JP2001089483A - ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 - Google Patents
３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Δ２−セフェム化合物の副生の問題を回
避し、高純度、高収率で３−スルホニルオキシ−Δ３−
セフェム化合物をより簡便で、実用性の高い方法で製造
することの可能な製造方法を提供する。 【解決手段】 式（１）で表される３−ヒドロキシ−３
−セフェム化合物を有機溶媒中アルカリ金属炭酸塩若し
くはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表さ
れるスルホン酸ハライド化合物と反応させることを特徴
とする式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−
セフェム化合物の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ１ 〜Ｒ４，Ｘは前記と同じ。）
避し、高純度、高収率で３−スルホニルオキシ−Δ３−
セフェム化合物をより簡便で、実用性の高い方法で製造
することの可能な製造方法を提供する。 【解決手段】 式（１）で表される３−ヒドロキシ−３
−セフェム化合物を有機溶媒中アルカリ金属炭酸塩若し
くはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表さ
れるスルホン酸ハライド化合物と反応させることを特徴
とする式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−
セフェム化合物の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ１ 〜Ｒ４，Ｘは前記と同じ。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（３）で表され
る３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方
法に関する。３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合
物は、例えば一般に広く用いられている経口用抗生剤セ
フチブテン（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第
８５頁、１９９４）等の広範囲な抗菌スペクトルを有す
る有用な抗菌剤の重要な合成中間体である。
る３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方
法に関する。３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合
物は、例えば一般に広く用いられている経口用抗生剤セ
フチブテン（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第
８５頁、１９９４）等の広範囲な抗菌スペクトルを有す
る有用な抗菌剤の重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来の技術】式（３）で表される３−スルホニルオキ
シ−３−セフェム化合物の製造方法としては、３−ヒド
ロキシ−３−セフェム誘導体に対して、スルホニルハラ
イドやスルホン酸無水物を有機塩基の存在下で反応させ
て３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物に導く方
法が一般的である。
シ−３−セフェム化合物の製造方法としては、３−ヒド
ロキシ−３−セフェム誘導体に対して、スルホニルハラ
イドやスルホン酸無水物を有機塩基の存在下で反応させ
て３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物に導く方
法が一般的である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｊ. Ｏ
ｒｇ. Ｃｈｅｍ.，５４, ４９６２（１９８９）に記載
の如く、Ｒ４がメチル基又はトリフルオロメチル基であ
る式（２）のスルホニルハライドを用いた場合、しばし
ば二重結合の異性体であるΔ２−セフェム化合物が多量
に副生する（参考例１参照）。Δ２−セフェム化合物の
副生を抑えるためには、極低温で反応を行ったり、ヒュ
ウニッヒ塩基のような特殊な有機塩基を用いて反応を行
わなければならない。また、Ｒ４がｐ−トリル基の場
合、Ｃhemistry and Ｂiology of β-Ｌactam Ａntibio
tics, １６４（１９８２）に記載の如く、有機塩基とし
て塩基性の比較的緩い芳香族塩基であるピリジンを用い
て反応を行っているが、この場合でさえΔ３−セフェム
化合物とΔ２−セフェム化合物との混合物となってしま
う。
ｒｇ. Ｃｈｅｍ.，５４, ４９６２（１９８９）に記載
の如く、Ｒ４がメチル基又はトリフルオロメチル基であ
る式（２）のスルホニルハライドを用いた場合、しばし
ば二重結合の異性体であるΔ２−セフェム化合物が多量
に副生する（参考例１参照）。Δ２−セフェム化合物の
副生を抑えるためには、極低温で反応を行ったり、ヒュ
ウニッヒ塩基のような特殊な有機塩基を用いて反応を行
わなければならない。また、Ｒ４がｐ−トリル基の場
合、Ｃhemistry and Ｂiology of β-Ｌactam Ａntibio
tics, １６４（１９８２）に記載の如く、有機塩基とし
て塩基性の比較的緩い芳香族塩基であるピリジンを用い
て反応を行っているが、この場合でさえΔ３−セフェム
化合物とΔ２−セフェム化合物との混合物となってしま
う。
【０００４】また、Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem., ５９，１
０４１（１９８７）には、反応溶媒にジメチルホルムア
ミドを用い、上記と同様に有機塩基を用いるメタンスル
ホニル化反応が記載されている。しかしながら、該文献
記載の方法では、０〜５℃でΔ２−セフェム化合物が約
１０％副生し、また−３０℃付近でさえΔ２−セフェム
化合物が約４％副生する（参考例２及び３参照）。
０４１（１９８７）には、反応溶媒にジメチルホルムア
ミドを用い、上記と同様に有機塩基を用いるメタンスル
ホニル化反応が記載されている。しかしながら、該文献
記載の方法では、０〜５℃でΔ２−セフェム化合物が約
１０％副生し、また−３０℃付近でさえΔ２−セフェム
化合物が約４％副生する（参考例２及び３参照）。
【０００５】Δ２−セフェム化合物が副生することは、
セファロスポリンの活性母核であるΔ３−セフェム化合
物の純度及び収率の低下につながり、精製工程に大きな
負荷がかかることになる。有機塩基を用いる反応では、
最初から塩基がすべて反応溶媒に溶解している状態とな
り、塩基によるＣ２位の水素原子の脱離反応による二重
結合の異性化が進行し、Δ２−セフェム化合物が副生し
易い。そのため、本反応の工業化に大きな問題を残して
いる。
セファロスポリンの活性母核であるΔ３−セフェム化合
物の純度及び収率の低下につながり、精製工程に大きな
負荷がかかることになる。有機塩基を用いる反応では、
最初から塩基がすべて反応溶媒に溶解している状態とな
り、塩基によるＣ２位の水素原子の脱離反応による二重
結合の異性化が進行し、Δ２−セフェム化合物が副生し
易い。そのため、本反応の工業化に大きな問題を残して
いる。
【０００６】本発明の課題は、Δ２−セフェム化合物の
副生の問題を回避し、高純度、高収率で３−スルホニル
オキシ−Δ３−セフェム化合物をより簡便で、実用性の
高い方法で製造することの可能な製造方法を提供するこ
とにある。
副生の問題を回避し、高純度、高収率で３−スルホニル
オキシ−Δ３−セフェム化合物をより簡便で、実用性の
高い方法で製造することの可能な製造方法を提供するこ
とにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）で表
される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を有機溶媒
中アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩
の存在下、式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合
物と反応させることを特徴とする式（３）で表される３
−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法に
係る。
される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を有機溶媒
中アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩
の存在下、式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合
物と反応させることを特徴とする式（３）で表される３
−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法に
係る。
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、
保護されたアミノ基又は基Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−（Ａｒは置
換基を有することのあるアリール基）を示す。Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル
基、保護された水酸基又は保護された水酸基を置換基と
して有することのある低級アルキル基を示す。Ｒ３は水
素原子又はカルボン酸保護基を示す。］
保護されたアミノ基又は基Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−（Ａｒは置
換基を有することのあるアリール基）を示す。Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル
基、保護された水酸基又は保護された水酸基を置換基と
して有することのある低級アルキル基を示す。Ｒ３は水
素原子又はカルボン酸保護基を示す。］
【００１０】
【化５】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある低級アルキル
基又は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘ
はハロゲン原子を示す。）
基又は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘ
はハロゲン原子を示す。）
【００１１】
【化６】 （式中、Ｒ１ 〜Ｒ４は上記と同じ。）
【００１２】本発明者等は、３−スルホニルオキシ−３
−セフェム化合物の製造法を開発するにあたり、二重結
合の異性化が起こりやすい有機塩基を採用せず、アルカ
リ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の無機塩
基を用いた工業化の可能な穏和な反応条件下で反応が行
える反応系を見いだし、本発明の完成に至った。本発明
によれば、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−
３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェム化合物を副
生させることなく、高純度で且つ高収率で製造すること
ができる。
−セフェム化合物の製造法を開発するにあたり、二重結
合の異性化が起こりやすい有機塩基を採用せず、アルカ
リ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の無機塩
基を用いた工業化の可能な穏和な反応条件下で反応が行
える反応系を見いだし、本発明の完成に至った。本発明
によれば、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−
３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェム化合物を副
生させることなく、高純度で且つ高収率で製造すること
ができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、具体的には以下の通りである。尚、本明細書におい
て特に断らない限りは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基とは、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４
のアルキル基を意味する。又、アリール基とは、例え
ば、フェニル基、ナフチル基等を意味する。
は、具体的には以下の通りである。尚、本明細書におい
て特に断らない限りは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基とは、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４
のアルキル基を意味する。又、アリール基とは、例え
ば、フェニル基、ナフチル基等を意味する。
【００１４】Ｒ１で示される保護されたアミノ基として
は、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ. Ｇreene著、１９８１年（以下、単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、フェニルアセトキシア
セトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、チエニ
ルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミ
ド、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシ
ベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベ
ンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護
されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方
が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等
のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイ
ミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−
ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基
としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に
記載されている各種基を例示できる。又、ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては上
記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各
種基を例示できる。
は、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ. Ｇreene著、１９８１年（以下、単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、フェニルアセトキシア
セトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、チエニ
ルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミ
ド、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシ
ベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベ
ンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護
されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方
が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等
のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイ
ミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−
ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基
としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に
記載されている各種基を例示できる。又、ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては上
記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各
種基を例示できる。
【００１５】Ｒ２で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
炭素数１〜４のアルコキシ基を例示できる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
炭素数１〜４のアルコキシ基を例示できる。
【００１６】Ｒ２で示される低級アシル基としては、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルなどの直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のア
シル基を例示できる。
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルなどの直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のア
シル基を例示できる。
【００１７】Ｒ２で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、及びＲ２で示される保護された水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている基を例示できる。
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、及びＲ２で示される保護された水酸基の保護基と
しては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている基を例示できる。
【００１８】Ｒ２で示される上記置換低級アルキル基
は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中か
ら選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異
なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中か
ら選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異
なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００１９】Ｒ３で示されるカルボン酸保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等を例示できる。
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等を例示できる。
【００２０】Ａｒで表される置換基を有することのある
アリール基並びにＲ４で表される置換基を有することの
ある低級アルキル基またはアリール基に置換していても
よい置換基の種類としては、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、アリール基、低級アルキル基、モノ低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト
基、基Ｒ５Ｓ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール
基）で表されるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホ
ルミルオキシ基、基Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は前記に同じ）
で表されるアシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ５ＣＯ−
（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ５Ｏ−
（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリ
ールオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ５ＯＣＯ−（Ｒ５
は前記に同じ）で表されるアルコキシカルボニル基又は
アリールオキシカルボニル基などが例示でき、Ｒ４にお
ける低級アルキル基またはアリール基は、上記置換基か
ら選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異
なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
アリール基並びにＲ４で表される置換基を有することの
ある低級アルキル基またはアリール基に置換していても
よい置換基の種類としては、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、アリール基、低級アルキル基、モノ低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト
基、基Ｒ５Ｓ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール
基）で表されるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホ
ルミルオキシ基、基Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は前記に同じ）
で表されるアシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ５ＣＯ−
（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ５Ｏ−
（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリ
ールオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ５ＯＣＯ−（Ｒ５
は前記に同じ）で表されるアルコキシカルボニル基又は
アリールオキシカルボニル基などが例示でき、Ｒ４にお
ける低級アルキル基またはアリール基は、上記置換基か
ら選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異
なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００２１】本発明の出発原料として用いられる式
（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物
は、例えばケミストリーレターズ，１８６７（１９９
０）に記載の方法で製造することができる。
（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物
は、例えばケミストリーレターズ，１８６７（１９９
０）に記載の方法で製造することができる。
【００２２】本発明では、式（１）で表される３−ヒド
ロキシ−３−セフェム化合物をアルカリ金属炭酸塩若し
くはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表さ
れるスルホン酸ハライド化合物と反応させることで、式
（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム
化合物を製造することができる。
ロキシ−３−セフェム化合物をアルカリ金属炭酸塩若し
くはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表さ
れるスルホン酸ハライド化合物と反応させることで、式
（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム
化合物を製造することができる。
【００２３】アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の
炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ス
トロンチウム等が挙げられる。これら炭酸塩の形状とし
ては特に制限はなく、粉状、塊状等の広範囲から適宜選
択出来るが、より好ましくは粉状のものを使用するのが
良い。粉状のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の
炭酸塩の粒子径は、広い範囲から適宜選択できるが、１
０〜５００メッシュ程度のものを使用するのが望まし
い。これらアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩の使用量は、式（１）の化合物に対して、通常０.
１〜５０倍モル量程度、好ましくは ０.５〜１０倍モル
量程度とするのが良い。
炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ス
トロンチウム等が挙げられる。これら炭酸塩の形状とし
ては特に制限はなく、粉状、塊状等の広範囲から適宜選
択出来るが、より好ましくは粉状のものを使用するのが
良い。粉状のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の
炭酸塩の粒子径は、広い範囲から適宜選択できるが、１
０〜５００メッシュ程度のものを使用するのが望まし
い。これらアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩の使用量は、式（１）の化合物に対して、通常０.
１〜５０倍モル量程度、好ましくは ０.５〜１０倍モル
量程度とするのが良い。
【００２４】式（２）で表されるスルホン酸ハライド化
合物としては、具体的にはメタンスルホニルクロリド、
トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド等が挙げられ、式（１）の化合物に
対して、通常０.１〜５０倍モル量程度、好ましくは１
〜１０倍モル量程度とするのが良い。
合物としては、具体的にはメタンスルホニルクロリド、
トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド等が挙げられ、式（１）の化合物に
対して、通常０.１〜５０倍モル量程度、好ましくは１
〜１０倍モル量程度とするのが良い。
【００２５】本発明の反応は、アミド系溶媒又は環状エ
ーテル系溶媒の単独もしくは混合溶媒中か、或いはこれ
ら溶媒と他の有機溶媒とを組み合わせた溶媒中で行われ
るのが好ましい。使用できるアミド系溶媒または環状エ
ーテル系溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡ）等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン
（ＮＭＰ）等の環状アミド類、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類
が挙げられる。
ーテル系溶媒の単独もしくは混合溶媒中か、或いはこれ
ら溶媒と他の有機溶媒とを組み合わせた溶媒中で行われ
るのが好ましい。使用できるアミド系溶媒または環状エ
ーテル系溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡ）等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン
（ＮＭＰ）等の環状アミド類、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類
が挙げられる。
【００２６】また上記溶媒に組み合わせて使用可能な有
機溶媒としては、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピ
ル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロ
ニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン（ＭＤＣ）、クロロホルム、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素
類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類を挙げること
ができる。
機溶媒としては、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピ
ル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロ
ニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン（ＭＤＣ）、クロロホルム、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素
類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類を挙げること
ができる。
【００２７】好ましい溶媒の組み合わせとしては、ＤＭ
Ｆ／ＴＨＦ、ＤＭＦ／酢酸エチル、ＤＭＦ／ＭＤＣ、Ｄ
ＭＦ／トルエン、ＤＭＦ／アセトン、ＤＭＦ／エーテ
ル、ＤＭＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／アセトン、ＴＨ
Ｆ／アセトニトリル、ＮＭＰ／トルエン、ＮＭＰ／ＭＤ
Ｃ、ＮＭＰ／アセトニトリル、ＤＭＡ／トルエン、ＤＭ
Ａ／アセトン、ＤＭＡ／アセトニトリル、ＤＭＡ／ＭＤ
Ｃ、ＤＭＦ／アセトン／アセトニトリル、ＤＭＦ／ＭＤ
Ｃ／アセトニトリル等が挙げられる。
Ｆ／ＴＨＦ、ＤＭＦ／酢酸エチル、ＤＭＦ／ＭＤＣ、Ｄ
ＭＦ／トルエン、ＤＭＦ／アセトン、ＤＭＦ／エーテ
ル、ＤＭＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／アセトン、ＴＨ
Ｆ／アセトニトリル、ＮＭＰ／トルエン、ＮＭＰ／ＭＤ
Ｃ、ＮＭＰ／アセトニトリル、ＤＭＡ／トルエン、ＤＭ
Ａ／アセトン、ＤＭＡ／アセトニトリル、ＤＭＡ／ＭＤ
Ｃ、ＤＭＦ／アセトン／アセトニトリル、ＤＭＦ／ＭＤ
Ｃ／アセトニトリル等が挙げられる。
【００２８】本発明において使用される溶媒は、前記ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の反応に
必要な量を適宜溶解させることで反応系に供給されるよ
う調整することができる。
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の反応に
必要な量を適宜溶解させることで反応系に供給されるよ
う調整することができる。
【００２９】これらの有機溶媒には、必要に応じて水が
含有されていてもよい。これらの溶媒は、式（１）の化
合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００Ｌ程度、好ましくは
３〜１００Ｌ程度使用されるのがよい。反応は−５０〜
１００℃、好ましくは−３５〜４０℃の範囲で行なわれ
る。
含有されていてもよい。これらの溶媒は、式（１）の化
合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００Ｌ程度、好ましくは
３〜１００Ｌ程度使用されるのがよい。反応は−５０〜
１００℃、好ましくは−３５〜４０℃の範囲で行なわれ
る。
【００３０】式（３）の化合物は、反応終了後、通常の
抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品と
して得ることができるが、その他の方法によっても勿論
精製することができる。
抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品と
して得ることができるが、その他の方法によっても勿論
精製することができる。
【００３１】式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−
セフェム化合物を出発原料とし、アルカリ金属炭酸塩若
しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、スルホン酸ハ
ライド化合物と反応させることにより、殆どΔ２−セフ
ェム化合物を副生させることなく、式（３）で表される
３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を高純度で
且つ高収率で製造することができる。
セフェム化合物を出発原料とし、アルカリ金属炭酸塩若
しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、スルホン酸ハ
ライド化合物と反応させることにより、殆どΔ２−セフ
ェム化合物を副生させることなく、式（３）で表される
３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を高純度で
且つ高収率で製造することができる。
【００３２】本発明により製造される式（３）の化合物
を、例えば、Pure & Appl. Chem.,５９，１０４１（１
９８７）記載の方法により、経口用抗生剤セフチブテン
に導くことができる。また、式（３）の化合物を、特願
平１１−２４７２７２号記載の方法により３−ビニル−
３−セフェム化合物に導き、脱保護工程を経て、特公昭
６３−２０４３５号公報に記載の方法によって、経口用
抗生剤セフィキシム（最新抗生物質要覧第９版、酒井克
治著、第８３頁、１９９４）に導くことができるし、セ
フジニル（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第８
６頁、１９９４）に導くこともできる。
を、例えば、Pure & Appl. Chem.,５９，１０４１（１
９８７）記載の方法により、経口用抗生剤セフチブテン
に導くことができる。また、式（３）の化合物を、特願
平１１−２４７２７２号記載の方法により３−ビニル−
３−セフェム化合物に導き、脱保護工程を経て、特公昭
６３−２０４３５号公報に記載の方法によって、経口用
抗生剤セフィキシム（最新抗生物質要覧第９版、酒井克
治著、第８３頁、１９９４）に導くことができるし、セ
フジニル（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第８
６頁、１９９４）に導くこともできる。
【００３３】本発明によれば、式（１）の化合物の
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は反応に関与せず、その種
類に拘わらず反応が進行するため、有用な非天然型抗菌
剤の中間体として利用できる式（３）の化合物を得るこ
とができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は反応に関与せず、その種
類に拘わらず反応が進行するため、有用な非天然型抗菌
剤の中間体として利用できる式（３）の化合物を得るこ
とができる。
【００３４】
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を
詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定さ
れるものではない。
詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定さ
れるものではない。
【００３５】実施例１ 式（１）の化合物 (Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１ａ）１８０ｇ
及び炭酸ナトリウム７０ｇを秤取り、３〜５℃に冷却し
たＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６００ｍＬ
及びメタンスルホニルクロリド５２ｍＬを加え、３〜５
℃で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン２Ｌ及び水
２Ｌ中に注ぎ込み、抽出し、得られた有機層を水２Ｌで
洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に７
５％メタノール２Ｌを加えて結晶化させ、３〜５℃で１
時間熟成後、濾別、乾燥して、式（３）の化合物（Ｒ１
〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ４＝メチル基）（３ａ）１９５
ｇを得た。収率：９４％（Δ２−セフェム化合物含有
率：０.２％） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.１７（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.７４
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），
５.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９
２（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.５２（ｍ，１５Ｈ），
９.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）.
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１ａ）１８０ｇ
及び炭酸ナトリウム７０ｇを秤取り、３〜５℃に冷却し
たＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６００ｍＬ
及びメタンスルホニルクロリド５２ｍＬを加え、３〜５
℃で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン２Ｌ及び水
２Ｌ中に注ぎ込み、抽出し、得られた有機層を水２Ｌで
洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に７
５％メタノール２Ｌを加えて結晶化させ、３〜５℃で１
時間熟成後、濾別、乾燥して、式（３）の化合物（Ｒ１
〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ４＝メチル基）（３ａ）１９５
ｇを得た。収率：９４％（Δ２−セフェム化合物含有
率：０.２％） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.１７（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.７４
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），
５.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９
２（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.５２（ｍ，１５Ｈ），
９.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）.
【００３６】参考例１ 化合物（１ａ）９０ｍｇを−５℃のテトラヒドロフラン
１ｍＬに溶解させ、メタンスルホニルクロリド１９μＬ
及びトリエチルアミン６７μＬを加え、−５℃で１時間
撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で測定した。尚、各生成物の生成量を外部標準法
により求めた。その結果、反応液は化合物（１ａ）が８
％残った状態で、化合物（３ａ）３０ｍｇ（２６％）と
Δ２−セフェム化合物７１ｍｇ（６１％）の混合物であ
った。
１ｍＬに溶解させ、メタンスルホニルクロリド１９μＬ
及びトリエチルアミン６７μＬを加え、−５℃で１時間
撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で測定した。尚、各生成物の生成量を外部標準法
により求めた。その結果、反応液は化合物（１ａ）が８
％残った状態で、化合物（３ａ）３０ｍｇ（２６％）と
Δ２−セフェム化合物７１ｍｇ（６１％）の混合物であ
った。
【００３７】参考例２ 化合物（１ａ）１００ｍｇを０〜５℃のＤＭＦ１ｍＬ溶
解させ、メタンスルホニルクロリド２１μＬ及びトリエ
チルアミン７４μＬを加え、０〜５℃で１時間撹拌し
た。反応液をＨＰＬＣで測定した結果、化合物（３ａ）
９１ｍｇ（８２％）とΔ２−セフェム化合物１１ｍｇ
（１０％）の混合物が得られた。
解させ、メタンスルホニルクロリド２１μＬ及びトリエ
チルアミン７４μＬを加え、０〜５℃で１時間撹拌し
た。反応液をＨＰＬＣで測定した結果、化合物（３ａ）
９１ｍｇ（８２％）とΔ２−セフェム化合物１１ｍｇ
（１０％）の混合物が得られた。
【００３８】参考例３ 加えるＤＭＦの温度及び反応温度を−３０℃とした以外
は、参考例２と同様に行った。反応液をＨＰＬＣで測定
した結果、化合物（３ａ）９８ｍｇ（８８％）とΔ２−
セフェム化合物４ｍｇ（４％）の混合物が得られた。
は、参考例２と同様に行った。反応液をＨＰＬＣで測定
した結果、化合物（３ａ）９８ｍｇ（８８％）とΔ２−
セフェム化合物４ｍｇ（４％）の混合物が得られた。
【００３９】実施例２ 式（１）の化合物（Ｒ１=フェニルアセトアミド基、Ｒ
２=Ｈ、Ｒ３=ｐ−メトキシベンジル基）（１ｂ）１００
ｍｇ及び炭酸ナトリウム４３ｍｇを秤取り、３〜５℃に
冷却したＤＭＦ０.４ｍＬ及びメタンスルホニルクロリ
ド３２μＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。反応液
をジクロロメタン２０ｍＬ及び水２０ｍＬ中に注ぎ込
み、抽出し、得られた有機層を水２０ｍＬで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残査をカラムクロマトグラフィーで精製し
て、式（３）の化合物（Ｒ１ 〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ
４＝メチル基）（３ｂ）１２２ｍｇを得た。尚、カラム
クロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合
物のフラクションは存在しなかった。収率：９６％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３.０
５（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６６
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）， ３.７７（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｄ，
Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８３
（ｄｄ，Ｊ＝４.９，９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.２０
（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−７.４０
（ｍ，９Ｈ）.
２=Ｈ、Ｒ３=ｐ−メトキシベンジル基）（１ｂ）１００
ｍｇ及び炭酸ナトリウム４３ｍｇを秤取り、３〜５℃に
冷却したＤＭＦ０.４ｍＬ及びメタンスルホニルクロリ
ド３２μＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。反応液
をジクロロメタン２０ｍＬ及び水２０ｍＬ中に注ぎ込
み、抽出し、得られた有機層を水２０ｍＬで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残査をカラムクロマトグラフィーで精製し
て、式（３）の化合物（Ｒ１ 〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ
４＝メチル基）（３ｂ）１２２ｍｇを得た。尚、カラム
クロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合
物のフラクションは存在しなかった。収率：９６％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３.０
５（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６６
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）， ３.７７（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｄ，
Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８３
（ｄｄ，Ｊ＝４.９，９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.２０
（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−７.４０
（ｍ，９Ｈ）.
【００４０】実施例３〜８ 反応溶媒を以下の溶媒に変更して実施例２と同様の反応
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表１に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.３％以下であった。
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表１に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.３％以下であった。
【００４１】
【表１】
【００４２】実施例９〜１３ 炭酸ナトリウムを以下のアルカリ金属炭酸塩もしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩に変更して実施例２と同様の反応
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表２に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.４％以下であった。
ルカリ土類金属炭酸塩に変更して実施例２と同様の反応
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表２に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.４％以下であった。
【００４３】
【表２】
【００４４】実施例１４ 化合物（１ａ）１ｇ及び炭酸ナトリウム３６０ｍｇを秤
取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トル
エンスルホニルクロリド６４８ｍｇを加え、３〜５℃で
２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、
式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ ４＝ｐ−トリル
基）（３ｃ）１.２６ｇを得た。尚、カラムクロマトグ
ラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラク
ションは確認されなかった。収率：９６％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２.３
７（ｓ，３Ｈ），３.４２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），
５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，８.７Ｈｚ，１Ｈ),６.０５
（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），
７.１５−７.４９（ｍ，１９Ｈ）．
取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トル
エンスルホニルクロリド６４８ｍｇを加え、３〜５℃で
２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、
式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ ４＝ｐ−トリル
基）（３ｃ）１.２６ｇを得た。尚、カラムクロマトグ
ラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラク
ションは確認されなかった。収率：９６％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２.３
７（ｓ，３Ｈ），３.４２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），
５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，８.７Ｈｚ，１Ｈ),６.０５
（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），
７.１５−７.４９（ｍ，１９Ｈ）．
【００４５】実施例１５ 化合物（１ｂ）１ｇ及び炭酸ナトリウム３６７ｍｇを秤
取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トル
エンスルホニルクロリド７１５ｍｇを加え、３〜５℃で
２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、
式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝ｐ−ト
リル基）（３ｄ）１.２７ｇを得た。尚、カラムクロマ
トグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフ
ラクションは確認されなかった。収率：９５％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２．４
５（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１
Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６２
（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ
＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５.０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.７９
（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１７
（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５−７.７５
（ｍ，１３Ｈ）．
取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トル
エンスルホニルクロリド７１５ｍｇを加え、３〜５℃で
２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、
式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝ｐ−ト
リル基）（３ｄ）１.２７ｇを得た。尚、カラムクロマ
トグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフ
ラクションは確認されなかった。収率：９５％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２．４
５（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１
Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６２
（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ
＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５.０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.７９
（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１７
（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５−７.７５
（ｍ，１３Ｈ）．
【００４６】実施例１６ 化合物（１ａ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１０８ｍ
ｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリ
フルオロメタンスルホニルクロリド０.１２ｍＬを加
え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様
に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセ
トアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ
４＝トリフルオロメチル基）（３ｅ）３４９ｍｇを得
た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２
−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。
収率：９２％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.５０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２
（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄｄ，Ｊ＝
８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），７.２０−
７.５４（ｍ，１５Ｈ），９.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ，１Ｈ）．
ｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリ
フルオロメタンスルホニルクロリド０.１２ｍＬを加
え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様
に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセ
トアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ
４＝トリフルオロメチル基）（３ｅ）３４９ｍｇを得
た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２
−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。
収率：９２％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.５０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２
（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄｄ，Ｊ＝
８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），７.２０−
７.５４（ｍ，１５Ｈ），９.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ，１Ｈ）．
【００４７】実施例１７ 化合物（１ｂ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１１９ｍ
ｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリ
フルオロメタンスルホニルクロリド０.１３ｍＬを加
え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様
に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセ
トアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル
基、Ｒ４＝トリフルオロメチル基）（３ｆ）３４８ｍｇ
を得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取では
Δ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかっ
た。収率：９０％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.３６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），
５.１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.
６Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１
Ｈ），６.８３−７.４０（ｍ，９Ｈ）．
ｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリ
フルオロメタンスルホニルクロリド０.１３ｍＬを加
え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様
に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセ
トアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル
基、Ｒ４＝トリフルオロメチル基）（３ｆ）３４８ｍｇ
を得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取では
Δ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかっ
た。収率：９０％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
３.３６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），
５.１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.
６Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１
Ｈ），６.８３−７.４０（ｍ，９Ｈ）．
【００４８】実施例１８〜２２ 反応温度を以下の温度に変更して実施例２と同様の反応
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表３に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.５％以下であった。
を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表３に示し
た。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合
は０.５％以下であった。
【００４９】
【表３】
【００５０】実施例２３ 式（１）の化合物 (Ｒ１＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１
ｃ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１１７ｍｇを秤取
り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びメタンスルホ
ニルクロリド０.０９ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹
拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）
の化合物（３ｇ）３１８ｍｇを得た。収率：９２％（Δ
２−セフェム化合物含有率：０.２％） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２.７
２（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），
５.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−７.７
６（ｍ，１４Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），８.４６
（ｓ，１Ｈ）．
Ｈ＝Ｎ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１
ｃ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１１７ｍｇを秤取
り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びメタンスルホ
ニルクロリド０.０９ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹
拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）
の化合物（３ｇ）３１８ｍｇを得た。収率：９２％（Δ
２−セフェム化合物含有率：０.２％） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２.７
２（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），
５.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−７.７
６（ｍ，１４Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），８.４６
（ｓ，１Ｈ）．
【００５１】尚、実施例２〜２２で用いたカラムクロマ
トグラフィーの展開溶媒はベンゼン：ヘキサン＝４：１
〜６：１である。
トグラフィーの展開溶媒はベンゼン：ヘキサン＝４：１
〜６：１である。
【００５２】参考例４［化合物（３ａ）からセフチブテ
ンの合成］ 実施例1で得られた化合物（３ａ）をＰure ＆ Ａppl.
Ｃhem.，５９，１０４１（１９８７）記載の方法により
セフチブテンへと誘導することができる。化合物（３
ａ）を塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピリジン試薬と
反応させた後、反応液を−３５℃に冷却し、メタノール
で処理して、７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ
セフェム塩酸塩（４）を得る。化合物（４）を酢酸中亜
鉛を作用させて還元し、７−アミノ−３−セフェム塩酸
塩（５）を得、塩基存在下に酸クロライド（６）を反応
させて、前駆体（７）を得る。前駆体（７）の最終の脱
保護反応を経て、セフチブテンに導くことができる。
ンの合成］ 実施例1で得られた化合物（３ａ）をＰure ＆ Ａppl.
Ｃhem.，５９，１０４１（１９８７）記載の方法により
セフチブテンへと誘導することができる。化合物（３
ａ）を塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピリジン試薬と
反応させた後、反応液を−３５℃に冷却し、メタノール
で処理して、７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ
セフェム塩酸塩（４）を得る。化合物（４）を酢酸中亜
鉛を作用させて還元し、７−アミノ−３−セフェム塩酸
塩（５）を得、塩基存在下に酸クロライド（６）を反応
させて、前駆体（７）を得る。前駆体（７）の最終の脱
保護反応を経て、セフチブテンに導くことができる。
【００５３】
【化７】
【００５４】［式中、Ｐｈはフェニル基、Ｚはベンゾイ
ル基、ＰＲＮは基−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示
す。］
ル基、ＰＲＮは基−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示
す。］
【００５５】参考例５［化合物（３ａ）からセフィキシ
ムの合成］ 実施例1で得られた化合物（３ａ）を特願平１１−２４
７２７２号記載の方法により、３−ビニル−３−セフェ
ム化合物（８）に導き、塩化メチレン溶媒下に五塩化燐
／ピリジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷
却し、メタノールで処理して、７−アミノ−３−ビニル
−３−セフェム塩酸塩（９）を得る。化合物（９）にフ
ェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミ
ノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１
０）を得る。化合物（１０）を特公昭６３−２０４３５
号公報記載の方法により、７位側鎖との反応、最終の脱
保護反応を経て、セフィキシムへと導くことができる。
ムの合成］ 実施例1で得られた化合物（３ａ）を特願平１１−２４
７２７２号記載の方法により、３−ビニル−３−セフェ
ム化合物（８）に導き、塩化メチレン溶媒下に五塩化燐
／ピリジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷
却し、メタノールで処理して、７−アミノ−３−ビニル
−３−セフェム塩酸塩（９）を得る。化合物（９）にフ
ェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミ
ノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１
０）を得る。化合物（１０）を特公昭６３−２０４３５
号公報記載の方法により、７位側鎖との反応、最終の脱
保護反応を経て、セフィキシムへと導くことができる。
【００５６】
【化８】
【００５７】
【発明の効果】本発明では、広範囲な抗菌スペクトルを
有する有用な非天然型抗菌剤の中間体である３−スルホ
ニルオキシ−３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェ
ム化合物を副生させることなく、高純度で且つ高収率で
製造することができる。
有する有用な非天然型抗菌剤の中間体である３−スルホ
ニルオキシ−３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェ
ム化合物を副生させることなく、高純度で且つ高収率で
製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１）で表される３−ヒドロキシ−
３−セフェム化合物を有機溶媒中アルカリ金属炭酸塩若
しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表
されるスルホン酸ハライド化合物と反応させることを特
徴とする式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３
−セフェム化合物の製造方法。 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、保護されたア
ミノ基又は基Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−（Ａｒは置換基を有する
ことのあるアリール基）を示す。Ｒ２は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、保護され
た水酸基又は保護された水酸基を置換基として有するこ
とのある低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカ
ルボン酸保護基を示す。］ 【化２】 （式中、Ｒ４は置換基を有することのある低級アルキル
基又は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘ
はハロゲン原子を示す。） 【化３】 （式中、Ｒ１ 〜Ｒ４は上記と同じ。） - 【請求項２】 有機溶媒がアミド系溶媒及び環状エーテ
ル系溶媒から選ばれる少なくとも１種である請求項１記
載の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| EP00956989A EP1132391B1 (en) | 1999-09-20 | 2000-09-07 | Process for the preparation of 3-sulfonyloxy-3-cephem compounds |
| ES00956989T ES2274802T3 (es) | 1999-09-20 | 2000-09-07 | Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem. |
| CNB008020035A CN1220693C (zh) | 1999-09-20 | 2000-09-07 | 3－磺酰氧基－3－头孢烯化合物的制备方法 |
| AT00956989T ATE345346T1 (de) | 1999-09-20 | 2000-09-07 | Herstellungsverfahren für 3-sulfonyloxy-3-cephem verbindungen |
| KR10-2001-7006335A KR100439491B1 (ko) | 1999-09-20 | 2000-09-07 | 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법 |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
| JP2001089483A true JP2001089483A (ja) | 2001-04-03 |
| JP4535530B2 JP4535530B2 (ja) | 2010-09-01 |
Family
ID=17427101
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|---|---|---|---|
| JP26615899A Expired - Fee Related JP4535530B2 (ja) | 1999-09-20 | 1999-09-20 | ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP4535530B2 (ja) |
| KR (1) | KR100439491B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE345346T1 (ja) |
| ES (1) | ES2274802T3 (ja) |
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| BR112015009078A2 (pt) * | 2012-10-25 | 2017-07-04 | Global Bioenergies | produção de alcenos a partir de ácidos 3-hidroxi-1- carboxilícos via ácidos 3-sulfoniloxi - 1 - carboxílicos. |
| CN102977124B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-11-26 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法 |
| CN104910185B (zh) * | 2015-03-10 | 2018-02-16 | 国药集团致君（苏州）制药有限公司 | 一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法 |
| CN106397455B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-08-31 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物 |
| CN108659009A (zh) * | 2018-07-19 | 2018-10-16 | 广东立国制药有限公司 | 一种高纯度头孢布烯的精制方法 |
| CN109096303A (zh) * | 2018-09-11 | 2018-12-28 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢布烯的合成方法 |
| CN114702511B (zh) * | 2022-04-21 | 2023-07-25 | 湖北凌晟药业股份有限公司 | 一种头孢布烯反式异构体的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5148690A (en) * | 1974-08-30 | 1976-04-26 | Ciba Geigy | 7 beeta amino 33 chioosefuemu 44 karubonsankagobutsu mataha sotosurusefuamukagobutsunoseiho |
| JPS60100585A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-06-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
| JPH01313483A (ja) * | 1987-02-26 | 1989-12-18 | Bristol Myers Co | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| US5455239A (en) * | 1993-08-05 | 1995-10-03 | Merck & Co. Inc. | 3-aryl of heteroaryl-7-heteroaralkylamido cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54100392A (en) * | 1978-01-24 | 1979-08-08 | Sankyo Co Ltd | Production of cephalosporin derivative |
| GB8326332D0 (en) * | 1983-09-30 | 1983-11-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Preparation of cephem ester compounds |
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| JPH0761987A (ja) * | 1993-08-24 | 1995-03-07 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 |
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- 1999-09-20 JP JP26615899A patent/JP4535530B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
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- 2000-09-07 ES ES00956989T patent/ES2274802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-07 EP EP00956989A patent/EP1132391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-07 KR KR10-2001-7006335A patent/KR100439491B1/ko not_active IP Right Cessation
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Also Published As
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