ES2274802T3 - Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3), que comprende la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2), en un solvente orgánico en presencia de un carbonato de metal alcalino o de un carbonato de metal alcalinotérreo (Ver fórmula) [R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino protegido o Ar-CH=N- (Ar s es un grupoarilo sustituido o no sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo acilo C1-C4, un grupo hidroxi protegido o un alquilo C1-C4 que puede tener como sustituyente un grupo hidroxilo protegido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico] R4SO2X (2) (R4 es alquilo C1-C4 que puede tener un sustituyente o arilo que puede tener un sustituyente; X es un átomo de halógeno) (Ver fórmula) (R1 a R4 son los mismos que anteriormente).
Description
Procedimiento para preparar compuestos de
3-sulfoniloxi-3-cefem.
La presente invención se refiere a un método
para producir un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3).
Un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
es un producto intermedio importante para sintetizar agentes
antibacterianos útiles que tienen un amplio espectro
antibacteriano, tales como el agente antimicrobiano ceftibuteno
administrado oralmente que es muy utilizado (Handbook of Latest
Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 85, 1994).
Un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3) es producido generalmente mediante la
reacción de un derivado
3-hidroxi-3-cefem
con haluro de sulfonilo o con anhídrido del ácido sulfónico en
presencia de una base orgánica.
En el caso de que se utilice un haluro de
sulfonilo mostrado por la fórmula (2) (R^{4} es metilo o
trifluorometilo), se produce a menudo, sin embargo, como producto
secundario, una gran cantidad de un compuesto
\Delta2-cefem que es un isómero en lo que
respecta a su doble enlace, según está descrito en J. Org. Chem.,
54, 4962 (1989) (Ver el Ejemplo de Referencia 1).
Con el fin de suprimir la producción secundaria
del compuesto \Delta2-cefem, la reacción debe ser
llevada a cabo a una temperatura muy baja o utilizando una base
orgánica especial tal como una base de Huenig. Incluso en el que
caso de que R^{4} sea p-tolilo, según está
descrito en Chemistry and Biology of \beta-Lactam
Antibiotics, 164 (1982), donde la reacción se lleva a cabo
utilizando piridina como base orgánica que es una base aromática
relativamente suave, el producto es una mezcla que contiene los
compuestos \Delta3-cefem y
\Delta2-cefem.
En Pure & Appl. Chem., 59, 1041
(1987), se describe la metanosulfonilación utilizando
dimetilformamida como solvente de la reacción y utilizando una base
orgánica de manera similar a la anterior. Mediante el método
descrito en la literatura se produce, sin embargo, un compuesto
\Delta2-cefem como producto secundario en un 10%
aproximadamente a una temperatura de 0 a 5ºC; en un 4%
aproximadamente a una temperatura incluso próxima a -30ºC (ver los
Ejemplos de Referencia 2 y 3).
La formación del compuesto
\Delta2-cefem como producto secundario da lugar a
la disminución de la pureza y del rendimiento del compuesto
\Delta3-cefem que es el núcleo madre activo de una
cefalosporina, y a lo cual acompaña una gran dificultad en la etapa
de purificación. Mediante una reacción que utilice una base
orgánica, toda la base es disuelta en el solvente de reacción ab
initio, y la isomerización con respecto al doble enlace tiene
lugar mediante la eliminación del átomo de hidrógeno en posición C2
por la base, de tal manera que puede formarse fácilmente un
compuesto \Delta2-cefem como producto secundario.
Esto es un gran problema para la industrialización de esta
reacción.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método que permita la producción más sencilla, más
práctica, con una gran pureza y un elevado rendimiento de un
compuesto
3-sulfoniloxi-\Delta3-cefem,
evitando el problema de la producción secundaria de un compuesto
\Delta2-cefem.
La presente invención proporciona un método para
producir un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3) que comprende la reacción de un
compuesto
3-hidroxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por
la fórmula (2) en un solvente orgánico, en presencia de carbonato de
un metal alcalino o de carbonato de un metal alcalinotérreo
[R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo amino protegido o Ar-CH=N- (Ar es
un grupo arilo sustituido o no sustituido); R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo acilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi protegido o un
alquilo C_{1}-C_{4} que puede tener como
sustituyente un grupo hidroxilo protegido; R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico]
(2)R^{4}
SO_{2}X
(R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} que puede tener un sustituyente o
arilo que puede tener un sustituyente; X es un átomo de
halógeno)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R^{1} a R^{4} son los mismos que
anteriormente).
Los inventores descubrieron un sistema de
reacción que permite una reacción suave que permite la
industrialización utilizando una base inorgánica tal como carbonato
de metal alcalino o carbonato de metal alcalinotérreo, sin utilizar
una base orgánica que puede causar isomerización con respecto al
doble enlace, para producir un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem,
y la presente invención se consiguió por los hallazgos
anteriores.
De acuerdo con la presente invención, puede
producirse un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3) con una elevada pureza y con un elevado
rendimiento, sustancialmente sin la formación de un compuesto
\Delta2-cefem.
Ejemplos de los grupos descritos en la presente
especificación son según sigue, a no ser que se mencionen en
particular.
Átomo de halógeno significa flúor, cloro, bromo
y yodo.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
indica, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
Un grupo arilo indica, por ejemplo, fenilo y naftilo.
Ejemplos del amino protegido representado por
R^{1} son grupos amido tales como fenoxiacetamido,
p-metilfenoxiacetamido,
p-metoxifenoxiacetamido,
p-clorofenoxiacetamido,
p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido,
p-metilfenilacetamido,
p-metoxifenilacetamido,
p-clorofenilacetamido,
p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido,
fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido,
fenilacetoxiacetamido, \alpha-oxofenilacetamido,
tienilacetamido, benzamido, p-metilbenzamido,
p-ter-butilbenzamido,
p-metoxibenzamido, p-clorobenzamido,
p-bromobenzamido, fenilglicilamido, fenilglicilamido
que tiene un amino protegido,
p-hidroxifenilglicilamido,
p-hidroxifenilglicilamido que tiene un amino
protegido y/o un hidroxilo protegido, etc.; grupos imido tales como
ftalimido, nitroftalimido, etc., además de los grupos descritos en
Theodora W. Greene, 1981 "Protective Groups in Organic
Synthesis" (referido en la presente posteriormente simplemente
como "literatura"), Capítulo 7 (pp. 218-287).
Ejemplos de grupos protectores para el amino del grupo
fenilglicilamido y del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la
literatura, Capítulo 7 (pp. 218-287). Ejemplos de
grupos protectores para el hidroxilo del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la
literatura, Capítulo 2 (pp. 10-72).
Ejemplos del alcoxilo
C_{1}-C_{4} representado por R^{2} son grupos
alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono tales como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y ter-butoxi.
Ejemplos del acilo
C_{1}-C_{4} representado por R^{2} son grupos
acilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo e
isobutirilo.
Ejemplos de grupos protectores para el hidroxilo
protegido en el alquilo C_{1}-C_{4}
representados por R^{2} y sustituidos con hidroxilo o hidroxilo
protegido, y para el hidroxilo protegido representado por R^{2},
son los descritos en la literatura, Capítulo 2 (pp.
10-72). El alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido representado por R^{2} puede tener como
sustituyente(s) uno o al menos dos grupos iguales o
diferentes seleccionados de entre los grupos hidroxilo e hidroxilo
protegido. Tal(es) sustituyente(s) puede(n)
estar situado(s) en al menos un átomo de carbono del
alquilo.
Ejemplos del grupo protector del ácido
carboxílico representado por R^{3} son alilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
difenilmetilo, triclorometilo, tricloroetilo,
ter-butilo y los descritos en la literatura,
Capítulo 5 (pp. 152-192).
Ejemplos del sustituyente que puede estar
sustituido en el arilo representado por Ar y en el grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o en el grupo arilo representados
por R^{4} incluyen un átomo de halógeno, nitro, ciano, grupo
arilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4},
mono-alquil C_{1}-C_{4} amino,
di-alquil C_{1}-C_{4} amino,
mercapto, un grupo alquiltio o un grupo ariltio mostrado por
R^{5}S- (R^{5} es un alquilo inferior o un arilo), formiloxi,
un grupo aciloxi mostrado por R^{5}COO- (R^{5} es según se
definió anteriormente), formilo, un grupo acilo mostrado por
R^{5}CO- (R^{5} es según se definió anteriormente), un grupo
alcoxi o un grupo ariloxi mostrado por R^{5}O- (R^{5} es según
se definió anteriormente), carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un
grupo ariloxicarbonilo mostrado por R^{5}OCO- (R^{5} es según se
definió anteriormente), etcétera. El grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o el grupo arilo de R^{4} puede
estar sustituido con sustituyentes del mismo o diferente tipo
seleccionados de entre los sustituyentes anteriores, y al menos un
sustituyente puede estar sustituido en el mismo carbono o en un
carbono diferente.
Puede producirse un compuesto
3-hidroxi-3-cefem
utilizado como material de partida en la presente invención
mostrado por la fórmula (1) mediante, por ejemplo, el método que
está descrito en Chem. Lett., 1867 (1990).
De acuerdo con la presente invención, puede
producirse un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3) mediante la reacción de un compuesto
3-hidroxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por
la fórmula (2), en presencia de carbonato de un metal alcalino o de
carbonato de un metal alcalinotérreo.
El carbonato de metal alcalino o el carbonato de
metal alcalinotérreo incluye carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, carbonato de estroncio, etcétera.
Aunque estos carbonatos pueden ser utilizados en cualquier forma,
incluyendo polvo y aglomerado, es más preferible utilizar polvo.
Aunque puede utilizarse un amplio rango de tamaño de partícula para
el polvo del carbonato de un metal alcalino o del carbonato de un
metal alcalinotérreo, es preferible utilizar polvo con un tamaño de
retícula de 10 a 500 aproximadamente. La relación molar del
carbonato de metal alcalino o del carbonato de metal alcalinotérreo
respecto al compuesto mostrado por la fórmula (1) es normalmente de
0,1 a 50 aproximadamente, preferiblemente de 0,5 a 10
aproximadamente.
El haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula
(2) incluye cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
trifluorometanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo, etcétera. La relación molar del
haluro de sulfonilo respecto al compuesto mostrado por la fórmula
(1) es normalmente de 0,1 a 50 aproximadamente, preferiblemente de 1
a 10 aproximadamente.
Es preferible llevar a cabo la reacción de
acuerdo con la presente invención en un solvente amida o en un
solvente éter cíclico, o en una mezcla de éstos, o en una mezcla de
estos solventes y otro(s) solvente(s)
orgánico(s). El solvente amida o el solvente éter cíclico que
puede ser utilizado incluye amidas tales como dimetilformamida
(DMF), dietilformamida y dimetilacetamida (DMA), amidas cíclicas
tales como N-metilpirrolidinona (NMP), éteres
cíclicos tales como dioxano y dioxolano.
Como solventes orgánicos utilizables
conjuntamente están, por ejemplo, ésteres de alquilo
C_{1}-C_{4} de ácidos carboxílicos
C_{1}-C_{4} tales como formato de metilo,
formato de etilo, formato de propilo, formato de butilo, acetato de
metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo,
propionato de metilo y propionato de etilo; cetonas tales como
acetona, metil etil cetona, metil propil cetona, metil butil
cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; éteres tales como
éter dietílico, éter etil propílico, éter etil butílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico y dimetoxietano;
nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butilonitrilo,
isobutilonitrilo y valeronitrilo; hidrocarburos aromáticos
sustituidos o no sustituidos tales como benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno y anisol; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano (MDC), cloroformo, dicloroetano, tricloroetano,
dibromoetano, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono y
compuestos clorofluorocarbonados (flons); hidrocarburos tales como
pentano, hexano, heptano y octano; y cicloalcanos tales como
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
Ejemplos de combinaciones preferidas de los
solventes son DMF/THF, DMF/acetato de etilo, DMF/MDC, DMF/
tolueno, DMF/acetona, DMF/éter, DMF/acetonitrilo, THF/acetona, THF/acetonitrilo, NMP/tolueno, NMP/MDC,
NMP/acetonitrilo, DMA/tolueno, DMA/acetona, DMA/acetonitrilo, DMA/MDC, DMF/acetona/acetonitrilo y DMF/
MDC/acetonitrilo.
tolueno, DMF/acetona, DMF/éter, DMF/acetonitrilo, THF/acetona, THF/acetonitrilo, NMP/tolueno, NMP/MDC,
NMP/acetonitrilo, DMA/tolueno, DMA/acetona, DMA/acetonitrilo, DMA/MDC, DMF/acetona/acetonitrilo y DMF/
MDC/acetonitrilo.
El solvente utilizado para la presente invención
puede ser suministrado al sistema de reacción disolviendo
apropiadamente una cantidad del carbonato de metal alcalino o del
carbonato del metal alcalinotérreo anteriormente mencionado
necesaria para la reacción en el solvente.
Estos solventes pueden contener agua según se
requiera. Estos solventes son utilizados en una cantidad de 2 a 200
litros aproximadamente, preferiblemente de 3 a 100 litros
aproximadamente, por 1 kg del compuesto de fórmula (1). La reacción
se lleva a cabo en el rango de temperaturas de -50 a 100ºC,
preferiblemente de -35 a 40ºC.
\newpage
El compuesto de fórmula (3) puede ser obtenido
como un producto aproximadamente puro mediante la realización, una
vez que ha finalizado la reacción, de la extracción o cristalización
habitual. Es posible, por supuesto, purificar mediante cualquier
otro método.
Un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3) puede ser producido con una pureza
elevada y un alto rendimiento mediante la reacción de un compuesto
3-hidroxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (1), que sirve como material de partida,
con un haluro de sulfonilo en presencia de carbonato de un metal
alcalino o de carbonato de un metal alcalinotérreo, sin formarse
sustancialmente el compuesto \Delta2-cefem como
producto secundario.
Un compuesto mostrado por la fórmula (3)
producido de acuerdo con la presente invención puede ser convertido
en el agente antimicrobiano administrado oralmente ceftibuteno
mediante, por ejemplo, el método descrito en Pure & Appl.
Chem., 59, 1041 (1987). Además, un compuesto mostrado por la
fórmula (3) puede ser convertido en un compuesto
3-vinil-3-cefem
mediante el método que está descrito en la Solicitud de Patente
Japonesa Nº 247272/1999, el cual puede ser convertido en el agente
antimicrobiano administrado oralmente cefixima (Handbook of Latest
Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 83, 1994) mediante el método
que está descrito en JP-B-20435/1988
mediante desprotección, o en cefnidir (Handbook of Latest
Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 86, 1994).
De acuerdo con la presente invención, los
sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} de un compuesto mostrado
por la fórmula (1) no están implicados en la reacción, esto es, la
reacción tiene lugar independientemente del tipo, de tal manera que
puede obtenerse un compuesto mostrado por la fórmula (3) que puede
ser utilizado como producto intermedio para agentes antibacterianos
no naturales útiles.
Aunque la presente invención será descrita con
detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia
siguientes, la presente invención no se limita en absoluto a estos
Ejemplos.
Ejemplo
1
N,N-dimetilformamida (DMF, 600
ml) y 52 ml de cloruro de metanosulfonilo, que fueron enfriados a
3-5ºC fueron añadidos a una mezcla de 180 g de un
compuesto mostrado por la fórmula (1) (R^{1} = grupo
fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo) (1a) y
70 g de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a
3-5ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue
vertida en una mezcla de 2 l de cloruro de metileno y 2 l de agua,
y se llevó a cabo una extracción para dar lugar a una capa orgánica,
que fue lavada dos veces con 2 l de agua, y los solventes fueron
eliminados por destilación a presión reducida. Al residuo se
añadieron 2 l de metanol al 75% para cristalización y los cristales
formados fueron madurados a 3-5ºC durante 1 hora,
separados por filtración y secados para dar 195 g del compuesto
mostrado por la fórmula (3) (R^{1} a R^{3} son según se
definieron anteriormente; R^{4} = grupo metilo) (3a). Rendimiento,
94% (contenido de compuesto \Delta2-cefem,
0,2%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,17 (s, 3H), 3,48 (d, J=14
Hz, 1H), 3,56 (d, J=14 Hz, 1H), 3,74 (d, J=18 Hz, 1H), 4,00 (d,
J=18 Hz, 1H), 5,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=4,6, 8,2 Hz, 1H),
6,92 (s, 1H), 7,18-7,52 (m, 15H), 9,23 (d, J=8,2
Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
1
En 1 ml de tetrahidrofurano que estaba mantenido
a -5ºC se disolvieron 90 mg del compuesto (1a). A la mezcla se
añadieron 19 \mul de cloruro de metanolsulfonilo y 67 \mul de
trietilamina, y la mezcla resultante fue agitada a -5ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción fue analizada mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento (HPLC). Una cantidad de cada producto
fue determinada mediante el método del estándar externo, teniendo
como resultado que la mezcla de reacción contenía un 8% de compuesto
(1a) que permanecía sin reaccionar, 30 mg (26%) de compuesto (3a) y
71 mg (61%) del compuesto \Delta2-cefem.
Ejemplo de Referencia
2
En 1 ml de DMF que estaba mantenida a
0-5ºC se disolvieron 100 mg del compuesto (1a). A la
mezcla se añadieron 21 \mul de cloruro de metanosulfonilo y 74
\mul de trietilamina, y la mezcla obtenida se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
obtenida fue analizada por HPLC, teniendo como resultado que la
mezcla de reacción contenía 91 mg (82%) del compuesto (3a) y 11 mg
(10%) del compuesto \Delta2-cefem.
Ejemplo de Referencia
3
La reacción se llevó a cabo de manera similar a
la del Ejemplo de Referencia 2, excepto en que la temperatura de la
DMF añadida y la temperatura de la reacción fue -30ºC. La HPLC
reveló que la mezcla de reacción contenía 98 mg (88%) de compuesto
(3a) y 4 mg (4%) del compuesto \Delta2-cefem.
\newpage
Ejemplo
2
DMF (0,4 ml) y 32 \mul de cloruro de
metanosulfonilo que fueron enfriados a 3-5ºC, fueron
añadidos a una mezcla de 100 mg del compuesto mostrado por la
fórmula (1) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} =
grupo p-metoxibencilo) (1b) y 43 mg de carbonato de
sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción resultante fue vertida en una mezcla
de 20 ml de diclorometano y 20 ml de agua, y se llevó a cabo una
extracción para dar una capa orgánica que fue lavada con 20 ml de
agua, secada sobre sulfato de magnesio, y los solventes fueron
eliminados por destilación a presión reducida para dar lugar a un
residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna para
dar 122 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} a
R^{3} son según se definieron anteriormente; R^{4} = grupo
metilo) (3b). No se encontró compuesto
\Delta2-cefem durante el fraccionamiento mediante
cromatografía en columna. Rendimiento, 95%.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,05
(s, 3H), 3,55 (d, J=18 Hz, 1H), 3,59 (d, J=16 Hz, 1H), 3,66 (d,
J=16 Hz, 1H), 3,77 (d, J=18 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,98 (d, J=4,9
Hz, 1H), 5,16 (d, J=12 Hz, 1H), 5,22 (d, J=12 Hz, 1H), 5,83 (dd,
J=4,9, 9.1 Hz, 1H), 6,20 (d, J=9,1 Hz, 1H),
6,82-7,40 (m, 9H).
Ejemplos 3 a
8
Las reacciones se llevaron a cabo de manera
similar al Ejemplo 2, excepto en que se utilizaron los solventes
mostrados a continuación para dar lugar al compuesto (3b). Los
resultados están mostrados en la Tabla 1. Los rendimientos del
compuesto \Delta2-cefem fueron del 0,3% o
inferiores.
| Ejemplo | solvente | rendimiento (%) |
| 3 | NMP | 92 |
| 4 | DMA | 90 |
| 5 | THF | 85 |
| 6 | MDC/DMF | 85 |
| 7 | acetato de etilo/DMF | 82 |
| 8 | THF/DMF | 85 |
Ejemplos 9 a
13
Las reacciones se llevaron a cabo de manera
similar al Ejemplo 2, excepto en que se utilizaron el carbonato de
metal alcalino o el carbonato de metal alcalinotérreo que se
muestran a continuación en lugar de carbonato de sodio para dar el
compuesto (3b). Los resultados están mostrados en la Tabla 2. los
rendimientos del compuesto \Delta2-cefem fueron
del 0,4% o inferiores.
| carbonato de metal | ||
| Ejemplo | alcalino/alcalinotérreo | Rendimiento (%) |
| 9 | carbonato de potasio | 94 |
| 10 | carbonato de litio | 92 |
| 11 | carbonato de calcio | 84 |
| 12 | carbonato de estroncio | 82 |
| 13 | carbonato de bario | 82 |
Ejemplo
14
Se añadieron 10 ml de DMF y 648 mg de cloruro de
p-toluenosulfonilo, que fueron enfriados a
3-5ºC a una mezcla de 1 g del compuesto (1a) y 360
mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a
3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de
manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 1,26 g del compuesto
mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido;
R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo; R^{4} = grupo
p-tolilo) (3c). No se encontró un compuesto
\Delta2-cefem mediante fraccionamiento por
cromatografía en columna. Rendimiento, 96%.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37
(s, 3H), 3,42 (d, J=18 Hz, 1H), 3,58 (d, J=16 Hz, 1H), 3,65 (d,
J=16 Hz, 1H), 3,77 (d, J=18 Hz, 1H), 4,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,81
(dd, J=4,8, 8,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H),
7,15-7,49 (m, 19H).
Ejemplo
15
Se añadieron 10 ml de DMF y 715 mg de cloruro de
p-toluenosulfonilo, que fueron enfriados a
3-5ºC a una mezcla de 1 g de compuesto (1b) y 367
mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a
3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de
manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 1,27 g del compuesto
mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido;
R^{2} = H; R^{3} = grupo p-metoxibencilo;
R^{4} = grupo p-tolilo) (3d). No se encontró
compuesto \Delta2-cefem mediante fraccionamiento
por cromatografía en columna. Rendimiento, 95%.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,45
(s, 3H), 3,34 (d, J=19 Hz, 1H), 3,57 (d, J=16 Hz, 1H), 3,62 (d,
J=19 Hz, 1H), 3,64 (d, J=16 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,94 (d, J=4,8
Hz, 1H), 4,98 (d, J=12 Hz, 1H), 5,03 (d, J=12 Hz, 1H), 5,79 (dd,
J=4,8, 9,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J=9,0 Hz, 1H),
6.85-7,75 (m, 13H).
Ejemplo
16
Se añadieron 3 ml de DMF y 0,12 ml de cloruro de
trifluorometanosulfonilo, que fueron enfriados a
3-5ºC, a una mezcla de 300 mg de compuesto (1a) y
108 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a
3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de
manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 349 mg del compuesto
mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido;
R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo; R^{4} = grupo
trifluorometilo) (3e). No se encontró compuesto
\Delta2-cefem mediante fraccionamiento por
cromatografía en columna. Rendimiento, 92%.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,50 (d, J=14 Hz, 1H), 3,58
(d, J=14 Hz, 1H), 3,82 (d, J=18 Hz, 1H), 4,03 (d, J=18 Hz, 1H),
5,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H),
7,20-7,54 (m, 15H), 9,26 (d, J=8,1 Hz, 1H).
Ejemplo
17
Se añadieron 3 ml de DMF y 0,13 ml de cloruro de
trifluorometanosulfonilo, que fueron enfriados a
3-5ºC, a una mezcla de 300 mg de compuesto (1b) y
119 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a
3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de
manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 348 mg del compuesto
mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido;
R^{2} = H; R^{3} = grupo p-metoxibencilo;
R^{4} = grupo trifluorometilo) (3f). No se encontró compuesto
\Delta2-cefem mediante fraccionamiento por
cromatografía en columna. Rendimiento, 90%.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (d, J=18 Hz, 1H), 3,57
(d, J=16 Hz, 1H), 3,65 (d, J=16 Hz, 1H), 3,69 (d, J=18 Hz, 1H),
3,79 (s, 3H), 4,98 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J=12 Hz, 1H), 5,33
(d, J=12 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=4,6, 8,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J=8,6 Hz,
1H), 6,83-7,40 (m, 9H).
Ejemplos 18 a
22
Las reacciones se llevaron a cabo de manera
similar a la del Ejemplo 2, excepto en que se cambiaron las
temperaturas de reacción según se muestra a continuación para dar
el compuesto (3b). Los resultados están mostrados en la Tabla 3. El
compuesto \Delta2-cefem se formó en un 0,5% o
menos en cada ejemplo.
| contenido de | |||
| compuesto | |||
| Ejemplo | temperatura (^{o}C) | rendimiento (%) | \Delta2-cefem (%) |
| 18 | -30 \sim -25 | 93 | 0,1 |
| 19 | -10 \sim -5 | 92 | 0,1 |
| 20 | 10 \sim 15 | 90 | 0,3 |
| 21 | 25 \sim 30 | 87 | 0,3 |
| 22 | 40 \sim 45 | 72 | 0,5 |
Ejemplo
23
Se añadieron 3 ml de DMF y 0,09 ml de cloruro de
metanosulfonilo, que habían sido enfriados a 3-5ºC,
a una mezcla de 300 mg del compuesto (1) (R^{1} =
p-CH_{3}O-C_{6}H_{4}-CH=N-;
R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo) (1c) y 117 mg de
carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC
durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del
Ejemplo 2 para dar 318 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3)
(Compuesto 3 g). Rendimiento, 92% (contenido de compuesto
\Delta2-cefem: 0,2%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72
(s, 3H), 2,56 (d, J=18 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (d, J=18 Hz,
1H), 5,16 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J=4,8 Hz, 1H),
6,88-7,76 (m, 14H), 6,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
El solvente de revelado de la cromatografía en
columna utilizado en los Ejemplos 2 a 22 fue benceno:hexano = 4:1 a
6:1.
Ejemplo de Referencia
4
El compuesto (3a) obtenido en el Ejemplo 1 puede
ser convertido en ceftibuteno mediante el método descrito en Pure
& Appl. Chem., 59, 1041 (1987).
El compuesto (3a) se hace reaccionar con el
reactivo pentacloruro de fósforo/piridina utilizando cloruro de
metileno como solvente, y la mezcla de reacción se enfría a -35ºC y
se trata con metanol para dar clorhidrato de
7-amino-3-metanosulfoniloxicefem
(4), el cual es reducido por la acción de zinc en ácido acético para
dar clorhidrato de
7-amino-3-cefem (5),
que se hace reaccionar con un cloruro de ácido (6) en presencia de
una base para dar un precursor (7) que es desprotegido
(desprotección final) para dar ceftibuteno.
[Ph = fenilo, Z = benzoilo, PRN = -CH_{2}CH =
C (CH_{3})_{2}].
Ejemplo de Referencia
5
El compuesto (3a) obtenido en el Ejemplo 1 es
convertido mediante el método descrito en la Solicitud de Patente
Japonesa Nº 247272/1999 en el compuesto
3-vinil-3-cefem (8),
el cual se hace reaccionar con el reactivo pentacloruro de
fósforo/piridina utilizando cloruro de metileno como solvente, y la
mezcla de reacción se enfría a -35ºC y se trata con metanol para
dar clorhidrato de
7-amino-3-vinil-3-cefem
(9), al cual se añade fenol y la mezcla obtenida se calienta a 45ºC
durante 1 hora para su reacción con el fin de producir ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
(10), el cual es sometido a la reacción con respecto a la cadena
lateral en posición 7, y a la desprotección final, mediante el
método descrito en JP-B-20435/1988,
para dar cefixima.
La presente invención puede producir un
compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
con una pureza elevada y un alto rendimiento, el cual es un
producto intermedio para agentes antibacterianos no naturales útiles
que tienen un amplio espectro antibacteriano, sustancialmente sin
la formación de un compuesto \Delta2-cefem como
producto secundario.
Claims (4)
1. Un método para producir un compuesto
3-sulfoniloxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (3), que comprende la reacción de un
compuesto
3-hidroxi-3-cefem
mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por
la fórmula (2), en un solvente orgánico en presencia de un carbonato
de metal alcalino o de un carbonato de metal alcalinotérreo
[R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo amino protegido o Ar-CH=N- (Ar es
un grupo arilo sustituido o no sustituido); R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo acilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi protegido o un
alquilo C_{1}-C_{4} que puede tener como
sustituyente un grupo hidroxilo protegido; R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico]
(2)R^{4}SO_{2}X
(R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} que puede tener un sustituyente o
arilo que puede tener un sustituyente; X es un átomo de
halógeno)
(R^{1} a R^{4} son los mismos que
anteriormente).
2. Un proceso como el definido en la
reivindicación 1, en el que el solvente orgánico es al menos uno
seleccionado del grupo que consta de un solvente amida y un
solvente éter cíclico.
3. Un proceso como el definido en la
reivindicación 1, en el que el compuesto haluro de sulfonilo (2) es
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo o
cloruro de p-toluenosulfonilo.
4. Un proceso como el definido en la
reivindicación 1, en el que el carbonato de metal alcalino o el
carbonato de metal alcanilotérreo es carbonato de sodio, carbonato
de potasio, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de
calcio, carbonato de bario o carbonato de estroncio.
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