JPH04211055A - ハロゲン化β−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ハロゲン化β−ラクタ
ム化合物及び３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法に
関する。 ［０００２］

【従来の技術及びその問題点】従来、一般式％式％］

【３】 ［０００４］　　［式中Ｒ１はアミノ基又は保護された
アミノ基、Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ３
は水素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。］で表
わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造する方法
としては、例えば特公昭６２−５９１９号公報に記載の
方法が知られている。 ［０００５］Ｌかしながら、この方法は、塩基を用いる
閉環反応により３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造す
る方法であり、そのために上記方法では一般式（Ｉ）で
表わされる目的の３−セフェム体に加えて、一般式％式
％］

【４】 ［０００７］　　［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同
じ。］ で表わされる２−セフェム体が副生物として生成するを
避は得す、従ってその混合物を分離して目的の３−セフ
ェム体のみを得るためにはシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー等による精製を行なう必要があるという難点を
有している。そのために工業的実施には困難を伴い、ま
た目的の３−セフェム体の収率が低いという欠点を有し
ている。 ［０００８］

【問題点を解決するための手段】本発明の目的は、上記
従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、し
かも高収率且つ高純皮で、工業的に有利に上記一般式（
Ｉ）で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造
し得る方法を提供することにある。 ［０００９］即ち、本発明は、一般式 ％式％】

【５】 ［００１１１［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。 Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｘはハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。］ で表わされるハロゲン化β−ラクタム化合物、及び一般
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のハロゲン化β−ラクタム化合物を金
属還元剤と反応させて、一般式（Ｉ）で表わされる３−
ヒドロキシセフェム誘導体を得ることを特徴とする３−
ヒドロキシセフェム誘導体の製造方法に係る。 ［００１２］上記一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のハロゲン化β
−ラクタム化合物は、文献未記載の新規化合物であり、
一般式（Ｉ）で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導
体を合成するための中間体として有用である。 ［００１３］本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。 ［００１４］Ａｒで示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示
できる。Ａｒで示されるフェニル基又はナフチル基に置
換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子等）、Ｃｌ−４の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃｌ−４の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基
、エチルチオ基等）、Ｃｌ−４の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基
、置換基としてＣ１−４の直鎖もしくは分枝鎖状アルキ
ル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ４Ｃ００（Ｒ
４はフェニル基、トリル基又はＣ１−４の直鎖もしくは
分枝鎖状アルキル基）で表わされるアシルオキシ基（例
えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等
’）　、Ｒ４ＣＯ−（Ｒ４は前記に同じ）で表わされる
アシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等
）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。 これらの置換基は、Ａｒで示されるアリール基がフェニ
ル基である場合は１〜５個、特に１．２又は３個、Ａｒ
で示されるアリールがナフチル基である場合は１〜７個
、特に１．２又は３個、同−又は異なる種類で置換され
ていてもよい。 ［００１５］Ｒ１で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブ　グループ　イン　オーガニックシ
ンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｔｈｅ
ｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ著、以下単に「文献」と
いう）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されてい
る各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチル
フェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセ
トアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブ
ロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、
ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニ
ルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ
−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロア
セトアミド、フエニルジクロロアセトアミド、フェニル
ヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェ
ニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセ
トアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ
−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ
−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミ
ノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロ
キシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一
方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ルアミド等を例示できる。フェニルグリシルアミド及び
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保
護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁
）に記載されている各種基を例示できる。またｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基として
は、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されて
いる各種基を例示できる。 ［００１６］Ｒ２で示されるカルボン酸の保護基とじて
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に記載さ
れている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、
トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示でき
る。 ［００１７］Ｒ３で示される水酸基の保護基としては、
上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている
各種の基の他、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
、トリエチルシリル基、フエニルジメチルシリル基、ア
セチル基等を例示できる。 ［００１８］Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。 ［００１９］上記一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）で表わされるハ
ロゲン化β−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法
で製造される。 ［００２０１一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ３が水素原子
を示す化合物は、一般式 ％式％

【６］ ［００２２］　　［式中Ａｒ、　Ｒ’　、Ｒ２及びＸは
前記に同じ。］で表わされるβ−ラクタム誘導体をオゾ
ンと反応させて、該誘導体のエキソメチレン基を酸化的
に切断することにより製造される。 ［００２３］　このオゾン酸化反応は、適当な溶媒中、
般式（ＩＶ）で表わされるβ−ラクタム誘導体とオゾン
とを反応させることにより行なわれ、それによって生成
するオシニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目
的とするＲ３が水素原子を示す一般式（Ｉ）の化合物が
製造される。 ［００２４］オゾン酸化反応の際の反応条件としては、
例えば日本化学金輪「新実験化学講座」第１５巻、第５
９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することが
できる。 ［００２５］具体的には、この反応は、適当な溶媒中で
行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタ
ン、プロピレンジクロライト、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロへブタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般
式（ＩＶ）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００１程
度、好ましくは２０〜１００１程度使用されるのがよい
。 ［００２６］上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃
程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。 ［００２７］上記反応におけるオゾンの使用量としては
、通常原料化合物（ＩＶ）に対して１当量でよいが、必
要ならば更に原料化合物（ＩＶ）がなくなるまでオゾン
を通ずるのがよい。オゾンの使用量が１当量を越える場
合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾン
を追い出した後、後処理を行なうのがよい。 ［００２８］上記反応によって生成するオシニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（Ｉ）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。 ［００２９］斯くして得られるＲ３が水素原子である一
般式（Ｉ）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性を
とり得る。 ［００３０］Ｒ３が水酸基の保護基である一般式（Ｉ）
で表わされる本発明化合物は、上記のようにして得られ
た本発明の化合物（Ｒ３が水素原子を示す一般式（Ｉ）
の化合物）中の水酸基を公知の方法に従って保護するこ
とにより製造される。斯かる水酸基を保護する反応条件
としては、例えば上記文献の第２章（第１０〜７２頁）
に記載されている各種条件を適用することができる。 ［００３１１上記各工程で得られる本発明化合物は、通
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製される。 ［００３２１本発明の一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のハロゲン
化βラクタム化合物は、これを金属還元剤と反応させて
、一般式（Ｉ）の３−ヒドロキシセフェム誘導体に誘導
し得る。 【００３３】上記反応は、有機溶媒中で行なわれる。有
機溶媒としては、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を溶解
し且つ該反応の条件下で不活性なものである限り従来公
知のものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、ｔ
ｅｒｔブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸
エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アル
キルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン
等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル
等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香
族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピ
レンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン
化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロへブタン、シクロオクタン等のシクロアル
カン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルアミン
、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、アニリン、ピリジン、トルイジン、ピペリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［
３，４，Ｏ］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビ
シクロ［５，４，Ｏ］ウシデセン−５（ＤＢＵ）　、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類等を挙げ
ることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合
して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応
じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般式
（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物１ｋｇ当り、通常０．５〜２０
０１程度、好ましくは１〜５０１程度使用されるのがよ
い。 ［００３４］上記反応で用いられる金属還元剤としては
、例えば金属鉛、金属銅、金属チタン、金属ビスマス、
金属アンチモン等を挙げることができる。反応させるこ
れら金属の形状は、特に制限はなく、粉状、板状、塊状
、針金状等の広範囲の形態を使用し得る。上記反応をよ
り低い温度、より短時間で完結させるためには、粉状金
属を使用するのが有利である。金属還元剤として粉状金
属を用いる場合、その粒子径は広い範囲内から適宜選択
し得るが、１０〜５００メツシュ程度のものを使用する
のが望ましい。これら金属還元剤の使用量は、一般式（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物に対して通常１〜１０倍モル原子
程度、好ましくは１〜４倍モル原子程度とするのがよい
。 ［００３５］本発明においては、反応系内に上記金属還
元剤よりもイオン化傾向の大きい金属を共存させるのが
好ましい。斯かる金属を共存させることにより、上記金
属還元剤の使用量を極端に低減させることができ、反応
後の後処理が容易になると共に、反応をより低い温度で
、より短時間で遂行させることができる。上記金属還元
剤とそれよりもイオン化傾向の大きい金属の組合わせの
具体例としては、Ｐｂ／Ａｌ、Ｂｉ／Ａｌ、Ｂｉ／Ｚｎ
、Ｂ　ｉ／Ｍｇ、Ｃｕ／Ｍｇ、Ｔｉ／Ｓｎ、Ｂ　ｉ／Ｓ
ｎ、Ｓｂ／Ｓｎ等を例示できる。金属還元剤と共存させ
るこれら金属の形状も、特に制限はなく、粉状、板状、
箔状、塊状、針金状等の広範囲の形態を使用し得るが、
上記反応をより低い温度、より短時間で完結させるため
には、粉状金属を使用するのが有利である。粉状金属の
粒子径は広い範囲内から適宜選択し得るが、１０〜３０
０メツシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら
金属の使用量は、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物に対し
て通常１〜５０倍モル原子程度、好ましくは１〜５倍モ
ル原子程度とするのがよい。 ［００３６］本発明において、上記金属還元剤よりもイ
オン化傾向の大きい金属を併用する場合には、上記金属
還元剤の代りにそれら金属の化合物を使用するのがより
好ましい。斯かる金属化合物の具体例としては、弗化鉛
、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛、
硫酸鉛、過塩素酸鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機
酸鉛、酢酸鉛、蓚酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、
酸化鉛、水酸化鉛、弗化銅、塩化銅、臭化銅、沃化銅等
のハロゲン化銅、硝酸銅、硫酸銅、過塩素酸鉛等の無機
酸鉛、酢酸銅、蓚酸銀等の脂肪酸鉛、弗化チタン、塩化
チタン、臭化チタン、沃化チタン等のハロゲン化チタン
、硫酸チタン、硝酸チタン等の無機酸チタン、弗化ビス
マス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、沃化ビスマス等の
ハロゲン化ビスマス、硝酸ビスマス、硫酸ビスマス等の
無機酸ビスマス、酸化ビスマス、弗化アンチモン、塩化
アンチモン、臭化アンチモン、沃化アンチモン等のハロ
ゲン化アンチモン、硫酸アンチモン等の無機酸アンチモ
ン、酸化アンチモン等を例示できる。これらの金属化合
物の使用量としては、理論的には１分子が反応系内に存
在すればよいわけであるが、通常一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）
の化合物に対して約０．０００１〜０．５倍モルとする
のがよい。 ［００３７］上記反応の反応温度は、原料物質、使用す
る有機溶媒等により異なり一概には言えないが、通常２
０〜１００℃程度、好ましくはＯ〜５０℃程度である。 ［００３８］尚、該反応においては、超音波の照射下に
反応を行なうと、反応がより速やかに進行する場合があ
る。 ［００３９］上記反応終了後、例えば通常の抽出操作を
行なうことにより、目的とする一般式（Ｉ）の３−ヒド
ロキシセフェム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得る。 更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。 ［００４０］

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のハロゲ
ン化β−ラクタム化合物を使用すれば、一般式（Ｉ）の
３ヒドロキシセフ工ム誘導体が新たな精製を必要としな
い程極めて高選択的に高純度且つ高収率で製造され得る
。

【００４１】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。 ［００４２］

【実施例１】Ｒ１がフェニルアセトアミド基、Ｒ２がｐ
メトキシベンジル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原
子である一般式（ＩＶ）の化合物（以下「化合物（ＩＶ
ａ）」という）３０ｇを酢酸エチル３１に溶解し、６０
℃に冷却した。この溶液に、オゾン発生装置を用いて発
生させたオゾンを通じた。化合物（ＩＶａ）に対して当
モル量のオゾンを通じた後、ジメチルジスルフィドを化
合物（ＩＶａ）に対して２倍モル量加え、０℃で１時間
反応させた。このようにして得られた反応液を水洗、減
圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いて精製することにより、Ｒ１がフェ
ニルアセトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベンジル基、
Ｒ３が水素原子、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子で
ある一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（以下「化合物（Ｉ
　Ｉ　Ｉ　ａ）　Ｊという）を４８％の収率で得た。 ［００４３］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　６０　　（ｓ、　　２Ｈ）　、３．　８０　　（
ｓ、　　３Ｈ）　、４．　２３　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）　、４．７３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ、７．０Ｈｚ）、５．１２（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）５．７１　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．　０
Ｈｚ）　、６．　２７　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７゜０Ｈ
ｚ）　、６．８０−８．００　（ｍ、１４Ｈ）［００４
４］

【実施例２】Ｒ１がフェニルアセトアミド基、Ｒ２がジ
フェニルメチル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子
である一般式（ＩＶ）の化合物（以下「化合物（ＩＶｂ
）　Ｊという）を用い、実施例１と同様にしてＲ１がフ
ェニルアセトアミド基、Ｒ２がジフェニルメチル基、Ｒ
３が水素原子、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子であ
る一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（以下「化合物（Ｉ　
Ｉ　Ｉｂ）Ｊ　という）を得た。 ［００４５］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３．６３　　（ｓ、２Ｈ）　、４．２０　　（ＡＢｑ、
２Ｈ，Ｊ１３．０Ｈｚ）　、４．７６　　（ｄｄ、ＬＨ
，Ｊ＝５．０Ｈｚ、７．０Ｈｚ）　、５．７２　　（ｄ
、ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）　、６．１０　　（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、６．８５　　（ｓ、ＬＨ）　、
７．０５−７．５０　（ｍ、２０Ｈ）［００４６］

【実施例３】Ｒ１がフェノキシアセトアミド基、Ｒ２が
ｐ−メトキシベンジル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩
素原子である一般式（ＩＶ）の化合物（以下「化合物（
ＩＶＣ）Ｊ　という）を用い、実施例１と同様にしてＲ
１がフェノキシアセトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベ
ンジル基、Ｒ３が水素原子、Ａｒがフェニル基且つＸが
塩素原子である一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（以下「
化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｃ）　Ｊという）を得た。 ［００４７］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　７０　　（ｓ、　　２Ｈ）　、３．　８０　（ｓ
、　　３Ｈ）　、４．　２３　　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）　、４．９４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、５，１５（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）　、５．７８　（ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝６．　０Ｈｚ）　、６．　７５−７．　９５
　（ｍ、　　１４Ｈ）

【００４８】

【実施例４】　上記実施例１で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉａ）２ｇをメタノール２５ｍ１に溶解させた。水浴
で冷却、攪拌しながら、ジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液を滴下した。滴下したジアゾメタンの色が消えな
くなった時点で滴下を止めた。このようにして得られた
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用いて精製することにより、Ｒ１
がフェニルアセトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベンジ
ル基、Ｒ３がメチル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素
原子である一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（Ｅ体及び７
体の混合物、以下「化合物（ＩＩＩｄ）Ｊという）を９
３％の収率で得た。 ［００４９］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　６５．　３．　５５　（ｓ、　　ｓ、　　２Ｈ）
　、３．　８５　（ｓ。 ３Ｈ）　、３．　９０．　３．　９１　　（ｓ、　　ｓ
、　　３Ｈ）　、４．　４０　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１
８．０Ｈｚ）　、４．７０　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５
．　０Ｈｚ、　　７．　０Ｈｚ）、５．１０゜５．２５
　　（ｓ、ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、５、　
７１．　５．　８３　　（ｄ、　　ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝
５．　０Ｈｚ）　、６．　００．　６．　１３　（ｄ、
　　ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、６．　８０
−７．　９０　（ｍ、　　１４Ｈ）［００５０１

【実施例５］上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉｂ）を実施例４と同様に反応させた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製及び異性体の分離
を行ない、下記式（ＩＩＩｂ−１）の化合物（Ｅ体）及
び下記式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−２）の化合物（７体）を得
た。 ［００５１１ 【化７］ ［００５２］ 【化８】 ［００５３］　　［上記各式中、ｐｈはフェニル基、以
下同じ。］ 式（Ｉ　Ｉ　Ｉｂ−１）の化合物の物性；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）：δｐｐｍ； ３、　６５　（ｓ、　　２Ｈ）　、３．　９４　（ｓ、
　　３Ｈ）　、４．　３８　（ＡＢｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝
２０．　０Ｈｚ）　、４．　７０　（ｄｄ、　　ＬＨ，
Ｊ＝５．　０Ｈｚ、　　７．　０Ｈｚ）、５．８０（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ＝５．　０Ｈｚ）　、６．　０５　（ｄ
、　　ＬＨ。 Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、６．　８５　（ｓ、　　ＬＨ）
　、７．　００７、　６０　（ｍ、　　２０Ｈ） 式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−２）の化合物の物性；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　５５　（ｓ、　　２Ｈ）　、３．　９５　（ｓ、
　　３Ｈ）　、４．　６０　（ｓ、　　２Ｈ）　、５．
　２７　（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５．　０Ｈｚ、　　７
．　０Ｈｚ）　、５．　６９　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５
．　０Ｈｚ）　、５．　７８　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７
．　０Ｈｚ）　、６．　８５　（ｓ、　　ＬＨ）　、７
．　００−７．　７０　（ｍ、　　２０Ｈ）［００５４
］

【実施例６】上記実施例１で得られた化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉａ）Ｉｇを反応容器に入れ、水浴で冷却しながらピリ
ジン２ｍｌ及び無水酢酸２ｍｌを加えた。反応温度３〜
５℃で攪拌しながら１時間反応させた。このようにして
得られた反応液に、冷却しながら２Ｎ塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分液し、２Ｎ塩酸、飽和食
塩水、重曹水、飽和食塩水の順に使用して洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮
し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製することにより、Ｒ１がフェニルア
セトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ３が
アセチル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子である
一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（Ｅ体及びＺ体の混合物
、以下「化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｅ）　Ｊという）を９０
％の収率で得た。 ［００５５］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ２、　２５．　２．　００　（ｓ、　　ｓ、　　３Ｈ）
　、３．　６５．　３゜６０　（ｓ、　　ｓ、　　２Ｈ
）　、３．　８０　（ｓ、　　３Ｈ）　、４．　５０　
（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ）　、４．７５　（
ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１４．０Ｈｚ）、５．０
６（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ）　、５．８４，
５゜９３　　（ｄ、　　ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８．　０Ｈ
ｚ）　、６．　７５７、　９０　（ｍ、　　１４Ｈ） ［００５６］

【実施例７】上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉｂ）を実施例６と同様に反応させてＲ１がフェニルア
セトアミド基、Ｒ２がジフェニルメチル基、Ｒ３がアセ
チル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子である一般
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物（Ｅ体及びＺ体の混合物、以
下「化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｆ）　Ｊ　という）を得た。 ［００５７］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）：δｐｐｍ； ２．２５，１．９４（ｓ、ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ。 ２Ｈ）、４゜７５　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、
７゜０Ｈｚ）、５．　７３．　５．　８３　　（ｄ、　
　ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．　９８　　（
ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、７．００−７．
７０　（ｍ、２０Ｈ）

【００５８】

【実施例８】上記実施例１で得られた化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉａ）１０ｇをジオキサン１０ｍ１に溶解した。この溶
液にジフェニルジアゾメタン１０ｇを加え、室温で４０
分間、更に４０℃で１時間２０分反応させた。このよう
にして得られた反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製
することにより、Ｒ１がフェニルアセトアミド基、Ｒ２
がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ３がジフェニルメチル基
、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素原子である一般式（Ｉ
　Ｉ■）の化合物（Ｅ体及びＺ体の混合物、以下「化合
物（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｇ）　Ｊという）を９１％の収率で得
た。 ［００５９］ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　４５．　３．　６５　（ｓ、　　ｓ、　　２Ｈ）
　、３．　８０　（ｓ。 ３Ｈ）　、４．１０，４．６５　　（ＡＢｑ、ＡＢｑ、
２Ｈ。 Ｊ＝２０．０Ｈｚ）　、５．１５　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ
＝２０、　０Ｈｚ）　、５．　８５．　５．　５７　　
（ｄ、　　ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．　６
０．　５．　９５　　（ｄ、　　ｄ、　　ＬＨ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．　５５．　６．　６０　　（ｓ
、　　ｓ、　　ＬＨ）　、６．７５−７．８０　（ｍ、
２４Ｈ）［００６０］

【実施例９】上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉｂ）を実施例８と同様に反応させた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製及び異性体の分離
を行ない、下記式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−３）の化合物（Ｅ
体）及び下記式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−４）の化合物（Ｚ体
）を得た。 ［００６１］

【化９】 ［００６３］ 式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−３）の化合物の物性；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　６０　（ｓ、　　２Ｈ）　、４．　３８　（ＡＢ
ｑ、　　２Ｈ，Ｊ２０．０Ｈｚ）　、４．７０　（ｄｄ
、ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、　　７．　０Ｈｚ）　、５．
　９５　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７．　０Ｈ２）、６．　
６５　　（ｓ、　　ＬＨ）、６．　９５−７．　６５（
ｍ、　　３０Ｈ） 式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ−４）の化合物の物性；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δｐｐｍ； ３、　４５　（ｓ、　　２Ｈ）　、４．　５８　（ｓ、
　　２Ｈ）　、５．　３５　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ、７．０Ｈｚ）　、５゜５７　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ
＝５．　０Ｈｚ）　、５．　６２　（ｄ、　　ＩＨ）、
５．　８０　　（ｓ、　　ＬＨ）、６．　８５−７．　
７５（ｍ、　　３０Ｈ） ［００６４］

【実施例１０】上記実施例１で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉａ）１００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶
解した。 これにスズ粉末１００■を加え、続いてＢｉＣｌ３１ｍ
ｇを加え、室温で１時間攪拌しながら反応させた。この
ようにして得られた反応溶液にＩＮ塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、Ｒ１がフェニル
アセトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベンジル基且つＲ
３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物（以下「化合
物（Ｉ　ａ）　Ｊという）を９５％の収率で得た。この
化合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（Ｉ
　ａ）のそれと一致した。 ［００６５］

【実施例１１】上記実施例９で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉｂ−３）５００■をジメチルホルムアミド５ｍｌに
溶解させた。この溶液にＰｂＢｒ２５０ｍｇ及びアルミ
ニウム粉末５００ｍｇを加え、反応温度１５〜２０℃で
１時間攪拌しながら反応させた。このようにして得られ
た反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮すると、Ｒ１がフェニルアセトア
ミド基、Ｒ２がジフェニルメチル基且つＲ３がジフェニ
ルメチル基である一般式（Ｉ）の化合物（以下「化合物
（Ｉｂ）　Ｊ　という）を９３％の収率で得た。この化
合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（Ｉ　
ｂ）のそれと一致した。 ［００６６］

【実施例１２】上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉｂ）を実施例１０と同様に反応させて、Ｒ１がフェ
ニルアセトアミド基、Ｒ２がジフェニルメチル基且つＲ
３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物（以下「化合
物（Ｉ　Ｃ’）　Ｊという）を９６％の収率で得た。こ
の化合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（
Ｉ　ｃ）のそれと一致した。 ［００６７］

【実施例１３】上記実施例３で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　ＩＣ）を実施例１０と同様に反応させて、Ｒ１がフェ
ノキシアセトアミド基、Ｒ２がｐ−メトキシベンジル基
且つＲ３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物（以下
「化合物（Ｉｄ）Ｊという）を９０％の収率で得た。こ
の化合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（
Ｉｄ）のそれと一致した。 ［００６８］

【実施例１４】上記実施例１で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉａ）１００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶
解した。 これにマグネシウム粉末１５■を加え、続いてＣｕ１１
５ｍｇを加えて室温下１時間撹拌しながら反応させた。 このようにして得られた反応溶液にＩＮ塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、化合物（Ｉ
ｂ）が９２％の収率で得られた。 ［００６９］

【実施例１５】上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉｂ）を実施例１４と同様に反応させて化合物（Ｉ　
ｃ）を９３％の収率で得た。 ［００７０１ 【実施例１６］上記実施例３で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　ＩＣ）を実施例１４と同様に反応させて化合物（Ｉ　
ｄ）を９１％の収率で得た。 ［００７１１ 【実施例１７］上記実施例２で得られた化合物（Ｉ　Ｉ
　Ｉｂ）１００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌ及び
ピリジン０．３５ｍ１の混合溶媒に溶解した。これにス
ズ粉末５０ｍｇを加え、続いてＢｉＣｈ５ｍｇを加えて
、室温下１時間撹拌して反応させた。このようにして得
られた反応溶液にＩＮ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧濃縮すると、化合物（Ｉ　ｂ）が９６％の
収率で得られた。 ［００７２］ 【実施例１８］　ＢｉＣｈ　　５ｍｇをＴｉＣｌ４に変
更する以外は実施例１７と同様に反応させて化合物（Ｉ
　ｂ）を９４％の収率で得た。 フロントページの続き

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【１】 ［式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｒ
   １はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ２は水素原子
   又はカルボン酸保護基、Ｒ３は水素原子又は水酸基の保
   護基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］で表わされ
   るハロゲン化β−ラクタム化合物。
2. 【請求項２】請求項１記載のハロゲン化β−ラクタム化
   合物を金属還元剤と反応させて、一般式【２】 ［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。］で表わされ
   る３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ることを特徴とす
   る３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法。