JP2002105084A - ３−セフェム化合物及びその製造法 - Google Patents
３−セフェム化合物及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 セフメタゾール等のセファマイシン系抗
生物質の製造中間体として、工業的に有用な３−セフェ
ム化合物を、危険性や臭気、価格等の問題点を有さない
工業的に利用しやすい試薬を用いて提供する。 【解決手段】 式（１）で表わされる３−セフェム化合
物およびその製造法。 【化１】 （式中Ｒ１は置換基を有していても良い含窒素芳香族複
素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
生物質の製造中間体として、工業的に有用な３−セフェ
ム化合物を、危険性や臭気、価格等の問題点を有さない
工業的に利用しやすい試薬を用いて提供する。 【解決手段】 式（１）で表わされる３−セフェム化合
物およびその製造法。 【化１】 （式中Ｒ１は置換基を有していても良い含窒素芳香族複
素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（１）の３−セ
フェム化合物及びその製造法に関する。式（１）の３−
セフェム化合物は例えば注射薬として幅広く使用されて
いるセフメタゾール（最新抗生剤要覧第１０版、酒井克
治著、９２頁）に代表されるセファマイシン系抗生物質
の重要中間体として有用である。
フェム化合物及びその製造法に関する。式（１）の３−
セフェム化合物は例えば注射薬として幅広く使用されて
いるセフメタゾール（最新抗生剤要覧第１０版、酒井克
治著、９２頁）に代表されるセファマイシン系抗生物質
の重要中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】一般にセフメタゾール等のセファマイシ
ン系抗生物質の製造方法としては、下記反応式に示すよ
うに、化合物（Ａ）を出発物質とし、セフェム環上３位
にアセトキシメチル基をテトラゾリルメチル基に変換し
た化合物（Ｂ）に誘導し、次に４位カルボン酸を保護し
た化合物（Ｃ）とした後、７位メトキシ化して化合物
（Ｄ）とし、目的とするセファマイシン系抗生物質に誘
導する方法が挙げられる。セフメタゾールの場合には、
化合物（Ｄ）からＪ.Ａntibiotics，３２，３２０（１
９７９）に記載の方法で容易に製造することができる。
ン系抗生物質の製造方法としては、下記反応式に示すよ
うに、化合物（Ａ）を出発物質とし、セフェム環上３位
にアセトキシメチル基をテトラゾリルメチル基に変換し
た化合物（Ｂ）に誘導し、次に４位カルボン酸を保護し
た化合物（Ｃ）とした後、７位メトキシ化して化合物
（Ｄ）とし、目的とするセファマイシン系抗生物質に誘
導する方法が挙げられる。セフメタゾールの場合には、
化合物（Ｄ）からＪ.Ａntibiotics，３２，３２０（１
９７９）に記載の方法で容易に製造することができる。
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中Ｒ’はカルボン酸保護基を示す。）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】化合物（Ｃ）の７位を
メトキシ化して化合物（Ｄ）を得る工程において、Ｃhe
m．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７（１９７９）、
Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，９９，５５０４（１９７
７），Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６９０（１
９８０）には下記チオイミン型官能基を有する化合物
（Ｅ）に誘導してメトキシ化を行う方法が示されてい
る。
メトキシ化して化合物（Ｄ）を得る工程において、Ｃhe
m．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７（１９７９）、
Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，９９，５５０４（１９７
７），Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６９０（１
９８０）には下記チオイミン型官能基を有する化合物
（Ｅ）に誘導してメトキシ化を行う方法が示されてい
る。
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中Ｒ’ は前記に同じ。Ｒ” はアルキ
ル基、アリール基を示す。）
ル基、アリール基を示す。）
【０００８】しかしながら、化合物（Ｅ）に誘導する際
にはアルキルチオールやアリールチオール等が用いられ
ており、これらチオールは低沸点で、引火点が低く危険
であり、また、臭気が強く、工業的製造には不適当であ
る。また、Ｒ”がアリール基である場合には、３価のリ
ン化合物を用いてメトキシ化を行う際、７位にアリール
チオ基が転移反応して収量が低下し、転移反応を抑制す
るためには酢酸水銀を用いなければならない等、環境的
見地からも好ましくない。
にはアルキルチオールやアリールチオール等が用いられ
ており、これらチオールは低沸点で、引火点が低く危険
であり、また、臭気が強く、工業的製造には不適当であ
る。また、Ｒ”がアリール基である場合には、３価のリ
ン化合物を用いてメトキシ化を行う際、７位にアリール
チオ基が転移反応して収量が低下し、転移反応を抑制す
るためには酢酸水銀を用いなければならない等、環境的
見地からも好ましくない。
【０００９】本発明の課題は、セフメタゾール等のセフ
ァマイシン系抗生物質の製造中間体として、工業的に有
用な３−セフェム化合物を、危険性や臭気、価格等の問
題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用いて提供
することにある。
ァマイシン系抗生物質の製造中間体として、工業的に有
用な３−セフェム化合物を、危険性や臭気、価格等の問
題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用いて提供
することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は式（１）で表わ
される３−セフェム化合物に係る。
される３−セフェム化合物に係る。
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中Ｒ１は置換基を有していても良い含
窒素芳香族複素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボ
ン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
窒素芳香族複素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボ
ン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１３】また、本発明は式（２）で表わされる３−
セフェム化合物またはその塩に式（３）で表わされる化
合物を反応させることを特徴とする式（１）で表わされ
る３−セフェム化合物の製造法に係る。
セフェム化合物またはその塩に式（３）で表わされる化
合物を反応させることを特徴とする式（１）で表わされ
る３−セフェム化合物の製造法に係る。
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
【００１６】Ｒ１Ｓ−Ｙ （３） （式中Ｒ１は前記と同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００１７】また、本発明は式（４）で表わされる化合
物及びハロゲン分子を反応させた後、式（２）の３−セ
フェム化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
る式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法に
係る。 Ｒ１Ｓ−ＳＲ１ （４） （式中Ｒ１は前記と同じ。）
物及びハロゲン分子を反応させた後、式（２）の３−セ
フェム化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
る式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法に
係る。 Ｒ１Ｓ−ＳＲ１ （４） （式中Ｒ１は前記と同じ。）
【００１８】本発明者等は、セフメタゾール等のセファ
マイシン系抗生物質の製造中間体を開発するにあたり、 １）工業的に入手可能で、安価で、人体に影響の少ない
試薬を用いて製造可能である化合物であること ２）その後の反応において副反応が生じにくい化合物で
あること、 ３）汎用性がある化合物であることを念頭に置き、本発
明の式（１）で表される３−セフェム化合物を開発し
た。
マイシン系抗生物質の製造中間体を開発するにあたり、 １）工業的に入手可能で、安価で、人体に影響の少ない
試薬を用いて製造可能である化合物であること ２）その後の反応において副反応が生じにくい化合物で
あること、 ３）汎用性がある化合物であることを念頭に置き、本発
明の式（１）で表される３−セフェム化合物を開発し
た。
【００１９】本発明の式（１）で表わされる化合物は、
文献未記載の新規物質であり、セフェム環３位にハロゲ
ノメチル基を有しているため、その反応性を利用して種
々の抗生物質の重要中間体として有用である。例えば、
化合物（Ｄ）の場合、式（１）で表わされる３−セフェ
ム化合物にＣhem．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７
（１９７９）、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６
９０（１９８０）等に記載の方法に準じて７位をメトキ
シ化した後に、ナトリウム１−メチルテトラゾリルチオ
レート等を作用させて３位ハロゲノメチル基を１’−メ
チルテトラゾリルチオメチル基とすることで容易に７−
アミノ−７−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム化合物を製造す
ることができる。
文献未記載の新規物質であり、セフェム環３位にハロゲ
ノメチル基を有しているため、その反応性を利用して種
々の抗生物質の重要中間体として有用である。例えば、
化合物（Ｄ）の場合、式（１）で表わされる３−セフェ
ム化合物にＣhem．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７
（１９７９）、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６
９０（１９８０）等に記載の方法に準じて７位をメトキ
シ化した後に、ナトリウム１−メチルテトラゾリルチオ
レート等を作用させて３位ハロゲノメチル基を１’−メ
チルテトラゾリルチオメチル基とすることで容易に７−
アミノ−７−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム化合物を製造す
ることができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、具体的には各々次の通りである。Ｒ１で示される置
換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基の含窒素
芳香族複素環基としては、例えば、チアゾール−２−イ
ル、チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２
−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール
−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾ
ール−２−イル、ピリミジニル、ピリジル基などが例示
できる。
は、具体的には各々次の通りである。Ｒ１で示される置
換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基の含窒素
芳香族複素環基としては、例えば、チアゾール−２−イ
ル、チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２
−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール
−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾ
ール−２−イル、ピリミジニル、ピリジル基などが例示
できる。
【００２１】Ｒ１で示される含窒素芳香族複素環基に置
換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、アラル
キル基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ３Ｓ−（Ｒ３は低級アルキル基、アリール基又はアラ
ルキル基）で表わされるアルキルチオ基、アリールチオ
基又はアラルキルチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ３Ｃ
ＯＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ
基、ホルミル基、基Ｒ３ＣＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で
表わされるアシル基、基Ｒ３Ｏ−（Ｒ３は前記に同じ）
で表わされるアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ３ＯＣＯ−（Ｒ
３は前記に同じ）で表わされるアルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシ
カルボニル基などが例示できる。Ｒ１における含窒素芳
香族複素環基は、上記置換基から選ばれる１つ以上の同
一又は異なる種類の置換基で置換されていてもよい。
換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、アラル
キル基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ３Ｓ−（Ｒ３は低級アルキル基、アリール基又はアラ
ルキル基）で表わされるアルキルチオ基、アリールチオ
基又はアラルキルチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ３Ｃ
ＯＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ
基、ホルミル基、基Ｒ３ＣＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で
表わされるアシル基、基Ｒ３Ｏ−（Ｒ３は前記に同じ）
で表わされるアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ３ＯＣＯ−（Ｒ
３は前記に同じ）で表わされるアルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシ
カルボニル基などが例示できる。Ｒ１における含窒素芳
香族複素環基は、上記置換基から選ばれる１つ以上の同
一又は異なる種類の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】Ｒ２で示されるカルボン酸保護基としては
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いはＰrotective Ｇroups in Ｏ
rganic Ｓynthesis，Ｔheodora Ｗ.Ｇreene著、１９
８１年、（以下単に「文献」という）の第５章（ｐ１５
２〜１９２）に記載されている基を例示できる。
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いはＰrotective Ｇroups in Ｏ
rganic Ｓynthesis，Ｔheodora Ｗ.Ｇreene著、１９
８１年、（以下単に「文献」という）の第５章（ｐ１５
２〜１９２）に記載されている基を例示できる。
【００２３】尚、本明細書の説明において特に断らない
限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素な
どを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直
鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状
のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味する。アシル基とは、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの直
鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アシル基を意味する。又、ア
リール基とは、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
ナフチルなどを意味し、アラルキル基とは、例えば、ベ
ンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジルなどを意味
する。
限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素な
どを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直
鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状
のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味する。アシル基とは、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの直
鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アシル基を意味する。又、ア
リール基とは、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
ナフチルなどを意味し、アラルキル基とは、例えば、ベ
ンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジルなどを意味
する。
【００２４】本発明において、出発原料として用いられ
る式（２）で表わされる３−セフェム化合物は、例えば
Ｒecent Ａdvances in the Ｃhemistry of β−
Ｌactam Ａntibiotics １９８０年発行、１０９頁に
記載の方法に従って製造される。即ち３−クロロメチル
セフェム化合物を出発原料とし、塩化メチレン中、五塩
化リン及びピリジンと反応させた後、イソブタノールを
用いて加溶媒分解した後、加水分解を行い脱アミド化す
ると化合物（２）が塩酸塩として得られる。このように
して得られた化合物（２）に式（３）のＲ１Ｓ−Ｙまた
は式（４）のＲ１Ｓ−ＳＲ１とハロゲン分子を反応させ
ると、目的の式（１）の化合物が合成できる。化合物
（３）、化合物（４）は市販品又は公知の方法で得られ
たものを使用することができる。
る式（２）で表わされる３−セフェム化合物は、例えば
Ｒecent Ａdvances in the Ｃhemistry of β−
Ｌactam Ａntibiotics １９８０年発行、１０９頁に
記載の方法に従って製造される。即ち３−クロロメチル
セフェム化合物を出発原料とし、塩化メチレン中、五塩
化リン及びピリジンと反応させた後、イソブタノールを
用いて加溶媒分解した後、加水分解を行い脱アミド化す
ると化合物（２）が塩酸塩として得られる。このように
して得られた化合物（２）に式（３）のＲ１Ｓ−Ｙまた
は式（４）のＲ１Ｓ−ＳＲ１とハロゲン分子を反応させ
ると、目的の式（１）の化合物が合成できる。化合物
（３）、化合物（４）は市販品又は公知の方法で得られ
たものを使用することができる。
【００２５】化合物（３）の使用量としては、化合物
（２）に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４
倍モル量とするのが好ましい。化合物（４）の使用量と
しては、化合物（２）に対して通常０.５〜５倍モル、
好ましくは０.５〜２倍モル量とするのが好ましい。ハ
ロゲン分子の使用量としては化合物（４）に対し通常１
〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モル量とするのが好ま
しい。ここで化合物（４）とハロゲン分子は下記の反応
式に従って反応して化合物（３）を生成する。 Ｒ１Ｓ−ＳＲ１＋Ｙ２ → ２Ｒ１Ｓ−Ｙ
（２）に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４
倍モル量とするのが好ましい。化合物（４）の使用量と
しては、化合物（２）に対して通常０.５〜５倍モル、
好ましくは０.５〜２倍モル量とするのが好ましい。ハ
ロゲン分子の使用量としては化合物（４）に対し通常１
〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モル量とするのが好ま
しい。ここで化合物（４）とハロゲン分子は下記の反応
式に従って反応して化合物（３）を生成する。 Ｒ１Ｓ−ＳＲ１＋Ｙ２ → ２Ｒ１Ｓ−Ｙ
【００２６】本反応では、化合物（１）の製造の際に生
じるハロゲン化水素の影響を除去するため、反応系内に
ハロゲン化水素を捕捉できる化合物を入れておくのが望
ましい。ハロゲン化水素の捕捉剤としては、プロピレン
オキシド等のエポキシ化合物、エチレンオキシドガス、
イオン交換樹脂等が使用できる。イオン交換樹脂として
は例えばアンバーライトＸＥ−５８３、アンバーライト
ＩＲＡ−９４Ｓ等を例示できる。
じるハロゲン化水素の影響を除去するため、反応系内に
ハロゲン化水素を捕捉できる化合物を入れておくのが望
ましい。ハロゲン化水素の捕捉剤としては、プロピレン
オキシド等のエポキシ化合物、エチレンオキシドガス、
イオン交換樹脂等が使用できる。イオン交換樹脂として
は例えばアンバーライトＸＥ−５８３、アンバーライト
ＩＲＡ−９４Ｓ等を例示できる。
【００２７】本発明の反応においては、溶媒を使用する
こともできる。溶媒としては例えば、ジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジ
ブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類が好ましく、上記溶媒を主とし
て、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸
エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチルなどの低級アルキルカルボン酸
の低級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、アニソールなどの置換もしくは未置換の芳香族炭化
水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど
の炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホリックト
リアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニ
トリル等のニトリル等を併用した混合溶媒を用いること
もできる。特に好ましい溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレンを主溶媒とする混合溶媒が
用いられる。
こともできる。溶媒としては例えば、ジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジ
ブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類が好ましく、上記溶媒を主とし
て、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸
エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチルなどの低級アルキルカルボン酸
の低級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、アニソールなどの置換もしくは未置換の芳香族炭化
水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど
の炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホリックト
リアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニ
トリル等のニトリル等を併用した混合溶媒を用いること
もできる。特に好ましい溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレンを主溶媒とする混合溶媒が
用いられる。
【００２８】化合物（１）製造の際の有機溶媒は工業製
品純度のものを用いることが可能であるが、特に問題が
生じないかぎり水が混入していても差し支えない。これ
ら溶媒の使用量は、化合物（２）の１ｋｇ当たり０.５
〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程
度とするのがよい。反応は通常−１０〜８０℃、好まし
くは０〜５０℃の範囲で行なわれる。室温付近の反応温
度でも本発明の反応は好適に進行する。本発明により得
られる化合物（１）は、反応終了後、通常の抽出操作或
いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得るこ
とができるが、その他の方法によっても勿論精製するこ
とができる。
品純度のものを用いることが可能であるが、特に問題が
生じないかぎり水が混入していても差し支えない。これ
ら溶媒の使用量は、化合物（２）の１ｋｇ当たり０.５
〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程
度とするのがよい。反応は通常−１０〜８０℃、好まし
くは０〜５０℃の範囲で行なわれる。室温付近の反応温
度でも本発明の反応は好適に進行する。本発明により得
られる化合物（１）は、反応終了後、通常の抽出操作或
いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得るこ
とができるが、その他の方法によっても勿論精製するこ
とができる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、何らこれらに限定されるものではない。
説明するが、何らこれらに限定されるものではない。
【００３０】実施例１ 式（２）で表される化合物（２ａ：Ｒ２＝ｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇを塩化メチレン５０ｍｌ
中に懸濁させ、プロピレンオキシド１２.９ｍｌを添加
し、−１５〜−４℃で１５分間攪拌した。この溶液を冷
却した式（３）で表される化合物（３ａ：Ｒ１＝２−ベ
ンゾチアゾリル基）１４.７ｇの塩化メチレン１００ｍ
ｌ溶液に加え、−１５〜−４℃で１時間攪拌した後、更
に室温で２時間攪拌した。反応液を５％食塩水１００ｍ
ｌで洗った後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセト
ン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを加えて結晶化させ
て、目的の式（１）で表される化合物（１ａ：Ｒ１＝２
−ベンゾチアゾリル基、Ｒ ２＝ｐ−メトキシベンジル
基）１２.４ｇ（収率： ８６％）が得られた。
ベンジル基、Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇを塩化メチレン５０ｍｌ
中に懸濁させ、プロピレンオキシド１２.９ｍｌを添加
し、−１５〜−４℃で１５分間攪拌した。この溶液を冷
却した式（３）で表される化合物（３ａ：Ｒ１＝２−ベ
ンゾチアゾリル基）１４.７ｇの塩化メチレン１００ｍ
ｌ溶液に加え、−１５〜−４℃で１時間攪拌した後、更
に室温で２時間攪拌した。反応液を５％食塩水１００ｍ
ｌで洗った後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセト
ン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを加えて結晶化させ
て、目的の式（１）で表される化合物（１ａ：Ｒ１＝２
−ベンゾチアゾリル基、Ｒ ２＝ｐ−メトキシベンジル
基）１２.４ｇ（収率： ８６％）が得られた。
【００３１】１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）ＣＤＣｌ
３；δ３.５０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６
９（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３
Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５
８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝
１１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，１Ｈ），６.８９〜７.９７
（ｍ，８Ｈ）
３；δ３.５０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６
９（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３
Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５
８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝
１１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，１Ｈ），６.８９〜７.９７
（ｍ，８Ｈ）
【００３２】実施例２ あらかじめ化合物４ａ（Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル
基）１６.４ｇを塩化メチレン１００ｍｌに懸濁する。
この液を−２０℃に冷却し、この温度で分子状臭素２.
５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上昇させ１時間攪
拌し、化合物３ａの塩化メチレン溶液を調製する。これ
とは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル
基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メチレン５０ｍ
ｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシド１２.９ｍ
ｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間攪拌を行う。
先に得られた化合物３ａの塩化メチレン溶液を化合物２
ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４℃で１時間、
室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３℃に再び冷却
し、過剰の化合物４ａを濾過した後、５％食塩水１００
ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減圧下濃縮を行
い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを用いて
結晶化を行うと目的の化合物１ａが１２.１ｇ（８４
％）得られる。得られた化合物１ａの１Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれと一致した。
基）１６.４ｇを塩化メチレン１００ｍｌに懸濁する。
この液を−２０℃に冷却し、この温度で分子状臭素２.
５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上昇させ１時間攪
拌し、化合物３ａの塩化メチレン溶液を調製する。これ
とは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル
基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メチレン５０ｍ
ｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシド１２.９ｍ
ｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間攪拌を行う。
先に得られた化合物３ａの塩化メチレン溶液を化合物２
ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４℃で１時間、
室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３℃に再び冷却
し、過剰の化合物４ａを濾過した後、５％食塩水１００
ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減圧下濃縮を行
い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを用いて
結晶化を行うと目的の化合物１ａが１２.１ｇ（８４
％）得られる。得られた化合物１ａの１Ｈ ＮＭＲは実
施例１のそれと一致した。
【００３３】実施例３ あらかじめ化合物４ｂ（Ｒ１＝４−メチルベンゾチアゾ
ール−２−イル基）１７.８ｇを塩化メチレン２００ｍ
ｌに懸濁する。この液を−２０℃に冷却し、この温度で
分子状臭素２.５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上
昇させ１時間攪拌し、化合物３ｂの塩化メチレン溶液を
調製する。これとは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メト
キシベンジル基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メ
チレン５０ｍｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシ
ド１２.９ｍｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間
攪拌を行う。先に得られた化合物３ｂの塩化メチレン溶
液を化合物２ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４
℃で１時間、室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３
℃に再び冷却し、過剰の化合物４ｂを濾過した後、５％
食塩水１００ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減
圧下濃縮を行い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０
ｍｌを用いて結晶化を行うと目的の化合物１ｂが１３.
４ｇ（９１％）得られる。
ール−２−イル基）１７.８ｇを塩化メチレン２００ｍ
ｌに懸濁する。この液を−２０℃に冷却し、この温度で
分子状臭素２.５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上
昇させ１時間攪拌し、化合物３ｂの塩化メチレン溶液を
調製する。これとは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メト
キシベンジル基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メ
チレン５０ｍｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシ
ド１２.９ｍｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間
攪拌を行う。先に得られた化合物３ｂの塩化メチレン溶
液を化合物２ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４
℃で１時間、室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３
℃に再び冷却し、過剰の化合物４ｂを濾過した後、５％
食塩水１００ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減
圧下濃縮を行い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０
ｍｌを用いて結晶化を行うと目的の化合物１ｂが１３.
４ｇ（９１％）得られる。
【００３４】１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）ＣＤＣｌ
３；δ３.４９（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄ，Ｊ＝１７.
３Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１
Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），５.４４（ｄ，Ｊ＝１１.
３Ｈｚ，１Ｈ），４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１
Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２
（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，１Ｈ），
６.９０〜７.７１（ｍ，７Ｈ）
３；δ３.４９（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄ，Ｊ＝１７.
３Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１
Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），５.４４（ｄ，Ｊ＝１１.
３Ｈｚ，１Ｈ），４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１
Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２
（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，１Ｈ），
６.９０〜７.７１（ｍ，７Ｈ）
【００３５】実施例４〜１２ 反応溶媒を以下の溶媒に変えた以外は実施例２と同様の
反応を行った結果を表１に示す。
反応を行った結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例１３〜１４ ハロゲン分子の種類を以下のように変更した以外は実施
例２と同様の反応を行った結果を表２に示す。
例２と同様の反応を行った結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】実施例１５〜１８ 反応温度及び反応時間を以下のように変更した以外は実
施例２と同様の反応を行った結果を表３に示す。
施例２と同様の反応を行った結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
【００４１】実施例１９〜２２ プロピレンオキシドを以下のように変更した以外は実施
例２と同様の反応を行った結果を表４に示す。
例２と同様の反応を行った結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
【００４３】
【発明の効果】本発明によれば、危険性や臭気、価格等
の問題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用い
て、セフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製
造中間体として工業的に有用な３−セフェム化合物を得
ることができる。
の問題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用い
て、セフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製
造中間体として工業的に有用な３−セフェム化合物を得
ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１）で表わされる３−セフェム化合
物。 【化１】 （式中Ｒ１は置換基を有していても良い含窒素芳香族複
素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。） - 【請求項２】 式（２）で表わされる３−セフェム化合
物またはその塩に式（３）で表わされる化合物を反応さ
せることを特徴とする式（１）で表わされる３−セフェ
ム化合物の製造法。 【化２】 （式中Ｒ２及びＸは前記と同じ。） Ｒ１Ｓ−Ｙ （３） （式中Ｒ１は前記と同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。） - 【請求項３】 式（４）で表わされる化合物及びハロゲ
ン分子を反応させた後、式（２）の３−セフェム化合物
またはその塩を反応させることを特徴とする式（１）で
表わされる３−セフェム化合物の製造法。 Ｒ１Ｓ−ＳＲ１ （４） （式中Ｒ１は前記と同じ。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000299201A JP4659959B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000299201A JP4659959B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002105084A true JP2002105084A (ja) | 2002-04-10 |
| JP4659959B2 JP4659959B2 (ja) | 2011-03-30 |
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ID=18781045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000299201A Expired - Lifetime JP4659959B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5076089A (ja) * | 1973-08-01 | 1975-06-21 | ||
| JPS52113994A (en) * | 1976-03-22 | 1977-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing 33halomethylcephem |
| JPS52122390A (en) * | 1976-04-05 | 1977-10-14 | Sankyo Co Ltd | Preparation of beta-lactam type antibiotics |
| JPS5373596A (en) * | 1976-12-08 | 1978-06-30 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing thiooximecephalospoline or pfnicillin derivative and related compounds |
| JPS59152389A (ja) * | 1983-02-16 | 1984-08-31 | Otsuka Chem Co Ltd | スルフエンイミン誘導体の製造法 |
| JPS6242988A (ja) * | 1985-08-20 | 1987-02-24 | Shionogi & Co Ltd | セフエム化合物のメトキシ化法 |
| JPS6348286A (ja) * | 1986-08-15 | 1988-02-29 | Shionogi & Co Ltd | イミノ化合物およびその製法 |
-
2000
- 2000-09-29 JP JP2000299201A patent/JP4659959B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS5076089A (ja) * | 1973-08-01 | 1975-06-21 | ||
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| JPS6348286A (ja) * | 1986-08-15 | 1988-02-29 | Shionogi & Co Ltd | イミノ化合物およびその製法 |
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