KR100317425B1 - 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 1로 표시되는 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법.
(화학식 1)
(식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 알릴을 표시한다. X는 염소원자 또는 브롬원자를 표시한다. Y는 염소이온, 브롬이온, 디클로로포스페이트이온, 디브로모포스페이트이온, 클로로술포네이트이온, 브로모술포네이트이온, 클로로옥살레이트이온 또는 브로모옥살레이트 이온을 표시한다.)

Description

할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법{HALOGENATING AGENT AND PROCESS FOR HALOGENATING HYDROXYL GROUP}
본 발명의 신규 할로겐화제 및 할로겐화 방법에 따르면, 가령, 의약·농약 중간체로서 유용한 할로겐화 방향족화합물, 할로겐화 복소환 화합물, 할로겐화 콜레스테롤 유도체 등이나, 범용 경구형 세펨계항생물질로서 유용한 7-아실아미드-3-할로세펨유도체 등을 고순도 또한 고수율로 제조할 수 있다.
종래, 수산기의 할로겐화법으로는 가령, 디메틸할로이미늄화합물, 디페닐할로이미늄화합물 등을 할로겐화제로 사용하는 것이 제안되어 있다.
더 구체적으로는, 가령 Journal of Synthetic Organic Chemistry, 1980, 746은 디메틸포름아미드에 이염화 옥살릴을 작용시켜서 디메틸클로로이미늄화합물을 합성하고, 그 화합물을 사용하여 직쇄의 알킬기로 치환한 수산기를 클로로화하는 방법을 개시한다. 이 방법에 따르면 90%의 수율이 달성되어 있으나, 항상 이같은 고수율이 얻어지는 것은 아니고, 게다가 얻어지는 할로겐화물의 순도는 최고라도 80% 정도이고, 또한 반응시간이 24시간으로 매우 길다.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 85(6), 544∼546(1965)에는 디메틸포름아미드에 티오닐클로라이드를 작용시켜서 디메티클로로이미늄화합물을 생성하고, 이것을 사용하여 페놀성 수산기를 클로로화하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 벤젠환상에 수산기 이외에 클로로화되기 쉬운 치환기를 갖는 화합물에는 적용되지 않는다는 결점, 반응계가 강산성이 되기 때문에 반응종료후 즉각 결정으로서 계외로 분리되는 것 밖에는 적용되지 않아, 실용적이 아니라는 결점 등을 가지고 있다.
알칼로이드 중간체인 N-아실-4-클로로-1,2-디히드로피리딘의 합성에도 디메틸할로이미늄화합물이 사용되고 있다[J.Org. Chem.(1993)58, 7732∼7739]. 그러나, 이 방법에 있어서도 반응시간이 3일간으로 현저하게 길기 때문에 실용적이 못된다.
또한, 경구 세팔로스포린 항생물질 중간체인 3-할로겐화 세펨유도체 제조에도 디메틸할로이미늄 화합물 사용이 제안되어 있다(특개소 49-116095호 공보). 그러나, 이 방법은 목적인 3위 수산기 이외에 7위 아실기 까지 클로로화되기 때문에 수율이 60%정도로 낮다.
또, 디페닐클로로이미늄클로라이드를 사용하여 직쇄의 알킬기로 치환한 수산기, 직쇄의 알케닐기로 치환한 수산기 및 콜레스테롤 수산기를 클로로화하는 방법이 알려져 있다[Chemistry Letters, pp 1173-1174(1984)]. 그러나, 이 방법에 있어서도 반응시간이 긴 점과, 얻어진 할로겐화물의 순도가 낮은 점, 수율이 고수준으로 안정되지 않는다는 결점은 해소되지 않았다. 또, 직쇄분자내에 이중결합이나 에테르 결합을 함유하는 화합물이나 콜레스테롤의 클로로화에서는 수율이 90%를 넘는 일이 없어 공업적으로 만족할 방법이 못된다.
본 발명의 과제는 현재, 디메틸할로이미늄화합물이나 디페닐할로이미늄 화합물에 의한 수산기의 할로겐화 방법이 공통으로 갖는 결점, 즉 반응시간의 길이, 수율의 불안정성, 순도의 낮음, 목적하는 수산기 이외의 부분이 할로겐화된 부생성물의 생성등을 해소함에 있다.
발명의 개시
본 발명은 화학식 1로 표시되는 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법에 관한 것이다.
(식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 알릴을 표시한다. X는 염소원자 또는 브롬원자를 표시한다. Y는 염소이온, 브롬이온, 디클로로포스페이트이온, 디브로모포스페이트이온, 클로로술포네이트이온, 브로모술포네이트이온, 클로로옥살레이트이온 또는 브로모옥살레이트이온을 표시한다.)
본 발명에 따르면, 수산기부분이 할로겐화된 화합물을 고수율 또는 고순도로, 단시간 안에 제조할 수 있다.
본 발명자는 종래기술의 과제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 디알킬할로이미늄화합물, 즉 알킬부분의 탄소수가 2∼4인 화합물을 사용하여 수산기의 할로겐화를 행하면 디메틸할로이미늄화합물을 사용할 경우에 확인된 각종 결점이 해소되고, 목적하는 할로겐화물을 단시간안에 고수율 및 고순도로 제조하게 된다는 것을 발견하였다.
더 구체적으로는, 본 발명의 할로겐화제를 사용하면 수산기 함유화합물의 구조나 수산기 이외의 치환기의 종류등에 관계없이 수산기만이 선택적으로 할로겐화된다. 가령 특개소 49-116095호 공보에 기재된 3-히드록시세펨화합물과의 반응에 있어서도 7위의 아실기나 락탐부분이 할로겐화되는 일이 없고, 3위의 수산기만 선택적으로 할로겐화된다. 이때문에 목적하는 할로겐화물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있고 게다가 반응시간도 짧다.
또한, 본 발명자는 디메틸할로이미늄화합물과 특정의 유기유황화합물을 병용할 경우에 있어서도 디메틸할로이미늄 화합물의 결점이 해소되고, 수산기만을 선택적으로 할로겐화할 수 있어, 목적하는 할로겐화물을 단시간안에 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 명세서에 있어서 표시되는 각 기는 더 구체적으로는 각각 다음과 같다.
할로겐 원자로는, 가령 염소원자, 브롬원자 등을 예시할 수 있다.
C1∼C4의 알킬기로는 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 등의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬기를 예시할 수 있다.
C2∼C8의 알케닐기로는 가령, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 이소펜테닐, 옥테닐, 이소프레닐 등의 직쇄 또는 분기쇄상의 알케닐기를 예시할 수 있다.
단환성 또는 다환성의 방향족 탄화수소기로는 페닐기, 나프탈렌기, 안트라센기 등이 예시되고, 단환성 또는 다환성의 복소환식 탄화수소기로는 푸릴기, 피롤릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리다질기, 모르포릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌기, 인돌리딜기, 페니실린잔기, 세팔로스포린잔기 등이 예시된다. 스테로이드 잔기로는 안드로스테론잔기, 테스토스테론잔기, 콜레스테롤잔기 등이 예시된다.
C1∼C15의 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헥실, 시클로헥실, 펜타데카닐 등의 직쇄, 분기상 또는 환상의 알킬기를 예시할 수 있다.
치환옥시카르보닐기로는 브로모부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등이 예시된다.
아실기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등이 예시된다.
보호된 아미노기로는, 프로텍티브그룹 인 오르가닉 신데시스(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene저, 1981년, 이하 단순히「문헌」이라함)의 제 7장(제218∼287면)에 기재된 각종의 기외에, 페녹시아세트아미드, p-메틸페녹시아세트아미드, p-메톡시페녹시아세트아미드, p-클로로페녹시아세트아미드, p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드, p-메틸페닐아세트아미드, p-메톡시페닐아세트아미드, p-클로로페닐아세트아미드, p-브로모페닐아세트아미드,페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 벤즈아미드, p-메틸벤즈아미드, p-메톡시벤즈아미드, p-클로로벤즈아미드, p-브로모벤즈아미드, 페닐글리실아미드나 아미노기의 보호된 페닐글리실아미드, p-히드록시페닐글리실아미드나 아미노기 및 수산기의 한쪽 또는 양쪽이 보호된 p-히드록시페닐글리실아미드 등의 아미드류, 프탈이미드, 니트로프탈이미드 등의 이미드류를 뜻한다. 페닐글리실아미드 및 p-히드록시페닐글리실아미드의 아미노기의 보호기로는 상기 문헌의 제 7장(제218∼287면)기재의 각종 기를 뜻한다. 또, p-히드록시페닐글리실아미드의 수산기의 보호기로는 상기 문헌의 제 2장(제10∼72면)에 기재된 각종 기를 뜻한다. 또한 식(A)로 표시되는 기라도 좋다.
(A)
(식중 Ri 및 j는 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1∼C15의 알킬기, 방향족 탄화수소기 또는 복소환식 탄화수소기를 표시한다. 또는 Ri와 Rj는 서로 결합하여 환상기가 되어도 좋다.)
C1∼C15의 알킬기, 방향족 탄화수소기, 복소환식 탄화수소기로는 상기와 같은 것을 들 수 있다. 상기 환상기로는 N에 결합하는 탄소를 포함하여 C4∼C8의 시클로알킬기(시클로부틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등), 방향족기(페닐, 톨릴, 나프틸 등)가 예시될 수 있다.
저급알콕시기란, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 직쇄 또는 분기쇄상의 C1∼C4의 알콕시기를 예시할 수 있다. 환상의 아미노보호기로는 프탈로일기, 니트로프탈로일기 등을 예시할 수 있다. 카르복실산의 보호기로는, 상기 문헌의 제 5장(제 152∼192면)표시의 각종기 외에 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로메틸기, 트리클로로에틸기, tert-부틸기 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서는 수산기의 할로겐화제로서, 상기 화학식 1의 디알킬할로이미늄화합물을 사용한다. 그 디알킬할로이미늄화합물의 구체예로는 가령, 디에틸할로이미늄화합물, 디이소프로필할로이미늄화합물, 디부틸할로이미늄화합물, 디알릴할로이미늄화합물, 메틸에틸할로이미늄화합물, 에틸프로필할로이미늄화합물, 에틸부틸할로이미늄화합물, 에틸펜틸할로이미늄화합물 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 R1과 R2가 같은 기인 디알킬할로이미늄화합물이 바람직하고, 디에틸할로이미늄화합물이 특히 바람직하다. 디알킬할로이미늄화합물은 1종을 단독사용할 수 있고 또는 2종이상을 병용할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 디알킬할로이미늄화합물 또는 디알릴할로이미늄화합물(이하,양자를 합하여 단순히 디알킬할로이미늄화합물이라함)은 가령, 유기용매중에서 하기식을 표시되는 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드와 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식중 R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 상기와 같다.)
여기서 사용하는 유기용매로는 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드와 할로겐화제와의 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지 않으나, 가령 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급카르복실산의 저급알킬에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디옥소란 등의 환상에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 발레로니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용가능하고 또는 2종이상을 병용가능하다. 이들 유기용매는 필요에 따라 몰레큘라시브스 등으로 미리 탈수하여 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 사용량은 특별히 제한되지 않으나 통상 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드 1kg당 1∼100리터정도, 바람직하게는 5∼50리터 정도로 하면 된다.
할로겐화제로는 공지의 것을 사용할 수 있고 가령 포스겐, 이염화옥살릴, 티오닐클로라이드, 오염화인, 삼염화인, 옥시염화인, 카르보닐디브로마이드, 옥살릴브로마이드, 티오닐브로마이드, 포스포러스브로마이드, 포스포러스옥시브로마이드 등을 들 수 있다. 할로겐화제는 1종을 단독으로 사용가능하고 또는 2종 이상을 병용가능하다. 할로겐화제 사용량은 특별히 제한되지 않으나 통상디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드에 대하여 0.5∼10당량으로 하면된다. 필요하면 다시 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드가 없어질 때까지 할로겐화제를 추가하여도 된다.
상기 반응은 통상 -78∼60℃정도, 바람직하게는 0∼30℃정도의 온도하에 행해지고, 통상 0.5∼20시간정도, 바람직하게는 0.5∼8시간 정도로 종료한다. 반응종료후, 반응혼합물을 농축등의 통상의 수단에 따라 정제함으로써 본발명의 할로겐화제(디알킬할로이미늄화합물)를 단리할 수 있다. 혹은 본 발명의 할로겐화제를 함유하는 반응혼합물을 정제하지 않고 그대로 수산기의 할로겐화 반응에 제공할 수도 있다.
이어서, 본 발명의 수산기의 할로겐화법에 대하여 설명한다. 즉, 본 발명에 따르면 화학식 2로 표시되는 수산기 함유화합물(이하「수산기함유화합물(2)」라함)에 유기용매중, 상기 화학식 1의 본발명 할로겐화제(이하「할로겐화제(1)」이라함)의 적어도 1종을 작용시킴으로써 화학식 3으로 나타낸 할로겐화물(이하「할로겐화물(3)」이라함)을 제조할 수 있다.
A-OH
(식중 A는 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 단환성 또는 다환성 방향족잔기, 스테로이드잔기 또는 치환되어 있어도 좋은 단환성 또는 다환성의 복소환 잔기를 표시한다.)
A-X
(식중 A 및 X는 상기와 같다.)
여기서, 수산기 함유 화합물로는 특별히 제한되지 않고, 그 분자내에 수산기를 갖는 유기화합물을 어느 것이나 사용할 수 있으나, 그 구체예로서는 가령, 하기 화합물(5) 내지 화합물(11)을 들 수 있다. 또한, 치환기로서는 아릴기, 저급알콕시카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 저급알콕시카르보닐기의 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼4의 알콕시기를 예시할 수 있다.
화합물(5): 알킬부분이 탄소수 1∼15이고 또한 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분기쇄상인 알킬알콜
화합물(6): 알케닐부분이 탄소수 2∼8이고 또한 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분기쇄상인 알케닐알콜
화합물(7): 3-β-콜레스테롤
화합물(8): 화학식 8로 표시되는 화합물
(식중 R5∼R8은 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기, 니트로기, 수산기, 카르복실기 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다.)
화합물(9): 화학식 9a∼9c로 표시되는 화합물
(식중 R9는 직쇄 또는 분기쇄상의 C1∼C15의 알킬기, 직쇄 또는 분기쇄상의 C2∼C8의 알케닐기, 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다. Ra는 수소원자 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다.)
화합물(10): 화학식 10으로 표시되는 화합물
(식중 R10은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다. R11은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타낸다. 혹은 R10와 R11이 서로 결합하여 환상의 아미노 보호기로 되어 있어도 좋다. R12는 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다.)
화합물(11): 화학식 11로 표시되는 화합물
(식중 R13∼R16은 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기, 니트로기, 수산기, 카르복실기 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다. n은 1 또는 2를 나타낸다.)
이들중에서도 화합물(5) 내지 화합물(10)이 바람직하고, 화합물(7) 내지 화합물(10)이 더욱 바람직하고, 화합물(9) 및 화합물(10)이 더더욱 바람직하고, 화합물(10)이 특히 바람직하다.
유기용매로서는 본 발명의 할로겐화제(1)를 제조할 때 사용하는 것과 동일한 것(상기 예시의 것)을 사용할 수 있고, 기타 디메틸아세트아미드, 디메틸이미다졸리디논 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 환상 아미드를 함유하는 아미드류 등도 사용할 수 있다. 이것의 1종을 단독사용할 수 있고 또는 2종이상을 병용할 수 있다. 유기용매의 사용량은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적의 선택가능하나 통상 수산기함유 화합물(2)1kg당 1∼200리터 정도, 바람직하게는 5∼20리터정도가 좋다.
할로겐화제(1)의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적의 선택가능하나 통상 수산기함유 화합물(2)에 대하여 0.1∼10당량 정도, 바람직하게는 0.5∼2.0당량 정도로 하면 된다. 필요에 따라 반응계내의 수산기 함유 화합물(2)가 없어질 때까지 추가하여도 된다.
본 반응은 교반하 또는 무교반하, 통상 -78∼60℃정도, 바람직하게는 0∼30℃정도의 온도하에 행해지고, 통상 0.5∼20시간정도, 바람직하게는 0.5∼8시간 정도로 종료한다. 또 본 발명은 필요에 따라 밀봉용기중 또는 질소가스 등의 불활성 가스중에서 행할 수도 있다. 얻어지는 할로겐화물(3)은 농축, 증류, 크로마토그래피, 결정화 등의 통상의 정제조작에 의해 쉽게 단리할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 수산기 함유 화합물(2)에 유기용매중, 할로겐화제(1) 및 화학식 4로 표시되는 할로겐화제(이하「할로겐화제(4)」라함)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과 저급알킬술폰, 저급알케닐술폰, 아릴술폰 및 복소환술폰에서 선택되는 적어도 1종을 동시에 작용시킴으로써할로겐화물(3)을 제조할 수 있다.
(식중 R3, R5는 메틸 또는 페닐을 나타낸다. X 및 Y는 상기와 같다.)
본 반응은 화합물(10)의 할로겐화에 특히 유효하다.
여기서 사용하는 유기용매의 종류 및 사용량, 할로겐화제의 사용량, 반응온도나 시간 등의 반응조건은 상기 할로겐화제(1)만을 사용하여 할로겐화물(3)을 제조할 경우와 같아도 된다.
본 반응에 첨가되는 저급알킬술폰, 저급알케닐술폰, 아릴술폰 및 복소환술폰(이하 특기하지 않는한「술폰류」라 총칭함)의 구체예는 가령 디메틸술폰, 디에틸술폰, 디프로필술폰, 디이소프로필술폰, 디부틸술폰, 디이소부틸술폰, 메틸에틸술폰, 메틸프로필술폰, 메틸부틸술폰, 에틸프로필술폰, 에틸부틸술폰, 디비닐술폰, 디프로페닐술폰, 비닐프로페닐술폰, 디페닐술폰, 디톨루일술폰, 디피리딜술폰 등을 들 수 있다. 술폰류는 1종을 단독사용할 수 있고 또는 2종이상을 병용할 수 있다. 술폰류 사용량은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적의 선택할 수 있으나, 통상 수산기 함유화합물(2)에 대하여 0.1∼20몰%정도, 바람직하게는 3∼10몰%정도로 하면 된다.
또, 본 발명에 있어서는 유기용매로서 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드 자체를 사용하고 여기에 공지의 할로겐화제를 작용시켜서 반응계내에서 본 발명의 할로겐화제(1) 및/또는 할로겐화제(4)를 발생시키고, 이어서 수산기 함유화합물(2)를 반응계내에 가함으로써 할로겐화물을 제조할 수도 있다. 또한 반응계내에 할로겐화제(4)만이 발생할 경우는 술폰류를 첨가하는 것이 필요하다. 할로겐화제(1)이 병존할 경우는 술폰류의 첨가는 임의이다. 이때의 반응조건, 가령, 디알킬포름아미드 또는 디알릴포름아미드의 사용량, 할로겐화제(1) 및/또는 할로겐화제(4)의 사용량, 술폰류의 종류와 사용량, 반응온도나 시간 등은 상기와 같아도 된다. 또, 본 반응은 필요에 따라 밀봉용기중 또는 질소가스 등의 불활성가스중에서 행할 수도 있다. 얻어지는 할로겐화물(3)은 농축, 증류, 크로마토그래피, 결정화 등의 통상의 정제조작에 의해 쉽게 단리할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 향태
이하에, 합성예[할로겐화제(1)또는 할로겐화제(4)의 합성], 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.
합성예 1
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크를 아르곤가스 치환후, 염화메틸렌 50ml와 N,N-디에틸포름아미드 4.3g을 넣고 빙냉하 교반하였다. 다음에 이염화옥살릴 5.23ml를 시린지로 주입하여 빙냉하에서 다시 1시간 교반하였다.
반응액을 감압농축하고, 50ml의 에틸에테르로 결정화시킴으로써 N,N-디에틸클로로이미늄클로라이드(1a)6.4g을 제조하였다.
합성예 2
N,N-디에틸포름아미드 4.3g의 대신에 N,N-디-n-프로필포름아미드 6.0g을 사용한 것이외는 합성예 1과 동일하게 조작하여 N,N-디-n-프로필클로로이미늄 클로라이드(1b)8.8g을 제조하였다.
합성예 3
N,N-디에틸포름아미드 4.3g의 대신에 N,N-디이소프로필포름아미드 6.1g을 사용한 것이외는 합성예 1과 동일하게 조작하여 N,N-디이소프로필클로로이미늄 클로라이드 (1c)8.7g을 제조하였다.
합성예 4
N,N-디에틸포름아미드 4.3g의 대신에 N,N-디-n-부틸포름아미드 7.6g을 사용한 것이외는 합성예 1과 동일하게 조작하여 N,N-디-n-부틸클로로이미늄클로라이드 (1d)11.3g을 제조하였다.
합성예 5
N,N-디에틸포름아미드 4.3g의 대신에 N,N-디-알릴포름아미드 5.7g을 사용한 것이외는 합성예 1과 동일하게 조작하여 N,N-디-알릴클로로이미늄클로라이드(1e)8.5g을 제조하였다.
합성예 6
건조한 50ml 나스형 플라스크중에 탈수 디에틸포름아미드 35ml를 넣고, 실온에서 옥시염화인 4.2g을 가하여 30℃에서 1시간 교반하고, 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 제조하였다.
합성예 7
탈수 디에틸포름아미드의 대신에 탈수디메틸포름아미드를 사용한 것이외는 합성예 6과 동일하게하여 디메틸클로로이미늄클로라이드 화합물의 디메틸포름아미드 용액을 제조하였다.
실시예 1
디페닐메틸(6R, 7R)-7-페닐아세트아미드-3-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 디페닐메틸(6R, 7R)-7-페닐아세트아미드-3-히드록시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 다시 6시간 교반 후, 빙수 1리터중에 붓고, 석출한 결정을 여취하여 소량의 물로 세정하여 진공건조하고, 목적하는 화합물(3a)11.9g(순도 94%, 수율 96%)을 제조하였다.
실시예 2
화합물(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액을 디메틸술폰 118mg(5몰%)과 함께 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3a)11.5g(순도 95%, 수율 94%)을 제조하였다. 이것을1H NMR(DMSO)스펙트럼은 실시예 1의 것과 일치하였다.
실시예 3
p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-페닐아세트아미드-3-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(3b)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-페닐아세트아미드-3-히드록시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(2b)11.4g(순도 92%, 23.1밀리몰)을 넣고, 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3b)11.0g(순도 96%, 수율 97%)을 제조하였다.
실시예 4
화합물 (3b)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2b)11.4g(순도 92%, 23.1밀리몰)을 넣고 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)을 함께 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3b)10.8g(순도 96%, 수율 95%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 실시예 3의 것과 일치하였다.
실시예 5
디페닐메틸(6R, 7R)-7-프탈이미드-3-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(3c)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 디페닐메틸(6R, 7R)-7-프탈이미드-3-히드록시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실레이트(2c)12.7g(순도 95%, 23.8밀리몰)을 넣고, 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3c)12.5g(순도 93%, 수율 92%)을 제조하였다.
실시예 6
화합물(3c)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2c)12.7g(순도 95%, 23.8밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드 화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디메틸술폰118mg(5몰%)을 함께 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3c)13.1g(순도90%, 수율 93%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 실시예 5의 것과 일치하였다.
실시예 7
화합물(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)과 함께 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3a)12.2g(순도 92%, 수율 96%)을 제조하였다. 이것을1H NMR(DMSO)스펙트럼은 실시예 1의 것과 일치하였다.
실시예 8
화합물(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디에틸술폰 154mg(5밀리몰%)을 함께 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3a)11.6g(순도 95%, 수율 95%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(DMSO)스펙트럼은 실시예 1의 것과 일치하였다.
실시예 9
화합물(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디페닐술폰 274mg(5몰%)를 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3a)11.8g(순도 90%, 수율 91%)을 제조하였다. 이것을1H NMR(DMSO)스펙트럼은 실시예 1의 것과 일치하였다.
실시예 10
N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-클로로-2-시클로헥실-1,2-디히드로피리딘(3d)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 N-[벤질옥시)카르보닐]-2-시클로헥실-2,3-디히드로-4-피리돈(2d)7.2g(23밀리몰)을 넣고 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 다시 6시간 교반 후, 빙수 1리터중에 붓고, 아세트산에틸50ml로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하여 실리카겔컬럼크로마토그라피로 정제하고, 무색투명의 유상물로서 목적하는 화합물(3d)7.7g(순도 97%, 수율 98%)을 제조하였다. 이것을1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 11
화합물(3d)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2d)7.2g(23밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)를 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 10과 동일하게 처리하여 무색투명의 유상물로서 목적하는 화합물(3d)7.6g(순도 96%, 수율 96%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 12
2-클로로-5-tert-부틸-1,3-디니트로벤젠(3e)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 4-tert-부틸-2,6-디니트로페놀(2e)5.5g(23밀리몰)을 넣고 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 다시 6시간 교반 후, 냉메탄올 1리터중에 붓고, 석출한 결정을 여취하여 소량의 냉메탄올로 세정하여 진공건조하고, 목적하는 화합물(3e)6.1g(순도 95%, 수율 97%)을 제조하였다. 이것의 융점(113∼115℃)은 표제품의 것(115℃)과 일치하였다.
실시예 13
화합물(3e)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2e)5.5g(23밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)를 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 12와 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3e)6.0g(순도 92%, 수율 92%)을 제조하였다. 이것의 융점 및 원소분석치는 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 14
3-α-클로로콜레스탄(3f)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 3-β-콜레스타놀(2f)8.9g(23밀리몰)을 넣고 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드 화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3f)9.5g(순도 90%, 수율 91%)을 제조하였다. 이것의 융점(105∼106℃)은 표제품의 것(104℃)과 일치하였다.
실시예 15
화합물(3f)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2f)8.9g(23밀리몰)을 넣고 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드 화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3f)9.6g(순도 93%, 수율 95%)을 제조하였다. 이것의 융점 및 원소분석치는 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 16
4,4-에틸렌디옥시펜탄-1-클로라이드(3g)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 4,4-에틸렌디옥시펜탄-1-올(2g)3.4g(23밀리몰)을 넣고 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 6의 디에틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디에틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 10과 동일하게 처리하여 무색투명의 유상물로서 목적하는 화합물(3g)3.9g(순도 96%, 수율 98%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 17
화합물(3g)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2g)3.4g(23밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액과 디메틸술폰 118mg(5몰%)을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실시예 10과 동일하게 처리하여 무색투명의 유상물로서 목적하는 화합물(3g)3.8g(순도 94%, 수율 95%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 표제품의 것과 일치하였다.
실시예 18∼30
하기에 나타낸 출발물질과 표 1에 나타낸 클로로화제를 사용하고, 또한 표 2에 나타낸 반응조건을 채용하는 것이외는 실시예 1과 동일하게하여 할로겐화 반응을 실시하고 목적물인 할로겐화물을 제조하였다.
비교예 1
화합물(3a)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2a)12.5g(순도 90%, 22.5밀리몰)을 넣고, 탈수디메틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다.
반응액을 실온에서 다시 24시간 교반 후, 빙수1리터중에 붓고, 석출한 결정을 여취하여 소량의 물로 세정하여 진공건조하고, 목적하는 화합물(3a)12.1g(순도 80%, 수율 83%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(DMSO)스펙트럼은 실시예 1의 것과 일치하였다.
비교예 2
화합물(3b)의 제조
온도계, 염화칼슘관 및 교반기를 구비한 300ml의 4구플라스크에 화합물(2b)11.4g(순도 92%, 23.1밀리몰)을 넣고, 탈수디에틸포름아미드 70ml를 가하여 실온에서 교반용해하였다. 이 용액에 합성예 7의 디메틸클로로이미늄클로라이드화합물의 디메틸포름아미드 용액을 빙냉하에 첨가하였다.
반응액을 비교예 2와 동일하게 처리하여 목적하는 화합물(3b)10.7g(순도 81%, 수율 80%)을 제조하였다. 이것의1H NMR(CDCl3)스펙트럼은 실시예 3의 것과 일치하였다.
본 발명은 신규할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 현재, 디메틸할로이미늄 화합물이나 디페닐할로이미늄 화합물에 의한 수산기의 할로겐화 방법이 공통으로 갖는 결점, 즉 반응시간의 길이, 수율의 불안정성, 순도의 낮음, 목적인 수산기 이외 부분이 할로겐화된 부생성물의 생성 등을 해소할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 1로 표시되는 할로겐화제.
    (화학식 1)
    (식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 알릴을 나타낸다. X는 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다. Y는 염소이온, 브롬이온, 디클로로포스페이트 이온, 디브로모포스페이트 이온, 클로로슬포네이트 이온, 브로모술포네이트 이온, 클로로옥살레이트 이온 또는 브로모옥살레이트 이온을 나타낸다.)
  2. 화학식 2로 표시되는 수산기함유화합물에, 유기용매중, 화학식 1의 할로겐화제의 적어도 1종을 작용시켜서 화학식 3으로 표시되는 할로겐화물을 얻는 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
    (화학식 2)
    A-OH
    (식중 A는 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상의 C1∼C4의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상의 C2∼C8알케닐기, 치환되어 있어도 좋은단환성 또는 다환성 방향족 탄화수소기, 스테로이드 잔기 또는 치환되어 있어서도 좋은 단환성 또는 다환성 복소환 탄화수소기를 나타낸다.)
    (화학식 3)
    A-X
    (식중 A 및 X는 상기와 같다.)
  3. 화학식 2로 표시되는 수산기함유화합물에, 유기용매중 화학식 1의 할로겐화제 및 화학식 4로 표시되는 할로겐화제의 양 할로겐화제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과, 저급알킬술폰, 저급알케닐술폰, 아릴술폰 및 복소환술폰으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 동시에 작용시켜 화학식 3으로 표시되는 할로겐화물을 얻는 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
    (화학식 1)
    (식중 R1, R2, X 및 Y는 상기와 같다.)
    (화학식 2)
    A-OH
    (식중 A는 상기와 같다.)
    (화학식 3)
    A-X
    (식중 A 및 X는 상기와 같다.)
    (화학식 4)
    (식중 R3, R4는 메틸 또는 페닐을 나타낸다. X 및 Y는 상기와 같다.)
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 수산기함유화합물이 하기 화합물(5) 내지 화합물(11)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
    화합물(5): 알킬부분이 탄소수 1∼15이고 또한 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상인 알킬알콜
    화합물(6): 알케닐부분이 탄소수 2∼8이고 또한 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄상인 알케닐알콜
    화합물(7): 3-β-콜레스테롤
    화합물(8): 화학식 8로 표시되는 화합물
    (화학식 8)
    (식중 R5∼R8은 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1∼C4의 알킬기, 니트로기,수산기, 카르복실기 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다.)
    화합물(9): 화학식 9a∼9c로 표시되는 화합물.
    (화학식 9a)
    (화학식 9b)
    (화학식 9c)
    (식중 R9는 직쇄 또는 분기쇄상의 C1∼C15의 알킬기, 직쇄 또는 분기쇄상의 C2∼C8알케닐기, 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다. Ra는 수소원자 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다.)
    화합물(10): 화학식 10으로 표시되는 화합물
    (화학식 10)
    (식중 R10은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다. R11은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타낸다. 혹은 R10과 R11이 서로 결합하여 환상의 아미노 보호기로 되어 있어도 좋다. R12는 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다.)
    화합물(11): 화학식 11로 표시되는 화합물
    (화학식 11)
    (식중 R13∼R16은 동일 또는 상이하며 수소원자, C1∼C4의 알킬기, 니트로기, 수산기, 카르복실기 또는 치환옥시카르보닐기를 나타낸다. n은 1 또는 2를 나타낸다.)
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 수산기 함유 화합물이 화합물(5) 내지 화합물(10)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 수산기 함유 화합물이 화합물(7) 내지 화합물(10)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 수산기 함유 화합물이 화합물(9) 및 (10)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 수산기 함유화합물이 화합물(10)인 것을 특징으로 하는 수산기의 할로겐화 방법.
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