DK141909B - Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGSELSESSKRIFT 1^-1909 fw) \fia/ DANMARK (B1) ,nt C| 3 c 07 D bo i/ολ • (21) Antegning nr. 5O25/7I (22) Indleveret den 15· okt. 1971 (23) Lebedag 15. okt. 1971 (44) Antegningen fremlagt og framlæggelaesskrtftet offentftggjort den 14. Jul. 1 9w '

Dl REKTORATET FOR ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begteret fra den

17. okt. 1970, 9Ο975/7Ο, JP

(71) TOYAMA CHEMICAL CO. LTD., 18, 1 -chome, Nihonbashi Kayaba-cho, Chuo-ku,

Tokyo, JP.

(72) Opfinder: Toshiyasu Ishimaru, No. 2-7 Momoyaraadai, Suita-shi, Osaka-fu, JP: Yutaka Kodama, 6-15-5 Shimizu-tnachi, Toyama-shi, Toyama-ken, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(64) Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer med den i kravets indledning angivne formel (I).

7-aminocephalosporansyrer er nyttige forbindelser som udgangsmaterialer for fremstilling af syntetiske cephalosporiner, som udviser fremtrædende antibakterielle egenskaber.

Hidtil har man kendt en fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer ud fra 7-acylamidocephalosporansyre-derivater ved behandling af ethylesteren eller benzylesteren af 7-acylamido-cephalosporansyre-derivater med f.eks. phosphorpentachlorid til dannelse af et imidochlorid og omsætning af dette med en alkohol 141909 til dannelse af et imidat, som derpå hydrolyseres (japansk fremlæggelsesskrift nr. 13 862/66 og nederlandsk patentskrift nr.

640 142).

Imidlertid kræver denne fremgangsmåde hydrolyse af esteren ved hjælp af trifluoreddikesyre og anisol eller en katalytisk reduktionsproces, og som følge heraf sker der spaltning af den kemisk ustabile ,β-lactamring med det resultat, at udbyttet af det ønskede produkt er meget lavt og ufordelagtigt ved en industriel proces.

Fra dansk patentansøgning nr. 3720/68 og DE offentliggørelsesskrift nr. 1 933 187 kendes fremgangsmåder af den ovennævnte art, hvorved carboxygruppen beskyttes i form af en silyester. Sådanne sily-estere er imidlertid ikke stabile over for reaktionsbetingelserne, og desuden er reagenserne, som bruges ved deres fremstilling, dyre og er ikke altid til rådighed i kommercielle mængder.

I DE offentliggørelsesskrift nr. 2 010 757 er beskrevet en fremgangsmåde af den ovennævnte art, hvorved carboxygruppen beskyttes i form af en p-nitrobenzylester eller lignende, men udbyttet er heller ikke tilfredsstillende ved denne fremgangsmåde.

Dansk patentansøgning nr. 5746/70 angår en fremgangsmåde af den ovennævnte art, hvorved carboxygruppen beskyttes i form af et blandet anhydrid med en organisk carboxylsyre. Ved denne fremgangsmåde kan udbyttet variere inden for det brede område på fra 30 til 84%, og det er ikke tilfredsstillende.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at angive en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer ud fra 7-acylamidocephalosporansyre-derivater, ved hvilken carboxygruppen i 7-acylamidocephalosporansyre-derivaterne beskyttes på en hidtil ukendt måde, som giver høje stabile udbytter og som gør fremgangsmåden velegnet ud fra et industrielt synspunkt.

Som resultat af en række undersøgelser med henblik på at fjerne ulemperne ved den konventionelle fremgangsmåde har man nu ifølge opfindelsen fundet en fordelagtig metode til beskyttelse af carboxygruppen i 7-acylamidocephalosporansyre-derivaterne ved omdan- 141909 rV '.? : nelse til et blandet syreanhydrid.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskyttes carboxygruppen i 7-acylamidocephalosporansyre-derivateme 1 form af et blandet syreanhydrid med en halogeneret trivalent phosphorforbindelse, dette blandede syreanhydrid omsættes med et imidohalogenid-dannende reagens til det tilsvarende imidohalogenid, og dette omsættes med en hydroxyforbindelse til dannelse af den tilsvarende imino-ether, som derpå hydrolyseres til den ønskede 7-aminocephalosporan-syre.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Som udgangsforbindelser med formlen (II) kan ud fra et praktisk synspunkt fortrinsvis anvendes cephalosporin C opnået ved biologiske processer og derivater deraf substitueret i 3-stilling eller derivater, hvori basiciteten af N-atomet er svækket, såsom N-2,4-dinitrophenyl-, N-2,4,6-trinitrophenyl-, N-trityl- eller N-acylderivater, samt cephalosporin opnået ved ringudvidelsesprocessen nå penicillinforbindelser, såsom 7-phenoxyacetamido-3-methyl- i^-cephem-4-carboxylsyre, 7-phenylacetamido-3-inethyl- Δ ^-cephem-4-carboxylsyre, 7-phenylacetamido-3-methoxymethyl-Δ ^-cephem- 4-carboxylsyre, 7-phenylacetamido-3-brommethyl-A ^-cephem-4-carboxylsyre, 7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-A ^-cephem-4-carboxyl-syre, 7-phenoxyacetamido-3-methoxymethyl- A ^-cephem-4-carboxylsyre, 7-formamido-3-brommethyl-A ^-cephem-4-carboxylsyre, 7-phenylaoet-amido-3-methylthiomethyl-Δ ^-cephem-4-carboxylsyre, 7-phenoxyacet-amido-3-methylthiomethyl- A^-cephem-4-carboxylsyre. De sidstnævnte anvendes almindeligvis som tertiær-aminr*alkalimetal-eller jordalkalimetalsalt.

Eksempler på de halogenerede forbindelser med formlen (III) er følgende: 4 141909 PC13, PBr3, CH3PC12, C2H5PC12, C2H5PBr2, C4HgPCl2, C6H5PC12, C^PBr^ &PC1· ClCH2-[3>Pe:L><S>PC1- o2h5°>PC1, C2H50 CH3 C2H5 c6H5^PC1> c2h5>PC1’ c6h5>pc1- (c6h5)2pci, CH30PC12, C2H50PC12, C3H70PC12, C4Hg0PCl2, C1CH2CH20PC12, C6H50PC12, Cl-^-0PCl2, C6H5CH20PC12, C1CH2CHCH20PC12,

Cl (CH30)2PC1, (C2H50)2PC1, (C^O^PCl, (C4H^0)2PC1, (cich2ch20)2pci, (c6h50)2pci, (c6h5ch2o)2pci, ({h)-0)2PC1, C1CH2CH2CH20PC12, CH3CHCH20PC12,

Cl CH3OCt 2CH20PC12, C2H5OCH2CH2OPC12,

Blandt forbindelserne med formlen (III), som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er phosphortrichlorid kendt som halogeneringsmiddel, men ikke som beskyttende gruppe, indtil opfinderne i denne sag for første gang har gjort det klart, at disse forbindelser har udmærkede egenskaber som beskyttende gruppe for carboxylsyrer.

Når en forbindelse med formlen (III) indeholder to eller flere halogenatomer i molekylet, er det ikke klart, om alle halogenatomerne danner blandet syreanhydrid med carboxygruppen i forbindelsen med formlen (II) eller ej. F.eks. kan der i tilfælde af phosphortrichlorid, når der anvendes 0,5-0,8 mol af denne forbindelse pr. mol af forbindelsen med formlen (II), opnås et yderst højt udbytte. Ud fra denne kendsgerning kan det antages, at reaktionen foregår efter følgende reaktionsskema i

: 1 ' . V

141909 5 Ε -CONH—r—S' S^|

Jr-Ή Λ- CE(II)

0 COOH

i 4, PClj + syrebindénde middel u? -ΟΟΙΊΗ—j-ζ S \ 0 j = HJ1 COO- / ' 2

Pd5 Φ Λ-Ο.Η-]—r'S \

Cl li^j-CHgR I = c°o- /2

n-BuOH

\ / H2O

ν-τ-τΛ o<U a^Lciy, (1)

COOH

Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløses eller suspenderes en forbindelse med formlen (II) eller et salt deraf i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, ethylenchlorid, trichlorethan, trichlen, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether, acetone, acetonitril, ethyl-acetat eller blandinger deraf, og der tilsættes et syrebindende middel.

6 141909

Som syrebindende middel foretrækkes trialkylaminer, N-alkyl-morpholiner, N-alkylpiperidiner, pyridin, picoliner, lutidiner, quinoliner, Ν,Ν-dialkylaniliner osv., og især N,N-dialkylaniliner, pyridin, picoliner, trialkylaminer og lutidiner.

Til blandingen sættes derpå ved stuetemperatur eller ved en temperatur under 0°C en forbindelse med formlen (III) i overskud i forhold til den ækvivalente mængde til forbindelsen med formlen (il) og et syrebindende middel til dannelse af et blandet syreanhydrid.

Det kan somme tider være nødvendigt at opvarme blandingen til en temperatur over stuetemperatur afhængigt at de anvendte reaktanter.

Til den resulterende opløsning af blandet syreanhydrid sættes et imidohalogenid-dannende reagens i overskud i forhold til den ækvivalente mængde under afkøling til mellem -60 og + 30°C. Som imidohalogenid-dannende reagens kan f.eks. nævnes phosphoroxy-chlorid, phosphorpentachlorid, phosphortribromid, phosphorpenta-bromid, phosgen, thionylchlorid, oxalylchlorid, protocatechinyl-phosphortrichlorid, toluensulfonylchlorid osv. Blandt disse forbindelser foretrækkes phosgen og phosphorpentachlorid. De optimale betingelser for denne reaktion varierer alt efter arten af reagenser, opløsningsmidler og syrebindende midler. Når der f.eks. anvendes methylenchlorid, N,N-dimethylanilin og phosphorpentachlorid, fuldføres reaktionen på 2-3 timer ved en temperatur fra - 50 til -30°C.

Det resulterende imidohalogenid omsættes derpå med en hydroxy-forbindelse ved en temperatur under 0°C. Som hydroxyforbindelse kan anvendes forbindelser med den almene formel R3-0H (IV) 7 141909 hvori betyder en eventuelt substitueret alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl- eller cycloalkyl-alkylgruppe.

Blandt forbindelserne med formlen (IV) foretrækkes især methyl -alkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol, amylalkohol, ethylenchlorhydrin, β-cyanethanol, 2-ethylhexylalkohol, benzyl-alkohol, cyclohexanol, ethylenglycol-monomethylether, ethylen-glycol-monoethylether osv.

Forbindelsen med formlen (IV) anvendes i en mængde på 3-20 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (II), og dannelsen af iaidatet fuldføres på 1-3 timer ved en reaktionstemperatur fra -60 til +30° C ved dråbevis tilsætning af en alkohol til reaktionsblandingen eller ved dråbevis tilsætning af en opløsning af imidochloridet til en alkohol (IV), og imidatet dannes næsten kvantitativt.

Efter tilsætning af isvand under omrøring til den således opnåede opløsning af imidat sker der samtidig både hydrolyse af imidatet og fjernelse af den carboxybeskyttende gruppe til opnåelse af forbindelsen med formlen (I), Når reaktionsblandingen indstilles til det isoelektriske punkt for den pågældende forbindelse med et basisk stof, såsom trietfaylamin, vandig ammoniak, ammoniumcarbonat, alkalimetalhydrogencarbonat, alkalimetalcarbonat, alkalimetalacetat, alkalimetalhydroxid og lignende, udfældes krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering og vaskes med vand, vandig acetone eller lignende, hvorved de rå krystaller af forbindelsen med formlen (I) kan opnås i et udbytte på omkring 90 %. Disse rå krystaller har yderst høj renhed, og de kan anvendes uden yderligere rensning som udgangsmaterialet for fremstilling af syntetiske cephalosporiner. .

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

8 141909 eksempel 1 3 g kaliumsalt af 7-phenoxyac etamido-3-methyl- Δ^-cephem-4-carboxylsyre, 2,9 g Ν,Ν-dimethylanilin og 25 ml methylenchlorid blev blandet, til blandingen sattes dråbevis 0,9 g phosphortrichlo-rid under afkøling i is, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter.

Reaktionsblandingen blev afkølet til -60° C, og der tilsattes gradvis 1,85 g pulver af phosphorpentachlorid. Efter omrøring ved fra -50 til -30° C i 2 timer blev blandingen igen afkølet til under -60° C, og der tilsattes hurtigt dråbevis 8,5 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes under -40° C. Blandingen blev omrørt ved under -40° C i 2 timer. Reaktionsblandingen sattes derpå til 20 ml isvand, og efter omrøring ved en pH-værdi på omkring 1,0' i 30 minutter tilsattes 10 ml ethanol, og blandingens pH-værdi indstilledes til 3,5 med ammoniumcarbonat, hvorefter blandingen henstilledes natten over i et isskab.

De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med 60 % methanol og acetone. Der blev opnået 1,58 g (92 %) 7-amino-3-methyl-^-c ephem-4-carboxylsyre.

EKSEMPEL 2 4 g mononatriumsalt af N-phenylacetylcephalosporin C, 3,5 g dime-thylanilin og 25 ml methylenchlorid blev blandet, og til blandingen sattes 2,0 g phénylphosphordichlorid.under afkøling i is, og blandingen blev omrørt i omkring 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til -3° C, og der tilsattes 3 g fint pulver af phosphorpentachlorid. Efter omsætning ved fra -60 til -30° C i 2 timer blev biåndingen igen afkølet til -60° C, og der tilsattes hurtigt dråbevis 12 g n-butanol indeholdende nogle få dråber N-methylpiper-idin, mens temperaturen holdtes under -40°, og blandingen fik lov at reagere i 2 timer. Temperaturen hævedes gradvist, og da temperaturen nåede -10° C, tilsattes 10 ml isvand under kraftig omrøring.

9 141909

Blandingens pH-værdi blev indstillet til 2,0, og blandingen blev omrørt i 30 minutter. Derpå tilsattes 10 ml ethanol, og blandingens pH-værdi indstilledes til 3,5 med 10 % vandig ammoniak, hvorpå blandingen blev henstillet natten over i isskab. De udfældede krystaller blev opsamlet på almindelig måde og vasket med 60 % methanol og derpå med acetone. Der blev opnået 1,85 g (94 ?é) krystaller af 7-aminoc ephalosporansyre.

Renheden fandtes at være 98 % ved hydroxylaminmetoden.

EKSEMPEL 3 2 g natriumsalt af cephalothin, 1,8 g Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methylenchlorid blev blandet, og til blandingen sattes dråbevis 0,6 g ethyldichlorphosphit under afkøling i is, og blandingen omrørtes ved 10-20° C i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til -60°C, og der tilsattes 1 g fint pulver af phosphorpenta-chlorid, og blandingen fik lov at reagere ved en temperatur fra -45 til -40° C i 2 timer. Blandingen blev igen afkølet til -60°C, og der tilsattes hurtigt dråbevist 5,5 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes mellem -45 og -40° C, og blandingen fik lov at reagere i 2 timer. Temperaturen hasvedes gradvis, og da temperaturen nåede -15° C, tilsattes en blanding af 5 ml isvand og 5 ml methanol. Reaktionsblandingens pH værdi blev indstillet til 2,0, og blandingen blev omrøret kraftigt i 30 minutter, hvorpå dens pH-værdi blev indstillet til 3»5 med ammoniumcarbonat, og den blev holdt afkølet.

De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med 60% methanol og derpå med acetone. Der blev opnået 1,2 g (32%) krystaller af 7-aminocephalosporansyre. Produktets infrarøde absorptionsspektrum og tyndtlagschromatogram var identiske med de tilsvarende for en standardprøve.

Renheden fandtes at være 38% kvantitativt ved hydroxylaminmetoden.

EKSEMPEL 4 2 g 7-phenylacetamido-3-methyl-A^-cephem-4-carboxylsyre blev sus- 10 141909 penderet i 30 ml methylenchlorid, og der tilsattes 0,6 g triethylamin og 1,45 g Ν,Ν-dimethylanilin. Derpå tilsattes dråbe-vis 0,58 g phosphortrichlorid ved 10-15°C under afkøling i is, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter* Reaktionsblandingen blev afkølet til mellem -45 og -40° C, og der tilsattes gradvis 1,38 g phosphorpentachlorid, og blandingen fik derpå lov at reagere ved samme temperatur i 2,5 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til mellem -50 og -45° C, og der tilsattes dråbevis 6,2 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes under -45°C, og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen sattes til 20 ml isvand og omrørtes i 15 minutter, og derpå blev vandlaget opsamlet, og det organiske lag ekstraheret med en lille mængde vand. Vandlaget blev indstillet til en pH-værdi på 3,5 ved tilsætning af ammoniumcarbonat under afkøling i is, og derpå omrørt i 2 timer.

De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med vand og acetone. Der blev opnået 1,16 g (90$) 7-amino-3-methyl-/^-cephem- 4-carboxylsyre som hvide krystaller, der viste et dekomponerings-punkt ved 225° C. Produktets infrarøde absorptionsspektrum og tyndtlagschromatogram var identiske med de tilsvarende for en standardpføve.

EKSEMPEL 5

Proceduren fra eksempel 4 blev gentaget under de samme reaktions-betingelser med undtagelse af, at der anvendtes 0,92 g dimethyl-chlorphosphit i stedet for phosphortrichlorid. Der blev opnået 1,17 g (92$) 7-amino-3-methyl-/!?-cephem-4-carbo3ylsyre som hvide krystaller, der viste et dekomponeringspunkt ved 225° C.

Beskyttende forbin. Mol-forhold Udbytte ($) (C2H50)2PC1 172 90 (iSO-C3H70)2PCl 1,2 91 (n-G^Hg0)2PCl 1,2 89 (C6H50)2PC1 1,3 87 (σ6Ηιι°)2Ρ01 1,3 88 __:____ EKSEMPEL 6 11 141909

Proceduren fra eksempel 4 blev gentaget under de samme reaktionsbetingelser med undtagelse af, at der anvendtes 0,91 g 2 -chlor-1,3,2-dioa:aphospholan i stedet for phosphortrichlorid.

Der blev opnået 1,12 g (88$) 7-amino-3-methyl-A -cephem-4-carboxylsyre som hvide krystaller, der viste et dekomponerings-purikt ved 224°C.

På tilsvarende måde opnåedes følgende resultater af proceduren ved anvendelse af de følgende forbindelser som beskyttende g*upper.

Beskyttende forbin.{ Mol-forhold Udbytte (%) CH3PC12 0,8 85 ch3opci2 0,8 91 C2H50PC12 0,8 87 n-C3H70PCl2 0,8 85 n-C4Hg0PCl2 0,8 88 C1CH2CH20PC12 0,9 84 C1CH2CH2CH20PC12 0,8 79 CH,CHCH90PC1o 0,8 78

Dj <?-

Cl C1CH2CHCH20PC12 0,8 81

Cl CH30CH2CH20PC12 0,8 87 C2H50CH2CH20PC12 0,8 85 0H3JlS>Kil 1,-1 89 EKSEMPEL 7 12 141909 2 g 7-pheno:xyacetamido-3-methyl-.£?-cephem-4-carboxylsyre, 0,58 g triethylamin og 30 ml methylenchlorid blev blandet, og til blandingen sattes 2,8 g N,W-dimethylanilin. Der tilsattes dråbevis 1,12 g phenyldichlorphosphit ved 10-15°C, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til mellem -40 og -30° C, og der tilsattes gradvist 1,3 g phosphorpentachlorid , og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til mellem -50 og -45° C, og der tilsattes dråbevis 6,75 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes under -40°C, og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i to timer. Reaktionsblandingen sattes til 20 ml isvand og omrørtes i 15 minutter, hvorpå det vandige lag blev opsamlet,, og det organiske lag blev ekstraheret med en lille mængde vand.

Det vandige lag blev indstillet til en ph-værdi på 3,5 ved tilsætning af ammoniumcarbonat under afkøling i is, og blandingen blev omrørt i 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med vand og acetone. Der blev opnået 1,08 g (88%) 7-amino-3-methyl-^_cepnem-4-carboxylsyre som hvide krystaller, der viste et dekomponeringspunkt ved 255° C.

På tilsvarende måde opnåedes ved anvendelse af (CgH^-CI^O^PCl som beskyttende forbindelse i molforholdet 1,2 et udbytte på 88%.

EKSEMPEL 8 2,2 g natriumsalt af cephalothin, 30 ml methylenchlorid og 1,8 g Ν,Ν-dimethylanilin blev blandet, og blandingen blev afkølet til 0-5° C i is, hvorpå der dråbevis tilsattes 0,48 g β-chlor-ethyldichlorphosphit, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Denne reaktionsblanding blev afkølet til mellem -50 og -45°C, og der tilsattes 1,15 g phos-phorpentachlorid, hvorpå blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer. Derpå blev blandingen afkølet til -60° C, og der tilsattes dråbevis 6 g n-butanol indeholdende nogle få dråber N-methylmorpholin, mens temperaturen holdtes ,, 141909 under -45° C, og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen sattes til 20 ml isvand og omrørtes i 15 minutter, og derpå blev det vandige lag opsamlet og det organiske lag blev vasket med en lille mængde vand. De vandige opløsninger blev forenet, og pH-værdien blev indstillet til 3,5 med ammoniumcarbonat under afkøling i is, og opløsningen omrørtes i 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med vand og acetone. Der blev opnået 1,26 g (88#) 7-aminocephalosporansyre son hvide krystaller.

EKSEMPEL 9 2 g 7-phenylacetamido-3-nietho2ymethyl-A-cephem-4—carboxylsyre blev suspenderet i 30 ml methylenchlorid, og der tilsattes 0,6 g triethylamin, og 1,35 g Ν,Ν-dimethylanilin. Derpå tilsattes dråbevis 0,6 g phosphortrichlorid ved 15-20°C under afkøling i is, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter.

Reaktionsblandingen blev afkølet til mellem -45 og -40° C og der tilsattes gradvist 1,1 g phosphorpentachlorid, hvorpå blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2,5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til mellem -50 og -45° C, og der tilsattes dråbevis 5,7 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes under -45°C, hvorpå blandingen fik lov at reagere ved mellem -40 og -20° C i to timer. Reaktionsblandingen sattes til 20 ml isvand og omrørtes i 15 minutter, hvorefter det vandige lag blev opsamlet, og det organiske lag blev ekstraheret med en lille mængde vand. Det vandige lag blev indstillet til en pH-værdi på 3,5 ved tilsætning af ammoniumcarbonat under afkøling i is, og opløsningen blev derpå omrørt i 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med vand og acetone. Der blev opnået 1,23 g (86#) 7-amino-3-methoxymethyl-^-cephem-4-carboxyl-syre som hvide krystaller.

EKSEMPEL 10 14 1419-0 9 3 2 g 7-phenylacetamido-3-methylthiomethyl-£r-cephem-'4-carboxylsyre bier suspenderet i 30 ml methylenchlorid, og der tilsattes 0,6 g triethylamin og 1,3 g Ν,Ν-dimethylanilin. Derpå tilsattes dråbevis 0,6 g phosphortrichlorid ved 15-20°C under afkøling i is, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter.

Reaktionsblandingen blev afkølet til mellem -4-5 og -40° C, og der tilsattes gradvist 1,1 g phosphorpentachlorid, hvorefter blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2,5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til mellom -50 og -45°C, ag der tilsattes dråbevis 5,5 g n-butanol indeholdende nogle få dråber Ν,Ν-dimethylanilin, mens temperaturen holdtes under -4-5°C, og reaktionsblandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen sattes til 20 ml isvand og om-rørtes i 15 minutter, og derpå blev det vandige lag opsadlet, og det organiske lag blev ekstraheret med en lille mængde vand.

Det vandige lag blev indstillet til en pH-værdi på 3,5 ved tilsætning af ammoniumcårbonat under afkøling i is, og opløsningen blev omrørt i 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet og vasket med vand og acetone. Der blev opnået 1,26 g (87$) 7-amino-3-methylthiomethyl-£>?-cephem-4-carboxylsyre som hvide krystaller.

Claims (1)

15 1-41909 Pat e_n_t_k_r_a_v_2 Fremgangsmåde til fremstilling af 7- amino c ephal o sp oran syrer med formlen h2n-!-^SN )--γ-CHzR U) COOH hvori R betyder hydrogen, halogen, acetoxy, alkoxy eller -S-Y, hvor Y betyder alkyl, aryl eller en heterocyclisk gruppe, ved hvilken (A) carboxygruppen i et 7-acyfl amldocephalosporansyrederivat med formlen R’-CONH -__ J--CH2R (11} COOH hvori R har den ovenstående betydning, og R’ betyder hydrogen, en eventuelt substitueret alkyl-, aryl-, aralkyl- eller aryloxyal-kylgruppe eller gruppen -CHoCHqCH5-CH-C00H ά ά ά I /R" W ^RWI hvor R” betyder hydrogen, 2,4-dinitrophenyl, 2,4,6-trinitrophenyl, trityl, en organisk sulfonylgruppe eller -CO-R"", idet R"" betyder en eventuelt substitueret alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloal-kyl- eller cycloalkyl-alkylgruppe, og R,M betyder hydrogen, eller R” og R" ’ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en phthaloyl-, succinoyl- eller maleinoylgruppe, eller et salt