JPS59134779A - アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アゼチジノン誘導体の製造法、更に詳しくは
一般式 〔式中、Ｒ１は置換もしくは置換基を有しないアリール
基、置換もしくは置換基を有しないフェニルメチル基又
は置換もしくは置換基を有しないフェニルメチル基を示
し、Ｒ２は水素原子もしくはカルボン酸保護基を示し、
Ａｒは置換もしくは置換基を有しないフェニル基を示す
。〕で表わされるアゼチジノシ誘導体の製造法に関する
。

本発明で製造される一般式（３）のアゼチジノシ誘導体
は、セファ０スポリシ系抗生物質の重要な合成中間体で
あり、例えば本発明者らの方法［Ｔｅｔｒａｈｔｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　ｌ　９８２．２３．２１８７　
］によれば、次の反応式（Ａ）に示す如く、セファＤス
ポリシ誘導体に変換できる。

反応式Ａ δｏ２Ｒ２ （３） １ ０２Ｒ２ 従来、上記一般式（３）で表わされるチアシリ：Ｊ銹導
体は、例えば下記反応式Ｂ　［Ｊ、　Ｇｏｓｔｇｌｉ、
　Ｃｈｉｍｔａ。

３０．１３　（１９７６）参照〕１反応式Ｃ［Ｒ，Ｄ。

Ａ１１ａ、ｎ、Ｄ、Ｂ、Ｒ，Ｂａｒｆ、ｏｎ、Ｍ、Ｇｉ
ｒｉｚａｖａｌｌａｈｈａｎ　　ａｎｄ。

Ｐ、Ｇ、　Ｓａｍｍｅｓ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、、　Ｐｅｒｋｉｎ　　■、　　ｌ　　ｌ　ｆ３　’１
（１９７３）参照〕で表わされる方法などで合成されて
いる。

反応式Ｂ ０２Ｒ２ （α） １ ０２Ｒ２ （ｈ） 反応式〇 ０２Ｒ２ （Ｃ） （ｈ）　　　　　　　　　　　　　　（ｄ）しかしなが
ら、上記従来法には、多量の高価な銀化合物が必要であ
る点、アゼチジノ、７Ｎ−置換基のオレフィンの異性化
を伴い副生成物が多量に生成する点などの欠点があるた
め、目的のアゼチジノシ誘導体（３）（反応式Ｂ及びＣ
中、ｂで示す化合物）を安価に且つより簡便に製造する
方法の開発が待たれているのが現状である。

本発明の目的は、上記欠点を有さない一般式（３）で表
わされるアゼチジノン誘導体の新規な製造法を提供する
ことにある。

即ち本発明は、酸の存在下含水有機溶媒中にて、一般式 ル基、置換もしくは置換基を有し々いフェニルメチル基
又は置換もしくは置換基を有しないフェノ十ジメチル基
を示し、Ｒ２は水素原子又はカルポジ酸保護基を示す。

〕 で表わされるチアゾリシアゼチジノシ銹導体と一般式 ％式％（２） 〔式中、Ａｒｆ′ｉ、置換もしくは置換基を有しない）
工二ル基を示す。〕 で表わされるスルボニルづＯミドとを反応させて一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｙは前記に同じ。〕で表わさ
れるアゼチジノン誘導体を得ることを特徴とするアゼチ
ジノン誘導体の製造法に係る。

本発明の方法によれば、銀化合物は必要なく、しかも生
成物はオレフイシの位置異性体（反応式中ｄで示す化合
物）を全く含有しない単一生成物として目的の化合物（
３）が好純度で製造される。また、本発明に供する出発
物質（＋）は、下式に示す如くベニシリシーＳ−オ士シ
ド（４）から既報の方法ＣＲ，Ｄ、Ｇ、　Ｃｏｏｐｅｒ
　ａｒＬｃＬ　Ｆ、Ｌ、　Ｊａｓｅ　、　Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｇｍ。

Ｓｏｃ、、　９２　、２５７５　（１９７０）　）によ
り容易に入手できる化合物であり、従って目的化合物（
３）を安価に製造できるという利点をも有する。

０２Ｒ２ （４） １ （１） 〔式中、Ｒ′は低級アル＋ル基を示す。Ｒ１は前記に同
じ。〕 本発明に用いられるチアジリシアゼチジノシ誘導体（１
）において、Ｒ１及びＲ２としては特に限定されないが
、通常のペニシリン−セファロスポリｙ変換で汎用され
るアミノ基あるいはカルボン酸の保にΦ基が用いられる
。Ｒ１の具体例としては、例えばフェニル基、パラニド
０フエニル基、バラク０ルフエニル基等の置換もしくは
置換基を有しないアリール基、フェニルメチル基、バラ
ニド０フエニルメチル基、バラク０ルフエニルメチル基
、ジフェニルメチル基、フェニルジクロルメチル基、フ
ェニルヒト０士ジメチル基等の置換もしくは置換基を有
しないフェニルメチル基、フェノ士ジメチル基、バラク
０ルフエノ中ジメチル基、バラメト中ジフェノ士ジメチ
ル基等の置換もしくは置換基を有しないフェノ士ジメチ
ル基などを挙げることができる。Ｒ２の具体例としては
、例えばベシジル基、パラニド０フエニルメチル基、バ
ラメト牛ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の
置換もしくは置換基を有しないフェニルメチル基、メチ
ル基、エチル基、第三級づデル基、２−クロロエチル基
、　２．２．２−　トリクロロエチル基等のハロゲンを
含むことのある低級アル中ル基などが挙げられる。

本発明に用いられる一般式 ％式％（２） で表わされるスルホニルづ口三ドの、４ｒ基の具体例と
しては、例えばフェニル基、パラメチルフェニル基、パ
ラ９０ロフエニル基、パラニトロフェニル基、バラメト
士ジフェニル基、２，４−；ニトロフェニル基等置換も
しくは置換基を有しないフェニル基などが左げられる。

本発明の方法は、チアソリシアゼチジノシ誘導体（１）
を有機溶媒中に溶かし１七ル／ｌ−０，０１七ル／ｌの
溶液を調製し、これに酸の水溶液とスルホニルづ口三ド
（２）を加えて反応させる。反応温度および反応時間は
用いるヂアジリシアゼチジノン誘導体（１）およびスル
ホニルづ〇三ド（２）の種類並びに用いる酸や溶媒の種
類により一定しないが、反応温度−２０〜５０℃、好ま
しくは０〜２０℃で行なわれ、通常１０分〜２時間で反
応は完結する。

本反応は、酸とスルホニルづ０三ド（２）を同時に加え
て行うこともできるが、まず酸を添加してから５分〜５
時間反応させ、つづいてスルホニルづ〇三ド（２）を加
えて反応させることもできる。スルホニルづロミド（２
）は、チアソリシアゼチジノシ誘導体（＋）に対して通
常１．０〜５倍ｔル好ましくは１．０〜１．２倍モル用
いられる。添加される酸としては、例えば塩酸、硫酸、
硝酸、過塩素醜女どの鉱酸、酢酸、ギ酸、トリフ００酢
酸などの有機酸が用いられるが、好ましくは１〜２０％
塩酸水溶液あるいは１〜２０チ過塩素酸水溶液が用いら
れる。酸の添加量としては、通常チアジリシアゼチジノ
ン誘導体（１）に対して０．１〜１０倍モル、好ましく
は１．０〜１．５倍［ルである。

用いる有機溶媒は、親水性有機溶媒単独あるいは親水性
有機溶媒を少なくとも一種以上含む混合溶媒が用いられ
る。具体例としては、メタノール、エタノール、イソづ
ロバノール等の低級アルコール類、アセトン、エチルメ
チルケトン等のケトシ類、アセトニトリル、づチロニト
リル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジづチルエー
テル、テトラしトロフラン、じ才十サシ等のエーテル類
、ニトロメタン、ニトロエタン等の低級ニドＯパラフィ
ン類などが単独、もしくは混合溶媒の主溶蝉として用い
られる。また、ジグ０ルメタシ、１．２−ジノ０ルエタ
ン、り００ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、クロルベ、
７ｔ！シ、酢酸エチル、−ｆ＃エチルなどの疎水性有機
溶媒が上記親水性溶媒との混合溶媒として用いられる。

斯くして製造される本発明の化合物は慣用の分離手段に
より容易に単離精製される。

以下に実施例を挙げる。

実施例　１ ＣＯ２Ｃ１１２Ｐｈ　　　　　　　　　　　　Ｃ０２Ｃ
Ｈ２Ｐｈ（ｌａ）（３α） ベニ、ｌジル２−（３−フェノ＋ジメチルー７−オ±ソ
ー４−チア−２，６−ジアザピシクｏ　Ｃ３，２，０）
へづトー２−エン−６−イル）−３−メチル−３−づテ
ノアート（ｌｚ）　４ｏ３ｑ（０，９５ｍｍｏＬ　）を
秤りとり、メタノール！２＋＋＋４！を加えて均一溶液
とする。これに氷冷下Ｉ　Ｈ−１１ｃｔ　１．１　ｍｌ
を加え、つづいて１０〜１５℃で４時間かきまぜる。つ
ぎに、ベンゼンスルホニルづＯミド２３２　ｒｒｙ　（
１，０５ｍｍ０１　）を加え１０〜１５℃でさらに３０
分かきまぜる。

反応混合物は飽和食塩水を加え、酢酸エチル（３０ｒｒ
ｔ　）で２回抽出する。抽出液は一つにまとめ、飽和食
塩水で洗浄し、Ａ（ｌＳ０４上で乾燥したのち、減圧下
濃縮する。残留物はシリカゲルカラム上ベシｔ！シー酢
酸エチル（９：１）混合溶媒で展開してオ青製すると、
ベンジル２−（３−フェノ牛ジアセトアミドー４−ペン
ゼシスルホニルチ；ｔ−２−アゼチジノシー！−イル）
−３−メチル−３−プチノアート（３ｃＬ）　５１４ｍ
ｇ、収率９３％を得た。得られた化合物（３α）のスペ
クトルデーターは表ＩＩＩに示す。

実施例　２〜７ 表Ｉに示した溶媒以外は実施例１と同様に行った。

表　　１ 実施例　８ ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｃ０２ＣＥ２Ｐｈ（Ｉα）　　　　　　
　　　　　　　（３α）ベンジル２−（３−フェノ士ジ
メチルー７−オ十ソー４−チア−２，６−、Ｔ；アザじ
シクロＣ３，２，０）へづトー２−ニジ−６−イル）−
３−メチル−３−づテノアート（Ｄ）　３４７　Ｗ　（
０，８２ｍｍ、ｏｌ　）をメタノールｌｏｍｇに溶かし
均一溶液とする。これに水冷下Ｉ　Ｎ　−１１ｃＬ　Ｉ
　ｍｌとベシゼシスルホニルづ０三ド２３２ＷＣ１，０
５ｍｍ０１）とを同時に加え、２づいて１０−１５℃で
４．５時間かきまぜる。反応混合物は実施例１と同様に
処理するとベンジル２−（３−フェノ士シアセトア三ド
ー４−べ′Ｊゼシスルホニルチオー２−アゼチジノ、：
／−１−イル）−３−メチル−３−づテノアート（３α
）３７３■、収率７８％を得た。

生成物のスペクトルデーターは実施例１で得た標品と完
全に一致した。

実施例　９〜２１ 表■に示したチアジリシアゼチジノシ誘導体（１）、ア
リールスルホニルづ口三ド（２）、溶媒及び酸以外の条
件は実施例１の方法と同様に行った。生成物３のスペク
トルデーターは表■［にまとめて示す。

（１）　　　　　　　　　　　　　　　（３）手続補止
書（自発） 特許庁長官　　　若杉和夫　　　殿 １、事件の表示 昭和５８年特　許　願第７６３０　　　号２・　発′Ｉ
′ｊ″名称　　アｉ！アジッ、誘導、７．集り造法３、
補正をする者 」１件と。関係　　特許出願人 大塚化学Ｊｈ品株式会社 ４、代理人 大阪市ｒＪ区５１畑工町２ｏ）１ｏ、４品！！−％　Ｋ
ｇ０６−２０３−０９４１（Ｉｔ：、別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第２６頁に記載の表の次に下記の記載、を追
加する。

［実施例２２ 戸−メト牛ジベンジル−２−（３−フェノ士ジメチルー
７−オ士ソー４−チア−２，６−−ジアザじシフ０（３
，２，０）ヘプト−２−エン−６−イル）−３−メヂル
プデノアート４００りをメタノール１２ｙｌに溶解し、
均一溶液とする。これに水冷下１７Ｖ−１１ＣＩＩ　１
．１ｍｌを加え、次いで１０〜１５°Ｃで４時間攪拌す
る。次に、ベンゼンスルホニルプロ三Ｆ２１０ダを力ｌ
え１０〜１５°Ｃでさらに３０分攪拌する。

反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチル（３０πｔ
）で２回抽出する。

抽出液は一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｆＳＯ
４上で乾燥したのち、減圧下濃縮する。

残留物をシリカゲルカラム上ベンｔ！シー酢酸エチル（
９：１）混合溶媒で展開して精製すると、−一メト牛ジ
ベンジル−２−（３−フェノ牛シアセトア三ドー４−ベ
シぜンスルホニルチオー２−アゼチジノシーｌ−イル）
−３−メチル−３−づナノアート４８０可、収率８９％
を得た。

得られた化合物のＮ　Ｍ　Ｒデーターを以下に示す。

ＨＡ（Ｒ（δ、Ｊ＝Ｉｌｘ） １、７６（ｊ、　３１１）、３．７７（ｒ、　３１１）
、４．３４ｔｘｎｄ４、４０（ＡＢｑ、　２１ｆ、　／
＝１２．０）、４．５３（ｙ、　１Ｉｆ）、４．７６（
ｆ、１１１）、４．７９Ｃｂｓ、ＩＩＩ）、５．０７（
ｒ、２Ｈ）、５．２７Ｃｄｄ、１７／、７＝４．０６ｎ
ｄ６．５＞、５．８６Ｃｄ、Ｉ／／、／−４，０）、６
．６５−７．９０（ｒｎ。

１５＃） 実施例２３〜２７ 対応する出発原料を用い、実施例２２と同様の処理を行
なって下記表■に示す化合物を得た。

表■ １ 手続補正書輸発） 昭和５８年１ＯＮ八、１２５日 特許庁長官　　　若杉λＩＩ夫　　　殿１、事件の表示 昭和５８年特　許　願第７６３０　　　号２°発明（７
）　名称　　アセチジノン誘導体の製造法大塚化学蓄品
株式会社 自　　　発 ６、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 ｌ　明細＠ＫＳ５頁第３〜４行ｒ　Ｉ　＋　８２　（１
９７３）参照」とあるを１＋４５６　（１９７４）参照
」と訂正する。

２　明＃Ｉ書第１０頁下から第２打〜第１１頁第６行「
例えばベンジル基・・・・・・・・・・挙げられる。」
とあるを下記の通シ訂正する。

「例えばベンジル基、ｔ−メト士ジベンジル基、トリメ
ト士ジベンジル基、トリメト士シジクロルベンジル基、
じペロニル基、ジフェニルメチル基１じス（ｔ−メト士
ジフェニル）メチル基、ジトリルメチル基、フェニル−
ｌ−メト士ジフェニルメチル基、α−ｔ−メト士ジフェ
ニルエチル基、α−ｔ−メト士ジフェニルーβ−トリク
ＤＯエチル基、トリクＯＯエチル基、フローレニル基・
′−ブチル基・トリチル基、α〜ジフェニルエチル基、
り三ル基、ｔ−ニトロベンジル基、０−二ト０ベンジル
基、σ９戸−ジニド０ベンジル基、フェナシル基Ｓ戸−
プロ七フェナシル基、Ｉ−メト十ジカルボニルー２−オ
士ソプＤじル基・メト士シエｌ゛士ジメチル基、メト士
ジメチル基、ベシジルオ牛ジメチル基、イソｊｏポ牛ジ
メチル基などが挙げられる。」（以　上） 手続補正器（自発） 昭和５９年４月１０日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １　事件の表示 昭和５８年特許願第７６３０号 ２　発明の名称 アゼチジノン誘導体の製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚化学薬品株式会社 ４代理人 自　　発 ６　補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７　補正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 １　明細書箱１０真下から第２行〜第１１頁第６行ｒＲ
２の具体例としては・・・・・・挙げられる。」とある
を下記の通り訂正する。

ｒＲ２で表わされるカルボン前像ｙｉＭ！とじては、Ｔ
Ｉ＋ｅｏｄｏｒａ　　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅによる“Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　０ｒｏ
ａｎｉｃ　−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ”第５章記載の保護基
が使用できる。斯かるカルボン酸保護基の具体例として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、トリクロロエチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル、１−プロボキシメヂル、１−メトキシカル
ボニル−２−オキソプロピル、ベンジル、０−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、０．ｐ−ジニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、トリメトキシベンジル、ト
リメト・キシジクロルベンジル、ビペロニル、ジフェニ
ルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ジト
リルメチル、フェニル−ｐ−メトキシフェニルメチル、
フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、ベンジルオキシメ
チル、トリチル、α−ジフェニルエチル、α−ｐ−メ１
〜キシフェニルエチル、α−ｐ−メトキシフェニル−β
−トリクロロエチル、クミル、７０−レニル基等を挙げ
ることができる。」 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　酸の存在下含水有機溶媒中にて、一般式ルメチル基
   又は置換もしくは置換基を有しないフェノ十ジメチル基
   を示し、Ｒ２は水素原子又はカルポジ酸保吸基を示す。 〕 で表わされるヂアジリシアゼチジノシ誘導体と一般式 ％式％（２） 〔式中、Ａｒは置換もしくは置換基を有しない）工二ル
   基を示す。〕 で表わされるスルホニルづ０＝ドとを反応させて一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは前記に同じ。〕で表わさ
   れるアゼチジノン誘導体を得ることを特徴とするアゼチ
   ジノン誘導体の製造法。