ES2303874T3 - Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303874T3 ES2303874T3 ES03003782T ES03003782T ES2303874T3 ES 2303874 T3 ES2303874 T3 ES 2303874T3 ES 03003782 T ES03003782 T ES 03003782T ES 03003782 T ES03003782 T ES 03003782T ES 2303874 T3 ES2303874 T3 ES 2303874T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- compounds
- ion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/02—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms, e.g. imino-halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un método para preparar un compuesto halogenado de fórmula (3): (Ver fórmula) en la que A es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, o un radical aromático monocíclico o policíclico que puede estar sustituido, un radical esteroide, o un radical monocíclico o policíclico heterocíclico que puede estar sustituido, y X es un átomo de cloro o un átomo de bromo, que comprende la reacción en un disolvente orgánico de al menos un agente de halogenación seleccionado entre agentes de halogenación de fórmula (1) (Ver fórmula) donde R1 y R2 son iguales o diferentes y son cada uno de ellos etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o alilo; X es como se ha definido antes; e Y es ión cloro, ión bromo, ión diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión clorosulfonato, ión bromosulfonato, ión clorooxalato o ión bromooxalato y agentes de halogenación de fórmula (4) (Ver fórmula) en la que R3 y R4 son metilo o fenilo; y X e Y son como se han definido antes, y al menos un compuesto seleccionado entre alquil sulfonas, alquenil sulfonas inferiores, aril sulfonas o sulfonas heterocíclicas al mismo tiempo, con un grupo hidroxilo que contiene un compuesto de fórmula (2) (Ver fórmula) en la que A es como se ha definido antes.
Description
Procedimiento de preparación de una composición
halógena.
La invención se refiere a un método para
halogenar un compuesto con contenido en grupo hidroxilo.
El método de halogenación de la invención
permite una producción de alta pureza y con un alto rendimiento de
compuestos aromáticos halogenados, compuestos heterocíclicos
halogenados y derivados de colesterol halogenados, siendo cada uno
de ellos útil como producto intermedio para una medicina y un
producto químico agrícola, y también un derivado
7-aceilamida-3-halocefem
útil para antibióticos generales cefem utilizados por
administración
oral.
oral.
Como método para halogenar un grupo hidroxilo,
se ha propuesto de manera convencional el empleo, por ejemplo, de
un compuesto dimetil haloiminio y un compuesto difenil haloiminio,
como agente de halogenación.
Más específicamente, Journal of Synthetic
Organic Chemistry, 1980, 746 describe un método en el que se hace
reaccionar dimetilformamida con dicloruro de oxalilo para obtener
un compuesto dimetil cloroiminio y se clora un grupo hidroxilo
unido a un grupo alquilo de cadena lineal a través del uso del
compuesto de cloroiminio mencionado. Con este método, se consigue
un 90% de rendimiento, sin embargo, no siempre se consigue un
rendimiento tan alto. Asimismo, la pureza del halógeno resultante
es aproximadamente 80% como máximo y el tiempo de reacción es
extremadamente largo, en concreto 24 horas.
Journal of the Pharmaceutical Society de Japón
85(6), 544-546 (1965) describe un método en
el que se hace reaccionar dimetil formamida con cloruro de tionilo
para formar un compuesto dimetil cloroiminio, y se clora un grupo
hidroxilo fenólico mediante el uso de este compuesto. No obstante,
este método presenta el inconveniente de que no es aplicable a un
compuesto que tiene en su anillo de benceno un sustituyente
susceptible de ser clorado, excepto para el grupo hidroxilo, y dado
que este sistema de reacción produce condiciones fuertemente
ácidas, su aplicación se ve limitada a los que se pueden separar
fuera del sistema, como un cristal, inmediatamente después de
terminar la reacción, de manera que no resulta práctico.
Se utiliza también un compuesto de dimetil
haloiminio en la preparación de
N-acil-4-cloro-1,2-dihidropiridina
que es un producto intermedio para un alcaloide [J. Org. Chem.
(1993) 58, 7732-7739]. Este método, sin embargo, no
resulta práctico ya que el tiempo de reacción resulta
extremadamente largo, en concreto, tres días.
Por otra parte, se ha propuesto el uso de un
compuesto de dimetil haloiminio para producir un derivado cefem
3-halogenado, que es un producto intermedio para el
antibiótico cefalosporina utilizado por administración oral
(JP-A-116095/1974). Con este
método, sin embargo, el rendimiento es tan sólo un 60% ya que el
grupo acilo en la posición 7 también se clora, además del grupo
hidroxilo en la posición 3 deseado.
Al mismo tiempo, se conoce un método con el que
se cloran el grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo de cadena
lineal, el grupo hidroxilo unido a un grupo alquenilo de cadena
lineal y el grupo hidroxilo de colesterol, a través del uso de
cloruro de difenil cloroiminio [Chemistry Letters, pp
1173-1174 (1984)]. Este método sin embargo, no
resuelve las desventajas de un tiempo de reacción largo, una baja
pureza del halogenuro resultante ni tampoco se asegura un alto
rendimiento. Asimismo, este método no resulta satisfactorio para la
producción industrial ya que el rendimiento no excede de 90ó cuando
se clora colesterol o los compuestos que contienen un enlace doble
o una unión éter dentro de las moléculas de cadena lineal.
Un objeto de la invención consiste en superar
todos estos inconvenientes de un tiempo de reacción largo, un
rendimiento inestable, baja pureza y la formación del producto
secundario obtenido por la halogenación de otro grupo que no es el
grupo hidroxilo deseado, siendo comunes dichos inconvenientes en
los métodos de halogenación de grupo hidroxilo mediante el uso de
un compuesto dimetil haloiminio o un compuesto difenil
haloiminio.
La invención se refiere a un método de
preparación de un compuesto halogenado de fórmula (3)
(3)A-X
en la que A es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido,
o un radical aromático monocíclico o policíclico que puede estar
sustituido, un radical esteroide, o un radical monocíclico o
policíclico heterocíclico que puede estar sustituido, y X es un
átomo de cloro o un átomo de
bromo,
que comprende la reacción en un disolvente
orgánico de al menos un agente de halogenación seleccionado entre
agentes de halogenación de fórmula (1)
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y son cada uno de ellos etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo o alilo; X es como se ha definido antes; e Y es
ión cloro, ión bromo, ión diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión
clorosulfonato, ión bromosulfonato, ión clorooxalato o ión
bromooxalato
y agentes de halogenación de fórmula (4)
en la que R^{3} y R^{4} son
metilo o fenilo; y X e Y son como se han definido
antes,
y al menos un compuesto seleccionado entre
alquil sulfonas inferiores, alquenil sulfonas inferiores, aril
sulfonas o sulfonas heterocíclicas al mismo tiempo, con un grupo
hidroxilo que contiene un compuesto de fórmula (2)
(2)A-OH
en la que A es como se ha definido
antes.
De acuerdo con la invención, se pueden producir
compuestos obtenidos por halogenación del grupo hidroxilo en un
alto rendimiento y con una alta pureza en un breve período de
tiempo.
Tras un exhaustivo estudio realizado por el
autor de la presente invención para resolver los problemas de la
técnica anterior, se ha observado que se pueden superar varios de
los inconvenientes reconocidos en el caso de utilizar un compuesto
dimetil haloiminio llevando a cabo la halogenación del grupo
hidroxilo empleando un compuesto de dialquilhaloiminio específico,
en concreto, el compuesto en el que la parte alquilo tiene de 2 a 4
átomos de carbono, permitien-
do así producir el halogenuro deseado en un alto rendimiento, con una alta pureza y en un breve período de tiempo.
do así producir el halogenuro deseado en un alto rendimiento, con una alta pureza y en un breve período de tiempo.
Más específicamente, cuando se utiliza el agente
de halogenación de la invención, se halogena selectivamente
solamente un grupo hidroxilo, independientemente de la estructura
del compuesto que contiene grupo hidroxilo y el tipo de
sustituyente distinto a grupo hidroxilo. Por ejemplo, en la
reacción con un compuesto 3-hidroxicefem, descrito
en JP-A-116095/1974, el grupo acilo
en la posición 7 y la parte lactama no se halogenan y solamente se
halogena selectivamente el grupo hidroxilo en la posición 3. Por lo
tanto, se puede producir el halogenuro deseado en un alto
rendimiento y con una alta pureza, y el tiempo de reacción es
corto.
El autor de la invención ha observado asimismo
que el uso combinado de un compuesto de dimetil haloiminio y un
compuesto de azufre orgánico específico puede superar también los
inconvenientes de un compuesto de dimetil haloiminio y se halogena
selectivamente solamente el grupo hidroxilo, permitiendo así la
producción del halogenuro deseado en un alto rendimiento y con una
alta pureza en un breve período de tiempo.
Se describen los grupos correspondientes
indicados en la presente memoria descriptiva.
Entre los ejemplos de grupos alquilo de
C_{1}-C_{4} se incluyen grupos alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada, como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Entre los ejemplos de grupo alquenilo de
C_{2}-C_{8} se incluyen grupos alquenilo de
cadena lineal o ramificada como vinilo, propenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, isopropenilo, isobutenilo, isopentenilo,
octenilo y isofenilo.
Entre los ejemplos de grupo hidrocarburo
aromático monocíclico o policíclico se incluyen grupo fenilo, grupo
naftaleno y grupo antraceno. Entre los ejemplos de grupo
hidrocarburo heterocíclico monocíclico o policíclico se incluyen
grupo furilo, grupo pirrolilo, grupo tienilo, grupo oxazolilo,
grupo imidazolilo, grupo tiazolilo, grupo piridilo, grupo piracilo,
grupo piridazilo, grupo morfolinilo, grupo quinolilo, grupo
isoquinolilo, grupo indol, grupo indolicilo, radical penicilina y
radical cefalosporina. Entre los ejemplos de radical esteroide se
incluyen radical androsterona, radical testosterona y radical
colesterol.
Entre los ejemplos de grupo alquilo de
C_{1}-C_{15} se incluyen grupos alquilo de
cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos como metilo, etilo,
propilo, butilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, hexilo, ciclohexilo y
pentadecanilo.
Entre los ejemplos de grupo oxicarbonilo
sustituido se incluyen bromo butoxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
Entre los ejemplos de grupo acilo se incluyen
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, benzoilo,
toluoílo y naftoílo.
Entre los ejemplos de grupo amino protegido se
incluyen grupos amido como fenoxiacetamido,
p-metilfenoxiacetamido,
p-metoxifenoxiacetamido,
p-clorofenoxiacetamido,
p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido,
p-metilfenilacetamido,
p-metoxifenilacetamido,
p-clorofenilacetamido,
p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido,
fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido, tienilacetamido,
fenilacetoxiacetamido, \alpha-oxofenilacetamido,
benzamido, p-metilbenzamido,
p-metoxibenzamido, p-clorobenzamido,
p-bromobenzamido, fenilglicilamido,
fenilglicilamido que tiene amino protegido,
p-hidroxifenilglicilamido,
p-hidroxifenilglicilamido que tiene amino protegido
y/o hidroxil o protegido, etc; grupos imido como ftalimido,
nitroftalimido, etc. además de los grupos descritos en Theodora W.
Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (en
adelante denominado simplemente "bibliografía"), capítulo 7
(pp. 218-287). Entre los ejemplos de grupos
protectores para el amino del grupo fenilglicilamido y el grupo
p-hidroxifenilglicilamido se incluyen los descritos
en la bibliografía, capítulo 7, (pp. 218-287).
Entre los ejemplos de grupos protectores para el grupo hidroxilo de
p-hidroxifenilglicilamido se incluyen los descritos
en la bibliografía, capítulo 2 (pp. 10-72).
Se incluyen además los grupos de fórmula (A)
en la que Ri y Rj son iguales o
diferentes y son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1}-C_{15}, un grupo hidrocarburo
aromático o un grupo hidrocarburo heterocíclico, o pueden unirse
para formar un grupo
cíclico.
Los ejemplos de grupo alquilo de
C_{1}-C_{15}, grupo hidrocarburo aromático y
grupo hidrocarburo heterocíclico son los mismos que se han señalado
antes. Entre los ejemplos del grupo cíclico antes mencionado se
incluyen un grupo cicloalquilo de C_{4}-C_{8}
(v.g., ciclobutilo, ciclohexilo, ciclooctilo, etc) incluyendo el
carbono unido a N, y grupos aromáticos (v.g., fenilo, tolilo,
naftilo, etc.).
Entre los ejemplos de grupo alcoxi inferior se
incluyen grupo alcoxi de C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi. Entre los ejemplos de grupo protector
de amino cíclico se incluyen grupo ftaloílo y grupo nitroftaloílo.
Entre los ejemplos de grupo protector para el ácido carboxílico se
incluyen grupo alilo, grupo bencilo, grupo
p-metoxibencilo, grupo
p-nitrobencilo, grupo difenilmetilo, grupo
triclormetilo, grupo tricloroetilo y grupo
terc-butilo, además de una serie de grupos como los
que se describen en el quinto capítulo de la bibliografía
mencionada (páginas 152-192).
En la invención, se pueden utilizar compuestos
de dialquil haloimino de fórmula (1) como agentes de halogenación
para un grupo hidroxilo. Entre los ejemplos de compuestos de
dialquil haloiminio se incluyen compuesto de dietil haloiminio,
compuesto de diisopropil haloiminio, compuesto de dibutil
haloiminio, compuesto de diallil haloiminio, compuesto de metil
etil haloiminio, compuesto de etilpropil haloiminio, compuesto de
etil butil haloiminio y compuesto de etil pentil haloiminio. Entre
ellos, se prefiere un compuesto de dialquil haloiminio en el que
R^{1} y R^{2} son el mismo grupo, prefiriéndose en particular
compuesto de dietil haloiminio. Los compuestos de dialquil
haloiminio se pueden utilizar en solitario o combinando al menos
dos de ellos.
Los compuestos de dialquil haloiminio o los
compuestos de dialil haloiminio de fórmula (1) (en adelante se
denominan ambos simplemente compuestos de dialquil haloiminio) se
pueden producir por ejemplo dejando reaccionar dialquil formamida o
dialil formamida de la fórmula que se indica a continuación, con un
agente de halogenación en un disolvente orgánico:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y son como se ha señalado
antes.
El disolvente orgánico utilizado aquí no está
limitado específicamente siempre que no cause un efecto negativo en
la reacción entre la dialquilformamida o dialilformamida y el
agente de halogenación. Por ejemplo, existen ésteres de alquilo
inferior de ácido carboxílico inferior, como formiato de metilo,
formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, acetato
de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo,
propionato de metilo y propionato de etilo; cetonas como acetona,
metil etil cetona, metil propil cetona, metil butil cetona, metil
isobutil cetona y dietil cetona; éteres como éter dietílico, éter
etil propiílico, éter etil butílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, metil celosolve, y dimetoxietano;
éteres cíclicos como tetrahidrofurano, dioxano y dioxolano;
nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo,
isobutironitrilo y valeronitrilo; hidrocarburos aromáticos como
benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, y anisol; hidrocarburos
halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano,
tricloroetano, dibromoetano, dicloruro de propileno y tetracloruro
de carbono; hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano, heptano
y octano; y cicloalcanos como ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano y ciclooctano. Se pueden utilizar en solitario o
combinando al menos dos de ellos. Si se desea, se pueden
deshidratar previamente estos disolventes orgánicos antes de su uso
con tamices moleculares, por ejemplo. Si bien la cantidad de
disolvente orgánico no está limitada específicamente, normalmente
está comprendida entre aproximadamente 1 y 100 litros,
preferiblemente entre aproximadamente 5 y 50 litros, por 1 kg de
dialquilformamida o dialilformamida.
Como agente de halogenación, se puede utilizar
cualquiera de los conocidos en la especialidad. Por ejemplo, se
incluyen fosgeno, dicloruro de oxalilo, cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxicloruro de
fósforo, dibromuro de carbonilo, bromuro de oxalilo, bromuro de
tionilo, bromuro de fósforo y oxibromuro de fósforo. Los agentes de
halogenación pueden utilizarse en solitario o combinando al menos
dos de ellos. Si bien la cantidad de agente de halogenación no está
limitada específicamente, normalmente está comprendida entre 0,5 y
10 equivalentes de dialquil formamida o dialil formamida. Si es
necesario, el agente de halogenación se puede añadir además hasta
que se gaste la dialquil formamida o dialil formamida.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente a
temperaturas comprendidas entre aproximadamente -78ºC y 60ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 0 y 30ºC, y la reacción se
completa normalmente en aproximadamente 0,5 a 20 horas,
preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 8 horas. Una vez
completada la reacción, se purifica la mezcla de reacción a través
de los medios habituales, como concentración, aislando así el
agente de halogenación de la invención (compuesto de dialquil
haliminio). Alternativamente, se puede utilizar directamente la
mezcla de reacción que contiene el agente de halogenación sin
purificación, para la reacción de halogenación del grupo
hidroxilo.
A continuación, se describe un método de
halogenación del grupo hidroxilo según la invención. En la
invención, se producen halogenuros de formula (3) (en adelante
denominado "halogenuro (3)") haciendo reaccionar al menos uno
de los agentes de halogenación de fórmula (1) ó (4) (en adelante
denominado "agente de halogenación (1) ó (4)") y al menos un
compuesto seleccionado entre alquil sulfonas inferiores, alquenil
sulfonas inferiores, aril sulfonas y sulfonas heterocíclicas con un
compuesto que contiene grupo hidroxilo con la siguiente formula (2)
(en adelante denominado "compuesto que contiene hidroxilo
(2)") en un disolvente orgánico.
El grupo hidroxilo que contiene compuesto no
está limitado específicamente y se puede utilizar cualquiera de
los compuestos orgánicos que tiene un grupo hidroxilo en la
molécula. Por ejemplo, existen los siguientes compuestos (5) a
(12). Entre los ejemplos de sustituyente se incluyen un grupo arilo
un grupo alcoxicarbonilo inferior. Entre los ejemplos de grupo
alcoxi inferior del grupo alcoxicarbonilo inferior se incluyen un
grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Compuesto (5): Alcohol alquílico de cadena
lineal o ramificada en el que la parte alquilo tiene de 1 a 15
átomos de carbono y puede estar sustituida.
Compuesto (6): Alcohol de alquenilo de cadena
lineal o ramificada en el que la parte alquenilo tiene de 2 a 8
átomos de carbono y puede estar sustituido.
Compuesto (7):
3-13-colesterol.
Compuesto (8): compuestos de fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} a R^{8} son
iguales o diferentes y son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior de C_{1}-C_{4}, un
grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo
oxicarbonilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (9): Compuestos representados por las
fórmulas 9(a) a 9(c):
en la que R^{9} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{5} de cadena lineal o
ramificada, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{8} de
cadena lineal o ramificada, un grupo ciclohexilo, o un grupo
fenilo, y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo oxicarbonilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (10): Compuestos representados por la
fórmula (10)
en el que R^{10} es un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, o un grupo amino protegido, R^{11} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alternativamente, R^{10} y
R^{11} pueden estar unidos entre sí para formar un grupo
protector de amino cíclico, y R^{12} es un átomo de hidrógeno o
un grupo protector de ácido
carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (11): compuestos representados por la
fórmula (11):
en la que R^{13} a R^{16} son
iguales o diferentes y son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo
nitro, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo
oxicarbonilo sustituido, y n es 1 ó
2.
\newpage
Compuesto (12): Compuesto representado por la
fórmula (XII):
Entre estos compuestos, los compuestos (5) a
(10) son preferibles. Los compuestos (7) a (10) son más
preferibles. Los compuestos (9) y (10) son los más preferibles de
todos, y el compuesto (10) es el más preferible.
Como disolvente orgánico, se pueden utilizar los
utilizados para producir el agente de halogenación (1) de la
invención (los que se han mencionado). También es posible utilizar
amidas que contienen dimetilacetoamida, dimetilimidazolidinona y
amida cíclica como
N-metil-2-pirrolidona.
Se pueden utilizar en solitario o combinando al menos dos de
ellos. La cantidad de disolvente orgánico no está limitada
específicamente y se puede seleccionar de manera apropiada dentro
de un amplio intervalo. No obstante, normalmente, está comprendida
entre aproximadamente 1 y 200 litros, preferiblemente entre
aproximadamente 5 y 20 litros, por 1 kg del compuestos que contiene
grupo hidroxilo (2).
La cantidad de agente de halogenación (1) no
está limitada específicamente y se puede seleccionar adecuadamente
dentro de un amplio intervalo. No obstante, normalmente está
comprendida entre 0,1 y 10 equivalentes, preferiblemente entre 0,5
y 2,0 equivalentes, para el compuesto que contiene grupo hidroxilo
(2). El compuesto de halogenación (1) puede añadirse, si se
requiere, hasta que se agote el compuesto que contiene grupo
hidroxilo (2) en el sistema de reacción.
La reacción mencionada se lleva a cabo con o sin
agitación, normalmente a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente -78ºC y 60ºC, preferiblemente entre aproximadamente
0 y 30ºC, y la reacción se completa en aproximadamente 0,5 a 20
horas, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 8 horas. Si es
necesario, se puede llevar a cabo la reacción también en un
contenedor cerrado o en presencia de un gas inerte, v.g., gas
nitrógeno. El halogenuro resultante (3) se aísla fácilmente a
través de una operación de purificación habitual, como
concentración, destilación, cromatografía o cristalización.
Para el agente de halogenación (4), el tipo y la
cantidad de disolvente orgánico utilizado, la cantidad de agente de
halogenación, y las condiciones de reacción, como son la
temperatura y el tiempo de reacción, pueden ser las mismas que en
el caso del agente de halogenación (1).
Entre los ejemplos de alquil sulfona inferior,
alquenil sulfona inferior, aril sulfona y sulfona heterocíclica (a
no ser que se señale de otra forma, en adelante se denominan
"sulfonas") se incluyen dimetil sulfona, dietil sulfona,
dipropil sulfona, diisopropil sulfona, dibutil sulfona, diisobutil
sulfona, metiletil sulfona, metil propil sulfona, metil butil
sulfona, etilpropil sulfona, etilbutil sulfona, divinil sulfona,
dipropienil sulfona, vinilpropenil sulfona, difenil sulfona,
ditoluíl sulfona y dipiridil sulfona. Las sulfonas se pueden
utilizar en solitario o se puede combinar al menos dos de ellas. La
cantidad de sulfonas no está limitada específicamente y se puede
seleccionar adecuadamente dentro de un amplio intervalo. No
obstante, normalmente, está comprendido entre aproximadamente 0,1 y
20% en moles, preferiblemente, entre 3 y 10% en moles, con respecto
al compuesto que contiene grupo hidroxilo (2).
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
halogenuros en los que que, con el uso de dialquilformamida o
dialilformamida como disolvente orgánico, se hace reaccionar un
agente de halogenación conocido para generar el agente de
halogenación (1) y/o agente de halogenación (4) de la invención
dentro del sistema de reacción, y se añade después el compuesto que
contiene grupo hidroxilo (2) al sistema de reacción. En este caso,
las condiciones de reacción, como son la cantidad de
dialquilformamida y dialilformamida, la cantidad de agente de
halogenación (1) y/o agente de halogenación (4), el tipo y la
cantidad de sulfonas y la temperatura y tiempo de reacción, pueden
ser los mismos que se han señalado antes. Si es necesario, se puede
llevar a cabo la reacción en un contenedor sellado o en presencia
de un gas inerte, v.g., gas nitrógeno. El halogenuro resultante (3)
se aísla fácilmente a través de una operación de purificación
habitual, como concentración, destilación, cromatografía y
cristalización.
Los siguientes ejemplos de preparación (la
preparación del agente de halogenación (1) o el agente de
halogenación (4)), ejemplos y ejemplos comparativos, tienen como
fin ilustrar y definir mejor la presente invención.
Ejemplo de preparación
1
Se reemplazó la atmósfera de un matraz de cuatro
bocas de 300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de
calcio y un agitador por gas argón; se colocaron 50 ml de cloruro
de metileno y 4,3 g de N,N-dietilformamida en el
matraz y después se agitó con enfriado con hielo. A continuación,
se añadieron 5,23 ml de dicloruro de oxalilo con una jeringuilla y
se siguió agitando con enfriado con hielo durante 1 hora. Se
sometió la mezcla de reacción a concentración al vacío y después
cristalización con 50 ml de éter etílico, para preparar 6,4 g de
cloruro de N,N-dietilcloroiminio (1a).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J =
7,4 Hz, 6H), 4,23 (anchos, 4H), 10,94 (s, 1H)
Ejemplo de preparación
2
Se realizó el procedimiento de la misma manera
que en 1 ejemplo de preparación 1, a excepción de que se utilizaron
6,0 g de
N,N-di-n-propilformamida
en lugar de 4,3 g de N,N-dietilformamida para
preparar 8,8 g de cloruro de
N,N-di-n-propilcloroiminio
(1b)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J =
7,4 Hz, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
4,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo de preparación
3
Se realizó el procedimiento de la misma manera
que la del ejemplo de preparación 1, a excepción de que se
utilizaron 6,1 g de N,N-diisopropilformamida en
lugar de 4,3 g de N,N-dietilformamida, para
preparar 8,7 g de cloruro de
N,N-diiospropilcloroiminio (1c).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (m, 12H),
3,81 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 10, 93 (s, 1H).
Ejemplo de preparación
4
Se realizó el procedimiento de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 1, a excepción de que se
utilizaron 7,6 g de
N,N-di-n-butilformamida
en lugar de 4,3 g de N,N-dietilformamida para
obtener 11,3 g de cloruro de
N,N-di-n-butilcloroiminio
(1d).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (t, J =
7,4 Hz, 6H), 3,89 (m, 8H), 4,14 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 10,75 (s,
1H).
Ejemplo de preparación
5
Se llevó a cabo este procedimiento de la misma
manera que en el ejemplo de preparación 1, excepto que se
utilizaron 5,7 g de N,N-dialilformamida en lugar de
4,3 g de N,N-dietilformamida para preparar 8,5 g de
cloruro de N,N-di-alilcloroiminio
(1e).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,56 (d, J =
7,5 Hz, 4H), 5,35 (m, 4H), 6,10 (m, 2H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo preparación
6
Se introdujeron en un matraz de tipo de planta
ovalada de 50 ml 35 ml de dietilformamida deshidratada y se
añadieron después 4,2 g de oxicloruro de fósforo a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla a 30ºC durante 1 hora para preparar
una solución de compuestos cloruro de dietil cloroiminio en
dietilformamida.
Ejemplo de preparación
7
Se llevó a cabo el procedimiento de la misma
manera que el ejemplo de preparación 6, a excepción de que se
utilizó dimetilformamida deshidratada en lugar de dietilformamida
deshidratada para preparar una solución de compuesto de cloruro de
dimetil cloroiminio en dimetil formamida.
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,5 g de
(6R,7R)-7-fenilacetamida-3-hidroxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxilato
de difenilmetilo (2a) (pureza: 90%, 22,5 milimoles) y se añadieron
después 70 ml de dimetilformamida deshidratada y se disolvió con
agitación a temperatura ambiente. Se añadió a esta solución la
solución en dietilformamida de compuesto cloruro de dimetil
cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se añadieron 118 mg
(5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con hielo. Después de
agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6
horas, se vertió en 1 litro de agua. Se filtró el cristal separado
y después se lavó con una pequeña cantidad de agua, seguido de
secado al vacío para preparar 11,5 g del compuesto deseado (3a)
(pureza: 95%, rendimiento 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm 3,52 (ABq,
2H, J = 12 Hz), 3,96 (Abq, 2H, J = 15 Hz), 5,21 (d, 1H, 5,5 Hz),
5,78 (dd, 1H, 7,5 Hz, 5,5 Hz), 6,97 (s, 1H),
7,18-7,49 (m, 15H), 9,20 (d, 1H, 7,5 Hz).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador, 11,4 g de
(6R,7R)-7-fenilacetamida-3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxilato
de metoxibencilo (2b) (pureza: 92%), 21,1 milimoles) y se añadieron
después 70 ml de dimetilformamida deshidratada y se disolvieron con
agitación a temperatura ambiente. Se añadió a esta solución, la
solución de dimetilformamida de compuesto de cloruro de
dimetilcloromiminio en el ejemplo de preparación 7 y se añadieron
118 g (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con hielo. Se
trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el ejemplo 1,
para preparar 10,8 g del compuesto deseado (3b). (pureza 96%,
rendimiento 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm 3,42 (d,
1H, J = 17,8 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 16,4
Hz), 3,64 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,96 (d, 1H, 5,1 Hz),
5,21 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H, 9,2 Hz, 5,1 Hz), 6,39 (d, 1H, 9,2 Hz),
6,82-7,40 (m, 9H).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,7 g de
(6R,7R)-7-ftalimida-3-hidroxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxilato
de difenilmetilo (2c) (pureza: 95%, 23,8 milimoles) y se añadieron
después 70 ml de dimetilformamida deshidratada y se disolvió con
agitación a temperatura ambiente. Se añadió a esta solución la
solución en dimetilformamida de compuesto cloruro de dimetil
cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se añadieron 118 mg
(5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con hielo. Se trató
la mezcla de reacción de la misma manera que en el ejemplo 1, para
preparar 13,1 g del compuesto deseado (3c) (pureza: 90%,
rendimiento 93%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
4,19-4,90 (m, 2H), 4,625 (ABq, 2H, J = 5,5 Hz),
5,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,970 (s, 1H), 7,21-7,62
(m, 10H), 7,76-7,94 (m, 4H).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,5 g del compuesto (2a) (pureza: 90%, 22,5
milimoles) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dietilformamida de compuesto
cloruro de dietil cloroiminio en el ejemplo de preparación 6 y se
añadieron 118 mg (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con
hielo. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el
ejemplo 1, para preparar 12,2 g del compuesto deseado (3a) (pureza:
92%, rendimiento 96%). Fue idéntico al ejemplo 1 en el espectro de
^{1}H RMN (DMSO).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,5 g del compuesto (2a) (pureza: 90%, 22,5
milimoles) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto
cloruro de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se
añadieron 154 mg (5% en moles) de dietil sulfona con enfriado con
hielo. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el
ejemplo 1, para preparar 11,6 g del compuesto deseado (3a) (pureza:
95%, rendimiento 95%). Fue idéntico al ejemplo 1 en el espectro de
^{1}H RMN (DMSO).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,5 g del compuesto (2a) (pureza: 90%, 22,5
milimoles) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto
cloruro de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se
añadieron 274 mg (5% en moles) de difenil sulfona con enfriado con
hielo. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el
ejemplo 1, para preparar 11,8 g del compuesto deseado (3a) (pureza:
90%, rendimiento 91%). Fue idéntico al ejemplo 1 en el espectro de
^{1}H RMN (DMSO).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 7,2 g (23 milimoles) de
N-[(benciloxi)carbonil]-2-ciclohexil-2,3-dihidro-4-piridona
(2d) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida deshidratada
y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se añadió a
esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto cloruro
de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se
añadieron 118 mg (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con
hielo. Se siguió agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 6
horas, se vertió en 1 litro de agua con hielo y después se extrajo
con 50 ml de acetato de etilo. Tras el secado con sulfato de
magnesio anhidro, se sometió a concentración a presión reducida y
después se purificó por cromatografía de columna sobre gel de
sílice, para preparar 7,6 g del compuesto deseado (3d) (pureza:
96%, rendimiento 96%) como un aceite transparente incoloro. Fue
idéntico a la muestra patrón en el espectro de 1H RMN
(CDCl_{3}).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 5,5 g (23 milimoles) de
4-terc-butil-2,6-dinitrofenol
(2e) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida deshidratada
y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se añadió a
esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto cloruro
de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se
añadieron 118 mg (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con
hielo. A continuación, se agitó más la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 6 horas, se vertió en 1 litro de agua
con hielo. Se filtró el cristal separado y después se lavó con una
pequeña cantidad de metanol enfriado, seguido de secado al vacío
para preparar 6,0 g del compuesto deseado (3e) (pureza: 92%,
rendimiento 92%). Su punto de fusión (113 a 115ºC) fue similar al
de la muestra patrón (115ºC).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 8,9 (23 milimoles) de
3-\beta-colestanol (2f) y se
añadieron después 70 ml de dimetilformamida deshidratada y se
disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se añadió a esta
solución la solución en dimetilformamida de compuesto cloruro de
dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se añadieron
118 mg (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con hielo. Se
trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el ejemplo 1,
para preparar 9,6 g del compuesto deseado (3f) (pureza: 93%,
rendimiento 95%). Su punto de fusión (105 a 106ºC) fue similar a 1
de la muestra patrón (104ºC).
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 3,4 g (23 milimoles) de
4,4-etilendioxipentano-1-ol
(2 g) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto
cloruro de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 y se
añadieron 118 mg (5% en moles) de dimetil sulfona con enfriado con
hielo. Se trató la mezcla de reacción de la misma manera que en el
ejemplo 7, para preparar 3,8 g del compuesto deseado (3g) (pureza:
94%, rendimiento 95%) como un aceite transparente incoloro. Fue
idéntico a la muestra patrón en el espectro de ^{1}H RMN
(CDCl_{3}).
Ejemplo comparativo
1
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 12,5 g del compuesto (2a) (pureza: 90%, 22,5
milimoles) y se añadieron después 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto
cloruro de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 con
enfriado con hielo.
Después de agitar más la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en 1 litro de agua
con hielo. Se filtró el cristal separado y después se lavó con una
pequeña cantidad de agua, seguido de secado al vacío para preparar
12,1 g del compuesto deseado (3a) (pureza 80%, rendimiento 83%).
Fue idéntico al ejemplo 1 en el espectro de ^{1}H RMN (DMSO).
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Se introdujeron en un matraz de cuatro bocas de
300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y
un agitador 11,4 g del compuesto (2b) (pureza: 92%, 23,1
milimoles) y se añadieron después 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvió con agitación a temperatura ambiente. Se
añadió a esta solución la solución en dimetilformamida de compuesto
cloruro de dimetil cloroiminio en el ejemplo de preparación 7 con
enfriado con hielo.
Se trató la mezcla de reacción de la misma
manera que en le ejemplo comparativo 2 para preparar 10,7 g del
compuesto deseado (3b) (pureza: 81%, rendimiento 80%). Fue idéntico
al ejemplo 3 en el espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}).
Claims (6)
1. Un método para preparar un compuesto
halogenado de fórmula (3):
(3)A-X
en la que A es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido,
o un radical aromático monocíclico o policíclico que puede estar
sustituido, un radical esteroide, o un radical monocíclico o
policíclico heterocíclico que puede estar sustituido, y X es un
átomo de cloro o un átomo de
bromo,
que comprende la reacción en un disolvente
orgánico de al menos un agente de halogenación seleccionado entre
agentes de halogenación de fórmula (1)
donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y son cada uno de ellos etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo o alilo; X es como se ha definido antes; e Y es
ión cloro, ión bromo, ión diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión
clorosulfonato, ión bromosulfonato, ión clorooxalato o ión
bromooxalato
y agentes de halogenación de fórmula (4)
en la que R^{3} y R^{4} son
metilo o fenilo; y X e Y son como se han definido
antes,
y al menos un compuesto seleccionado entre
alquil sulfonas, alquenil sulfonas inferiores, aril sulfonas o
sulfonas heterocíclicas al mismo tiempo, con un grupo hidroxilo que
contiene un compuesto de fórmula (2)
(2)A-OH
en la que A es como se ha definido
antes.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
el compuesto que contiene grupo hidroxilo (2) se selecciona al
menos entre uno de los compuestos (5) a (12):
Compuesto (5): Alcohol alquílico de cadena
lineal o ramificada en el que la parte alquilo tiene de 1 a 15
átomos de carbono y puede estar sustituida.
Compuesto (6): Alcohol de alquenilo de cadena
lineal o ramificada en el que la parte alquenilo tiene de 2 a 8
átomos de carbono y puede estar sustituido.
Compuesto (7):
3-\beta-colesterol.
\newpage
Compuesto (8): compuestos de fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} a R^{8} son
iguales o diferentes y son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior de C_{1}-C_{4}, un
grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo
oxicarbonilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (9): Compuestos representados por las
fórmulas 9(a) a 9 (c):
en la que R^{9} es un grupo
alquilo de C^{1}-C^{5} de cadena lineal o
ramificada, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{8} de
cadena lineal o ramificada, un grupo ciclohexilo, o un grupo
fenilo, y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo oxicarbonilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (10): Compuestos representados por la
fórmula (10):
en el que R^{10} es un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, o un grupo amino protegido, R^{11} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alternativamente, R^{10} y
R^{11} pueden estar unidos entre sí para formar un grupo
protector de amino cíclico, y R^{12} es un átomo de hidrógeno o
un grupo protector de ácido
carboxílico,
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (11): compuestos representados por la
fórmula (11):
en la que R^{13} a R^{16} son
iguales o diferentes y son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo
nitro, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo
oxicarbonilo sustituido, y n es 1 ó
2.
\newpage
Compuesto (12): Compuesto representado por la
fórmula (XII):
3. El método de la reivindicación 2, en el que
el compuesto que contiene grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (5) a (10).
4. El método de la reivindicación 3, en el que
el compuesto que contiene grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (7) a (10).
5. El método de la reivindicación 4, en el que
el compuesto que contiene grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (9) y (10).
6. El método de la reivindicación 5, en el que
el compuesto que contiene grupo hidroxilo (2) es un compuesto
(10).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-52734 | 1998-02-17 | ||
| JP05273498A JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 1998-02-17 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303874T3 true ES2303874T3 (es) | 2008-09-01 |
Family
ID=12923170
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03003782T Expired - Lifetime ES2303874T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. |
| ES98959149T Expired - Lifetime ES2224452T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98959149T Expired - Lifetime ES2224452T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6194567B1 (es) |
| EP (2) | EP0976700B1 (es) |
| JP (1) | JP3202960B2 (es) |
| KR (1) | KR100317425B1 (es) |
| CN (1) | CN1226245C (es) |
| AT (2) | ATE272050T1 (es) |
| AU (1) | AU1505399A (es) |
| DE (2) | DE69825262T2 (es) |
| ES (2) | ES2303874T3 (es) |
| HK (1) | HK1027089A1 (es) |
| WO (1) | WO1999041214A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6977492B2 (en) * | 2002-07-10 | 2005-12-20 | Marvell World Trade Ltd. | Output regulator |
| CN109180767A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备糠酸莫米松的方法 |
| CN114716296B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-12-12 | 润药仁智(北京)科技有限公司 | 一种烷基卤化物的高效卤化合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962227A (en) | 1973-02-23 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 3-halo cephalosporins |
| US4447432A (en) * | 1981-11-17 | 1984-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Azino rifamycins |
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
| US4652644A (en) * | 1985-04-29 | 1987-03-24 | Bristol-Myers Company | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
-
1998
- 1998-02-17 JP JP05273498A patent/JP3202960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 DE DE69825262T patent/DE69825262T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 AT AT98959149T patent/ATE272050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 ES ES03003782T patent/ES2303874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 CN CNB988042150A patent/CN1226245C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 WO PCT/JP1998/005579 patent/WO1999041214A1/ja active IP Right Grant
- 1998-12-10 KR KR1019997009323A patent/KR100317425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 EP EP98959149A patent/EP0976700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AU AU15053/99A patent/AU1505399A/en not_active Abandoned
- 1998-12-10 AT AT03003782T patent/ATE390394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 ES ES98959149T patent/ES2224452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 EP EP03003782A patent/EP1319642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 DE DE69839315T patent/DE69839315T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 US US09/402,863 patent/US6194567B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-26 US US09/670,017 patent/US6403789B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 HK HK00106136A patent/HK1027089A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69825262T2 (de) | 2005-07-21 |
| US6403789B1 (en) | 2002-06-11 |
| EP0976700B1 (en) | 2004-07-28 |
| JP3202960B2 (ja) | 2001-08-27 |
| EP1319642A3 (en) | 2003-12-03 |
| KR100317425B1 (ko) | 2001-12-22 |
| EP1319642A2 (en) | 2003-06-18 |
| ATE272050T1 (de) | 2004-08-15 |
| EP0976700A4 (en) | 2001-04-11 |
| CN1226245C (zh) | 2005-11-09 |
| JPH11228452A (ja) | 1999-08-24 |
| CN1252783A (zh) | 2000-05-10 |
| ES2224452T3 (es) | 2005-03-01 |
| DE69839315D1 (de) | 2008-05-08 |
| DE69839315T2 (de) | 2009-04-16 |
| EP1319642B1 (en) | 2008-03-26 |
| DE69825262D1 (de) | 2004-09-02 |
| ATE390394T1 (de) | 2008-04-15 |
| KR20010006241A (ko) | 2001-01-26 |
| WO1999041214A1 (fr) | 1999-08-19 |
| US6194567B1 (en) | 2001-02-27 |
| EP0976700A1 (en) | 2000-02-02 |
| AU1505399A (en) | 1999-08-30 |
| HK1027089A1 (en) | 2001-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2252762T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de 2-clorotiazol. | |
| ES2303874T3 (es) | Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. | |
| ES2335656T3 (es) | Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno. | |
| ES2274802T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem. | |
| CS241546B2 (en) | Method of 3-cefem-4-carboxyl acid's 1-s-oxide's antibiotically actives derivatives production | |
| ES2213615T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilico. | |
| EP0444708B1 (en) | Process for preparation of beta-lactam derivatives | |
| ES2402304T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-ciano-fenil)-5-isotiazolcarboxamida | |
| ES2228171T3 (es) | Procedimiento de preparacion de esteres beta-hidroxi. | |
| JP3775818B2 (ja) | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| PT85850B (en) | Process for preparing 7-((meta-substituted) phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
| JP3541252B2 (ja) | 臭素化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| ES2362616T3 (es) | Derivado de imidazotiazol y proceso para producir el mismo. | |
| US6150519A (en) | Process for preparing β-lactam derivatives | |
| JP3791941B2 (ja) | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 | |
| ES2283781T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol. | |
| PT93352A (pt) | Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos | |
| JP3775820B2 (ja) | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| ES2384792T3 (es) | Procedimiento para la producción de gamma-cetoacetales | |
| ES2346150T3 (es) | Compuesto de carbapenem. | |
| ES2302658B1 (es) | Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. | |
| JPH08245634A (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| JPH09132577A (ja) | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 | |
| JPH09249643A (ja) | β−ラクタム化合物の製造法 |