SE445644B - 7beta-amino-3-cefem-3-amino-4-karbonsyra-foreningar som mellanprodukter for framstellning av 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyra-foreningar - Google Patents

Description

79Ü9753-1 Rb betecknar väte eller, om m betecknar O, eventuellt skyddad amino, karboxi, sulfo eller hydroxi, eller O-lågalkylfosfono eller 0,0'-dilågalkyl-fosíono eller betecknar Rb en 5-amino-5- -karboxi-valerylrest eller en 5-bensoylamino-5-difenylmetoxikar- bonyl-valerylrest, Râ betecknar difenylmetoxi, C1-C4-alkoxi eller p-nitrobensyloxi, och gruppen -N(R:) (Rï) betecknar cyklohexylami- no, N-metyl-cyklohexylamino, 1-pyrrodinyl, 1-piperidyl, 4-morfo- linyl.

Mellanprodukterna enligt föreliggande uppfinning kan användas för framställning av 7B~amino-3-cefem-3-ol-4-karbokylsyraföreningar med formeln a R1 NH \___r,.s 0:'- N ./ 0"' R3 KIA) O..-.=' C -R2 vari R: betecknar väte, en acylgrupp med formeln O Ra-(xym-cn-ÉÉ- (e) Rb vari Ra betecknar fenyl, hydroxifenyl, hydroxi-klorofenyl, tienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isotiazolyl, tetrazolyl eller 1,4- -cyklohexadienyl, varvid hydroxisubstituenterna i sådana grupper kan skyddas med tert.-butyloxikarbonyl eller 2,2,2-trikloretoxi- karbonyl, X betecknar syre eller svavel, m betecknar 0 eller 1, och Rb betecknar väte eller, om m betecknar O, amino, karboxi, sulfo eller hydroxi eller O-lägre alkyl-fosfono eller 0,0'~dilägre alkyl- -fosfono eller en 5-amino-5-karboxi-valeryl- eller 5-bensoylamino~ -5-difenylmetoxikarbonyl-valerylrest, R2 betecknar hydroxi, dife~ nylmetoxi, C1-C4-alkoxi eller p-nitrobensyloxi och R3 betecknar väte, lägre alkyl eller bensyl, samt 1-oxider av 3-cefem-förenin- gar maa formeln IA motsvarande 2-cefemrföreningar med formeln 7909753-1 Ra H 1\\\NH\\i ¿ .Jl/ I ma» l LR o-=--N vari Rí, R2 och R3 har angiven betydelse eller blandningar av 3- -cefem- och 2-cefemföreningar med formeln IA och IB eller salter av sådana föreningar med saltbíldande grupper.

Dessa föreningar är antibiotika och har värdefulla farmakologiska egenskaper eller kan användas som mellanprodukter för framställning av sådana. De är verksamma vid parenteral och/eller oral administre- ring mot olika grampositiva och gramnegativa mikroorganismer, isyn- nerhet mot penicillin-resistenta bakterier vid låg toxicitet.

Dessa föreningar har hittills endast kunnat framställas med det i de svenska patenten 417 429 och 428 022 beskrivna Eörfaränået- Det kända förfarandet har den nackdelen att det utgår från cefalospo- rinföreningar, som fermentativt är svårtillgängliga, det vill sä- ga endast kan erhållas med lågt utbyte, att vissa mellansteg er- fordrar en tekniskt svårgenomförbar kromatografering och att total- utbytet är otillfredsställande lågt.

Mellanprodukterna med formeln III kan framställas genom att en för- ening med formeln R:\HH NY! \l- l H/ _? H3 R: (u) / o=--Å /lcwN \R1ä A vari R? har de för formeln IA angivna betydelserna, Râ betecknar difenylmetoxigruppen, C1-C4-alkoxi eller p-nitrobensoyloxigrup- pen, -N(R:) (Rï) betecknar en sekundär aminogrupp, vari en av sub- stituentcrna Ra och Rï betecknar väte och den andra en eventuellt 4 substituerad, med metoxi, metyltio, cyklohexyl, fenyl eller tienyl, 79Û9753-1 substituerad lägre alkylgrupp, t.ex. metyl, etyl, propyl, isopro- pyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-etoxietyl, 2-metyltioetyl, cyklohexylmetyl, bensyl eller tienylmetyl eller en eventuellt med metyl, metoxi, lägre metyltio, cyklohexyl, fenyl eller furyl, substituerad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cyklohep- tyl, eller betecknar gruppen N(R:) (Rï) dimetylamíno, dietylamino, N-metyl-etylamino, di-isopropylamino, N-metyl-isopropylamino, di- butylamino, N-metyl-isohutylamino, dicyklopropylamino, N-metyl-cyk- lopropylamino, dicyklopentylamino, N-metyl-cyklopentylamino, di- cyklohexylamino, N-metyl-cyklohexylamino, dibensylamino, N-metyl- -bensylamino, N-cyklopropyl-bensylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrroli- dinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7~hexahydroazepinyl-, 4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 1-piperazinyl eller 4-metyl-1-piperazinyl, och Y betecknar en grupp -S-R4, med en svavelatomen till tiogruppen -S- bunden grupp -S02-R5 eller även en grupp -S-S02-R5, vari R4 beteck- nar 1-metyl-imidazol-2-yl, 1,3-diazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-tiatriazol-2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-kinolyl, 1-metyl-bensimidazol-2-yl, bensoxazol-2-yl och isynnerhet benstiazol-2-yl eller lägre alkanoyl, och R5 betecknar fenyl, p-tolyl, p-metoxifenyl eller p-nitrofenyl, cykliseras under avspaltning av H-Y i ett inert lösningsmedel vid rumstemperatur eller under värmning vid 80-150°C.

Föreningarna med formlerna IA och IB framställes från enaminerna med formeln III a H H R1\\\ | 1 S N$l l - Ra /// s 4 (III) H ' / o=-N ,) N \ b A RI; G===C--R2 vari dubbelbindningen kan föreligga i 2,3- eller 3,4-ställning, och vari amonogrupperna -N(RÉ) (Rä), R? 0Ch Râ har Ovan afl9iVfla betydelser, genom att aminogruppen solvolyseras -N(RÉ) (RÉ) till gruppen -OR3, antingen efter dess isolering eller i samma reak- tionslösning genom tillsats av vatten eller en alkohol med formeln R -OH och eventuellt en katalytisk till ekvimolär mängd av en or- 3 ganisk eller oorganisk syra vid temperaturer mellan -10 till 40°C, 7909753-1 och i en erhållen förening med formeln IA resp. IB överföres even- tuellt den förestrade karboxylgruppen med formeln -C(=O)-Râ genom förtvålning till den fria karboxylgruppen eller genom förestring till en annan skyddad karboxylgrupp, och i en erhållen förening med formeln IA resp. IB överföres eventuellt en fri 3-hydroxigrupp genom företring till en företrad 3-hydroxigrupp och eventuellt i en erhållen förening med formeln IA resp. IB, vari R? betecknar en acylrest, avspaltas eventuellt denna aoylrest genom behandling med ett imidhalogenid-bildande medel, omsättning av den erhållna imidhalogeniden med en alkohol till en motsvarande iminoeter och solvolysering av den bildade iminoetern, och, om så önskas, frigö- res i en erhållen förening med formeln IA resp. IB i en hydroxi- fenylrest Ra eventuellt förevarande skyddad hydroxigrupp, och, om så önskas, överföres en erhållen förening med formeln IA resp. IB med saltbildande grupper till ett salt eller ett erhållet salt till en fri förening, och/eller, om så önskas, spaltas en erhâllen bland- ning av isomera föreningar till de enskilda isomererna.

En lågalkylgrupp R3 har upp till 7, företrädesvis upp till 4, kol- atomer och är lämpligen metyl eller även etyl, n-propyl, hexyl el- ler heptyl.

Salter är speciellt sådana av föreningar med formlerna IA och IB med en sur gruppering, såsom en karboxi-, sulfo- eller fosfono- grupp, i första hand metall- eller ammoniumsalter, såsom alkali- metall- och jordalkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, mag- nesium- eller kalciumsalter, ävensom ammoniumsalter med ammoniak eller lämpliga organiska aminer, varvid i första hand för saltbild- ningen ifrågakommer alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifatisk- -alifatiska och aralifatiska, primära, sekundära eller tertiära mono-, di- eller polyaminer samt hererocykliska baser, såsom låg- alkylaminer, t.ex. trietylamin, hydroxilågalkylaminer, t.ex. 2-hydr- oxietylamin, bis-(2-hydroxietyl)-amin eller tris-(2-hydroxietyl)- -amin, basiska alifatiska estrar av karboxylsyror, t.ex. 4-amino- bensoesyra-2-dietylamino-etylester, lågalkylenaminer, t.ex. 1-ety1- -piperidin, cykloalkylaminer, t.ex. bicyklohexylamin, eller bensyl- aminer, t.ex. N,N'-dibensyletylendiamin, vidare baser av pyridin- typ, t.ex. pyridin, kollidin eller kinolin. Föreningar med form- lerna IA eller IB, som uppvisar en basisk grupp, kan ävenledes bil- da syraadditionssalter, t.ex. med oorganiska syror, såsom saltsy- __ .......,....___..., ,. 7909753-1 ra, svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämpliga organiska karb- oxylsyror eller sulfonsyror, t.ex. trifluorättiksyra eller p-tolu- ensulfonsyra. Föreningar med formlerna IA och IB med en sur eller basisk grupp kan även föreligga i form av inre salter, dvs i zwit- terjonisk form. 1-oxider av föreningar med formeln IA med saltbil- dande grupper kan ävenledes bilda salter, såsom beskrivits.

Föreningarna med formeln IA eller IB uppvisar värdefulla farmako- logiska egenskaper eller kan användas såsom mellanprodukter för framställning av sådana. Föreningar med formeln IA, vari exempel- vis R: är en i farmakologisk verksamma N-acylderivat av 6ß-amino- -penam-3-karboxylsyra- eller 7B-amino-3-cefem-4-karboxylsyraförenin- gar förekommande acylgrupp Ac eller salter av sådana föreningar med saltbildande grupper är vid ringa toxicitet verksamma vid paren- teral och/eller oral administrering gentemot mikroorganismer, såsom grampositiva bakterier, t.ex. Staphylococcus aureus, Strep- tococcus pyogenes och Diplococcus pneumoniae (t.ex. på mus i doser av ca 0,001-ca 0,02 g/kg subkutant eller peroralt) och gramnegati- va bakterier, t.ex. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shi- gella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Pro- teus vulgaris, Proteus rettgeri och Proteus mirabilis (t.ex. på mus i doser om ca 0,001-ca 0,15 g/kg subkutant eller peroralt), speci- ellt även gentemot penicillinresistenta bakterier. Dessa nya för- eningar kan därför användas för behandling av motsvarande infek- tioner, t.ex. i form av antibiotiskt verksamma preparat.

Mellanprodukterna enligt uppfinningen tjänar i första hand för framställning av 76-(D-a-amino-a-Ra-acetylamino)-3-lågalkoxi-3- -cefem-4-karboxylsyror, vari Ra är fenyl, 4-hydroxifenyl, 2-tie- nyl, 1,4-cyklohexadienyl eller 1-cyklohexenyl, och lâgalkoxi inne- håller upp till 4 kolatomer och exempelvis utgöres av etoxi eller n-butyloxi, men i första hand av metoxi, och deras inre salter och framför allt 3-metoxi-7ß-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karboxyl- syra och dess inre salter resp. för framställning av 3-hydroxi-3- -cefem-4-karboxylsyraföreningar, som kan tjäna såsom mellanproduk- ter för framställning av dessa 3-lågalkoxi-3-cefem-4-karboxylsyra- föreningar. I angivna koncentrationer uppvisar dessa 3-lågalkoxi- föreningar, speciellt vid oral administrering, utomordentliga an- tibiotiska egenskaper såväl gentemot grampositiva som speciellt gentemot gramnegativa bakterier vid ringa toxicitet. 7909753-1 Ringslutningsreaktionen av en förening med formeln II till en förening med formeln III genomföres i ett lämpligt, inert lös- ningsmedel, t.ex. i ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aroma- tiskt kolväte, såsom hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, en eter, såsom en di- lågalkyleter, t.ex. dietyleter, en dilàgalkoxilågalkan, såsom di- metyloxietan, en cyklisk eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk nitril, såsom aceto- nitril, eller en blandning därav, eventuellt i närvaro av ett fuk- tighet absorberande medel, t,ex. en torkad molekylsil, vid rums- temperatur eller under uppvärmning till ca 150OC, lämpligen till ca 80 - ca 100°C, eventuellt i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas.

Den genom ringslutningsreaktionen bildade enaminen med formeln III kan isoleras, eventuellt såsom rå produkt, eller i samma reak- tionslösning solvolyseras till en förening med formeln IA eller IB. I den såsom mellanprodukt uppträdande enaminen med formel III kan dubbelbindningen vara i 2,3- eller i 3,4-ställning. Man kan även erhålla en blandning av de båda isomererna. Den erhållna rå- produkten kan även redan innehålla någon mängd av solvolysproduk- ten med formel IA eller IB, om vatten eller alkohol med formeln R3-OH icke fullständigt uteslutes under ringslutningsreaktionen.

Vid arbete i närvaro av fuktighetsabsorberande medel, såsom torra molekylsilar, kan solvolysen förhindras. Genom utförande av ring- slutningsreaktionen i närvaro av en förening R3-OH, speciellt en lâgalkanol, kan föreningarna med formeln IA eller IB omedelbart erhållas.

Solvolyserna av erhållna enaminer med formeln III sker genom till- sats av vatten eller en alkohol med formeln R3-OH och eventuellt en katalytisk till ekvimolär mängd av en organisk eller Oorganisk syra, t.ex. en karboxylsyra, sulfonsyra eller mineralsyra, såsom myrsyra, ättiksyra, bensensulfonsyra, metansulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra, saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, vid temperatu- rer av ca -10°C upp till ca 40°C, lämpligen vid rumstemperatur.

Vid föreliggande ringslutnings- och solvolysreaktion kan man allt- efter utgângsmaterial och reaktionsbetingelser erhålla enhetliga 7909753-1 föreningar med formeln IA eller IB eller blandningar av förenin- gar med formeln IA och IB. Erhållna blandningar kan på i och för sig känt sätt separeras, t.ex. med hjälp av lämpliga uppdelnings- metoder, t.ex. genom adsorption och fraktionerad eluering, inklu- ísive kromatografi (kolonn-, pappers- eller plattkromatografi), un- der användning av lämpliga adsorptionsmedel, såsom silikagel eller aluminiumoxid, och elueringsmedel, vidare genom fraktionerad kris- tallisation, lösningsmedelsfördelning etc.

Erhållna föreningar med formlerna IA och IB, som är lämpliga mel- lanprodukter för framställning av farmakologiskt aktiva slutpro- dukter, kan överföras till sådana aktiva slutprodukter genom oli- ka i och för sig kända åtgärder.

I en erhållen förening med formeln IA eller IB kan en bensylgrupp R3 lätt avspjälkas och ersättas med väte. Avspjälkningen av en bensylgrupp sker exempelvis genom acidolys, t.ex. genom behandling med en lämplig oorganisk eller organisk syra, såsom saltsyra, sva- velsyra, myrsyra eller speciellt trifluorättiksyra, eller genom hydrogenolys, t.ex. genom behandling med väte i närvaro av en ka- talysator, såsom palladium. De bildade 3-hydroxiföreningarna före- ligger huvudsakligen i 3-cefemform. Avspjälkningen av en bensyl- grupp R3 kan eventuellt företagas selektivt, dvs utan att en karb- oxiskyddsgrupp Râ samtidigt avspjälkas.

Enoletrar, dvs föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R3 är lågalkyl, erhålles av föreningar med formeln IA eller IB, vari R3 betecknar väte genom företring av den fria hydroxigruppen enligt något för företring av enolgrupperna lämpligt förfarande. Företrä- desvis användar man såsom företringsreagens en gruppen R3 motsva- rande diazoförening med formeln R3-N2, i första hand en eventuellt substituerad diazolågalkan, t.ex. diazometan, diazoetan eller di- azo-n-butan, eller en fenyl-diazometan. Dessa reagens användes i närvaro av ett lämpligt, inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, t.ex. me- tylenklorid, en lågalkanol, t.ex. metanol, etanol eller t-butanol, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t.ex. dietyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lös- ningsmedelsblandning och alltefter diazoreagens under kylning, vid 7909753-1 rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, vidare, om så erford- ras, i ett slutet kärl och/eller under en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Vidare kan man bilda enoletrar med formeln IA och/eller IB genom behandling med en reaktionsbenägen ester av en alkohol med formeln R3-OH, som motsvarar lågalkylgruppen eller bensylgruppen R3. Lämp- liga estrar är i första hand sådana med starka oorganiska eller organiska syror, såsom mineralsyror, t.ex. halogenvätesyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller halogensvavelsyror, t.ex. fluorsvavelsyra, eller starka orga- niska sulfonsyror, såsom eventuellt, t.ex. med halogen, såsom fluor, substituerade lågalkansulfonsyror, eller aromatiska sulfon- syror, såsom eventuellt, t.ex. med lâgalkyl, såsom metyl, halogen, såsom brom och/eller nitro substituerade bensensulfonsyror, t.ex. metansulfonsyra, trifluormetansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra.

Dessa reagens, speciellt dilågalkylsulfat, såsom dimetylsulfat, vidare lågalkylfluorsulfat, t.ex. metylfluorsulfat, eller eventu- ellt halogensubstituerade metansulfonsyra-lågalkylestrar, t.ex. trifluormetansulfonsyrametylester, användes vanligen i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat, t.ex. klore- rat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom metylenklorid, en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en làgalkanol, såsom metanol, eller en blandning. Därvid använder man företrädesvis lämpliga kondensationsmedel, såsom alkalimetall- karbonat eller -vätekarbonat, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat eller -vätekarbonat (vanligen tillsammans med ett sulfat), eller organiska baser, såsom vanligen steriskt hindrade, trilågalkyl- aminer, t.ex. N,N-diisopropyl-N-etylamin (företrädesvis tillsam- mans med lågalkylhalogensulfat eller eventuellt halogensubstitue- rade metansulfonsyralågalkylestrar), varvid man arbetar under kyl- ning, vid rumstemperatur eller under uppvärmning, t.ex. vid tem- peraturer av ca -ZOOC till ca SOOC och, om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Genom fasöverföringskatalys kan företringsreaktionen väsentligt påskyndas. Såsom fasöverföringskatalysatorer kan man använda kva- ternära fosfoniumsalter och speciellt kvaternära ammoniumsalter, såsom eventuellt substituerad tetraalkylammoniumhalid, t.ex. tet- rabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller även bensyl- 7909753-1 10 -trietylammoniumklorid i katalytiska eller upp till ekvimolära mängder. Såsom organisk fas kan vilket som helst med vatten inte blandbart lösningsmedel tjäna, t.ex. ett eventuellt halogenerat, såsom klorerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kol- väte, såsom tri- eller tetrakloreten, di-, tri- eller tetraklor- etan, klorbensen, speciellt koltetraklorid, eller även toluen el- ler xylen. Såsom kondensationsmedel lämpliga alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, t.ex. kalium- eller natriumkarbonat eller -vätekarbonat, alkalimetallfosfat, t.ex. kaliumfosfat, och alkali- metallhydroxider, t.ex. natriumhydroxid, kan vid baskänsliga för- eningar titreras till reaktionsblandningen, för att pH under för- etringen skall förbli mellan ungefär 7 och 8,5.

Enoletrar kan ävenledes framställas genom behandling med en för- ening, som vid samma kolatom med alifatisk karaktär innehåller två eller tre företrade hydroxigrupper med formeln R3-O-, dvs med en motsvarande acetal eller ortoester, i närvarande av ett surt medel. Sålunda kan man exempelvis såsom företringsmedel använda gem-lågalkoxilågalkaner, t.ex. 2,2-dimetoxipropan, i närvaro av en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t.ex. metanol, eller en dilågalkyl- eller lågalkylensulfoxid, t.ex. dimetylsulfoxid, eller ortomyrsyra-trilågalkylestrar, t.ex. ortomyrsyra-trietyles- ter, i närvaro av en stark mineralsyra, t.ex. svavelsyra, eller en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t.ex. etanol, eller en eter, t.ex. dioxan, och på så sätt erhålla föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R3 är lågalkyl, t.ex. metyl resp. etyl.

Enoletrar med formeln IA och/eller IB kan ävenledes erhållas, om man behandlar föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R3 be- tecknar väte, med tri-R3-oxoniumsalter med formeln (R , O®A® 3 3 (s.k. Meerwein-salter) eller di-R3O-karbeniumsalter med formeln (R3O) ZCH ®A® eller di-R3-haloninmsalter med formeln 7909755-'1 11 (Ryzlíalpöläg - - E) varvid A betecknar angonen av en syra och Hal en haloniumjon, speciellt bromoniumjon. Det rör sig därvid i första hand om trilåg- alkyloxoniumsalter samt dilågalkoxikarbenium- eller dilågalkylha- loniumsalter, speciellt motsvarande salter med komplexa, fluorhal- tiga syror, såsom motsvarande tetrafluoroborat, hexafluorofosfat, hexafluoroantimonat eller hexakloroantimonat. Sådana reagens är exempelvis trimetyloxonium- eller trietyloxoniumhexafluoroantimonat, -hexakloroantimonat, -hexafluorofosfat eller -tetrafluoroborat, di- metoxikarbeniumhexafluorofosfat eller dimetylbromonium-hexafluoro- antimonat. Man använder dessa företringsmedel företrädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom en eter eller ett halogenerat kolväte, t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blandning därav, om så erfordras i närvaro av en bas, såsom en or- ganisk bas, t.ex. en företrädesvis steriskt hindrad trilågalkylamin, t.ex. N,N-diisopropyl-N-etylamin, och under kylning, vid rumstempe- ratur eller under lätt uppvärmning, t.ex. vid ca -20°C till ca SOOC, om så erfordras i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Enoletrar med formeln IA och/eller IB kan även framställas genom behandling av föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R3 be- tecknar väte, med en 3-substituerad 1-R3-triazenförening (dvs en förening med formeln subst-N=N-NH-R3), varvid substituenten vid 3- kväveatomen är en, över en kolatom bunden organisk grupp, företrä- desvis en karbocyklisk arylgrupp, såsom en eventuellt substituerad fenylgrupp, t.ex. lågalkylfenyl, såsom 4-metylfenyl. Sådana tria- zenföreningar är 3-aryl-1-lågalkyl-triazener, t.ex. 3-(4-metylfe- nyl)-1-metyl-triazen, 3-(4-metylfenyl)-1-etyl-triazen, 3-(4-metyl- fenyl)-1-n-propyl-tríazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-tria- zen, vidare?-bensyl-3-(4-metylfenyl)-triazen. Dessa reagens använ- des vanligen i närvaro av inerta lösningsmedel, såsom eventuellt halogenerade kolväten eller etrar, t.ex. bensen, eller lösningsme- delsblandningar och under kylning, vid rumstemperatur och företrä- desvis vid förhöjd temperatur, t.ex. vid ca ZOOC till ca 100oC, om så erfordras i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas. -__.........._..-..-......._-_.--~-- - -- V- .__..._V_-...._.-._~..-_. ___ -- _ .~-,>_.---»-» - r---e____,.,,..,,....,.._......__.» _ .- 79097554' 12 Enoletrar med formeln IA och/eller IB kan även erhållas genom omsättning av en förening med formel IA och/eller IB, vari -OR3 är en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp, med en alkohol med formeln R3-OH, vari R3 betecknar lågalkyl eller bensyl. Reak- tionsbenägna, förestrade hydroxigrupper -OR3 är exempelvis hydroxi- grupper, som är förestrade med starka oorganiska eller organiska syror, såsom mineralsyror, t.ex. halogenvätesyror, såsom klorväte- syra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller ha- logensvavelsyror, t.ex. fluorsvavelsyra, eller lämpligen starka organiska sulfonsyror, t.ex. sådana med formeln HO-S02-R5, vari R5 har den i det följande under Y för R5 angivna betydelsen, såsom eventuellt, t.ex. med halogen, såsom fluor, substituerade lågal- kansulfonsyror, eller aromatiska sulfonsyror, t.ex. eventuellt, såsom med lâgalkyl, t.ex. metyl, halogen, t.ex. brom och/eller nit- ro substituerade bensensulfonsyror, t.ex. speciellt metansulfonsy- ra, trifluormetansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra. Omsättningen med alkoholen R3OH genomföres vanligen i ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat, t.ex. klorerat, alifatiskt, cykloali- fatiskt eller aromatiskt kolüäte, t.ex. bensen, toluen, metylenklo- rid, en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, en dilågalkyl- amid, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid och liknande, eller en blandning därav, företrädesvis i närvaro av ett lämpligt konden- sationsmedel, såsom ett alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat eller -vätekarbonat, eller en organisk bas, såsom vanligen en steriskt hindrad, trilågalkylamin, t.ex. trietylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, varvid man ar- betar under kylning, vid rumstemperatur eller under uppvärmning, t.ex. vid temperaturer av ca -20°C till ca SOOC, och om så erford- ras, i ett slutet kärl och/eller i enarmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Föreningar med formel IA och/eller IB, i vilka -OR3 betecknar en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp, är redan kända från DT-OS 2 408 686 och 2 408 698 eller kan framställas analogt med de där beskrivna metoderna av enligt uppfinningen erhållna föreningar med formeln IA och/eller IB, vari -OR3 är en fri hydroxigrupp.

Sulfonsyraestrar av föreningar med formel IA och/eller IB, vari R3 betecknar en grupp -S02-RS, kan exempelvis framställas därigenom, att man förestrar en förening med formeln IA och/eller IB, vari 7909753-1 13 -OR3 är en fri hydroxigrupp, med ett reaktionsbenäget, funktio- nellt derivat av en sulfonsyra med formeln H0-S02-R5.

Såsom reaktionsbenägna funktionella derivat av en sulfonsyra med formeln HO-S02-R5 tjänar exempelvis deras reaktionsbenägna anhyd- rider, speciellt blandade anhydrider med halogenvätesyror, t.ex. deras klorider, såsom mesylklorid och p-toluensulfonsyraklorid.

Förestringen genomföres lämpligen i närvaro av en organisk, terti- är kvävebas, såsom pyridin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, i ett lämpligt, inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt, cyklo- alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, ben- sen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, t.ex. metylen- klorid, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t.ex. dietyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter det förestrande reagen- sets reaktionsbenägenhet under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, således vid temperaturer av ca -10°C till ca +50oC, vidare om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller un- der en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Den erhållna sulfonsyraestern kan antingen isoleras eller bearbe- tas vidare i samma reaktionsblandning.

Vid föreliggande förfarande samt i ytterligare åtgärder, som even- tuellt skall genomföras, kan eventuellt i reaktionen icke deltagan- de, fria, funktionella grupper i utgångsmaterialen eller i de en- ligt uppfinningen erhållbara föreningarna, t.ex. fria aminogrupper, på i och för sig känt sätt övergående skyddas, och fria karboxi- grupper exempelvis genom förestring, inklusive silylering, och ef- ter utförd reaktion pâ i och för sig känt sätt, om så är önskvärt, frigöras för sig eller gemensamt. Sålunda kan man företrädesvis, t.ex. delvis spalta en t-butyloxikarbonyloxigrupp genom behandling med myrsyra eller trifluorättiksyra ellegen 2,2,2-trikloretoxikar- bonyloxigrupp genom behandling med ett kemiskt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra resp. en difenyl- metoxikarbonylgrupp genom behandling med myrsyra eller trifluor- ättiksyra eller genom hydrogenolys.

I en erhållen förening med formel IA eller IB med en förestrad karboxigrupp med formeln -C(=O)-Rê kan denna på i och för sig känt 79097534 14 sätt, t.ex. alltefter gruppens Rê art, överföras till fri karb- oxigrupp. En förestrad, t.ex. med en lågalkylgrupp, speciellt me- tyl eller etyl, eller med en bensylgrupp förestrad karboxigrupp, speciellt i en 2-cefemförening med formel IB, kan genom hydrolys i svagt basiskt medium, t.ex. genom behandling med en vattenhaltig lösning av en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid eller -karbonat, t.ex. natrium- eller kaliumhydroxid, företrädesvis vid ett pH av ca 9-10, och eventuellt i närvaro av en lågalkanol om- vandlas till fri karboxigrupp. ' En med en difenylmetylgrupp förestrad karboxigrupp exempelvis ge- nom behandling med ett lämpligt sur medel, såsom myrsyra eller tri- fluoroättiksyra, eventuellt under tillsats av en nukleifil förening, såsom fenol eller anisol, en aktiverad förestrad karboxigrupp, vi- dare en i anhydridform föreliggande karboxigrupp genom hydrolys, t.ex. genom behandling med ett surt eller svagt basiskt, vattenhal- tigt medel, såsom saltsyra eller vattenhaltigt natriumvätekarbonat eller en vattenhaltig kaliumfosfatbuffert med pH ca 7 - ca 9, och en hydrogenolytiskt spjälkbar, förestrad karboxigrupp genom hydro- genolys, t.ex. genom behandling med väte i närvaro av en ädelmetall- katalysator, t.ex. palladiumkatalysator.

Erhållna föreningar med formel IA eller IB kan på i och för sig känt sätt överföras till andra föreningar med formel IA eller IB.

I en erhållen förening kan en lätt avspjälkbar acylgrupp, på i och för sig känt sätt avspjälkas, t.ex. t-butyloxikarbonyl, genom behand- ling med trifluorättiksyra och 2,2,2-trikloretoxikarbonyl genom be- handling med en lämplig, reducerande metall eller motsvarande me- tallförening, t.ex. zink eller en krom(II)förening, såsom krom(II)- klorid eller -acetat, lämpligen i närvaro av ett medel, som tillsam- mans med metallen eller metallföreningen bildar nascerande väte, företrädesvis i närvaro av vattenhaltig ättiksyra.

Vidare kan i en erhållen förening med formel IA eller IB, vari en karboxigrupp med formel -C(=O)~R2 företrädesvis utgör en, t.ex. ge- nom förestring, inklusive genom silylering, t.ex. genom omsättning med en lämplig organisk halogenkisel- eller halogen-tenn(IV)förening, såsom trimetylklorsilan eller tri-n-butyltennklorid, skyddad karb- oxigrupp, en acylgrupp Rí, vari eventuellt befintliga, fria, funk- _ ___...-._..._._....._...._._-. - 7909755-1 15 tionella grupper eventuellt är skyddade, avspjälkas genom behand- ling med ett imidhalidbildande medel, reaktion av den bildade imid- haliden med en alkohol och spjälkning av den bildade iminoetern, varvid en skyddad, t.ex. en med en organisk silylgrupp skyddad, karboxigrupp redan kan frigöras under reaktionens förlopp.

Imidhalidbildande medel, i vilka halogen är bunden vid en elektro- fil centralatom, är framför allt syrahalider, såsom syrabromider och speciellt syraklorider. I första hand är de syrahalider av oor- ganiska syror, framför allt fosforhaltiga syror, såsom fosforoxi-, fosfortri- och speciellt fosforpentahalider, t.ex. fosforoxiklorid, fosfortriklorid och i första hand fosforpentaklorid, vidare pyro- katekyl-fosfortriklorid samt syrahalider, speciellt syraklorider, av svavelhaltiga syror eller av karboxylsyror, såsom tionylklorid, fosgen eller oxalylklorid.

Reaktionen med ett av angivna imidhalidbildande medel företages vanligen i närvaro av en lämplig, speciellt organisk bas, i förs- ta hand en tertiär amin, t.ex§ en tertiär alifatisk mono- eller diamin, såsom en trilâgalkylamin, t.ex. trimetyl-, trietyl- eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, vidare en N,N,N',N'-tetralâgalkyllåg- alkylendiamin, t.ex. N,N,N',N'-tetrametyl-1,5-pentylen-diamin el- ler N,N,N',N'-tetrametyl-1,6-hexylendiamin, en mono- eller bicyk- lisk mono- eller diamin, såsom en N-substituerad, t.ex. N-lågalky- lerad alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, t.ex. N-metyl- piperidin eller N-metylmorfolin, vidare 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyr- rolo-Lï,2-aypyrimidin (diazabicyklononen; DBN) eller en tertiär aromatisk amin, såsom en dilågalkylanilin, t.ex. N,N-dimetylanilin, eller i första hand en tertiär heterocyklisk mono- eller bicyklisk bas, såsom kinolin eller isokinolin, speciellt pyridin, företrädes- vis i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogene- rat, t.ex. klorerat, alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. metylenklorid. Därvid kan man använda ungefär ekvimolära mängder av det imidhalidbildande medlet och basen; den sistnämnda kan emel- lertid även användas i överskott eller underskott, t.ex. i en mängd av ca 0,2 upp till ca samma mängd eller i ett ungefär upp till 10- faldigt, speciellt ett ca 3-faldigt till 5-faldigt överskott.

Reaktionen med det imidhalidbildande medlet genomföres företrädes- vis under kylning, t.ex. vid temperaturer av ca -SOOC till ca +1O0C, 7909755-1 16 varvid man emellertid även kan arbeta vid högre temperaturer, dvs exempelvis upp till ca 75°C, om utgångsmaterialens och pro- dukternas stabilitet tillåter en högre temperatur.

Imidhalidprodukten, som man vanligen vidarebearbetar utan isole- ring, omsättes enligt förfarandet med en alkohol, företrädesvis i närvaro av en av angivna baser, till iminoeter. Lämpliga alkoho- ler är exempelvis alifatiska samt aralifatiska alkoholer, i förs- ta hand eventuellt substituerade, såsom halogenerade, t.ex. klore- rade, eller dessutom hydroxigrupper uppvisande lågalkanoler, t.ex. etanol, propanol eller butanol, speciellt metanol, vidare 2-halo- genlågalkanoler, t.ex. 2,2,2-trikloretanol eller 2-brometanol samt eventuellt substituerade fenyllâgalkanoler, såsom bensylalkohol, Vanligen använder man ett, t.ex. upp till ca 100-faldigt, överskott av alkoholen och arbetar företrädesvis under kylning, t.ex. vid têm- peraturer av ca -5000 till ca +10°C.

Iminoeterprodukten kan lämpligen underkastas spjälkning utan iso- lering. Spjälkningen av iminoetern kan uppnås genom behandling med en lämplig hydroxiförening, företrädesvis medelst hydrolys, vidare genom alkoholys, varvid den sistnämnda kan ske vid användning av ett överskott av alkoholen direkt efter imonoeterbildningen. Där- vid använder man företrädesvis vatten eller en alkohol, speciellt en lågalkanol, t.ex. metanol, eller en vattenhaltig blandning av ett organiskt lösningsmedel, såsom av en alkohol. Man arbetar van- ligen i ett surt medel, t.ex. vid ett pH ca 1 - ca 5, som man, om så erfordras, kan inställa genom tillsats av ett basiskt medel, såsom en vattenhaltig alkalimetallhydroxid, t.ex. natrium- eller kaliumhydroxid, eller av en syra, såsom saltsyra, svavelsyra, fos- forsyra, vätefluoroborat, trifluorättiksyra eller p-toluensulfon- syra.

Det beskrivna trestegsförfarandet för avspjälkning av en acylgrupp genomföres lämpligen utan isolering av imidhalid- och iminoeter- mellanprodukterna, vanligen i närvaro av ett organiskt lösningsme- del, som förhâller sig inert gentemot reaktionskomponenterna. så- som ett eventuellt halogenerat kolväte, t.ex. metylenklorid, och/ eller i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas. _- _ I -w-:s-w-Q-q-uh-ï. ,V_..........._-.--w-<-n-_,_..V._ . W~ 7909753-1 17 Vissa acylgrupper R: i en acylaminogruppering i enligt uppfinnin- gen erhållbara föreningar, såsom exempelvis en 5-amino-5-karboxi- valerylgrupp, vari karboxi eventuellt är skyddad genom förestring, speciellt med difenylmetyl och/eller aminogruppen eventuellt är skyddad, t.ex. genom acylering, speciellt med en acylrest av en or- ganisk karboxylsyra, såsom halogenlågalkanoyl, t.ex. dikloracetyl, eller ftaloyl, kan även avspjälkas genom behandling med ett nitrose- rande medel såsom nitrosylklorid, med ett karbocykliskt arendiazo- niumsalt, såsom bensendiazoniumklorid, eller med ett positivt halo- gen avgivande medel, såsom en N-halogenamid eller -imid, t.ex. N- bromsuccinimid, företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel eller en lämplig lösningsmedelsblandning, såsom myrsyra, tillsammans med en nitro- eller cyanlâgalkan och försättning av reaktionsprodukten med ett hydroxylhaltigt medel, såsom vatten eller en lâgalkanol, t.ex. metanol, eller, om aminogruppen i 5-amino-5-karboxi-valerylgruppen R? är substituerad och karboxigruppen exempelvis är skyddad genom förestring genom stående i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan eller ett halogenerat alifatiskt kolväte, t.ex. metylenklorid, och om så är nödvändigt, upparbetning av den fria eller monoacylerade aminoföreningen enligt i och för sig kända metoder.

I en förening med formel IA eller IB, vari R? är väte, kan man en- ligt i och för sig kända metoder substituera den fria aminogruppen, i första hand acylera genom behandling med syror, såsom karboxyl- syra, eller reaktionsbenägna derivat därav.

Om en fri syra, företrädesvis med skyddade, eventuellt befintliga funktionella grupper, såsom en eventuellt befintlig aminogrupp, användes för acylering, använder man vanligen lämpliga kondensations- medel, såsom karbodiimider, t.ex. N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-diisopropyl-, N,N'-dicyklohexyl- eller N-etyl-N'~3-dimetylami- nopropylkarbodiimid, lämpliga karbonylföreningar, t.ex. karbonyldi- imidazol, eller isoxazoliniumsalter, t.ex. N-etyl-5-fenyl-isoxa~ zolinium-3'-sulfonat och N~t-butyl-5-metyl-isoxazoliniumperklorat, eller en lämplig acylaminoförening, t.ex. 2-etoxi-1-etoxikarbonyl- -1,2-dihydrokinolin.

Kondensationsreaktionen genomföres företrädesvis i ett av de vat- tenfria reaktionsmedel, som kommer att omnämnas, t.ex. i metylen- klorid, dimetylformamid eller acetonitril. . --., ._-....--»-.-~.... e", . ,- ._.__..._.-.-.... _. 7909753-1 18 Ett amidbildande, funktionellt derivat av en syra, företrädesvis med skyddade, eventuellt befintliga grupper, såsom en eventuellt befintlig aminogrupp, är i första hand en anhydrid av en sådan sy- ra, inklusive och företrädesvis en blandad anhydrid. Blandade an- hydrider är exempelvis sådana med oorganiska syror, speciellt med halogenvätesyror, dvs motsvarande syrahalider, t.ex. syraklorider eller -bromider, vidare med kvävevätesyra, dvs motsvarande syra- azider, med en fosforhaltig syra, t.ex. fosforsyra eller fosforsyr- lighet, med en svavelhaltig syra, t.ex. svavelsyra, eller med cyan- våtesyra. Andra blandade anhydrider är exempelvis sådana med orga- niska syror, såsom organiska karboxylsyror, t.ex. med eventuellt, t.ex. med halogen, såsom fluor eller klor, substituerade lågalkan- karboxylsyror, t.ex. pivalinsyra eller triklorättiksyra, eller med halvestrar, speciellt lågalkylhalvestrar, av kolsyra, såsom etyl- eller isobutylhalvestrar av kolsyra, eller med organiska, speciellt alifatiska eller aromatiska sulfonsyror, t.ex. p-toluensulfonsyra.

Vidare kan man såsom acyleringsmedel använda inre anhydrider, så- som ketener, t.ex¿ diketen, isocyanat (dvs inre anhydrider av karb- aminsyraföreningar) eller inre anhydrider av karboxylsyraförning- ar med karboxisubstituerade hydroxi- eller aminogrupper, såsom man- delsyra-0-karboxanhydrid eller anhydriden av 1-N-karboxiaminocyk- lohexankarboxylsyra.

Andra, för reaktion med den fria aminogruppen lämpliga syraderivat är aktiverade estrar, vanligen med skyddade, eventuellt befintli- ga funktionella grupper, såsom estrar med vinylogena alkoholer (dvs enoler), såsom vinylogena lågalkanoler, eller arylestrar, så- som företrädesvis, t.ex. med nitro eller halogen, såsom klor, sub- stituerade fenylestrar, t.ex. pentaklorfenyl-, 4-nitrofenyl- eller 2,4-dinitrofenylestrar, heteroaromatiska estrar, såsom benstria- zolestrar, eller diacyliminoestrar, såsom.succinylimino- eller ftalyliminoestrar.

Andra acyleringsderivat är exempelvis substituerade formiminoderi- vat, såsom substituerade N,N-dimetylklorformiminoderivat av syror, eller N-substituerade N,N-diacylaminer, såsom en N,N-diacylerad anilin.

Acyleringen med ett syraderivat, såsom en anhydrid och speciellt 7909753-1 19 med en syrahalid, kan genomföras i närvaro av ett syrabindande me- del, t.ex. i närvaro av en organisk bas, såsom en organisk amin, t.ex. en tertiär amin, såsom trilågalkylamin, t.ex. trietylamin, N,N-dilågalkylanilin, t.ex. N,N-dimetylanilin, eller i närvaro av en bas av pyridintyp, t.ex. pyridin, i närvaro av en oorganisk bas, t.ex. en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid, -karbonat eller -bikarbonat, t.ex. natrium-, kalium- eller kalciumhydroxid, -karbonat eller -bikarbonat, eller i närvaro av en oxiran, t.ex. en lägre 1,2-alkylenoxid, såsom etylenoxid eller propylenoxid.

Angiven acylering kan företagas i ett vattenhaltigt eller lämpligen icke-vattenhaltigt lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, t.ex. i en karboxylsyraamid, såsom N,N-dilâgalkylamid, t.ex. dime- tylformamid, ett halogenerat kolväte, t.ex. metylenklorid, koltet- raklorid eller klorbensen, en keton, t.ex. aceton, en ester, t.ex. ättiksyraetylester, eller en nitril, t.ex. acetonitril, eller bland- ningar därav, och om så erfordras, vid sänkt eller förhöjd tempera- tur och/eller i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

I angivna N-acyleringsreaktioner kan man utgå från föreningar med formel IA eller IB, vari R3 är lâgalkyl eller en eventuellt substi- tuerad a-fenyllågalkylgrupp, t.ex. bensyl- eller difenylmetyl, och R2 har angiven betydelse, varvid föreningar med fria karboxigrupper med formeln -C(=O)-R2, vari R2 betecknar hydroxi, även kan användas i form av salter, t.ex. ammoniumsalter, såsom med trieylamin, el- ler i form av en förening med en genom reaktion med en lämplig or- ganisk fosforhalidförening, såsom med en lågalkyl- eller lågalkoxi- fosfordihalid, såsom metylfosfordiklorid, etylfosfordibromid eller metoxifosfordiklorid, skyddad karboxigrupp; i den erhållna acyle- ringsprodukten kan den skyddade karboxigruppen på i och för sig känt sätt frigöras, t.ex. såsom beskrivits, inklusive genom hydro- lys eller alkoholys.

I båda reaktionskomponenterna kan fria funktionella grupper under acyleringsreaktionen övergående vara skyddade på i och för sig känt sätt och efter acyleringen frigöras medelst i och för sig kän- da metoder, t.ex. såsom beskrivits.

Acyleringen kan även ske genom utbyte av en redan befintlig acyl- 7909753-1 20 grupp mot en annan, företrädesvis steriskt hindrad açylgrupp, t.ex. enligt det beskrivna förfarandet, genom att man framstäl- ler imidhalidföreningen, behandlar denna med ett salt av en sy- ra och avspjälkar en av de i den på så sätt erhållna produkten be- fintliga acylgrupperna, vanligtvis den mindre steriskt hindrade acylgruppen.

En aminogrupp kan även skyddas genom införande av en silyl- och stannylgrupp. Sådana grupper införes på i och för sig känt sätt, t.ex. genom behandling med ett lämpligt silyleringsmedel, såsom med en dihalogen-dilågalkylsilan, lågalkoxi-lâgalkyl-dihalogensi- lan eller trilågalkyl-silyl-halid, t.ex. diklor-dimetylsilan, met- oximetyldiklor-silan, trimetylsilylklorid eller dimetyl-t-butyl- -silylklorid, varvid man företrädesvis använder sådana silylhalid- föreningar i närvaro av en bas,t.ex. pyridin, med en eventuellt N- monolågalkylerad, N,N-dilågalkylerad, N-trilågalkylsilylerad eller N-lågalkyl-N-trilågalkylsilylerad N-(trilågalkylsilyl)-amin (se exempelvis GB-PS 1 073 530) eller med en silylerad karboxylsyra- amid, såsom en bistrilågalkylsilylacetamid, t.ex. bis-trimetylsi- ilylacetamid eller trifluorsilylacetamid, vidare med ett lämpligt stannyleringsmedel, såsom en bis-(trilâgalkyltenn)-oxid, t.ex. bis- -(tri-n-butyl-tenn)-oxid, en trilågalkyl-tennhydroxid, t.ex. tri- etyl-tennhydroxid, en trilågalkyl-lågalkoxitenn-, tetralågalkoxi- tenn- eller tetralâgalkyltennförening, ävensom en trilågalkyltenn- halid, t.ex. tri-n-butyl-tennklorid (se exempelvis NL-AS 67/1l 107).

I en erhâllen förening med formeln IA eller IB, som innehåller en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-R2, kan en sådan pâ i och för sig känt sätt överföras till en skyddad karboxigrupp. Sålunda er- håller man estrar exempelvis genom behandling med en lämplig diazo- förening, såsom en diazolâgalkan, t.ex. diazometan eller diazøbu- tan, eller en fenyldiazolågalkan, t.ex. difenyldiazometan, om så erfordras, i närvaro av en Lewis-syra, t.ex. bortrifluorid, eller även genom reaktion med en för förestring lämplig alkohol i närva- ro av ett förestringsmedel, såsom en karbodiimid, t.ex. dicyklo~ hexylkarbodiimid, ävensom karbonyldiimidazol, vidare med en N,N'- -disubstituerad O- resp. S-substituerad isokarbamid eller isotio- karbamid, vari en O- och S-substituent exempelvis är lågalkyl, speciellt t-butyl, fenyllågalkyl eller cykloalkyl, och N- resp. N'- . ____.._..._._______....._v_..__._ . i I « ---_.__-_._.._._._...____. .-.___-p .__ ..._ 7909753-1 21 substituenten exempelvis är lågalkyl, speciellt isopropyl, cyklo- alkyl eller fenyl, eller enligt något annat känt och lämpligt för- estringsförfarande, såsom reaktion av ett salt av syran med en reaktionsbenägen ester av en alkohol och en stark oorganisk syra eller en stark organisk sulfonsyra. Vidare kan syrahalider, såsom syraklorider (framställda exempelvis genom behandling med oxalyl- klorid), aktiverade estrar (bildade exempelvis med N-hydroxikväve- föreningar, såsom N~hydroxisuccinimid) eller blandade anhydrider (erhållna exempelvis med halogenmyrsyralâgalkylestrar, såsom klor- myrsyraetyl- eller klormyrsyraisobutylestrar, eller med halogenät- tiksyrahalider, såsom triklorättiksyraklorid) genom omsättning med alkoholer, eventuellt i närvaro av en bas, såsom pyridin, överföras till en förestrad karboxigrupp.

I en erhâllen förening med en förestrad gruppering med formeln -C(#D- R2 kan denna överföras till en annan förestrad karboxigrupp med denna formel, t.ex. 2-kloretoxikarbonyl eller 2-brometoxikarbonyl till 2-jodetoxikarbonyl genom behandling med ett jodsalt, såsom natriumjodid, i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton.

Blandade anhydrider kan framställas därigenom att man omsätter en förening med formeln IA eller IB med en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-R2, företrädesvis ett salt, speciellt ett alkalimetallsalt, t.ex. natriumsaltet, eller ammoniumsaltet, t.ex. trietylammoniumsal- tet, därav med ett reaktionsbenäget derivat, såsom en halid, t.ex. kloriden, av en syra, t.ex. en halogenmyrsyralågalkylester eller en lågalkankarboxylsyraklorid.

I en enligt förfarandet erhållbar förening med en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-R2 kan en sådan även överföras till en eventu- ellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp, varvid man företrädesvis omsätter reaktionsbenägna, funktionellt omvand- lade derivat, såsom angivna syrahalider, estrar i allmänhet, såsom även de angivna aktiverade estrarna, eller blandade anhydrider av motsvarande syra med ammoniak eller aminer, inklusive hydroxylamin, eller hydraziner.

En med en organisk silyl- eller stannylgrupp skyddad karboxigrupp kan bildas på i och för sig känt sätt, t.ex. genom att man be- handlar föreningar med formeln IA eller IB, vari R2 är hydroxi, -- ----.-..«-----,__. . 7909753-1 22 eller salter, såsom alkalimetallsalter, t.ex. natriumsalter, där- av med ett lämpligt silylerings- eller stannyleringsmedel, såsom ett av de angivna silylerings- eller stannyleringsmedlen; se exem- pelvis GB-PS 1 073 530 resp. NL-AS 67/17 107.

Erhållna cefemföreningar med formel IA och IB kan genom oxidation med lämpliga oxidationsmedel, såsom de som kommer att beskrivas, överföras till 1-oxider av motsvarande 3-cefemföreningar med for- meln IA. Erhâllna 1-oxider av 3-cefemföreningar med formeln IA kan genom reduktion med lämpliga reduktionsmedel, såsom de som kommer att beskrivas, reduceras till motsvarande 3-cefemföreningar med formel IA. Vid dessa reaktioner måste beaktas, att om så erfordras, fria funktionella grupper är skyddade och eventuellt efteråt åter frigöres.

Erhållna cefemföreningar kan isomeriseras. Sålunda kan man överfö- ra erhâllna 2-cefemföreningar med formel IB eller erhållna bland- ningar av 2- och 3-cefemföreningar till motsvarande 3-cefemförenin- gar med formel IA, genom att man isomeriserar en 2-cefemförening med formeln IB eller en blandning bestående av en 2- och 3-cefem- förening, vari fria funktionella grupper eventuellt övergående kan vara skyddade, t.ex. såsom angivits. Därvid kan man exempelvis an- vända 2-cefemföreningar med formel IB, vari gruppen med formeln -C(=O)-R2 är en fri eller skyddad karboxigrupp, varvid en skyddad karboxigrupp även kan bildas under reaktionen.

Sålunda kan man isomerisera en 2-cefemförening med formeln IB, ge- nom att man behandlar den med ett basiskt medel och ur en eventu- ellt erhållen jämviktsblandning av 2- och 3-cefemföreningarna iso- lerar motsvarande 3-cefemförening med formeln IA.

Lämpliga isomeriseringsmedel är exempelvis organiska kvävehaltiga baser, såsom tertiära heterocykliska baser med aromatisk karaktär och i första hand tertiära alifatiska, azacykloalifatiska eller aralifatiska baser, såsom N,N,N-trilågalkylaminer, t.ex. N,N,N- -trimetylamin, N,N-dimetyl-N-etylamin, N,N,N-trietylamin eller N,N- -diisopropyl-N-etylamin, N-lâgalkyl-azacykloalkaner, t.ex. N-me- tylpiperidin eller N-fenyl-lâgalkyl-N,N-dilâgalkylaminer, t.ex. N- -bensyl-Nfltdimetylamin, samt blandningar därav, såsom blandningen av en bas av pyridintyp, t.ex. pyridin, och en N,N,N-trilâgalkyl- _, . _ _ , _ -_..._-~w-.-n---.-,_-..__.._...s._ , l _ ..i,.._-__..._...-._.__~._..-.-- 7909753-1 23 amin, t.ex. pyridin och trietylamin. Vidare kan även oorganiska och organiska salter av baser, speciellt av medelstarka till starka baser med svaga syror, såsom alkalimetall~ eller ammonium- salter av lâgalkankarboxylsyror, t.ex. natriumacetat, trietylammo- niumacetat eller N-metyl-piperidinacetat, samt andra analoga baser eller blandningar av sådana basiska medel användas.

Angiven isomerisering med basiska medel kan genomföras exempelvis i närvaro av ett derivat av en karboxylsyra, som är lämplig för bildning av en blandad anhydrid, såsom en karboxylsyraanhydrid el- ler -halid, t.ex. med pyridin i närvaro av ättiksyraanhydrid. Där- vid arbetar man företrädesvis i vattenfritt medium, i närvaro el- ler frånvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogene- rat, t.ex. klorerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, eller en lösningsmedelsblandning, varvid såsom reaktions- medel använda, under reaktionsbetingelserna flytande baser samti- digt även kan tjäna sâsom lösningsmedel, om så erfordras, under kylning eller uppvärmning, företrädesvis inom ett temperaturinter- vall av ca -30°C till ca +100°C, i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas, och/eller i ett slutet kärl.

De på så sätt erhållbara 3-cefemföreningarna med formeln IA kan på i och för sig känt sätt, t.ex. genom adsorption och/eller kris- tallisation, avskiljas från eventuellt ännu kvarvarande 2-cefem- föreningar med formeln IB.

Isomeriseringen av 2-cefemföreningar med formeln IB kan ävenledes genomföras därigenom att man oxiderar dem i 1-ställning, eventuellt uppdelar en erhâllen isomerblandning av 1-oxider av 3-ceíemför- eningar med formel IA och reducerar de på så sätt erhållna 1-oxi- derna av motsvarande 3-cefemföreningar med formeln IA.

Såsom lämpliga oxidationsmedel för oxidationen i 1-ställning av 2-cefemföreningar ifrâgakommer oorganiska persyror, som uppvisar en reduktionspotential av minst +1,5 V och består av icke-metallis- ka grundämnen, organiska persyror eller blandningar av väteperoxid och syror, speciellt organiska karboxylsyror, med en dissocia- tionskonstant av minst 10-5. Lämpliga oorganiska persyror är per- jodsyra och persvavelsyra. Organiska persyror är motsvarande per- karboxylsyror och persulfonsyror, som tillsättes såsom sådana el- ler kan bildas in situ genom användning av åtminstone 1 ekvivalent 7909753-1 24 väteperoxid och en karboxylsyra. Därvid är det lämpligt att använ- da ett stort överskott av karboxylsyra, om exempelvis ättiksyra användes såsom lösningsmedel. Lämpliga persyror är exempelvis per- myrsyra, perättiksyra, pertrifluorättiksyra, permaleinsyra, per- bensoesyra, monoperftalsyra eller p-toluenpersulfonsyra.

Oxidationen kan ävenledes genomföras under användning av väteper- oxid med katalytiska mängder av en syra med en dissociationskons- tant av minst 10-5, varvid man kan använda lägre koncentrationer, t.ex. 1-2% och därunder, men även större mängder av syran. Därvid beror blandningens verkan i första hand på syrans styrka. Lämpliga blandningar är exempelvis sådana av väteperoxid och ättiksyra, per- klorsyra eller trifluorättiksyra.

Angiven oxidation kan genomföras i närvaro av lämpliga katalysato- rer. Sålunda kan exempelvis oxidationen katalyseras med perkarb- oxylsyror genom närvaro av en syra med en dissociationskonstant av minst 10-5, varvid dess verkan beror på syrans styrka. Såsom kata- lysatorer lämpliga syror är exempelvis ättiksyra, perklorsyra och trifluorättiksyra. Vanligen använder man minst ekvimolära mängder av oxidationsmedlet, företrädesvis ett mindre överskott av ca 10- ca 20%. Oxidationen genomföres under milda betingelser, t.ex. vid temperaturer av ca -5000 till ca +100°C, företrädesvis ca -10°C till ca +4o°c .

Oxidationen av 2-cefemföreningar till 1-oxider av motsvarande 3- -cefemföreningar kan även genomföras genom behandling med ozon, vidare med organiska hypohalogenitföreningar, såsom lâgalkylhypo- klorit, t.ex. t-butylhypoklorit, som man använder i närvaro av in- erta lösningsmedel, såsom eventuellt halogenerade kolväten, t.ex. metylenklorid, och vid temperaturer av ca -10°C till ca +30°C, med perjodatföreningar, såsom alkalimetallperjodat, t.ex. kalium- perjodat, som man företrädesvis använder i ett vattenhaltigt medium vid ett pH av ca 6 och vid temperaturer av ca -10°C till ca +30°C, med jodbensendiklorid, som man använder i ett vattenhaltigt medium, företrädesvis i närvaro av en organisk bas, t.ex. pyridin, och un- der kylning, t.ex. vid temperaturer av ca -ZOÛC till ca OOC, eller med vilket som helst annat oxidationsmedel, som är lämpligt för om- vandling av en tiogruppering till en sulfoxidgruppering. _ .r__.__..__.-_.___._._.al- _. _. ._ . _. .fl-...p-ww-W 7909753-1 I de på så sätt erhållna 1-oxiderna av 3-cefemföreningar med for- mel IA, speciellt i sådana föreningar, i vilka R? och R2 har den angivna föredragna betydelsen, kan grupperna R? och/eller R2 över- föras till varandra inom den definierade ramen, avspjälkas eller införas. En blandning avësomera a- och B-1-oxider kan uppdelas, t.ex. kromatografiskt.

Reduktionen av 1-oxider av 3-cefemföreningar med formeln IA kan genomföras på i och för sig känt sätt genom behandling med ett reduktionsmedel, om så erfordras, i närvaro av ett aktiverande me- del. Såsom reduktionsmedel ifrågakommer: katalytiskt aktiverat vä- te, varvid ädelmetallkatalysatorer användes, vilka innehåller pal- ladium, platina eller rodium och som man eventuellt använder till- sammans med ett lämpligt bärarmaterial, såsom kol eller bariumsul- fat; reducerande tenn-, järn-, koppar- eller mangankatjoner, som användes i form av motsvarande föreningar eller komplex av oorga- niskt eller organiskt slag, t.ex. såsom tenn(II)klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, järn(II)klorid, -sulfat, -oxalat- eller -succinat, koppar(I)klorid, -bensoat eller oxid eller magnan(II)- klorid, -sulfat, -acetat eller -oxid, eller såsom komplex, t.ex. med etylendiamintetraättiksyra eller nitrilotriättiksyra; reduce- rande ditionit-, jod- eller järn(II)cyanidanjoner, som användes i form av motsvarande oorganiska eller organiska salter, såsom alka- limetallsalter, t.ex. natrium- eller kaliumditionit, natrium- el- ler kaliumjodid eller järn(II)cyanid, eller i form av motsvarande syror, såsom jodvätesyra; reducerande, trevärda, oorganiska eller organiska fosforföreningar, såsom fosfiner, vidareestrar, amider och halider av fosfinsyrlighet, fosfonsyrlighet eller fosforsyr- lighet samt dessa fosforsyreföreningar motsvarande fosforsvavel- föreningar, vari organiska grupper i första hand utgöres av alifa- tiska, aromatiska eller aralifatiska grupper, t.ex. eventuellt sub- stituerade lågalkyl-, fenyl- eller fenyllågalkylgrupper, såsom trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyrlighetsmetyl- ester, difenylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, bensenfosfonsyrlig- hetsdimetylester, butanfosfonsyrlighetsmetylester, fosforsyrlig- hetstrifenylester, fosforsyrlighetstrimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid, etc; reducerande halogensilanföreningar, som åt- minstone uppvisar en vid kiselatomen bunden väteatom och som för- .V . qw-v-f-q-w. ..... ........__......_.....,..._.._.__......_..__,._.~...._._V- ~ 7- A--ï ---,_,.-----~ - 7909753-1 26 utom halogen, såsom klor, brom eller jod, även kan uppvisa orga- niska grupper, såsom alifatiska eller aromatiska grupper, t.ex. eventuellt substiturade lågalkyl- eller fenylgrupper, såsom klor- silan, bromsilan, di- eller triklorsilan, di- eller tribromsilan, difenylklorsilan, dimetylklorsilan, etc; reducerande kvaternära klormetyleniminiumsalter, speciellt klormetyleniminiumklorider eller -bromider, vari iminogruppen är substituerad med en tvåvärd eller två envärda organiska grupper, såsom eventuellt substituerade lågalkylen- eller lägalkylgrupper, t.ex. N-klormetylen-N,N-dietyl- iminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; och komplexa metallhydrider, såsom natriumborhydrid, i närvaro av lämpliga akti- veringsmedel, såsom kobolt(II)klorid, samt borandiklorid.

Såsom aktiverande medel, som användes tillsammans med sådana av de angivna reduktionsmedlen, som själva icke uppvisar Lewis-syraegen- skaper, dvs i första hand tillsammans med ditionit-, jod- eller järn(II)cyanidreduktionsmedlen och de icke-halogenhaltiga, trevär- da fosforreduktionsmedlen eller vid den katalytiska reduktionen, är speciellt organiska karboxylsyrahalider och sulfonsyrahalider, vi- dare svavel-, fosfor- eller kiselhalider med samma eller större hyd- rolyskonstant av andra ordningen än bensoylklorid, t.ex. fosgen, oxalylklorid, ättiksyraklorid eller -bromid, klorättiksyraklorid, pivalinsyraklorid, 4-metoxibensoesyraklorid, 4-cyanbensoesyraklorid, p-toluensulfonsyraklorid, metansulfonsyraklorid, tionylklorid, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfos- fin, bensenfosfonsyrlighetsdiklorid, dimetylklorsilan eller tri- klorsilan, vidare lämpliga syraanhydrider, såsom trifluorättiksyra- anhydrid, eller cykliska sultoner, såsom etansulton, 1,3-propansu1- ton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.

Reduktionen genomföres företrädesvis i närvaro av lösningsmedel eller blandningar därav, vilkas val i första hand bestämmes av ut- gångsmaterialens löslighet och valet av reduktionsmedel, sålunda exempelvis lågalkankarboxylsyror eller estrar därav, såsom ättik- syra eller ättiksyraetylester, vid den katalytiska reduktionen och exempelvis eventuellt substituerade, såsom halogenerade eller nitrerade, alifatiska, cykloalifatiska, aromatiska eller aralifa- tiska kolväten, t.ex. bensen, metylenklorid, kloroform eller nit- rometan, lämpliga syraderivat, såsom lågalkankarboxylsyraestrar eller -nitriler, t.ex. ättiksyraetylester eller acetonitril, eller 7909753-1 27 amider av oorganiska eller organiska syror, t.ex. dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexametylfosforamid, etrar, t.ex. dietyl- eter, tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner, t.ex. aceton, eller sulfoner, speciellt alifatiska sulfoner, t.ex. dimetylsulfon el- ler tetrametylensulfon, etc, tillsammans med de kemiska reduktions- medlen, varvid dessa lösningsmedel företrädesvis icke innehåller något vatten. Därvid arbetar man vanligen vid temperaturer av ca -20°C till ca +100°C, varvid vid användning av mycket reaktionsbe- nägna aktiveringsmedel reaktionen kan genomföras vid lägre tempera- turer.

I de på så sätt erhållna 3-cefemföreningarna med formeln IA kan R: och/eller R2, såsom beskrivits, överföras till andra grupper R? resp. R2.

Salter av föreningar med formeln IA och IB kan framställas på i och för sig känt sätt. Sålunda kan man bilda salter av sådana för- eningar med sura grupper, t.ex. genom behandling med metallförenin- gar, såsom alkalimetallsalter av lämpliga karboxylsyror, t.ex. nat- riumsalter av d-etylkapronsyra, eller med ammoniak eller en lämp- lig organisk amin, varvid man företrädesvis använder stökiometris- ka mängder eller endast ett ringa överskott av det saltbildande med- let. Syraadditionssalter av föreningar med formel IA och IB med ba- siska grupperingar erhåller man på vanligt sätt, t.ex. genom behand- ling med en syra eller ett lämpligt anjonbytarreagens. Inre salter av föreningar med formel IA och IB, vilka innehåller en saltbildan- de aminogrupp och en fri karboxigrupp, kan exempelvis bildas genom neutralisering av salter, såsom syraadditionssalter, till den iso- elektriska punkten, t.ex. med svaga baser eller genom behandling med flytande jonbytare. Salter av 1-oxider av föreningar med for- mel IA med saltbildande grupper kan framställas på analogt sätt.

Salter kan på vanligt sätt överföras till fria föreningar, metall- och ammoniumsalter exempelvis genom behandling med lämpliga syror och syraadditionssalter exempelvis genom behandling med ett lämp- ligt basiskt medel.

Erhållna blandningar av isomerer kan uppdelas i de enskilda isome- rerna enligt i och för sig kända metoder; blandningar av diastere- omera isomerer exempelvis genom fraktionerad kristallisatlon, ad- sorptionskromatografi (kolonn- eller tunnskiktskromatografi) eller 79Û9753'1 28 andra lämpliga separationsförfaranden. Erhållna racemat kan på vanligt sätt, eventuellt efter införande av lämpliga saltbildan- de grupperingar, t.ex. genom bildning av en blandning av diastereo- mera salter med optiskt aktiva, saltbildande medel, uppdelning av blandningen i de diastereomera salterna och omvandling av sal- terna till fria föreningar eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt aktiva lösningsmedel uppdelas i antipoderna.

Förfarandet omfattar även sådana utföringsformer, enligt vilka så- som mellanprodukter erhållna föreningar användes såsom utgångsmate- rial och resterande förfarandesteg utföres med dem eller enligt vilka förfarandet avbrytes i något steg; vidare kan utgångsmate- rialen användas i form av derivat eller bildas under reaktionen.

Företrädesvis användes sådana utgångsmaterial och väljes reaktions- betingelserna så, att man erhåller föreningar, som här angivits så- som speciellt lämpliga.

I utgångsföreningarna med formel II är den avgående gruppen Y lämp- ligen en grupp -S02-R5, vari R5 har den angivna och speciellt den såsom lämplig angivna betydelsen.

Föreliggande förfarande utmärker sig gentemot hittills kända för-_ faranden därav, att det utgår från billiga, lätt tillgängliga ut- gångsmaterial, såsom speciellt 1-oxider av fermentativt framställ- bara penicilliner G och V och 6-aminopenicillansyra, vilkas reak- tionsbenägna grupper skyddas på något känt sätt och efter reaktio- nen lätt åter kan frigöras, och framställningen av de enligt före- liggande uppfinning erforderliga mellanprodukterna sker med högt utbyte. Speciellt tillåter det även omedelbar framställning av för- eningar med formel I, vari R3 betecknar väte, utan att en hydroxi- skyddsgrupp R3 måste avspjälkas.

De enligt uppfinningen använda utgångsmaterialen med formel II kan exempelvis framställas enligt följande reaktionsschema: I... ..'~_..._..... .NM , 7909753-1 29 Ra o f* J. ._ \1' *l V* W kW n n \ * u (" h §_Y H/ : 12/ 0 1 H f z g g I __""””â _~~ Cu O* *K CRS °=+--u I! ¿ | Cf-CH., (lv) ._ _ _ “ o c .Z (v) _<,_;{\2 Va z Y = -S-R¿ Steg 2 = _ _ y vb . I soz 115 1; vc I' - ~s-so2-n5 \ Steg 2 'V a Ra . i I =L~R (V11) Of C -Rå (VI) ¿ vIIa Y ~ -s-II VIa I' = -smb VIIb Y ~ -SO,-R Vlb Y = -SO ~R. _ _ 1. 5 2 f: Vïïc Y - -S-S02-R5 Vlc Y - -S-S02»R5 Ä Steg 4 \\$\:te9 Sa a Rlx Ra N H H 1\ H, , VS-Y IN . u xf/sq -~1~ Steg 5 1 ; . _ äns íí-d H \ H. i? 0::=___¶q - 0:::___N ï à /ff + C/vwä: (VIII) o=c-P.2 (II) J-qå/š \R? - s Vïlla : Y = ~S-Ra Ila-; Y = -S-R4 VIIIb : Y = -S02-RS Ilb Y = -S02-R- VIIIC : Y = -S-$O2~R5 Iïc ; Y = ~S-S02-RS 7909753-1 30 Utgångsföreningarna med formel IV är kända eller kan framställas enligt kända förfaranden.

Föreningarna med formel Va är ävenledes kända eller kan framstäl- las enligt NL-PS 72.08 671.

De nya föreningarna med formlerna VIIIa, VIIIb, VIIIc, Ila, IIb och IIc, i vilka Rí, Rê och Y har den under formel II angivna bety- delsen samt förfaranden för deras framställning, omfattas även av föreliggande uppfinning.

Föreningar med formel Vb kan erhållas av föreningar med formel IV genom omsättning med en sulfinsyra med formeln HSO2-R5 eller en sulfonylcyanid med formeln N30-S02-R5. Föreningar:med formeln IVc kan erhållas av föreningar med formel IV genom omsättning med en tiosulfonsyra med formeln H-S-S02-R5. Omsättningen sker i ett in- ert lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, t.ex. ett eventu- ellt halogenerat, såsom klorerat, alifatiskt, cykloalifatiskt el- ler aromatiskt kolväte, såsom pentan, hexan, cyklohexan, bensen, toluen, metylenklorid, kloroform eller klorbensen, en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkohol, såsom lågalkanol, t.ex. metanol, etanol, cyklohexanol eller fenol, en polyhydroxiförening, t.ex. en polyhydroxialkan, såsom dihydroxilågalkan, t.ex. etylen- eller propylenglykol, en lägre keton, såsom aceton eller metyletyl- keton, ett eterartat lösningsmedel, såsom dietyleter, dioxan eller tetrahydrofuran, en lägre karboxylsyraamid, såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid, en lägre dialkylsulfoxid, såsom dimetyl- sulfoxid, och liknande, eller blandningar därav.

Reaktionen sker vid rumstemperatur eller lämpligen vid förhöjd temperatur, t.ex. vid det använda lösningsmedlets koktemperatur, eventuellt i en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Reaktionen med sulfonylcyanid med formeln NEC-S02-Rš påskyndas ge- nom tillsats av halogenanjon avgivande föreningar. Lämpliga halo- genanjon avgivande föreningar är exempelvis kvaternära ammonium- halider, speciellt ammoniumklorider och ammoniumbromider, såsom eventuellt vid lågalkylgrupperna substituerade, t.ex. med aryl, så- som fenyl, mono- eller polysubstituerade tetralågalkylammoniumha- lider, såsom tetraetyl- eller bensyltrietylammoniumklorid eller 7909753-1 31 -bromid. De halogenanjoner avgivande föreningarna tillsättes i mängder av ca 1 till ca 50 molprocent, företrädesvis i ca 2 till ca 5 molprocent.

Föreningar med formel Vb och Vc kan ävenledes erhållas därigenom att man omsätter en förening med formeln IV med ett tungmetallsul- finat med formeln Mn+(-S02-R5)n resp. med ett tungmetalltiosulfo- nat med formeln Mn+(-S-S02-R5)n, varvid M betecknar en tungmetall- katjon och n betecknar denna katjons valens. Lämpliga tungmetall- sulfinat resp. -tiosulfonat är speciellt sådana, som i det använ- da reaktionsmediet har större löslighetsprodukt än de under reak- tionen bildade tungmetallföreningarna med formeln Mn+(-S-R4)n.

Lämpliga tungmetallkatjoner Mn+ är speciellt sådana, som bildar speciellt svårlösliga sulfider. Bland dem må exempelvis märkas 1- och 2-värda katjoner av koppar, kvicksilver, silver och tenn, var- vid koppar++- och silver+-katjoner är lämpligast.

Tungmetallsulfinat resp. -tiosulfonat kan antingen användas såsom sådana eller bildas in situ under reaktionen, t.ex. av en sulfin- syra med formeln HSO2-RS resp. en tiosulfonsyra med formeln H-S-SO2- Rs natriumsaltet, och ett tungmetallsalt, vars löslighetsprodukt är eller ett lösligt salt därav, t.ex. ett alkalimetallsalt, såsom större än det bildade tungmetallsulfinatets resp. -tiosulfonatets, t.ex. ett tungmetallnitrat, -acetat eller -sulfat, t.ex. silver- nitrat, kvicksilver(II)diacetat eller koppar(II)sulfat, eller även en löslig klorid, såsom tenn(II)klorid-dihydrat.

Omsättningen av en förening med formeln Va med tungmetallsulfina- tet med formelm Mn+(-S02-R5)n resp. tungmetalltiosulfonatet med formeln Mn+(-S-S02-R5)n kan ske i ett inert organiskt lösningsme- del, i vatten eller i en lösningsmedelsblandning bestående av vat- ten och ett med vatten blandbart lösningsmedel. Lämpliga inerta organiska lösningsmedel är exempelvis alifatiska, cykloalifatiska eller aromatiska kolväten, såsom pentan, hexan, cyklohexan, ben- sen, toluen, xylen, eller alifatiska, cykloalifatiska eller aroma- tiska alkoholer, såsom lågalkanoler, t.ex. metanol, etanol, cyklo- hexanol eller fenol, polyhydroxiföreningar, såsom polyhydroxialka- ner, t.ex. dihydroxilågalkaner, såsom etylen- eller propylenglykol, karboxylsyraestrar, t.ex. lågkarboxylsyralågalkylestrar, såsom etylacetat, lägre ketoner, såsom aceton eller metyletylketon, eter- 7909753-1 32 artade lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller polyet- rar, såsom dimetoxietan, lägre karboxylsyraamider, såsom dimetyl- formamid, lägre alkylnitriler, såsom acetonitril, eller lägre sulf- oxider, såsom dimetylsulfoxid. I vatten eller speciellt i blandnin- gar av vatten och ett av angivna lösningsmedel, inklusive i emul- sioner, förlöper reaktionen vanligen väsentligt snabbare än i en- bart organiska lösningsmedel.

Reaktionstemperaturen ligger vanligen vid rumstemperatur, men kan för åstadkommande av långsam reaktion sänkas eller för påskyndande av reaktionen höjas något upp till det använda lösningsmedlets kok- punkt, varvid man kan arbeta vid normala eller även förhöjda tryck.

I en erhållen förening med formeln V kan en grupp R? eller Râ över- föras till en annan grupp R? eller Râ, varvid analoga reaktioner kan användas, såsom angivits för omvandlingen av dessa grupper vid föreningar med formeln IA eller IB.

I steg 2 och 3 eller 2a kan en förening med formeln V genom oxida- tiv nedbrytning av metylengruppen till en oxogrupp överföras till en förening med formeln VII.

Den oxidativa avspjälkningen av metylengruppen i föreningar med .formeln V under bildning av en oxogrupp kan företagas under bild- ning av en ozonidförening med formeln VI genom behandling med ozon.

Därvid använder man ozon vanligen i närvaro av ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. en lågalkanol, såsom metanol eller etanol, en keton, t.ex. en lågalkanon, såsom aceton, ett eventuellt haloge- nerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. en halogenlågalkan, såsom metylenklorid eller koltetraklorid, el- ler en lösningsmedelsblandning, inkl. en vattenhaltig blandning, samt under kylning eller lätt uppvärmning, t.ex. vid temperaturer av ca -9o°c till ca +4o°c.

En såsom mellanprodukt erhâllen ozonid med formeln VIa kan even- tuellt utan isolering genom omsättning med ett tungmetallsulfinat med formeln Mn+(-SO-R5)n resp. ett tungmetalltiosulfonat med for- meln Mn+(-S-S02-R5)n, analogt med omsättningen av föreningar med formeln Va till föreningar med formeln Vb resp. Vc, överföras till en förening med formel VIb resp. VIc. ,, .q-...fl-...s-...ww . _- --_.._......_..........._. , ,, lnwfl-v-wnv-u--ß . _, 7909753-'1 33 En ozonid med formel V kan i steg 3 reduktivt spjälkas till en förening med formeln VII, varvid man kan använda katalytiskt ak- tiverat väte, t.ex. väte i närvaro av en tungmetallhydreringska- talysator, såsom en nickelkatalysator, vidare palladiumkatalysa- tor, företrädesvis på en lämplig bärare, såsom kalciumkarbonat el- ler kol, eller kemiska reduktionsmedel, såsom reducerande tungme- taller, inkl. tungmetallegeringar eller -amalgam, t.ex. zink, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t.ex. ättiksyra, eller en alkohol, t.ex. lâgalkanol, reducerande oorganiska salter, såsom alkalimetalljodider, t.ex. natriumjodid, i närvaro av en vätedona- tor, såsom en syra, t.ex. ättiksyra, eller reducerande sulfidför- ening. såsom en dilâgalkylsulfid, t.ex. dimetylsulfid, en reduce- rande organisk fosforförening, såsom en fosfin, som eventuellt kan innehålla substituerade alifatiska eller aromatiska kolvätegrupper såsom substituenter, t.ex. trilågalkylfosfin, såsom tri-n-butylfos- fin, eller triarylfosfiner, såsom trifenylfosfin, vidare fosfit, som eventuellt innehåller substituerade alifatiska kolvätegrupper såsom substituenter, t.ex. trilågalkylfosfit, vanligen i form av motsvarande alkoholadditionsföreningar, såsom trimetylfosfit, el- ler fosforsyrlighetstriamid, som såsom substituenter innehåller eventuellt substituerade alifatiska kolvätegrupper, såsom hexalâg- alkyl-fosforsyrlighetstriamider, t.ex. hexametylfosforsyrlighets- triamid, den sistnämnda företrädesvis i form av en metanoladditions- förening, eller tetracyaneten. Spjälkningen av den vanligen icke isolerade ozoniden sker normalt under betingelser, som man använ- der för dess framställning, dvs i närvaro av ett lämpligt lösnings- medel eller lösningsmedelsblandning samt under kylning eller lätt uppvärmning.

Enolföreningar med formeln VII kan även föreligga i tautomer keto- form.

En enolförening med formeln VIIa kan genom omsättning med ett tung- metallsulfinat med formeln Mn+(-S02-R5)n resp. tungmetalltiosul- fonat med formeln Mn+(-S-S02-R5)n, anlogt med omsättningen av för- eningar med formeln Va till föreningar med formeln Vb resp. Vc, överföras till en förening med formeln VIIb resp. VIIc.

I en erhållen förening med formeln VII kan en grupp R? eller Râ 7909755-1 34 överföras till en annan grupp R: eller Râ, varvid analoga reaktio- ner kan användas såsom för omvandlingen av dessa grupper vid för- eningar med formeln IA eller IB.

I fjärde steget överföras en erhållen enolförening med formeln VII genom förestring till en förening med formeln VIII.

För framställning av sulfonsyraestrar med formeln VIII förestras en förening med formeln VII med ett reaktionsbenäget funktionellt derivat av en sulfonsyra med formeln HO-S02-R5, vari R5 har den under Y för RS angivna betydelsen.

Inom ramen för betydelsen av R5 kan dessa båda grupper i en för- ening med formeln VIII antingen vara lika eller olika.

Såsom reaktionsbenägna funktionella derivat av en sulfonsyra med formeln HO-S02-R5 tjänar exempelvis dess reaktionsbenägna anhydri~ der, speciellt blandade anhydrider med halogenvätesyror, t.ex. dess klorider, såsom mesylklorid och p-toluensulfonsyraklorid.

Förestringen genomföres lämpligen i närvaro av en organisk terti- är kvävebas, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin, i ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt, cykloali- fatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, t.ex. metylen- klorid, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t.ex. dietyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter de förestrande reagensens reaktionsbenägenhet under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, således vid temperaturer av ca -10°C till ca +5OOC, vidare om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller under en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Den erhållna sulfonsyraestern med formel VIII kan antingen isole- ras eller vidarebearbetas i samma reaktionsblandning.

En förening med formeln VIIIa kan genom omsättning med ett tungme- tallsulfinat med formeln Mn+(~SO2-R5)n resp. tungmetalltiosulfonat med formeln Mp+(-S-S02-R5)n, analogt med omsättningen av förenin- gar med formeln Va till Vb resp. Vc, överföras till en förening med formeln VIIIb resp. VIIIC. 7909753~1 35 I en erhållen förening med formeln VIII kan en grupp R? eller Râ överföras till en annan grupp R? eller Râ, varvid analoga reak- tioner kan användas, såsom angivits för omvandlingen av dessa grup- per vid föreningar med formeln IA eller V.

I femte steget överföres en erhållen sulfonsyraester med formeln VIII genom behandling med en primär eller sekundär amin med for- meln H-Nuzï) (nä) till en förening med fermeln 11.

Amineringen sker i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, så- som ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, såsom metylenklorid, eller en eter, såsom dilågalkyleter, t.ex. dietyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran el- ler dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter grup- pens -O-SO2-R5 och den använda aminens reaktionsbenägenhet vid tem- peraturer mellan ca -10°C och ca +50°C, lämpligen vid ca 0 - ca 20°C, om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller under en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

En förening med formeln II kan även erhållas i steg Sa genom behand- ling av en förening med formeln VII med ett salt av en primär el- ler sekundär amin med formeln H-N(R:)(Rï), t.ex. ett halogenväte- additionssalt, såsom en hydroklorid, i närvaro av en tertiär bas, såsom pyridin, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lägre alko- hol, t.ex. absolut etanol, vid temperaturer av ca 20 - ca 100oC, lämpligen ca 40 - ca 60oC.

En förening med formel IIa kan genom omsättning med ett tungmetall- sulfinat med formeln Mn+(-S02-R5)n resp. tungmetalltiosulfonat med formeln Mn+(-S-S02-R5)n med formeln Va till Vb resp. Vc, överföras till en förening med , analogt med omsättningen av föreningar formeln IIb resp. IIc.

I en erhållen förening med formel II kan underlümsynstagande till enaminfunktionen en grupp R? eller Râ överföras till en annan grupp R? eller Râ.

De farmakologiskt användbara föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan exempelvis användas för framställning av farmaceutis- ka preparat, som innehåller en verksam mängd aktiv substans tillsam- mans med eller i blandning med oorganiska eller organiska, fasta ....._..._..._.-._.....<--.. . _. ._._.... _. e__.,...f~-~....v 79Û9753"1 se eller flytande, farmaceutiskt användbara bärarmaterial, som är lämp- liga för enteral eller företrädesvis parenteral administrering.

Sålunda använder man tabletter eller gelatinkapslar, som innehål- ler den verksamma substansen tillsammans med spädningsmedel, t.ex. laktos, glukos, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa och/eller glycin, och smörjmedel, t.ex. kiseljord, talk, stearinsyra eller salter därav, såsom magnesium- eller kalciumstearat, och/eller po- lyetylenglykol; tabletter innehåller ävenledes bindeledel, t.ex. magnesiumaluminiumsilikat, stärkelse, såsom majsstärkelse, vete- stärkelse, risstärkelse eller arrowrotstärkelse, gelatin, dragant, metylcellulosa, natriumkarboximetylcellulosa och/eller polyvinyl- pyrolidon, och eventuellt sprängmedel, t.ex. stärkelse, agar, al- ginsyra eller salt därav, såsom natriumalginat, och/eller brus- blandningar eller adsorptionsmedel, färgämnen, smakämnen och söt- ningsmedel. Vidare kan man använda de nya farmakologiskt verksamma föreningarna i form av injicerbara, t.ex. intravenöst administrer- bara, preparat eller i form av infusionslösningar. Sådana lösnin- gar är företrädesvis isotoniska vattenhaltiga lösningar eller sus- pensioner, varvid dessa före förbrukningen kan framställas exempel- vis av lyofiliserade preparat, som innehåller den verksamma sub- stansen enbart eller tillsammans med ett bärarmaterial, t.ex. man- nitol. De farmaceutiska preparaten kan vara steriliserade och/eller innehålla hjälpämnen, t.ex. konserveringsmedel, stabiliseringsme- del, vätmedel och/eller emulgermedel, löslighetsförmedlare, sal- ter för reglering av det osmotiska trycket och/eller buffertämnen.

Föreliggande farmaceutiska preparat, som eventuellt kan innehålla ytterligare farmakologiskt värdefulla ämnen, framställes på i och för sig känt sätt, t.ex. genom konventionella blandnings-, granu- lerings-, dragêrings-, lösnings- eller lyofiliseringsförfaranden, och innehåller ca 0,1-100%, speciellt ca 1 - ca 50% lyofilisat upp till 100% av det aktiva ämnet.

Med "lägre" ("låg-") betecknade organiska grupper innehåller här, såvida intet annat uttryckligen definieras, upp till 7, företrädes- vis upp till 4 kolatomer; acylgrupper innehåller upp till 20, fö- reträdesvis upp till 12 och i första hand upp till 7 kolatomer.

Följande exempel tjänar för åskådliggörande av uppfinningen; tem- peraturerna är angivna i Celsiusgrader. De i exemplen omnämnda cefemföreningarna har i 6- och 7-ställning och de angivna azetidi- e ~ -v-_- ,_,.. .,...., _...,4_ .._...._...._...._.._.._....__._~ I -- V-ï-v-.n-v-Qflø-fi- --- ---~---~---~-v--¶-~-~--*~ v' ' -H 7909753-1 37 nonföreningarna i 3- och 4-ställning R-konfiguration.

Exemgel 1 En lösning av 160 mg (0,23 mmol) av en blandning, som består av 2-[Ä-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2eoxoazetidin-1-yl7- -3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester i 3 ml torr acetonitril, uppvärmes under kvävgas i ca 4 h vid 80OC, tills något utgångsmaterial icke längre är på- visbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel; toluen/etylacetat 1:1).

Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandningen innehåller 78-fenoxi- acetamido-3-pyrrolidino-cefem-4-karboxylsyra-p~nitrobensylester, försättes med p-toluensulfonsyra (ca 0,23 mmol) och 0,2 ml vatten och omröres vidare i 2 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen spädes med bensen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden tritureras vid OOC med di- etyleter och ger svagt gul 7B-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem- -4-karboxylsyra-p-nitrobensylester; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (ansats), 5,9, 5,95 (ansats), 6,55, 7,45, 8,15 och 8,3 pm; NMR-spektrum (deuterokloro~ form): 6 1 ppm: 3,4 (ZH, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d; J = 5 Hz); 5,35 (2H, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 6,8 - 8,4 (1OH, c) och 11,4 (1H, br. s.).

Utgångsmaterialen kan erhållas på följande sätt: a) en lösning av 36,6 g (0,1 M) 6-fenoxiacetamidopenicillansyra- 16-oxid, 11,1 ml (0,11 M) trietylamin och 23,8 g (0,11 M) p~nitro- bensylbromid i 200 ml dimetylformamid omröres i 4 h vid rumstempera- tur under kvävgas. Reaktionsblandningen införes därefter i 1,5 l isvatten, fällningen frånfiltreras, torkas och omkristalliseras tvâ gånger ur etylacetat-metylenklorid. Den färglösa, kristallina 6-fenoxiacetamidopenicillansyra-p-nitrobensylester-18-oxiden smäl- ter vid 179-18o°c. b) En lösning av 5,01 g (10 mM) 6 fenoxiacetamidopenicillansyra- p~nitrobensylester-1B-oxid och 1,67 g (10 mM) 2-merkaptobenstia- zol i 110 ml torr toluen återflödeskokas i 4 h i kvävgasatmosfär.

Lösningen indunstas genom avdestillation av ca 25 ml och spädes med ca 100 ml eter. Den utskilda produkten omkristalliseras ur metylenklorid-eter och man erhåller 2-[Ã-(benstiazol-2-ylditio)-3~ -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-3~mety1en-smörsyra-p-nitro~ bensylester med smältpunkten 138-141°c. 7909753-1 38 C) Till en lösning av 3,25 g (5,0 mn) 2-[Å-(benstiaz01~z-y1-ait1o)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitro- bensylester i 200 ml aceton/vatten 9:1 (vol/vol) tillsättes 1,06 g finpulvriserat silvernitrat. Genast därefter införes en lösning av 890 mg (5 mM) natrium-p-toluensulfinat i 100 ml av samma lösnings- medelsblandning (inom 10 min.). En ljusgul fällning bildas snabbt.

Efter 1 h omröring vid rumstemperatur filtreras under tillsats av Celite. Frltratet spädes med vatten och extraheras två gånger med eter. De förenade eterextrakten torkas över natriumsulfat och ger efter indunstning blekgul, fast 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylz-3-metylensmörsyra-p-nitrobensyl- ester; tunnskiktskromatogram på silikagel (toluen/etylacetat 2:1): Rf-värde = 0,24; IR-spektrum (i CH2Cl ): karakteristiska band vid 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 pm. Produkten kan användas vid följdreaktionen utan ytterligare rening.

Samma förening kan även erhållas enligt följande metoder: ci) Till en lösning av 3,25 g (5,0 mM) 2~[Ã-(benstiazol-2-ylditio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]~3-metylensmörsyra-p-nitro- bensylester i 200 ml aceton/vatten 9:1 (vol/vol) tillföras 1,58 g (1,2 ekvivalenter) silver-p-toluensulfinat i portioner under 10 min.

Suspensionen omröres i 1 h vid rumstemperatur, filtreras och vida- rebearbetas såsom i exempel 1c). 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylfe3-metylen-smörsyra-p-nitrobensyl- estern erhålles i kvantitativt utbyte.

Silver-p-toluensulfinat erhålles genom sammanföring av vattenhal- tiga lösningar av ekvimolära mängder silvernitrat och natrium-p- toluensulfinat såsom en färglös fällning. Produkten torkas i vakuum under 24 h. cii) 2-¿Ä-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1- yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester kan även erhållas analogt maa exempel 101) av 3,25 g 2-¿š-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensyles- ter och 1,87 g (2 ekvivalenter) koppar(II)-di-p~toluensulfinat, varvid utbytet är kvantitativt.

Koppar(II)di-p-toluensulfinat erhålles genom omsättning av koppar- -~.~..-_.,..-.......,.. , _ ,__,_ _______ _ 79o97ss~1 39 sulfat och natrium-p-toluensulfinat (2 ekv.) i vatten. Efter frân- filtrering torkas saltet i vakuum under 12 h vid 60°C. ciii) 2-Lš-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester kanävén erhållas ana- lagt med exempel 1ei) ev 13o mg 2-¿Å~(benetiezol-2-ylaitie)-3-fen- oxiacetamido-2~oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensyl- ester och 85 mg (2 ekvivalenter) tenn(II)di-p-toluensulfinat.

Tenn(II)di-p-toluensulfinat erhålles genom omsättning av tenn(II)- klorid (2H20) och natrium~p-toluensulfinat i vatten. Efter frånfilt- rering och tvättning med vatten torkas saltet under vakuum i ca 12 h vid so-6o°c. civ) 2-¿Ä-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1- yly-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester kan även erhållas analogt med exempel 1ci) av 130 mg 2-ÅÃ~(benstiazol~2-ylditio)-3-fenoxi- acetamido-3-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester och 102 mg (2 ekvivalenter) kvicksilver(II)di-p-toluensulfinat.

Kvicksilver(II)di-p-toluensulfinat erhålles genom omsättning av kvicksilver(II)diacetat och natrium-p-toluensulfinat i vatten.

Efter frånfiltrering och tvättning med vatten torkas saltet under vekuum 1 ce 12 h via so-6o°c. cv) En lösning av 517 mg (1,02 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillansy- ra-p-nitrobensylester~1B-oxid och 187 mg (1,2 mM) p-toluensulfin- syra i 10 ml 1,2-dimetoxietan (eller dioxan) återflödeskokas under 4,5 h i närvaro av 3,5 g av en molekylsil 3A och i kväveatmosfär, varefter ytterligare 308 mg (1,98 mM) p-toluensulfinsyra, löst i 2 ml 1,2-dimetoxietan, tillsättes i fem portioner med intervall om 45 min. Efter 4,5 h hälles reaktionsblandningen i 100 ml 5-pro- centig vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och extraheras med etylacetat. De förenade organiska faserna tvättas med vatten och mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över magnesium- sulfat och indunstas. Återstoden kromatograferas på sílikageltjock- skiktsplattor med toluen/etylacetat (2:1) och ger 2-LÄ-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmör- syra-p-nitrobensylester. .....__........-».._-.~....... ..._ , , 7909753-1 40 cvi) En blandning av 250 mg (0,5 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillan- syra-nitrobensylester-1B-oxid, 110 mg (0,61 mM) p-toluensulfonyl- cyanid och 5 mg (0,022 mM) bensyl-trietylammoniumklorid i 2 ml torr, peroxidfri dioxan omröres under argon i 4,5 h vid 11000.

Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och den kvarvarande gula ol- jan kromatograferas på syratvättad silikagel. Eluering med 30-pro- centigt etylacetat i toluen ger 2-[Ã-(p~toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-3-metylensmörsyra-p-nitrobensyl- 851161? . cvii) En blandning av 110 mg (0,61 mM) p-toluensulfonylcyanid och 4,5 mg (0,021 mM) tetraetylammoniumbromid i 1 ml ren dioxan omröres vid 110°C under argon i 30 min. Därefter tillsättes en suspension av 250 mg (0,5 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillansyra-p-nitrobensyl~ ester-1ß~oxid i 1 ml dioxan, och den erhållna lösningen omröres i 4 h vid 110°C under argon. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, den råa produkten löses i etylacetat och tvättas med vatten och mättad vattenhaltig koksaltlösning. Den organiska fasen torkas med magnesiumsulfat och befrias från lösningsmedel under vakuum och ger rå 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7- -3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester. d) I en lösning av 1,92 g (3,0 mM) 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-metylensmörsyra~p-nitrobensyl~ ester i 30 ml torrt metylacetat inledes 1,1 ekvivalenter ozon vid -78OC på 33 min. Genast därefter avlägsnas överskottet ozon medelst en kvävgasström (15 min. vid -78°C), 2,2 ml dimetylsulfid (10 ekvi- valenter) tillsättes och lösningen uppvärmes till rumstemperatur.

Efter 5 h stående avdestilleras lösningsmedlet under vakuum och den kvarvarande färglösa oljan upçtages i 100 ml bensen. Bensenlösnin- gen tvättas med 3 x 50 ml portioner mättad koksaltlösning, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under vakuum. Efter omkristallisation av återstoden ur toluen erhålles 2-[Å-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxikroton- syra-p-nitrobensylester med smältpunkten 159-16000. di) Den enligt exempel 1cvii) erhållna, råa 2-¿Ã-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nit- robensylestern löses i 20 ml metylacetat och ozoniseras vid -70OC, _______________ _,_ _ ...,__,.,.._Q-|-----~ 7909753-1 41 tills något utgängsmaterial icke längre finnes enligt tunnskikts- kromatogram. Därefter ledes en kvävgasström genom lösningen och denna uppvärmes till O-5oC. Man tillsätter en lösning av 300 mg natriumbisulfit i 5 ml vatten och omrör i ca 5 min., tills någon ozonid icke längre är påvisbar med kaliumjodid-stärkelsepapper.

Blandningen spädes med etylacetat, den vattenhaltiga fasen avskil- jes och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över magne- siumsulfat och befrias från lösningsmedel under vakuum. Den råa pro- dukten löses i 3 ml metylenklorid och 15 ml toluen tillsättes. Fäll- ningen frånfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återsto- den omkristalliseras ur metanol och ger 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylf-3-hydroxikroztonsyra-p-nit- robensylester med smältpunkten 159-160°C. e) En lösning av 641 ml (1 mM) 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-p-nitrobensyles- ter i 5 ml torr pyridin kyles i ett aceton-isbad till -10°C, för- sättes med 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonylklorid och omröres i ca 5 h under kvävgasatmosfär, tills något utgångsmaterial icke är längre påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel:toluen/etyl- acetat 1:1). Reaktionslösningen spädes med 50 ml bensen, tvättas med vatten, iskall, 10-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natrium- sulfat och indunstas under vakuum. Man erhåller 2-[Ã-(p-toluensul- fonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-p-toluensulfonyl- oxi-krotonsyra-p-nitrobensylester med svagt gul färg, vilken ester är tillräckligt ren för vidarebearbetning. IR-spektrum (metylenklo- rid): karakteristiska band vid 5,6, 5,8, 5,9, 6,55, 7,45, 8,55och 8,75 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 i ppm: 2,4 (6H, s); 2,45 (3H, s); 4,4 (2H, q, J = 15 Hz); 5,3 (ZH, s); 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,8 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6-8,4 (18H, c). f) En lösning av 80 mg (0,1 mmol) 2-LÃ-(p-toluensulfonyltidr3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yly-3-p-toluensulfonyloxi-krotonsyra- -p-nitrobensylester och 0,0175 ml pyrrolidin (0,21 mmol) i 2 ml torr tetrahydrofuran omröres i ca 1 h under kvävgasatmosfär, tills något utgångsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskromatogra- fiskt (silikagel: toluen/etylacetat 1:1). Reaktionsblandningen spä- des med 10 ml bensen, tvättas två gånger med 5 ml mättad, vattenhal- -------.._.».._.~__........, -_.--...,..._......._,@...-.~»- ~ - - - - ~ - - - - -~ 7909753-1. 42 tig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikageltjockskikts- plattor med toluen/etylacetat (1:1) och ger en blandning bestående av färglös 2-LÃ-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoaze- tidin-1-yl7-3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-p-nitrobensylester och mot~ svarande isokrotonsyraester; IR-spektrum (metylenklorid): karakte- ristiska band vid 5,6, 5,95, 6,55, 7,45 och 8,75 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 i ppm: 1,6-2,2 och 3,0-3,8 (SH, c); 2,08 och 2,27 (3H, s); 2,38 och 2,39 (3H, s); 4,42 (2H, g, J = 15 Hz), 4,8- 6,0 (4H, c); 6,6-8,4 (14H, c).

Samma föreningar kan även erhållas på följande sätt: fi) En till -10°C kyld lösning av 256 mg (0,4 mmol) 2-¿š-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl?-3-hydroxikroton- syra-p-nitrobensylester i 5 ml torr metylenklorid försättes under kvävgas med 0,1115 ml (0,8 mmol) trietylamin och därefter med 0,062 ml (0,8 mmol) metansulfonylklorid. Efter 1 h tillsättes 0,104 ml (1,24 mmol) nydestillerad pyrrolidin och omröres i ytterligare 2 h vid -10°C. Reaktionslösningen spädes med 20 ml metylenklorid, tvät~ tas med 3 x 15 ml vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden tritureras med dietyleter och ger en bland- ning bestående av lätt gul 2-[Ä-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-p-nitroben- sylester och motsvarande isokrotonsyra-p-nitrobensylester, som i denna form kan användas i nästa steg.

Den såsom mellanprodukt bildade metansulfonsyraestern kan även iso- leras resp. framställas på följande sätt: fii) En till -10oC kyld lösning av 128 mg (0,2 mmol) 2-Ä4-(p-tolu- ensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxi-kro- tonsyra-p-nitrobensylester i 1 ml torr metylenklorid försättes un- der kvävgas med 0,042 ml (0,3 mmol) trietylamin och 0,017 ml (0,22 mmol) metansulfonylklorid och omröres i 30 min. vid samma tempera- tur. Reaktionsblandningen spädes med 10 ml metylenklorid, tvättas med 3 x 10 ml mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden, som in- nehåller 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl]-3-metansulfonyloxi-krotonsyra-p-nitrobensylester och mot- svarande isokrotonsyraester kan icke väl renas kromatografiskt på fl...i.-....w..-_.......-..._~__.-__.-......._.-...i ~ -ß-.f--qv-.vwn-.w-fl- 7909753-1 43 grund av instabilitet, men är tillräckligt ren för att kunna vida- rebearbetas [É.ex. enligt exempel 1fiL7.

IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,55, 5,7, 5,8, 6,55, 7,45, 8,55, 8,75 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 i ppm: 2,37 (3H, s); 2,39 och 2,5 (3H, s); 3,12 och 3,27 (3H, s); 4,39 och 4,41 (2H, s); 5,2 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,25 (2H, s); 5,88 och 5,95 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6-8,4 (15H, c).

Exemgel 2 En lösning av 148 mg (0,2 mmol) av en blandning bestående av 2-/4- -(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-(N- -metylcyklohexylamino)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvaran- de isokrotonsyraester i 3 ml torr acetonitril uppvärmes under kväv- gas i ca 4 h vid 80°C, tills något utgàngsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagely toluen/etylenacetat 1:1). Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandningen försättes med 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonsyra och ca 0,2 ml vatten och omröres vi- dare i 2 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen spädes med ben- sen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas un- der vakuum. Återstoden tritureras vid OOC med dietyleter och ger svagt gul 7ß-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p- -nitrobensylester; IR-spektrum (mety1enklorid): karakteristiska band vid 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (ansats); 5/9, 5,95 (ansats); 6,55, 7,45, 8,15 och 8,3 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 i ppm: 3,4 (ZH, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d, J = 5 Hz); 5,35 (ZH, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 6,8"8,4 (10H, C) och 11,4 (1H, br, s).

Utgångsmaterialet kan erhållas på följande sätt: En lösning av 160 mg (0,2 mmol) 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-p-toluensulfonyloxi-krotonsyra- p-nitrobensylester i 2 ml torr tetrahydrofuran försättes i en kväv- gasatmosfär och under omröring med 0,056 ml (0,42 mmol) N-metyl- -N-cyklohexylamin och omröres vidare i ca 2 h vid rumstemperatur, tills något utgångsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskro- matografiskt (silikagel:toluen/etylacetat 1:1). Reaktionslösningen spädes med bensen, tvättas nâgra gånger med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatografe- _ w.,- . ..---w-.-«.~-- --- -- I v» -- ~ --......._.....,..--.... _. _..........___....._..__.._._..., _ ._ -7909755-'1 44 gel med bensen/e Ll- (P- ras på syratvättad silika håller en blandning bestående av 2- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl?-3-(N tonsyr spektrum (metyl 6,55, 7, som en svagt gul olja; IR- ka band vid 2,95, 3,4, 5,6, 5,8, Exemgel 3 Analogt med exempel 1 kan man utgående fr av 2-LÄ-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiace -3-cyklohexylamino-krotonsyra-p-nitrobens isokrotonsyraester framställs 7ß-fenoxiac -cefem~4-karboxylsyra-p-nitrobensylester -cefemderivatet) och därur 7ß-fenoxiacetamido- -karboxylsyra-p-nitrobensylester.

Utgångs 0,2 mmøl) 2-¿Ã-( _p_ a) En lösning av 160 mg ( -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3 syra-p-nitrobensyle kvävgas med 0, Reaktionslösningen sp ch dning b vid rumstemperatur. med vatten, torkas över natriumsulfat o Återstoden, som innehåller en blan ensulfonyltío)-3-fenoxiacetamido-2-oxoaze amino-krotonsyr ester, kan vidarebearbetas utan rening; iska band vid 2,9, 3,4, 5,6, 5 karakterist 8,10 och 8,75 pm; (11H, c); 2,02 (3H, s); 2,35 (3H, s); 4,4 J 5,10 Hz); 5,17 (ZH, s); 5,80 (1H, d, c).

Exemgel 4 a) Till en till o°c kyla lös -hydroxi-3-cefem-4 3 ml av en d roform införes på ca 10 min. (0,5 M, 1,5 ekvivalenter). Den svagt gula 1 h vid 0°C, spolas med kvävgas för avläg zometan och indunstas under vakuum. Åters a-p-nitrobensylester och motsvarande isokr ster i 2 ml torr tetrahydrofuran fö 0577 ml (0,5 mmol) cyklohexylamin oc NMR-spektrum (deuterokloroform): -karboxylsyra-p-nitrobens tylacetat (3:1). Man er- toluensulfonyltio)-3-fen- -metylcyklohexylamino)-kro- otonsyraester så- enklorid): karakteristis- 4 och 8,75 rm. ån en blandning bestående tamido-2-oxoazetidin-1-yl?- ylester och motsvarande etamido-3 (blan -cyklohexylamino- dning av 2- och 3- 3-hydroxi-3-cefem-4- materialet kan erhållas på följande sätt: p-toluensulfonyltio-)-3- toluensulfonyloxi-kroton- rsättes under 1 h s med bensen, tvättas i h omröres äde indunstas under vakuum. estående av 2-¿Ä-(p-tolu- tidin-1-yl]-3-cyklohexyl- a-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyra- IR-spektrum (metylenklorid): ,9, 6,0, 6,25, 6,55, 7,45, 5 i ppm: 1,8-2,0 3 (ZH, s), 4,95 (1H, dd, J = 5 Hz), 6,6-9,2 (15H, ning av 485 mg 7ß~fenoxiacetamido~3- ylester i 10 ml torr klo- iazometanlösning i eter lösningen omröres under snande av överskott dia- toden omkristalliseras ur 7909753-1 45 metylenklorid och ger 7B-fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karb- oxylsyra-p-nitrobensylester med smältpunkten 140,5-142oC.

Samma förening kan även erhållas medelst fasöverföringskatalys på följande sätt: ai) En suspension av 4,85 g 7ß-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem~4- -karboxylsyra-p-nitrobensylester i 25 ml koltetraklorid och 27 ml vatten försättes vid 20°C under kraftig omröring successivt med 3,0 g kaliumbikarbonat, 3,8 ml dimetylsulfat och 1,93 g tetrabutyl- ammoniumbromid. Man omrör kraftigt under 4 h vid 20°C. Efter ut- spädning med 50 ml vatten extraheras blandningen två gånger med 50 ml metylenklorid varje gång. Genom indunstning av de över nat- riumsulfat torkade extrakten och kristallisation av återstoden ur metylenklorid-dietyleter erhåller man 7ß~fenoxiacetamido~3-metoxi- -3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester. b) En lösning av 250 mg (0,5 mmol) 7B-fenoxiacetamido-3-metoxi-3- -cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 2 ml metanol/tetrahydro- furan (1:1) sättes till en i 1 h under atmosfärstryck förhydroge- nererad blandning av 5% palladium/kol i 2 ml av samma lösningsmedel och hydrogenereras under 3 h vid rumstemperatur och atmosfärstryck.

Efter denna tid har ca 90% av den beräknade mängden väte upptagits.

Katalysatorn frånfiltreras och filtratet indunstas under vakuum._ Återstoden upptages i 10 ml metylenklorid och extraheras med 2 x 10 ml 5-procentig, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning. De för- enade bikarbonatextrakten neutraliseras vid OOC med utspädd saltsy- ra och extraheras med 3 x 10 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och befrias under vakuum från lösnings- medlet. Återstoden ger efter kristallisation ur kloroform/pentan 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra med smältpunkten 173-174°c. c) Till en suspension av 2,55 g (7 mmol) 7ß-fenoxiacetamido-3-met- oxi-cef-3-em-4-karboxylsyra och 2,9 ml (22,4 mmol) N,N-dimetylani- lin i 11 ml abs. metylenklorid sättes 0,7 ml (5,7 mmol) dimetyl-di- klorsilan under kvävgas vid ZOOC och därefter omröres i 30 min. vid samma temperatur. Den bildade klara lösningen kyles till -ZOOC, försattes med 1,6 g (7,7 mmol) fast fosforpentaklorid och omröres i 30 min. Vid samma temperatur tillsättes på 2-3 min. en i förväg kyla (-2o°c) blandning av 0,9 ml <7 mmøl) N,N-aimetyianinin och 7909753-1 46 0,9 ml n-butanol, därefter tillsättes snabbt 10 ml i förväg kyld (-ZOOC) n-butanol och därefter omröres i 20 min. vid ~20OC samt i 10 min. utan kylning. Vid ca ~10°C tillsättes 0,4 ml vatten, omrö- res 1 aa 10 min. 1 isbad och tillsättes portionsvis efter ytterligare 10 min. omröring vid OOC ca 4,5 ml tri-n-butylamin, tills med vatten utspädda prov an~ a o°c från- mkristalliseras ur tagit det konstanta pH-värdet 3,5. Efter 1 h omröring vi filtreras fällningen, tvättas med dioxan och o vatten/dioxan. Erhållet 7B-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra- -hydrokloriddioxanat har en smältpunkt av mer än 300°C; tunnskikts- kromatogram: Rf-värde 0,17 (silikagel; system n-butanol/koltetra- klorid/metanol/myrsyra/vatten 30:40:20:5:5). ci) En suspension av 11,75 g 93-procentig (motsvarande 10,93 g 100- procentig) 76-fenoxiacetamido 13,4 ml (12,73 g) N,N-dimetylanilin i 47 ml abs. metylenklorid (destillerad över PZO5) försättes vid -3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra och +20°C under kvävgas med 3,6 därefter i 30 min. vid 8/19°c och id innertemperatu~ Efter 30 min. omröring i bad av -2000 till- till en till -2o°c torkad över "Sikkan“) ml (3,87 g) dimetyldiklorsilan och omröres samma temperatur. Den numera klara lösningen kyles till -1 försättes med 7,8 g fast fosforpentaklorid, varv ren stiger till -10°C. sättes den klara lösningen droppvis på ca 7 min. kyld blandning av 47 ml n-butanol (vattenfri, och 4,4 ml (4,18 g) dimetylanilin. till ~8OC. Man omrör i ytterligare 30 min.

-ZOOC, senare i isbad (OOC), så att en b Därvid stiger innertemperaturen från början i bad av 1o°c ättes droppvis en blandning av adinnertemperatur av - uppnås. Vid denna temperatur tills 47 ml dioxan och 1,6 ml vatten (varaktighet ca 5 min.). Därvid kristalliserar produkten långsamt. Efter ytterligare 10 min. omrö- ring bringas och hålles ett pH mellan 2,2 och 2,4 hos blandningen i isbad genom portionsvis tillsats av ca 9,5 ml tri-n-butylamin pâ ca 1 h (första 5 ml tillsättes på första 5 min.). Därefter från- filtreras, tvättas i portioner med ca 30 ml dioxan och därefter ca 15 ml metylenklorid, varvid på så sätt erhålles kristallin 7ß-amino- ; smältpunkt över 300°C; UV-spektrum (i 0,1 N natriumbikarbonat): lmax 270 nm 7600); IR-spektrum (nujol): karakteristiska band vid 5,62, 7,03, 7,45, 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, lnlâo +134° ï 1° (c 1 ~3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-hydroklorid-dioxanat (e 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40, 11,47 pm: 0,5 N natriumbikarbonatlösning). 3 -~ ._.~_---- ---~ » 7909753-1 47 Av det erhållna hydroklorid-dioxanatet kan zwitterjonen av 7ß-ami- no-3-metoxi~cef-3-em-4-karboxylsyra erhållas, genom att en 20-pro~ centig vattenhaltig lösning av hydroklorid-dioxanatet försättes med 2 N natriumhydroxidlösning till ett pH av 4,1 (isoelektrisk punkt), vilken zwitterjon frånfiltrerad och torkad har en smält- punkt av mer än 300°C. UV-spektrum (i 0,1 N natriumbikarbonatlös- 270 nm (s = identiskt med det för hydrokloriden (silikagel; samma system); Eulšo = +232° I 10 (c = ning): lmax = 7600); tunnskiktskromatografi; Rf-värde 1; 0,5 N natriumbikatbonatlösning). d) En suspension av 1 g (2,82 mmol) 7ß-amino-3~metoxi-cef~3-em-4- ~karboxylsyrahydroklorid-dioxanat i 20 ml torr metylenklorid för- 1,65 ml bis- kyles den klara lösningen sättes vid rumstemperatur under en kvävgasatmosfär med -(trimetylsilyl)-acetamid. Efter 40 min. till 0°C och försättes med 900 mg (4,37 mmol) fast D-a-fenylg1ycyl- (10 mmol) propylenoxid. Suspensionen omröres därefter i 1 h vid OOC under en syraklorid-hydroklorid. Fem minuter senare tillsättes 0,7 ml kvävgasatmosfär, försättes därefter med 0,5 ml metanol, varvid 76- ~(D-u-fenylglycylamino)-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyrahydroklorid utfaller i kristallin form. Hydrokloriden frånfiltreras, löses i 9 ml vatten och lösningen inställes på pH 4,6 med 1 N natriumhydr- Det utfällda dihydratet av det inre saltet av 7ß-(D-a- -fenylglycylamino)-3-metoxi-cef~3-em~4-karboxylsyra frânfiltreras, oxidlösning. tvättas med aceton och dietyleter och torkas; smältpunkten 174-176oC 0 = +132° (e = Rf-värde ca 0,18 (system: n-butanol/ (sönderdelning); [nïš 0,714 i 0,1 N saltsyra); tunn- skiktskromatogram (silikagel): ättiksyra/vatten 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N vattenhaltig nat~ riumbikarbonatlösning): Åmax = 269 nm (s = 7000); IR-spektrum (i mineralolja): karakteristiska band vid 5,72, 5,94, 6,23 och 6,60 pm. di) En suspension av 993 mg (4,32 mmol) 7ß-amino-3-metoxi-cef-3-em- -4-karboxylsyra (inre salt) i 10 ml metylenklorid försättes med 1,37 ml (5,6 mmol) N,N-bis-(trimetylsilyl)-acetamid och omröres i 45 min. vid rumstemperatur under en kvävgasatmosfär. Den klara lös- ningen kyiee 11111 o°c een försattes med 1,11 g (5,4 mmol) o-e-fe- nylglycylsyraklorid-hydroklorid. Efter 5 min. tillföres 0,4 mlO(5,6 vid 0 C ml metanol. mmol) propylenoxid. Suspensionen omröres därefter i 1 h under en kvävgasatmosfär och försättes därefter med 0,6 Utkristalliserande 78-@~d-fenylglycylamido)-3~metoxi-cef~3~em-4-karb- oxylsyra~hydroklorid frânfiltreras, löses vid OÛC i 15 ml vatten un... -__ .___..-..-...- . ,___..._.._..._.__,__... -_._.,,_., -f- 7909753-1 48 och lösningen inställes på ett pH av ca 4 med 5 ml 1 N natriumhydr- oxidlösning. Den till rumstemperatur uppvärmda lösningen bringas till pH ca 4,8 med trietylamin, varefter 76-(D-u-fenylglycylamido)- -3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra utkristalliserar i form av di- hydrat.

Exemgel 5 En lösning av 158,2 g (0,2 mol) av en blandning bestående av 2-¿Ã- -(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylf-3-(1- -pyrrolidyl)-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokro- tonsyraester i 1500 ml torr acetonitril uppvärmes under kvävgas i ca 5 h vid SOOC, tills något utgângsmaterial icke längre är påvis- bart tunnskiktskromatografiskt (si1ikagel; toluen/etylacetat 1:1).

Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandningen, som innehåller 7ß-fen- oxiacetamido-3-pyrrolidino-cefem-4-karboxylsyradifenylmetylester, försättes med 200 ml 0,1 N HCl och omröres vidare i 3 h vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen indunstas under vakuum. Återstoden upptages i etylacetat, tvättas successivt med utspädd svavelsyra, vatten, mättad,vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning och torkas över nat- riumsulfat. Lösningen indunstas under vakuum och den råa 7B-fenoxi- acetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylestern re- nas genom kolonnkromatografi (silikagel; toluen/etylacetat 4:1); tunnskiktskromatogram: Rf-värde 0,24 (silikagel; toluen/etylacetat 1:1).

Den erhållna produkten kan vidarebearbetas på följande sätt: i) Erhållen 7B-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karbcxylsyradi- fianflmetylester upptages i metanol och försättes vid 0°C med ett överskott av diazometanlösning i eter. Efter 5 min. reaktionstid indunstas lösningen fullständigt och den oljiga återstoden kremato- grafieras på silikageltjockskiktsplattor (toluen/etylacetat 3:1).

Silikagelen i zonen vid Rf = 0,19 extraheras med etylacetat och ger 7B-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyradifenylme- tylester; smältpunkt 12OOC (ur eter); IR-spektrum (i CHC13): 3310, 1775, 17oo, 1690, 1600 cmq. ii) Erhållen 7ß-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra- -difenylmetylester kan även analogt med exempel 4 ai) överföras 7909753*1 49 till 7B~fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3~em-4-karboxylsyra-difenyl- metylester med hjälp av dimetylsulfat och kaliumbikarbonat enligt _fasöverföringsmetoäen. iii) En lösning av 2,0 g (3,78 mmol) 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi- -ceffl3«em~4-karboxylsyra-difenylmetylester i 5 ml metylenklorid försättes med 0,87 ml anisol, kyles till OOC och får stå i 1 h efter tillsats av 1,2 ml trifluorättiksyra. Reaktionsblandningen indunstas under vakuum och återstoden kristalliserar ur aceton/eter.

Man erhåller 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef~3-em-4~karboxylsyra med smältpunkten 170°C (sönderdelning).

Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: a) Av 100 g (27 mM) 6-fenoxiacetamido-penicillansyra-1B-oxid, 500 ml dioxan och 58,4 g (30 mM) difenylmetyldiazometan erhålles efter ca 2 h 6-fenoxiacetamidopenicillansyra~difenylmetylester~1B-oxid; smäitpunkt 144-146°c (etyiacetat/petroleumeter)_ b) Analogt med exempel 1b) erhålles av 292 g (55 mM) 6-fenoxi-acet- amido-penicillansyra-difenylmetylester-1ß-oxid och 99 g (59,5 mM) 2-merkaptobenstiazol av 2-/Ä-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-difenylmetylester; smältpunkt 140~141°C (ur toluen/eter). c) Analogt med exempel 1c) erhålles av 10 g (14,7 mM) 2-[Ã4®ens- tiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylen- smörsyra-difenylmetylester i 50 ml etylacetat och 4,92 q (24,98 mM) finpulvriserat silver-p-toluensulfinat efter 7 h omröring vid rums- temperatur 2-Åz?(p-toluensulfonyltio)~3-fenoxiacetamido-2-oxo-aze- tidin-1-yly-3-metylensmörsyra-difenylmetylester; Rf = 0,28 (silika- gel; toluen/etylacetat 3:1), IR-spektrum (CHCl3): 1782, 1740, 1695, 1340, 115o cm'1. d) Analogt med exempel 1d) erhålles av 10,8 g (16,2 mM) 2-[Ã~(p- -toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1~yl]-3-metylen- smörsyra-difenylmetylester i 1 liter metylenklorid och 1,1 ekviva- lent ozon 2-ÅÃ-(P-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl7-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester; smältpunkt 142- 14300 (ur eter/pentan). 7909753-1 50 e) En till -10°C kyld lösning av 134,4 g (0,2 mol) 2-¿Ä-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxikro- tonsyradifenylmetylester i 500 ml torr metylenklorid försattes un- der kvävgas med 34,8 ml (0,25 mol) trietylamin och därefter med 24,5 ml (0,25 mol) metansulfonylklorid. Efter 20 min. tillföres 47 ml (0,55 mol) nydestillerad pyrrolidin och omröres i ytterligare 2,5 h vid -10°C. Reaktionslösningen tvättas tre gånger med 150 ml vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Åter- stoden torkas till ett skum och ger en blandning bestående av lätt gul 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7- -3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande iso- krotonsyra-difenylmetylester, som i denna form kan användas i nästa steg.

Exemgel 6 Analogt med exempel 4d) kan man genom omsättning av 1,16 g (3 mmol) enligt uppfinningen erhållet 78-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxyl- syrahydrokloriddioxanat med 1,5 ml (6,2 mmol) bis-(trimetylsilyl)- -acetamid och därefter a) med 765 mg (3,6 mmol) D-a-amino-(2-tienyl)-ättiksyrakloridhyd- roklorid erhålla 7ß-/B-a-amino-u-(2-tienyl)-acetylamino]-3-metoxi- -3-cefem-4-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 14000 (sön- derdelning); tunnskiktskromatogram (silikagel; identifiering med jod): Rf ca 0,22 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23) och Rf ca 0,53 (system: isopropanol/myrsyra/vatten 77:4:19); ultravio- lettabsorptionsspektrum: kmax = 235 nm (s = 11400) och lansats = 272 nm (s = 6100) i 0,1 N saltsyra och Ämax = 238 nm (a = 11800) och Å = 267 nm (e = 6500) i 0,1 N vattenhaltig natriumväte- ansats karbonatlösning; b) med 940 mg (4,5 mmol) D-Q-amino-(1,4-cyklohexadienyl)-ättiksyra- kloridhydroklorid erhålla 76-[5-a-amino-d~(1,4~cyklohexadienyl)- acetylaminqj-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 170°C (sönderdelning); tunnskiktskromatogram (silikagel; identifiering med jod): Rf ca 0,19 (system: n-butanol/ättiksyra/ vatten 67:10:23) och Rf ca 0,58 (system: isopropanol/myrsyra/vat- ten 77:4:19); ultraviolettabsorptionsspektrum: Ämax = 267 nm (a = 6300) i 0,1 N saltsyra och Ämax = 268 nm (a = 6600) i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning: Iälšo = +88o i lo (C = 1,06; 0,1 N saltsyra) och _ _ _.. _--. v... ...._...._- ....__.-, V ,...__.._._.....--.~f-à....,_.__.. 7909755-1 51 c) med 800 ng (3,6 mmol) D-u-amino-4-hydroxifenylättiksyraklorid- hydroklorid erhålla 7ß-¿§~a-amino-a-(4-hydroxifenyl)-acetylamino7- -3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 243-244,5OC (från 231°C påbörjad sintring) (sönderdelninq); tunn- skiktskromatogram (silikagel; identifiering med jod): Rf ca 0,24 (system: n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23) och Rf ca 0,57 (sys- tem: isopropanol/myrsyra/vatten 77:4:19); ultraviolettabsorptions- spektrum): Å = 228 nm (8 = 12000) och 271 nm (S = 6900) i 0,1 N max saltsyra och lmax = 227 nm (e = 10500) och l. = 262 nm (E = ansats _20 8000) i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning; §a|D = +165 ï 1° (c =1,3; o,1N saltsyra).

O Exemgel 7 En lösning av 6 g (10,24 mmol) kristallin 3-morfolino-7ß-fenoxiacet- amido-3-cefem-4-karbonsyradifenylmetylester i 100 ml CH2Cl2 och 20 ml metanol försättes med 100 ml 0,2 N HCl och omröres intensivt så att en emulsion bildas. Efter avslutad omsättning (ca 48 timmar) separeras den organiska fasen, torkas och lösninqsmedlet avskiljes i vakuum. Man erhåller ett vitt skum av mycket ren 3-hydroxi~7ß-fen- oxiacetamido-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester med en smält- punkt av 87-89oC.

Den erhållna produkten kan vidare bearbetas på följande sätt: i) Den erhållna 7ß-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra- ~difenylmetylestern upptages i metanol och försättes vid OOC med ett överskott av eterisk diazometanlösning. Efter 5 min. reaktions- tid indunstas lösningen fullständigt, och den oljiga återstoden kromatograferas på silikagel-tjockskicksplattor (toluen/etylacetat 3:1). Silimxælen i zonen vid Rf = 0,19 extraheras med ättikester och ger 7-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsyra-difenyl- metylester; smältpunkt 120OC (ur eter); IR-spektrum (i CHCl3): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm_1. ii) Den erhållna 7B-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra- -difenylmetylestern kan även analogt med exempel 4ai) med dimetyl~ sulfat och kaliumkarbonat enligt fasöverföringsmetoden överföras till 7B-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsyra-difenylme- tylester. 7909755-1 52 iii) En lösning av 2,0 g (3,78 mmol) 78-fenoxiacetamido-3-metoxi- -cef-3-em-4-karbonsyra-difenylmetylester i 5 ml metylenklorid för- sättes med 0,87 ml anisol, kyles till OOC och får efter tillsats av 1,2 ml trifluorättiksyra stå 1 timme. Reaktionsblandningen in- dunstas i vakuum, och återstoden kristalliseras ur aceton/eter.

Man erhåller 76-hydroxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsyra med en smältpunkt av 170°C (sönderfall).- Utgângsmaterialet kan framställas på följande sätt: Till en lösning av 107,4 g (151,1 mmol) 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxi-krotonsyra-dife- nylmetylester i 1,6 l metylenklorid droppar man vid -10°C 29,2 ml (374,4 mmol) metansulfonylklorid och därefter 52,2 ml (374,4 mmol) trietylamin. Efter 30 min. tillsättes vid -10°C 750 mmol morfolin långsamt droppvis och omröres ytterligare 3 timmar vid -10°C. Man tvättar två gånger med 250 ml 0,2 N HCl och mättad NaCl~lösning, torkar den organiska fasen med natriumsulfat, filtrerar, indunstar filtratet långtgående och tillsätter 650 ml metanol, varefter kris- tallisationen sätter igång. Man isolerar en kristallin blandning- bestående av 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoaze- tidin-1-yl]-3-(1-morfolinyl)-krotonsyra-difenylmetylestern och den motsvarande isokrotonsyraestern med en smältpunkt av 111-114°C (sönderfall).

En lösning av 74,1 g (0,1 mol) 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-3-oxoazetidin-1-yl7-3-(1-morfolinyl)-krotonsyra-dife- nylmetylester i 400 ml acetonitril (torkad över basiskt Al203) återloppskokas 7 timmar. Därefter indunstas lösningsmedlet långt- gående i vakuum, och ersättas därefter med 200 ml kall, torr meta- nol. Nästan färglös 3-morfolino-7B-fenoxiacetamido-3-cefem-4-kar- bonsyra-difenylmetylester kristalliserar med en smältpunkt av 167- 169°c.

Exemgel 8 Analogt med exempel 7 kan från den kristallina 3-piperidino-7ß-fen- oxiacetamido-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylestern 3-hydroxi-73- -fenoxiacetamido-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylestern framställas.

Utângsmaterialet kan erhållas på följande sätt: .._._.,.-.._-..-......._.....__._. . 7909753-'1 53 Man värmer en lösning av 11,1 g (15 mmol) 2-4§-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yI7-3-(1-piperidinyl)-kro- tonsyra-difenylmetylester i 100 ml torr acetonitril 5,5 timmar un- der återlopp. Lösningen indunstas och försättes med 100 ml kall, torr metanol, varefter ren 3-piperidino-7ß-fenoxiacetamido-3-ce- fem-4-karbonsyra-difenylmetylester med en smältpunkt av 184-188°C (sönderfall) kristalliserar ut.

Exemgel 9 Till en lösning av 10 mg (0,017 mmol) 7ß-fenoxiacetamido-3-(1~m0r- folinyl)-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester i 5 ml metylenklo- rid sättes droppvis 1 ml SN saltsyra. Reaktionffsblandningen omrö- res vid rumstemperatur 30 min. Vattenfasen separeras, och den or- ganiska fasen tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och in- dunstas. Man erhåller 7B-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-kar- bonsyra-difenylmetylestern. IR-spektrum (i metylenklorid): karakte- ristiska absorptionsband vid 3410, 2925-2850, 1780, 1690, 1600, 1510, 1490, 1360, 1220, 1200 cm-1.

Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: a) En till -20°C kyld lösning av 6,83 g (10 mmol) 2-¿Ã-(benstiazol- -2~yl-ditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxikro- tonsyra-difenylmetylester i 25 ml metylenklorid försättes med 0,871 ml (12,5 mmol) metansulfonylklorid och därefter med 1,74 ml (12,5 mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen omröres 1% timme vid -ZOOC, varefter 2,39 ml (27,5 mmol) morfolin tillsättes. Reaktionsbland- ningen omröres ytterligare 1 timme vid -15oC och värmes därefter till rumstemperatur. Blandningen utspädes med 50 ml metylenklorid, och tvättas en gång med 40 ml 2N HCl och tre gånger med mättad saltlösning. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och in- dunstas. Den råa produkten kromatograferas på 400 g silikagel (Merck) med toluen/etylacetat (9:1, 3:1, 1:1) och ger 2-¿Å-(bens- tiazol-2-yl]-3-fenoxiacetamido-1-oxoazetidin-1-yl-3-(1-morfolinyl)- -krotonsyra-difenylmetylestern. b) En lösning av 100 mg (0,133 mmol) 2-[Ã-(benstiazol-2-yl-ditio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylY-3-(1-morfolinyl)-kroton- syra-difenylmetylester värmes i 5 ml torr toluen 24 timmar vid 70°C.

Lösningen indunstas, återstoden löses i metylenklorid och spädes med metanol. Metylenkloriden avlägsnas långsamt under vakuum, var- ,_.....___._..,.. ...l . 7909753-1 54 efter produkten kristalliseras ur den resterande metanolen. Man erhåller 7ß-fenoxiacetamido-3-(1-morfolinyl)~3-cefem-4-karbonsyra- -difenylmetylester med en smältpunkt av 172-173°C.

Exemgel 10 Analogt med exempel 9 kan från den kristallina 3-pyrrolidino-7ß-fen- oxiacetamido-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylestern 3-hydroxi-7ß- fenoxiacetamido-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylestern framställas.

Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: Man värmer en lösning av 14,5 g (20 mmol) 2-ÅÄ-(p-toluensulfonyl- tio)-3~fenoxiacetamido-2~oxoazetidin-1-yl7-3-(1-pyrrolidinyl)-kro- tonsyra-difenylmetylester i 150 ml torr acetonitril till 80oC, tills ingen utgångsprodukt längre kan påvisas tunnskiktskromatografiskt.

Lösningsmedlet avlägsnas långtgående i vakuum och ersättes med 100 ml kall, torr metanol, varefter 3-pyrrolidino-7ß-fenoxiacetamido- -3-cefem-4-karbOnsyra-difenylmetylestern med smältpunkt 190-19406 utkristalliserar.

Exempel 11 Analogt med exemplen 7 eller 9 kan från lämpliga utgångssubstanser följande föreningar framställas: 7S-fenylacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra~difenylmety1es- ter, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 och 6,87 fmn 78-amino-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spekt- rum (i CH2Cl2): band vid 5,58, 5,77 (tröskel), 6,02 och 6,22,Hm, 7B-Äfi-a-tert.-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylaminq7-3-hydroxi~ -3-cefem-4~karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75, 5,95, 6,21, 6,88,flm, 78-Äfi-u-tert.-butyloxikarbonylamino-a-(4-hydroxifenyl)-acetylamin§?~ -3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, ultraviolett- absorptionsspektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Ämax = 284 nm (s = 5100), IR-spektrum (imetylenklorid): karakteristiska band vid 5,59, 5,83 (sh), 5,88, 6,18, 6,67 pm, 7B-Åß-d-tert.-butyloxikarbonylamino-d-(2-tienyl)-acetylamin§?-3- ultraviolettabsørp- 283 nm (2 = hydroxí-3-ccfem~4-karbonsyra-difenylmetylester, tionsspektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Ämax = 7909753-1 55 5300): IR-spektrum (i mety1enklorid); karakteristiska band vid 5,59, 5,87, 6,19, 6,66,um, 76-ÅÖ-u-tert,-butyloxikarbonylamino-d-(3-tienyl)-acety1aming]~ -3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, UV-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Ämax = 283 nm (s = 5300); IR- spektrum (i metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 pm, 78-[P-a-tert.-butyloxikarbonylamino-a-(2-furyl)~acetylaminqZ-3- -hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester; UV-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Ämax = 283 nm (e = 5300); IR-spekt- rum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 pm, 7ß-[Ö-u-tert.-butyloxikarbonylamino-a-(4-isotiazolyl)-acety1amin§7- -3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, UV-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Åmax = 250 nm (e = 12000) och 280 nm (a = 5800); IR-spektrum (i metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 pm, 78-Åš-m-tert.~butyloxikarbonylamino-a-(1,4-cyklohexadienyl)-acet- aminqj-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spekt- rum (i CHCl3): band vid 3380, 1780, 1690, 1610, 1590, 1470 cm_1, 7ß-(2-tienyl)-acetylamino-3-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenyl~ metylester, UV-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Åmax = 280 nm (e = 5400); IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,58, 5,82 (sh), 5,88, 6,17, 6,67 pm, 78-(1-tetrazolyl)-acetylaminø-3-hydroxi-3-cefem~4-karbonsyra-dife- nylmetylester, UV~spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol): Amax ~ 282 nm; IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 pm, 3-metoxi~78-(D-a~fenylglycyl-amino)-3-cefem-4-karbonsyra (eller salter därav); smp. 174~176oC (under sönderfall), 3-n-butyloxi~78-fenylacetylamino-3-cefem~4-kafixmsyra-difenylmetyl- ester, smp. 168-170°C (ur CH2Cl2/dietyleter), 3-n-butyloxi~76~(D-d-t.~butyloxikarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)- -3-cefem-4~karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,88, 5,63, 5,84 (tröskel), 5,88, 6,26, 6,71 pm, 7909753-1 56 3-n-butyløxi-7ß-(D-u-fenylglycyl-amino)~3-Cefem-4-karbonsyra (el- ler salter därav); smp. 141-142oC (aceton/dietyleter), 3~metoxi-7B-fenylacetylamino-3-cefem-4-karbonsyra~metylester, smp. 171-174°c (ur cnzclz/hexan) , 3-etoxi-7B-(D-u-t.-butyloxikarbonylamino-u-fenyl-acetylamino)-3- -cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,96, 5,64, 5,90, 6,28, 6,73 pm, 3-etoxi-7ß-(D-6-fenylglycyl-amino)-3-cefem-4~karbonsyra (eller sal- ter därav); UV~spektrum (i 0,2 M NaHCO3-lösning): Amax = 263 nm (6 = 5500), 3-hensyloxi-7ß-(D-u-t.-butyloxikarbonylamino-a-fenyl-acetyl-amino)- -3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR~spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,96, 5,63, 5,88, 6,26, 6,72 pmm 3-bensyloxi-7ß-(D~u-fenylglycyl-amino)-3-cefem-4-karbonsyra (eller salter därav); UV-spektrum (i 0,1 N NaHCO3-lösning): Amax = 266 nm (s = 6500), 76-(5-bensoylamino-5-difenylmetoxikarbonyl-valerylamino)-3-metoxi- ~3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 5,65, 5,78, 6,03, 6,64 pm, 78-(D-a~t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetyl-amino)-3-metoxi-3- -cefem-4-karbonsyra eller salter därav, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 3,00, 5,64, 5,92, 6,25, 6,72 pm, 75-[Ü-a-t.butyloxikarbonylamino-a-(2-tienyl)-acetylaminoj-3-metoxi- -3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,94, 5,62, 5,85, 6,26, 6,72 fmn 76-LÜ-a-t_-butyloxikarbonylamino-u-(1,4-cyklohexadienyl)-acetylami- nqj-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (tröskel), 6,27, 6,73Ipm, 7ß-[§-a-amino-d-(1-cyklohexen-1-yl)-acetylaminq?-3-metoxi-3-cefem- -4-karbonsyra eller salter därav, 7S-[É-m-t.-butyloxikarbonylamino-0-(4-hydroxifenyl)-acetylamin§]- -3-metoxi-3~cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (tröskel), 6,23, 6,28, 6,65, 6,72 pm, . .._..._............._..._.._, .M -»--~- ~-- -- - - 7909753-1 7ß-¿§~d~amino-a-(4-hydroxifenyl)-acetylaminq7-3-metoxi-3-cefem-4- -karbonsyra (eller salter därav), smp. 180OC (med sönderfall), 76-[Ö-a~t.-butyloxikarbonylamino~a~(4~isotiazolyl)-acetylaminQ7- -3~metoxi-3~cefem-4~karbonsyra-difenylmetylester, IR~spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,94, 5,65, 5,71 (tröskel), 5,88, 6,28, 6,73 pm, samt de motsvarande cef-2-em-föreningarna och isomerblandningarna bestående av cef-3-em- och cef-2-em-föreningarna samt 1-oxiderna av de motsvarande cef-3-em-föreningarna.

Claims (2)

7909155-1 ü Patentkrav Mellanprodukter för framställning av ¶ß-amíno-3-cefem-3-ol- -4-karbonsyra-föreningar. k å n n e t e c k n a d e av att de består av föreningar med den allmänna formeln TI W- 'Af 2/ »w- - H - _ n; UJ / \5 ./ H R (111) a. , Ní " ' b Ru vari dubbelbíndníngen kan vara í 2.3- eller 3.4-ställning och a vari R1 betecknar väte, en acylgrupp med formeln ' (B) vari Ra betecknar fenyl. hydroxífenyl. hydroxi-klorfenyl. tíenyl. pyrídyl. amínopyrídíníum. furyl. ísotíazyl. tetrazolyl eller

1.4~cyklohexadíenyl varvid hydroxísubstituenterna i sådana grupper kan vara skyddade med t.-butyloxíkarbonyl eller

2.2.2-tríkloroetoxíkarbonyl. X betecknar syre eller svavel. m betecknar 0 eller l och Rb betecknar väte eller. om m be- tecknar O. eventuellt skyddad amíno. karboxí. sulfo eller hydroxí. eller 0~lågalkylfosfono eller 0.0'-dílågalkyl-fosfono eller betecknar Rb en 5~amíno-5-karboxí-valerylrest eššer en 5~bensoylamíno-5-difenylmetoxíkarhonyl-valerylrest. R2 be- tecknar dífenylmetoxí. Cl-C4-alkoxí eller p-nítrobensyl- 7909753-1 oxi. och gruppen -N(R:) (Rïflsetecknar cyklohexylamino. N- -metyl-cyklohexylamíno. 1-pyrrolídínyl. 1-píperídyl. 4- ~morfo1iny1. ...._.__.._....._..._....__...»-_~....____.._._ _, _,