JP3775836B2 - ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に関する。
本発明の３−ハロゲン化セフェム誘導体は、主に経口投与される公知のセフェム系抗生物質の製造中間体として有用であり、例えば後記参考例１に従ってセファクロールに変換される（特開昭６１−３９３１３号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができる。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用いられる３−ヒドロキシセフェム化合物そのものが製造困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
【０００３】
【化３】
［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。］
【０００４】
更に、一般式（２）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にアルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン塩を反応させることにより、該アレニルβ−ラクタム化合物を閉環させ、３−ハロゲン化セフェム化合物を製造する方法も知られている（特開平４−２８２３８７号公報）。この方法は、原料化合物が製造容易なアレニルβ−ラクタム化合物であるという利点を有するが、閉環時に求核性の高いスルフィネートイオンが脱離して再結合するため、３−スルホニルセフェム化合物の副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率は７０％程度にとどまっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、製造困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は２価の銅塩の存在下、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に式
Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ ６ 〜Ｒ ９ は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることを特徴とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に係る。
【０００７】
【化４】
［式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基、置換基として水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１種を有する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有してもよい芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２の整数を示す。］
【０００８】
【化５】
［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
【０００９】
本発明者は、３−ハロゲン化セフェム誘導体の汎用的な製造法についての研究過程で、前述の特開平４−２８２３８７号公報に記載の公知技術に注目し、スルフィネートイオンを求核性の低い基に変換することにより、副生物の生成を抑制し得るであろうとの想定のもとに更に研究を続け、その結果、閉環反応と共に特定の酸化反応を実施することにより、スルフィネートイオンを酸化して求核性の低いスルホン酸基に変換することができ、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を高収率で製造できることを見い出した。
即ち種々の酸化反応について鋭意検討を重ねた結果、１価もしくは２価の銅塩による酸化反応を行うと同時にハロゲン化試剤を作用させることにより、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を見い出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、より具体的には次の通りである。ハロゲン原子とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、沃素等の原子を例示できる。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜４のアルキル基を例示できる。アリール基とは、フェニル、ナフチル等を例示できる。
【００１１】
Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓ ynthesis，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更に、一般式（５）で表される基も例示できる。
【００１２】
【化６】
［式中、Ｒｉ及びＲｊは同一又は異なって、それぞれ水素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素環式炭化水素基を示し、或いはＲｉとＲｊは互いに結合して環状基を形成してもよい。］
【００１３】
Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。
Ｒ2で示される置換基として水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１種を有する低級アルキル基の保護された水酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基には、水酸基又は上記で示される保護された水酸基がそれぞれ１又は２個以上同一又は異なる炭素原子上に置換してもよい。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリール基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１４】
Ｒ4で示される置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基としては、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基は例えばフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、ナフチル基である場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できるが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が特に好ましい。
本発明において出発原料として使用する一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば、特開平４−２８２３５９号公報に記載の方法に従い、一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物を溶媒中にて塩基と反応させることにより製造することができる。
【００１５】
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記に同じ。Ｒ5は置換基を有しても良い低級アルキル基又は置換基を有しても良いアリール基を示す。］
【００１６】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は１種を単独で又は２種以上混合して使用される。また溶媒は必要に応じて水を含んでいてもよい。溶媒は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物１kgに対し、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用するのがよい。
【００１７】
塩基としては公知のものが使用でき、例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加してもよい。
本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。
このようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離することができる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１８】
本発明では、１価又は２価の銅塩の存在下、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン化試剤を反応させることにより、該アレニルβ−ラクタム化合物のアレニル部分の所定位置にハロゲンが置換すると共に閉環が起こり、その際に脱離したスルフィネートイオンは触媒である銅塩により酸化されてスルホン酸基に変換され、スルフィネートイオンの再結合が防止される。
使用する１価及び２価の銅塩としては特に制限はないが、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、フッ化銅（Ｉ）、フッ化銅（II）等のハロゲン化銅、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、過塩素酸銅（II）等の銅強酸塩、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）等の銅酸化物、銅アセチルアセトナート等の有機金属銅錯体等を挙げることができる。１価の銅塩としてはハロゲン化銅が好ましく、２価の銅としては、ハロゲン化銅、銅強酸塩等が好ましい。これら銅塩の中でも、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）及び過塩素酸銅（II）が特に好ましい。銅塩は無水物であっても結晶水を含んでいてもよい。銅塩は１種を単独で用いてもよく又は２種以上を併用してもよい。銅塩の使用量は特に制限されず、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、併用するハロゲン化試剤、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物に対し通常０.００５当量〜１０当量程度、好ましくは０.０５当量〜２当量程度とすればよい。
【００１９】
またハロゲン化試剤としては公知のものが使用でき、例えば、金属ハロゲン化物、第４級アンモニウムハライド等を挙げることができる。金属ハロゲン化合物の具体例としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチルシリルクロライド等のシリルハライド誘導体、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のアルカリ金属のハロゲン塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等のアルカリ土類金属のハロゲン塩、塩化セリウム等の希土類元素のハロゲン化塩等、その他の種々の金属のハロゲン塩等を挙げることができる。第４級アンモニウムハライドの具体例としては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアンモニウムクロライド等を挙げることができる。
【００２０】
これらハロゲン化試剤の好適なものは下記式 Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ６〜Ｒ９は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）で表される。ｍ＝１のときはＭはリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属又はトリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ｍ＝２のときはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、ｍ＝３のときはアルミニウム等を示す。Ｒ６〜Ｒ９のアルキル基としては前記炭素数１〜４のアルキル基、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等、アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等を例示できる。ハロゲン化試剤は、１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。ハロゲン化試剤の使用量は、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、併用する銅塩の種類、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物に対し通常１〜３０当量程度、好ましくは１〜１０当量程度とすればよい。必要ならば更に一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加してもよい。
【００２１】
本反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特に制限されず、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の環状アミドを含むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。溶媒は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。溶媒の使用量は、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、使用する銅塩とハロゲン化試剤の種類と使用量、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の化合物１kgに対し通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度とすればよい。
本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−２０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。また必要に応じ、密封容器中、窒素ガス等の不活性ガス中等で行なうこともできる。
【００２２】
更に本発明では、反応系内に酸素又は空気を導入することにより、目的物の収率がより一層向上する。また、反応系に酸素又は空気を導入することにより、触媒サイクルを組むことも可能となる。即ち、反応系内に原料化合物、ハロゲン化試剤及び酸素又は空気を連続式又はバッチ式で供給し、触媒量の銅塩を反応開始時に供給するだけで、３−ハロゲン化セフェム誘導体を定量的に製造することができる。導入方法としては通常の手段が採用でき、例えば、酸素又は空気雰囲気下に反応を行う方法、反応系に酸素又は空気をバブリングする方法等を挙げることができる。尚、本発明では２価の銅塩によりスルフィン酸の酸化は進行するが、１価の銅塩を使用した場合でも酸素もしくは空気雰囲気下で反応を行うだけで容易に２価の銅塩に変換され目的の反応が進行する。従って反応系内への酸素又は空気の導入は、１価の銅塩を用いた場合に特に有効である。
得られる一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の精製操作により単離することができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する。
実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｒ4＝Ｐh）１３０mg、銅塩としての無水塩化銅（II）８mg（０.２当量）及びハロゲン化試剤としての無水塩化リチウム１９６mg（２０当量）を１０mlナス型フラスコに計り取り、反応溶媒としてのＮ−メチル−２−ピロリドン１０mlを加え酸素（酸化用気体）を液中にバブリングしながら室温下６時間撹拌する。反応液は１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（２ａ）（９９mg、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈz，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ）、６.８２〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】
実施例２
出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）１５０mgに変えて実施例１と同様の反応を行なった結果化合物（２ｂ）（１１４mg，９２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、４.９９（ｄ，１８.９Ｈz）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】
実施例３〜７
ハロゲン化試剤を下記に記載のものに変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
【００２６】
実施例８〜１２
銅塩を下記に記載のものに変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
【００２７】
実施例１３〜１６
使用する銅塩及びその使用量を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 銅塩 使用量（当量） 収率（％）
１３ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.１ ９１
１４ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.４ ８９
１５ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ １.０ ８５
１６ ＣuＣl １.０ ８６
【００２８】
実施例１７〜２１
酸化用気体及びその圧力を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 酸化用気体 圧力（ａｔｍ） 収率（％）
１７ 酸素 １ ９０
１８ 酸素 ２.５ ８７
１９ 酸素 ５ ８５
２０ 酸素 ８ ８５
２１ 空気 ５ ８０
【００２９】
実施例２２〜２４
反応溶媒を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 反応溶媒 収率（％）
２２ ジメチルホルムアミド ８０
２３ ジメチルアセトアミド ７９
２４ テトラヒドロフラン ７０
【００３０】
実施例２５
出発物質として化合物（１ａ）を１５０mg及び銅塩として塩化銅（II）２水和物を４４mg（１.２当量）用い、アルゴン気流下にて実施例１と同様に操作して反応を行い、化合物（２ａ）１０９mg（８９％）を得た。
【００３１】
参考例１
本発明で得られる化合物（２）は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（２）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３２】
【化８】
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば製造困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に関する。
本発明の３−ハロゲン化セフェム誘導体は、主に経口投与される公知のセフェム系抗生物質の製造中間体として有用であり、例えば後記参考例１に従ってセファクロールに変換される（特開昭６１−３９３１３号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の一般的な製造法としては、例えば、一般式（３）で表される３−ヒドロキシセフェム化合物の水酸基をトリフルオロメシルオキシ基に変換した後ハロゲン化リチウムを反応させる方法〔Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，５４，４９６２（１９８９）〕、ジメチルホルムアミド中にて３−ヒドロキシセフェム化合物に反応性クロロ化合物又は反応性ブロモ化合物（三塩化リン、オキシ塩化リン、チオニルブロマイド等）を反応させる方法（特開昭４９−１１６０９５号公報）等を挙げることができる。しかしながら、これらの方法は、出発原料として用いられる３−ヒドロキシセフェム化合物そのものが製造困難であり、工業的に有利な製造法とは言えない。
【０００３】
【化３】
【０００４】
更に、一般式（２）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にアルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン塩を反応させることにより、該アレニルβ−ラクタム化合物を閉環させ、３−ハロゲン化セフェム化合物を製造する方法も知られている（特開平４−２８２３８７号公報）。この方法は、原料化合物が製造容易なアレニルβ−ラクタム化合物であるという利点を有するが、閉環時に求核性の高いスルフィネートイオンが脱離して再結合するため、３−スルホニルセフェム化合物の副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率は７０％程度にとどまっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、製造困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は２価の銅塩の存在下、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に式
Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ ６ 〜Ｒ ９ は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることを特徴とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に係る。
【０００７】
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】
本発明者は、３−ハロゲン化セフェム誘導体の汎用的な製造法についての研究過程で、前述の特開平４−２８２３８７号公報に記載の公知技術に注目し、スルフィネートイオンを求核性の低い基に変換することにより、副生物の生成を抑制し得るであろうとの想定のもとに更に研究を続け、その結果、閉環反応と共に特定の酸化反応を実施することにより、スルフィネートイオンを酸化して求核性の低いスルホン酸基に変換することができ、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を高収率で製造できることを見い出した。
即ち種々の酸化反応について鋭意検討を重ねた結果、１価もしくは２価の銅塩による酸化反応を行うと同時にハロゲン化試剤を作用させることにより、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を見い出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、より具体的には次の通りである。ハロゲン原子とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、沃素等の原子を例示できる。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜４のアルキル基を例示できる。アリール基とは、フェニル、ナフチル等を例示できる。
【００１１】
Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓ ynthesis，Ｔeodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基のほか、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミド、アミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド、アミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。更に、一般式（５）で表される基も例示できる。
【００１２】
【化６】
【００１３】
Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。
Ｒ2で示される置換基として水酸基及び保護された水酸基から選ばれる少なくとも１種を有する低級アルキル基の保護された水酸基、及びＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基には、水酸基又は上記で示される保護された水酸基がそれぞれ１又は２個以上同一又は異なる炭素原子上に置換してもよい。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリール基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１４】
Ｒ4で示される置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基としては、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基は例えばフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、ナフチル基である場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できるが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が特に好ましい。
本発明において出発原料として使用する一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば、特開平４−２８２３５９号公報に記載の方法に従い、一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物を溶媒中にて塩基と反応させることにより製造することができる。
【００１５】
【００１６】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は１種を単独で又は２種以上混合して使用される。また溶媒は必要に応じて水を含んでいてもよい。溶媒は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物１kgに対し、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用するのがよい。
【００１７】
塩基としては公知のものが使用でき、例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン、これらの混合物等を挙げることができる。塩基の使用量は、一般式（４）のβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量程度でよいが、必要ならば更に一般式（４）のβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加してもよい。
本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−４０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。
このようにして得られる一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離することができる。尚、該アレニルβ−ラクタム化合物を含む反応混合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１８】
本発明では、１価又は２価の銅塩の存在下、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン化試剤を反応させることにより、該アレニルβ−ラクタム化合物のアレニル部分の所定位置にハロゲンが置換すると共に閉環が起こり、その際に脱離したスルフィネートイオンは触媒である銅塩により酸化されてスルホン酸基に変換され、スルフィネートイオンの再結合が防止される。
使用する１価及び２価の銅塩としては特に制限はないが、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、フッ化銅（Ｉ）、フッ化銅（II）等のハロゲン化銅、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、過塩素酸銅（II）等の銅強酸塩、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）等の銅酸化物、銅アセチルアセトナート等の有機金属銅錯体等を挙げることができる。１価の銅塩としてはハロゲン化銅が好ましく、２価の銅としては、ハロゲン化銅、銅強酸塩等が好ましい。これら銅塩の中でも、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）及び過塩素酸銅（II）が特に好ましい。銅塩は無水物であっても結晶水を含んでいてもよい。銅塩は１種を単独で用いてもよく又は２種以上を併用してもよい。銅塩の使用量は特に制限されず、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、併用するハロゲン化試剤、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物に対し通常０.００５当量〜１０当量程度、好ましくは０.０５当量〜２当量程度とすればよい。
【００１９】
またハロゲン化試剤としては公知のものが使用でき、例えば、金属ハロゲン化物、第４級アンモニウムハライド等を挙げることができる。金属ハロゲン化合物の具体例としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチルシリルクロライド等のシリルハライド誘導体、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のアルカリ金属のハロゲン塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等のアルカリ土類金属のハロゲン塩、塩化セリウム等の希土類元素のハロゲン化塩等、その他の種々の金属のハロゲン塩等を挙げることができる。第４級アンモニウムハライドの具体例としては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアンモニウムクロライド等を挙げることができる。
【００２０】
これらハロゲン化試剤の好適なものは下記式 Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ６〜Ｒ９は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）で表される。ｍ＝１のときはＭはリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属又はトリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ｍ＝２のときはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、ｍ＝３のときはアルミニウム等を示す。Ｒ６〜Ｒ９のアルキル基としては前記炭素数１〜４のアルキル基、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等、アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等を例示できる。ハロゲン化試剤は、１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。ハロゲン化試剤の使用量は、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、併用する銅塩の種類、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物に対し通常１〜３０当量程度、好ましくは１〜１０当量程度とすればよい。必要ならば更に一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加してもよい。
【００２１】
本反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特に制限されず、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の環状アミドを含むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。溶媒は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。溶媒の使用量は、その種類、一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物の使用量、使用する銅塩とハロゲン化試剤の種類と使用量、種々の反応条件等に応じて広い範囲から適宜選択できるが、一般式（１）の化合物１kgに対し通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度とすればよい。
本反応は、通常−７８〜＋６０℃程度、好ましくは−２０〜＋３０℃程度の温度下に行われる。また必要に応じ、密封容器中、窒素ガス等の不活性ガス中等で行なうこともできる。
【００２２】
更に本発明では、反応系内に酸素又は空気を導入することにより、目的物の収率がより一層向上する。また、反応系に酸素又は空気を導入することにより、触媒サイクルを組むことも可能となる。即ち、反応系内に原料化合物、ハロゲン化試剤及び酸素又は空気を連続式又はバッチ式で供給し、触媒量の銅塩を反応開始時に供給するだけで、３−ハロゲン化セフェム誘導体を定量的に製造することができる。導入方法としては通常の手段が採用でき、例えば、酸素又は空気雰囲気下に反応を行う方法、反応系に酸素又は空気をバブリングする方法等を挙げることができる。尚、本発明では２価の銅塩によりスルフィン酸の酸化は進行するが、１価の銅塩を使用した場合でも酸素もしくは空気雰囲気下で反応を行うだけで容易に２価の銅塩に変換され目的の反応が進行する。従って反応系内への酸素又は空気の導入は、１価の銅塩を用いた場合に特に有効である。
得られる一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の精製操作により単離することができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する。
実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｒ4＝Ｐh）１３０mg、銅塩としての無水塩化銅（II）８mg（０.２当量）及びハロゲン化試剤としての無水塩化リチウム１９６mg（２０当量）を１０mlナス型フラスコに計り取り、反応溶媒としてのＮ−メチル−２−ピロリドン１０mlを加え酸素（酸化用気体）を液中にバブリングしながら室温下６時間撹拌する。反応液は１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（２ａ）（９９mg、９０％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈz，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ）、６.８２〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】
実施例２
出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）１５０mgに変えて実施例１と同様の反応を行なった結果化合物（２ｂ）（１１４mg，９２％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ；３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ）、４.９９（ｄ，１８.９Ｈz）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】
実施例３〜７
ハロゲン化試剤を下記に記載のものに変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例８〜１２
銅塩を下記に記載のものに変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例１３〜１６
使用する銅塩及びその使用量を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 銅塩 使用量（当量） 収率（％）
１３ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.１ ９１
１４ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.４ ８９
１５ ＣuＣl2・２Ｈ2Ｏ １.０ ８５
１６ ＣuＣl １.０ ８６
【００２８】
実施例１７〜２１
酸化用気体及びその圧力を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 酸化用気体 圧力（ａｔｍ） 収率（％）
１７ 酸素 １ ９０
１８ 酸素 ２.５ ８７
１９ 酸素 ５ ８５
２０ 酸素 ８ ８５
２１ 空気 ５ ８０
【００２９】
実施例２２〜２４
反応溶媒を下記に記載の通り変更する以外は、実施例１と同様に操作し、化合物（２ａ）を製造した。その収率を併記する。
実施例 反応溶媒 収率（％）
２２ ジメチルホルムアミド ８０
２３ ジメチルアセトアミド ７９
２４ テトラヒドロフラン ７０
【００３０】
実施例２５
出発物質として化合物（１ａ）を１５０mg及び銅塩として塩化銅（II）２水和物を４４mg（１.２当量）用い、アルゴン気流下にて実施例１と同様に操作して反応を行い、化合物（２ａ）１０９mg（８９％）を得た。
【００３１】
参考例１
本発明で得られる化合物（２）は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（２）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３２】
【化８】
【発明の効果】
本発明によれば製造困難な出発原料を用いることなく、安全且つ簡便な操作で、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造することができる。
Claims (3)
- ２価の銅塩の存在下、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に式
Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ ６ 〜Ｒ ９ は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることを特徴とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。
【化２】
［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］ - １価の銅塩の存在下、反応系内に酸素又は空気を導入して、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に式 Ｍ（Ｘ）ｍ 又は （Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）ＮＸ（式中、ｍは１〜３の整数、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム又はトリアルキルシリル基、Ｒ ６ 〜Ｒ ９ は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることを特徴とする、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法。
【化４】
［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］ - 反応系内に酸素又は空気を導入する請求項１の製造法。
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