JPH04295484A - ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシセフェ
ム誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】従来、一般式

【０００３
】

【化３】

【０００４】［式中Ｒ１　はアミノ基又は保護されたア
ミノ基、Ｒ２　は水素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ３
　は水素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。］で
表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造する方
法としては、例えば特公昭６２−５９１９号公報に記載
の方法が知られている。

【０００５】しかしながら、この方法は、塩基を用いる
閉環反応により３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造す
る方法であり、そのために上記方法では一般式（２）で
表わされる目的の３−セフェム体に加えて、一般式

【０
００６】

【化４】

【０００７】［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に
同じ。］ で表わされる２−セフェム体が副生物として生成するを
避け得ず、従ってその混合物を分離して目的の３−セフ
ェム体のみを得るためにはシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー等による精製を行なう必要があるという難点を
有している。そのために工業的実施には困難を伴い、ま
た目的の３−セフェム体の収率が低いという欠点を有し
ている。

【０００８】

【問題点を解決するための手段】本発明の目的は、上記
従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、し
かも高収率且つ高純度で、工業的に有利に上記一般式（
２）で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造
し得る方法を提供することにある。

【０００９】即ち、本発明は、一般式

【００１０】

【化５】

【００１１】［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に
同じ。 Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｘはハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。］ で表わされるハロゲン化β−ラクタム化合物を金属沃化
物又はアンモニウム化合物の沃素塩と反応させて、上記
一般式（２）で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導
体を得ることを特徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導
体の製造方法に係る。

【００１２】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合物は、例
えば一般式

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　及びＸは前記
に同じ。］ で表わされるβ−ラクタム化合物をオゾン酸化すること
により製造される。

【００１５】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１６】Ａｒで示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示
できる。Ａｒで示されるフェニル基又はナフチル基に置
換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子等）、Ｃ１−４　の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ
基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ１−４　の
直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ基、エチルチオ基等）、Ｃ１−４　の直鎖もしくは分
枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、ア
ミノ基、置換基としてＣ１−４　の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ４　
ＣＯＯ−（Ｒ４　はフェニル基、トリル基又はＣ１−４
　の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表わされるア
シルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、ア
セチルオキシ基等）、Ｒ４　ＣＯ−（Ｒ４　は前記に同
じ）で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル
基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基
等を例示できる。これらの置換基は、Ａｒで示されるア
リール基がフェニル基である場合は１〜５個、特に１、
２又は３個、Ａｒで示されるアリールがナフチル基であ
る場合は１〜７個、特に１、２又は３個、同一又は異な
る種類で置換されていてもよい。

【００１７】Ｒ１　で示される保護されたアミノ基とし
ては、プロテクティブ　　グループ　　イン　　オーガ
ニック　　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　著、以下単に「
文献Ｉ」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、
ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェ
ノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセ
トアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メト
キシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセト
アミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモ
ノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド
、フェニルヒドロキシアセトアミド、チェニルアセトア
ミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフ
ェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズ
アミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズ
アミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルア
ミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び
水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシル
アミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのア
ミノ基の保護基としては、上記文献Ｉの第７章（第２１
８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。 またｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁
）に記載されている各種基を例示できる。

【００１８】Ｒ２　で示されるカルボン酸の保護基とし
ては、上記文献Ｉの第５章（第１５２〜１９２頁）に記
載されている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示
できる。

【００１９】Ｒ３　で示される水酸基の保護基としては
、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されて
いる各種の基の他、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基
、アセチル基等を例示できる。

【００２０】Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

【００２１】一般式（１）の化合物中、Ｒ３　が水素原
子を示す化合物は、例えば上記一般式（４）で表わされ
るβ−ラクタム誘導体をオゾンと反応させて、該誘導体
のエキソメチレン基を酸化的に切断することにより製造
される。

【００２２】このオゾン酸化反応は、適当な溶媒中、一
般式（４）で表わされるβ−ラクタム誘導体とオゾンと
を反応させることにより行なわれ、それによって生成す
るオゾニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目的
とするＲ３が水素原子を示す一般式（１）の化合物が製
造される。

【００２３】オゾン酸化反応の際の反応条件としては、
例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５
９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することが
できる。

【００２４】具体的には、この反応は、適当な溶媒中で
行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般
式（４）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００ｌ程度
、好ましくは２０〜１００ｌ程度使用されるのがよい。

【００２５】上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃
程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。

【００２６】上記反応におけるオゾンの使用量としては
、通常原料化合物（４）に対して１当量でよいが、必要
ならば更に原料化合物（４）がなくなるまでオゾンを通
ずるのがよい。オゾンの使用量が１当量を越える場合に
は、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追
い出した後、後処理を行なうのがよい。

【００２７】上記反応によって生成するオゾニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。

【００２８】斯くして得られるＲ３　が水素原子である
一般式（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性
をとり得る。

【００２９】Ｒ３　が水酸基の保護基である一般式（１
）で表わされる化合物は、上記のようにして得られた化
合物（Ｒ３　が水素原子を示す一般式（１）の化合物）
中の水酸基を公知の方法に従って保護することにより製
造される。斯かる水酸基を保護する反応条件としては、
例えば上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種条件を適用することができる。

【００３０】上記各工程で得られる本発明化合物は、通
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製される。

【００３１】本発明の反応においては、前記原料化合物
（１）と金属沃化物又はアンモニウム化合物の沃素塩と
を有機溶媒中で反応させることにより、目的の上記一般
式（２）の３−ヒドロキシセフェム誘導体が製造される
。

【００３２】本発明の上記反応に用いられる有機溶媒と
しては、一般式（１）の化合物を溶解し且つ該反応の条
件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プ
ロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類
、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル
、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類
、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル
、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ア
ニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリ
クロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これら
は１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこ
れらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていて
もよい。斯かる溶媒は、一般式（１）の化合物１ｋｇ当
り、通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ
程度使用されるのがよい。

【００３３】上記反応で用いられる金属沃化物としては
、例えば沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム
等のアルカリ金属塩、沃化マグネシウム、沃化カルシウ
ム、沃化バリウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ
る。また、アンモニウム化合物の沃素塩としては、例え
ば沃化アンモニウム、沃化メチルアンモニウム、沃化エ
チルアンモニウム、沃化プロピルアンモニウム、沃化イ
ソプロピルアンモニウム、沃化ブチルアンモニウム、沃
化ｓｅｃ−ブチルアンモニウム、沃化ｔｅｒｔ−ブチル
アンモニウム、沃化ベンジルアンモニウム、沃化アニリ
ニウム等の置換もしくは非置換のアルキル又は置換もし
くは非置換のアリールの一級アミンから誘導されるアン
モニウム塩、沃化ジメチルアンモニウム、沃化ジエチル
アンモニウム、沃化ジプロピルアンモニウム、沃化ジイ
ソプロピルアンモニウム、沃化ジブチルアンモニウム、
沃化ジｓｅｃ−ブチルアンモニウム、沃化ジｔｅｒｔ−
ブチルアンモニウム、沃化ジベンジルアンモニウム、沃
化Ｎ−メチルアニリニウム、沃化ピロリジニウム、沃化
２−ピロリニウム、沃化２−イミダゾリニウム、沃化ピ
ペリジニウム、沃化インドリニウム等の置換もしくは非
置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール又は置
換もしくは非置換の複素環式の二級アミンから誘導され
るアンモニウム塩、沃化トリメチルアンモニウム、沃化
トリエチルアンモニウム、沃化トリプロピルアンモニウ
ム、沃化トリブチルアンモニウム、沃化ベンジルジエチ
ルアンモニウム、沃化Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリニウム、
沃化ピリジニウム、沃化イミダゾリウム、沃化ピラゾリ
ウム、沃化ベンズイミダゾリウム、沃化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルシクロヘキシルアンモニウム等の置換もしくは非置換
のアルキル、置換もしくは非置換のアリール又は置換も
しくは非置換の複素環式の三級アミンから誘導されるア
ンモニウム塩、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テ
トラエチルアンモニウム、沃化テトラプロピルアンモニ
ウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化ベンジルト
リメチルアンモニウム、沃化１−メチルピリジニウム、
沃化３−メチルチアゾリウム、沃化３−エチルベンゾチ
アゾリウム等の置換もしくは非置換のアルキル、置換も
しくは非置換のアリール又は置換もしくは非置換の複素
環式の四級アンモニウム塩等が挙げられる。これら金属
沃化物又はアンモニウム化合物の沃素塩の使用量として
は、通常化合物（１）に対して０．１〜１０倍モル、好
ましくは０．９〜５倍モル程度とするのがよい。

【００３４】上記反応の反応温度は、原料化合物、使用
される有機溶媒等により異なり一概には言えないが、通
常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜８０℃程度で
ある。

【００３５】なお、この反応においては、反応系内に無
機還元剤を存在させることもできる。斯かる無機還元剤
としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
等の亜二チオン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニウム等の亜硫酸塩、ナトリウム、カリウム
、カルシウム等の亜硫酸水素塩、ナトリウム、カリウム
、アンモニウム等のピロ亜硫酸塩、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、鉄等のチオ硫酸塩、ナトリウム等の
二亜硫酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム、アルミニウム等の次亜リン酸塩、亜リン酸ナ
トリウム、ホスホン酸水素ナトリウム、二亜リン酸ナト
リウム、次リン酸ナトリウム等が挙げられる。これら無
機還元剤の使用量としては、通常化合物（１）に対して
０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度
とするのがよい。

【００３６】上記反応終了後、例えば通常の抽出操作を
行なうことにより、目的とする３−ヒドロキシセフェム
誘導体（２）をほぼ純品の形態で単離し得る。更に精製
の必要があれば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
の慣用の精製手段を採用すればよい。

【００３７】

【発明の効果】本発明の一般式（１）のハロゲン化β−
ラクタム化合物を使用すれば、一般式（２）の３−ヒド
ロキシセフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しか
も高収率且つ高純度で、工業的に有利な方法で製造され
得る。

【００３８】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

【００３９】

【実施例１】Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ２　
がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ３　が水素原子、Ａｒが
フェニル基且つＸが塩素原子である一般式（１）の化合
物（以下「化合物（１ａ）」という）２０１ｍｇをテト
ラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。これに沃化ナトリウ
ム４８ｍｇ及びチオ硫酸ナトリウム・５水和物８５ｍｇ
を加え、室温下遮光して５時間攪拌しながら反応させた
。このようにして得られた反応溶液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した後、減圧下に濃縮して、Ｒ１　が
フェニルアセトアミド基、Ｒ２　がｐ−メトキシベンジ
ル基且つＲ３　が水素原子である一般式（２）の化合物
（以下「化合物（２ａ）」という）を９５％の収率で得
た。

【００４０】得られた化合物のスペクトルデータは、別
途合成した化合物のそれと完全に一致した。

【００４１】

【実施例２】化合物（１ａ）５００ｍｇをアセトン２５
ｍｌに溶解させた。これに沃化カリウム２９５ｍｇを加
え、還流下に１時間反応させた。このようにして得られ
た反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解した後、チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、化合
物（２ａ）を９０％の収率で得た。

【００４２】

【実施例３〜９】金属沃化物の種類及び溶媒を下記表１
に示すように変更する以外は実施例２と同様に処理して
化合物（２ａ）を得た。結果を表１に併せて示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【実施例１０】Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ２
　がジフェニルメチル基、Ｒ３　が水素原子、Ａｒがフ
ェニル基且つＸが塩素原子である一般式（１）の化合物
（以下「化合物（１ｂ）」という）を用い、実施例１と
同様に処理して、Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ
２　がジフェニルメチル基且つＲ３　が水素原子である
一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ｂ）」という
）を９３％の収率で得た。

【００４５】得られた化合物のスペクトルデータは、別
途合成した化合物のそれと完全に一致した。

【００４６】

【実施例１１】Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ２
　がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ３　が水素原子、Ａｒ
がフェニル基且つＸが沃素原子である一般式（１）の化
合物（以下「化合物（１ｃ）」という）を用い、実施例
１と同様に処理して、化合物（２ａ）を９４％の収率で
得た。

【００４７】

【実施例１２】Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ２
　がジフェニルメチル基、Ｒ３　が水素原子、Ａｒがフ
ェニル基且つＸが沃素原子である一般式（１）の化合物
（以下「化合物（１ｄ）」という）を用い、実施例１と
同様に処理して、化合物（２ｂ）を９３％の収率で得た
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｒ
   １　はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ２　は水素
   原子又はカルボン酸保護基、Ｒ３　は水素原子又は水酸
   基の保護基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］で表
   わされるハロゲン化β−ラクタム化合物を金属沃化物又
   はアンモニウム化合物の沃素塩と反応させて、一般式 【化２】 ［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に同じ。］で表
   わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ることを特
   徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法。