JP3771566B2 - 1−オキサセファロスポリン−7α−メトキシ−3−クロルメチル誘導体の製法 - Google Patents
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Description
一方、光反応を回避する製法は、特許文献1に記載されている。反応の概要を以下に示す。
上記製法では、3−エキソメチレン体1から7α−メトキシ−3−クロルメチル体4を得るのに、中間体6を合成して、一旦、単離しており、ワンポット反応ではない。また中間体6は、実施例4では、3−エキソメチレン体1に、塩基としてキノリン存在下、塩素を反応させて合成しているが、収率は約9.6%と極めて悪い。実施例5では、塩基としてα−ピコリンを使用してクロル化しているが、光反応を併用しており、収率も好ましいものではない。また中間体6から4への工程は、メトキシ化剤としてNaOMe/MeOHを使用しているが、副生物除去のためカラムクロマトを使用しており、工業的に有利な方法とは言えない。
(1)以下の工程:
(第1工程)
式:
で示される化合物(I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させる工程、
(第2工程)
第1工程終了後、ハロゲン化剤存在下でMOMe(Mはアルカリ金属;Meはメチルを示す)を添加する工程、および
(第3工程)
第2工程終了後、還元剤を添加する工程、を包含することを特徴とする、
式:
で示される化合物(IV)の製造方法。
(2)以下の工程:
(第1工程)
式:
で示される化合物(I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させて、式:
で示される化合物(II)を合成する工程、
(第2工程)
第1工程終了後、ハロゲン化剤存在下でMOMe(Mはアルカリ金属;Meはメチルを示す)を添加して式:
で示される化合物(III)を合成する工程、および
(第3工程)
化合物(III)を還元剤と反応させて式:
で示される化合物(IV)を合成する工程、を包含することを特徴とする、上記1記載の化合物(IV)の製造方法。
(3)第1〜第3工程をワンポットで行う、上記1または2記載の製造方法。
(4)塩基が芳香族アミン類であり、および/またはハロゲン化剤が塩素である、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
(5)MOMeがLiOMeである、上記1〜4のいずれかに記載の製造方法。
(6)還元剤がチオ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムである、上記1〜5のいずれかに記載の製造方法。
(7)Rが置換されていてもよいフェニルであり、R1がベンズヒドリルである、上記1〜6のいずれかに記載の製造方法。
(8)化合物(I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を3モル当量以上、MOMeとしてLiOMeを4モル当量以上使用する、上記1〜7のいずれかに記載の製造方法。
(9)化合物(I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を3〜4モル当量、MOMeとしてLiOMeを4〜6モル当量使用する、上記8記載の製造方法。
(10)第1工程の反応温度が0℃〜5℃であり、第2工程の反応温度が−40〜−60℃である、上記1〜9のいずれかに記載の製造方法。
(11)式:
で示される化合物(II)を、ハロゲン化剤存在下、MOMe(Mはアルカリ金属;Meはメチルを示す)と反応させて式:
で示される化合物(III)を合成した後、還元剤と反応させる工程を包含する、式:
で示される化合物(IV)の製造方法。
(12)式:
で示される化合物(III)を還元剤と反応させる工程を包含する、式:
で示される化合物(IV)の製造方法。
(13)式:
で示される化合物(III)。
(14)上記1〜12のいずれかに記載の方法により化合物(IV)を製造した後、1)3位側鎖形成反応、2)7位の脱アシル化反応、3)7位側鎖形成反応、4)4位カルボキシ脱保護反応、5)4位カルボキシのエステル化反応、および6)塩形成反応から選択される少なくとも1つの反応を行うことを特徴と含する、7α−メトキシ−オキサセフェム系化合物の製造方法。
(第1工程)
で示される化合物(I)を、所望により溶媒中で、塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、式:
で示される化合物(II)が合成される。
塩基としては、有機塩基、無機塩基のいずれでも使用可能である。有機塩基としては、芳香族アミン、好ましくはピリジン誘導体(例:ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン(例:2-ピコリン)、ルチジン(例:2,6-ルチジン),コリジン(例:2,4,6-コリジン))や脂肪族アミン(例:トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)) が使用される。好ましくは芳香族アミン、特にピリジン誘導体、とりわけ、ピリジン、2-ピコリン、2,6-ルチジン、2,4,6‐コリジン等である。
塩基の使用量は、化合物(I)に対して、約1〜5 モル当量、好ましくは約1〜1.5モル当量である。該塩基の添加により反応が促進されるが、さらに副生する塩化水素を捕捉して反応液を中性に保ち、出発物質や生成物の分解を抑制する効果もある。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素等が例示されるが、好ましくは塩素である。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(I)に対して、3モル当量以上、好ましくは3〜5モル当量、より好ましくは3〜4モル当量、特に好ましくは3.1〜3.5モル当量である。ここで、化合物(I)から化合物(II)への変換だけのためであれば、ハロゲン化剤の使用量は理論値として2モル当量で十分である。しかし、本発明では、ハロゲン化剤をそれよりも過剰量を使用すれば、残存するハロゲン化剤が第2工程の反応を効率よく進行させることも見出した。よって、ワンポットで連続反応を行うような場合には、ハロゲン化剤を理論値よりも過剰量使用するのが好ましい。この点は、本発明の特徴の1つである。
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば種々のものが使用でき、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンである。
反応温度は、通常、−20℃〜50℃、好ましくは−10℃〜室温、より好ましくは0℃〜室温付近である。
反応時間は、数時間〜数十時間、好ましくは2〜3時間である。
第1工程で製造される化合物(II)は一旦単離してもよいが、単離せずに反応液のまま次工程に進むことも可能である。
第1工程終了後、単離した化合物(II)または第1工程の反応液に、ハロゲン化剤存在下でMOMe(Mはアルカリ金属;Meはメチルを示す)を添加することにより式:
で示される化合物(III)が合成される。
ハロゲン化剤としては、前記と同様のものが例示される。第1工程から連続して反応を行う場合には、前述の通り、好ましくは第1工程終了後に残存するハロゲン化剤をそのまま使用すればよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(II)に対して1モル当量以上、好ましくは約1〜2モル当量である。反応後、ハロゲンの一部はMOMe由来のアルカリ金属と塩(MX,(Xはハロゲン原子))を形成する。
MOMe(Meはメチル)のM(アルカリ金属)としては、Li、Naが例示されるが、好ましくはLiである。またメトキシ化剤としてMg(OMe)2などを使用することもできる。
MOMeの使用量は、化合物(II)に対して4モル当量以上、好ましくは約4〜6モル当量、より好ましくは約4.5〜5.2モル当量である。
第2工程をより収率よく行うためには、ハロゲン化剤およびMOMeの使用割合の設定が重要である。特に第1工程から連続反応で行う場合には、化合物(I)に対してハロゲン化剤を好ましくは3〜4モル当量、特に好ましくは3.1〜3.5モル当量使用し、かつ、化合物(II)に対してMOMeを好ましくは約4〜6モル当量、より好ましくは約4.5〜5.2モル当量使用する。
MOMeは好ましくは、メタノール溶液として添加される。
反応溶媒は、所望により、前記と同様の溶媒が使用可能である。
反応温度は、通常、−70℃〜−20℃、好ましくは−60℃〜−30℃、より好ましくは−50℃〜−40℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間、好ましくは2〜3時間である。
第2工程で製造される化合物(III)は一旦単離してもよいが、単離せずに反応液のまま次工程に進むことも可能である。また化合物(III)は新規化合物であり、本製法に有用な中間体である。
第2工程終了後、単離した化合物(III)または第2工程の反応液に還元剤を添加することにより式:
で示される化合物(IV)が合成される。
還元剤としては、化合物(III)の7位のN−ClをNHに還元できるものであれば種々のものが使用でき、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、酸性亜硫酸ナトリウム、ジアルキルスルフィド(例:ジメチルスルフィド)、ホスフィン類(例:トリフェニルホスフィン)が例示されるが、好ましくは亜硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸ナトリウムである。亜硫酸ナトリウムの場合は、好ましくは約1〜10%、より好ましくは約5〜10%の 水溶液として添加される。
還元剤の使用量は、化合物(III)に対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜6モル当量である。
反応温度は、通常、0℃〜50℃、好ましくは5℃〜室温である。
反応時間は、数分〜数時間、好ましくは10分間〜1時間である。
第2工程で合成される中間体の化合物(III)は、MOMe存在下でも脱プロトン化されないので、β−ラクタム環の分子内開裂が進行することがなく安定である。また最終物である化合物(IV)も塩基性条件下にさらされることなく単離されるので、同開裂を回避できる。このように、本製法では、反応条件を制御することにより化合物(II)から一旦、化合物(III)を生成させた点が特徴の1つであり、これによって副生物の発生も抑制され、3工程ではあるが意外にも目的化合物(IV)が高収率(例:75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上)で得られる。
Rで示されるアシル残基とは、セファロスポリン化学の分野で一般に使用可能であり、オキサセフェム骨格の7位アミノ基に結合可能なアシル基由来のものであれば種々のアシル残基が使用可能である。該アシルは、目的とする抗菌性化合物の7位側鎖を形成するアシルであってもよく、またそれを合成する段階でのアミノ保護基としてのアシルであってもよい。Rとして好ましくは、アミノ保護基由来のアシル残基であり、例えば、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル(置換基:低級アルキル(例:メチル、エチル)、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ(例:メトキシ))やフェノキシメチルなど例示されるが、好ましくは置換されていてもよいフェニルである。
R1で示されるカルボキシ保護基としては、セファロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして当業者に周知のカルボキシ保護基が含まれる。代表例にはエステル形成基である炭素数1〜8のアルキル(メチル、メトキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、t−ブチルなど)、炭素数3〜8のアルケニル(プロペニル、アリル、イソプレニル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメチルヘキセニルなど)、炭素数7〜19のアラルキル(ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、トリチル、ジ−t−ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシルなど)、炭素数6〜12のアリール(フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、インダニルなど)、炭素数1〜12のアミノ基(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトアルドキシム、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミドなどとエステルを形成する基)、炭素数3〜12の炭化水素化シリル(トリメチルシリル、ジメチルメトキシシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、炭素数3〜12の炭化水素化スタニル(トリメチルスタニルなど)などがある。好ましくはアラルキルであり、より好ましくはベンズヒドリルである。
本製法により得られる化合物(IV)は、オキサセフェム系抗菌剤の合成中間体として有用である。例えば、当業者周知の方法に従い、化合物(IV)に対して1)3位側鎖形成反応(例:3位メチレンに対する求核反応)、2)7位の脱アシル化反応(例:アミノ基における脱保護反応)、3)7位側鎖形成反応(例:アミノ基に対するアシル化反応)、4)4位カルボキシ脱保護反応、5)4位カルボキシのエステル化反応、および/または6)塩形成反応等を適宜組み合わせて行うことにより、目的の7α―メトキシ−オキサセフェムが得られる。
次に、同温度で20分間攪拌後、10% LiOMe(リチウムメトキサイド)のメタノール溶液157 ml (4.75 eq)を −40 〜 −50℃にて140分間で滴下する。この時点で、反応液の一部を取り出し、塩化メチレンで抽出し、塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、化合物3を単離することができる。
次に、同温度で5分間攪拌後、酢酸4.4 ml (1.02 eq)を加える。5.5%亜硫酸ナトリウム水溶液中(351 ml, 2.2 eq) に上記反応液を、10℃にて20分間で加え、次いで35% の塩酸 を13.4 ml(2.0 eq)を加える。塩化メチレン層を分離し、希重曹水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、メタノールを加えて、7β-ベンゾイル−7α-メトキシ−3-クロロメチル体(化合物4)を析出させる。氷冷後、濾別して化合物4を得る。
(化合物4)
1H NMR(CDCl3)δ:3.63 (3H, s, C7-OCH3), 4.50 (2H, s, C3'-H or C2-H), 4.55 (2H, s, C2-H or C3'-H ), 5.25 (1H, s, C6-H), 7.00 (1H, s, CHPh2), 7.10-7.95 (16H, m, C6H5, NH)
mp 88〜89℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.63 (3H, s, C7-OCH3), 3.82 (3H, s, N-CH3), 4.28 (2H, s, C2-H), 4.65 (2H, s, C3'-H ), 5.17 (1H, s, C6-H), 6.95 (1H, s, CHPh2), 7.20-8.00 (15H, aromatic-H)
上記の方法に準じて、以下の化合物6が合成される。
実施例1の方法に従い、R=トリルの場合について、塩基としてピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物(I)から化合物(IV)が高収率で得られる(R1=BH,X=Cl)。
実施例4
実施例1の方法に従い、R=4−クロロフェニルの場合について、塩基としてピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物(I)から化合物(IV)が高収率で得られる(R1=BH,X=Cl)。
実施例5
実施例1の方法に従い、R= フェノキシメチルの場合について、塩基として、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物(I)から化合物(IV)が高収率で得られる(R1=BH,X=Cl)。
実施例6
実施例1または3〜5のいずれかの方法により得られる化合物(IV)の7位アミノ側鎖部分を脱アシル化することにより、7β−アミノ−7−α−メトキシ−3−クロロメチル−1−デチア−1−オキサ−3−セフェム−4−カルボン酸 ジフェニルメチルエステルが得られる。
Claims (12)
- 以下の工程:
(第1工程)
式:
で示される化合物(I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させて、式:
で示される化合物(II)を合成する工程、
(第2工程)
第1工程終了後、ハロゲン化剤存在下でMOMe(Mはアルカリ金属;Meはメチルを示す)を添加して式:
で示される化合物(III)を合成する工程、および
(第3工程)
化合物(III)を還元剤と反応させて式:
で示される化合物(IV)を合成する工程、を包含することを特徴とする、化合物(IV)の製造方法。 - 第1〜第3工程をワンポットで行う、請求項1記載の製造方法。
- 塩基が芳香族アミン類であり、および/またはハロゲン化剤が塩素である、請求項1または2のいずれかに記載の製造方法。
- MOMeがLiOMeである、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 還元剤がチオ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムである、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- Rが置換されていてもよいフェニルであり、R1がベンズヒドリルである、請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 化合物(I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を3モル等量以上、MOMeとしてLiOMeを4モル等量以上使用する、請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 化合物(I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を3〜4モル等量、MOMeとしてLiOMeを4〜6モル等量使用する、請求項7記載の製造方法。
- 第1工程の反応温度が0℃〜5℃であり、第2工程の反応温度が−40〜−60℃である、請求項1〜8のいずれかに記載の製造方法。
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