoyloksyalkyl, 8-18C.arylkarbamoyloksyalkyl,
3- 15C heterocyklylkarbamoyloksyalkyl, 3-1OC (haloalkylureido) alkyl, 8-18C (arylureido)alkyl, 3-15C (hetérocyklylureido)alkyl, 3-10C alkyl(tioureido)alkyl, 3-10C haloalkyl(tioureido)alkyl, 8-18C [aryl(tioureido)]alkyl, .3-15C [heterocyklyl (tioureido)], 1-aminocyanometyl, 1-dimetylaminocyanometyl eller N-trifluoracetyl-N-benzylaminometyl radikaler eller radikaler med formel:
1112 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, A er et 2-6C alkenylenradikal, R 21 er et hydrogenatom eller et 1-6C 22 alkyl, 6-1OC aryl eller 4-7C cykloalkyl radikal og R er et karboksy, karbamoyl, 2-6C alkoksykarbonyl eller toluen-p-sulf onyl radikal, idet når R.^ eller R^ inneholder et aryl radikal, kan dette aryl radikal eventuelt være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomene og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyano, 1-6C alkyl, 2-6C alkoksykarbonyl, sulfo, 1-6C alkoksy, 1-6C haloalkyl, 1-6C alkylsulfamoyl, 2-8C dialkylsulfamoyl og 2-8C dialkylamino radikaler, og når R eller R^ inneholder et heterocyklisk radikal, er dette radikal et 5- eller 6-ring aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyklisk radikal som inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovelatomer, idet ringene, om mulig, eventuelt foreligger i form av N-oksydet og eventuelt er kondensert med en benzenring, og slike kondenserte benzenringer og/eller (hvor mulig)' den heterocykliske ring eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogenatomene og 1-6C alkyl, hydroksy, 1-6C alkoksy, fenoksy, merkapto, 1-6C alkyltio, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-1OC dialkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, difenylkarbamoyl, nitro, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, fenylamino, 7-12C (fenyl)(alkyl)amino, difenylamino, karboksyamino, 2-6C (karboksy)(alkyl)amino, (karboksy)(fenyl)amino, 1-6C alkanoylamino, 2-1OC (alkanoyl)(alkyl)amino, benzoylamino, 8-14C (benzoyl)(alkyl)amino, cyano, fenyl, sulfamoyl, 1-6C alkylsulf amoyl, 2-1OC dialkylsulfamoyl, fenylsulfamoyl, 1-6C haloalkyl, 1-6C aminoalkyl, 2-8C alkylaminoalkyl, 3-12C dialkylaminoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 1-6C sulfoalkyl og okso radikaler, forutsatt at når X 1 er et svovelatom, X 2 er et nitrogen-© 8 8 3 atom eller N-R , hvor R er et hydrogenatom, R er et hydrogen-4 atom og R er et hydrogenatom eller et alkyl, alkanoyl, hydroksy, alkoksy, amino, alkanoylamino, alkylamino, fenyl eller fenylalkyl radikal, hvor de to sistnevnte eventuelt er 5 6 substituert i fenylringen med et metoksy radikal, kan R og R ikke begge være valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogenatomer og cyano, karboksy, alkoksykarbonylaminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroksyalkyl og pyridyl radikaler og fenyl radikaler eventuelt substituert med et eller to radikaler valgt fra halogenatomene og nitro, amino, hydroksy, karboksy, cyano, alkyl og alkoksykarbonyl radikaler, og, forutsatt at når R 0 er et metyl radikal, er R 1 et hydrogenatom og X 1 et svovel- eller oksygenatom; og, når forbindelsen med formel I inneholder en fri basisk eller sur gruppe, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene derav, karakterisert ved (a) for de forbindelser hvor R 2er et karboksy radikal eller et heterocyklisk radikal med et surt proton, og hvor det eventuelt er et karboksy radikal i en annen del av molekylet, avspaltning av beskyttelsesgruppen i en tilsvarende forbindelse med en beskyttende gruppe, eller grupper, istedet for de sure hydrogenatomer; (b) omsetning av en forbindelse med formel XXX:
med en forbindelse med formel XXXI:
48 hvor R er et utskiftbart radikal; (c) for de forbindelser hvor R er et radikal med formel CH-Y, omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R 1 er et 48 48 radikal med formel CF^-R , hvor R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formel Y-H;(d) for de forbindelser hvor X 2 er et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse med formel XXXII:
49 hvor R er et klor- eller bromatom med en forbindelse med formel XXXIII:
eller en formell tautomer av denne;<• (e) for de forbindelser hvor R <4> ikke står for hydrogen, og X 2 er et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse med formel XXX med en forbindelse med formel XXXIV:
50 4 hvor R har den betydning som er oppgitt for R ovenfor, unntatt hydrogenbetydningen, R 51 er et utskiftbart radikal og Z er et anion; 4 (f) for de forbindelser hvor R er et hydrogenatom, 52 erstatning av radikalet R med hydrogen i en forbindelse med formel XXXV:
52 hvor R er et hydroksy, metoksy eller metyltio radikal; (g) for de forbindelser hvor R 4 er et alkyl, alkanoyl, karboksyalkyl, alkenyl, alkoksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, furylmetyl, fenylalkyl, alkynyl, alkadienyl eller arylalkenyl radikal, alkylering eller acylering av den korresponderende forbindelse hvor R 4 er. et hydrogenatom; hvorpå, når prosessen gir forbindelsen med formel I som fri syre eller fri base, eller som zwitterion, og et salt er ønsket, forbindelsen med formel I, i fri syre- eller zwitter-form, omsettes med en base som har et farmasøytisk akseptabelt kation, eller, i fri base- eller zwitterionform, omsettes med en syre som har et farmasøytisk akseptabelt anion.
NO814372A 1980-12-22 1981-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater NO814372L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8027254A FR2496666A1 (fr) 1980-12-22 1980-12-22 Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814372L true NO814372L (no) 1982-06-23

Family

ID=9249365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814372A NO814372L (no) 1980-12-22 1981-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4492692A (no)
EP (1) EP0055562B1 (no)
JP (1) JPS57167991A (no)
AU (1) AU7878681A (no)
DE (1) DE3173789D1 (no)
DK (1) DK572581A (no)
ES (2) ES508280A0 (no)
FI (1) FI814132L (no)
FR (1) FR2496666A1 (no)
GR (1) GR76914B (no)
IL (1) IL64512A0 (no)
NO (1) NO814372L (no)
PT (1) PT74173B (no)
YU (2) YU303981A (no)
ZA (1) ZA818594B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071370A3 (en) * 1981-07-23 1984-05-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4504478A (en) * 1981-09-18 1985-03-12 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin-1-oxide derivatives
EP0082648A3 (en) * 1981-12-21 1984-09-26 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
DK163000C (da) * 1982-09-30 1992-06-01 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater
JPS59110695A (ja) * 1982-12-16 1984-06-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスポリン
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4547573A (en) * 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1032533A (en) * 1973-09-07 1978-06-06 William H. Koster Process for the production of cephalosporin compounds
JPS55133355A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Shionogi & Co Ltd Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
US4358447A (en) * 1979-04-27 1982-11-09 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins
FR2472574A1 (fr) * 1979-12-24 1981-07-03 Ici Pharma Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57167991A (en) 1982-10-16
PT74173A (en) 1982-01-01
PT74173B (en) 1983-05-17
YU110983A (en) 1983-12-31
ES8304140A1 (es) 1983-02-16
YU303981A (en) 1983-12-31
DK572581A (da) 1982-06-23
AU7878681A (en) 1982-07-01
DE3173789D1 (en) 1986-03-27
ES8307818A1 (es) 1983-08-16
ZA818594B (en) 1982-12-29
ES517824A0 (es) 1983-08-16
IL64512A0 (en) 1982-03-31
ES508280A0 (es) 1983-02-16
FI814132L (fi) 1982-06-23
GR76914B (no) 1984-09-04
FR2496666A1 (fr) 1982-06-25
EP0055562A2 (en) 1982-07-07
YU45886B (sh) 1992-09-07
EP0055562A3 (en) 1982-08-11
US4492692A (en) 1985-01-08
EP0055562B1 (en) 1986-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0031708B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and intermediates therefor
NO164301B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
SE438855B (sv) 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
SE445644B (sv) 7beta-amino-3-cefem-3-amino-4-karbonsyra-foreningar som mellanprodukter for framstellning av 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyra-foreningar
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
JPS61143390A (ja) 化合物
NO814372L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CS199714B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
CA1146535A (en) Aminothiazoles with terminal aminocarboxylic acid grouping
JPS60109590A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
US4547573A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
US4497949A (en) Process for the manufacture of cephalosporin derivatives
US4504478A (en) Cephalosporin-1-oxide derivatives
DK159155B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser
CA1203235A (en) Process for the manufacture of cephalosporins
EP0082648A2 (en) Cephalosporin derivatives
US4486426A (en) Unsaturated cephalosporin derivatives
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
JPS6117589A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法
CH626091A5 (en) Process for preparing enol derivatives
DK145302B (da) Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
JPS6087290A (ja) ７β‐アシルアミド‐３‐セフエム‐４‐カルボン酸エステル類、該化合物の製造方法並びに該化合物を含有する医薬製剤