CN106188097B - 一种3‑氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法 - Google Patents

一种3‑氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以化合物1为原料，通过三步反应合成了3‑氯甲基氧头孢烯骨架(化合物4)。

Description

一种3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的简便制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氧头孢烯类抗生素如氟氧头孢(Flomoxef)或拉氧头孢(Latamoxef)是一类广谱抗菌药物，其对多种革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，效果比一般头孢菌素强4～16倍。其中，拉氧头孢是新生儿、儿童和成人脑膜炎的首选药物。
如下反应式所示，3-氯甲基氧头孢烯骨架(化合物4)是工业生产中制备氧头孢烯类抗生素拉氧头孢(Latamoxef)及氟氧头孢(Flomoxef)的关键中间体。
由氧头孢烯类抗生素关键中间体1制备3-氯甲基氧头孢烯骨架(化合物4)的方法，见参考文献Tetra.Lett.,1980,21,351-354及Phil.Trans.R.Soc.Lond.B.,1980,289,225-230,见专利WO2006/006290 A1及CN 101538274 A。反应路线一如下：
此路线以氧头孢烯类抗生素关键中间体1为起始原料，经七步反应制备3-氯甲基氧头孢烯骨架(化合物4)。该方法存在以下缺点：
(1)化合物4需由中间体1多步转化而成，步骤繁琐冗长，副反应多，不宜控制。
(2)制备过程中需要多次使用氯气，对环境不友好，要求生产设备耐氯气，不利于工业化生产。
(3)制备过程中需要使用昂贵的重金属试剂硝酸银，对环境不友好；碘化钠参与反应时，要求使用避光设备提高产率，生产成本高。
(4)使用三氟化硼乙醚进行成环反应时，中试重复性较差。
目前急需对3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法进行改进，有利于氧头孢烯类抗生素药物开发。
发明内容
针对目前现有技术状况，本发明目的在于克服现有氧头孢烯类抗生素关键中间体生产技术的缺陷，提供一种3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法，缩短反应路线，提高反应收率，规避氯气及昂贵重金属的使用，使生产更环保、更简便，生产成本降低。
为实现本发明目的，经过实验研究，本发明以氧头孢烯类抗生素关键中间体1为原料，通过双键转移、自由基氯代、闭环三步反应得到较高产率的3-氯甲基氧头孢烯骨架(化合物4)。
具体技术方案如下：
(1)化合物2的制备方法：
有机溶剂中，化合物1在碱性条件下于低温中反应得到化合物2，所用的碱性化合物是正丁基锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶中的一种；所用的溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中之一或其中任意两种的混合物；反应在-78～0℃之间进行；化合物1与碱性化合物的摩尔比优选：1:1～1.5。
(2)化合物3的制备方法：
有机溶剂中，化合物2在N-氯代琥珀酰亚胺及自由基引发剂参与下，回流体系得到化合物3，所用的自由基引发剂是过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种；所用的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中之一或其中任意两种的混合物；
化合物2与N-氯代琥珀酰亚胺及自由基引发剂的摩尔比优选：1:3～4:0.5。
(3)化合物4的制备方法：
有机溶剂中，化合物3在路易斯酸及水参与下，室温制备化合物4，所用的路易斯酸是三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、三氯化铁、质量百分比40％稀硫酸中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中之一或其中任意两种或三种的混合物；
化合物3与路易斯酸的摩尔比优选：1:1～1.5。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)本发明避免了氯气及重金属的使用，反应条件温和、易控，绿色环保。
(2)本发明有效缩短了工艺路线，由七步反应优化为三步反应，明显节省了人力物力，生产竞争力显著提高。
(3)本发明避免了耐氯气设备和避光设备的使用，生产成本降低。
(4)本发明同时提高了产品收率，达76％以上，产物单一，后处理简单，提高了产品的光学纯度和化学纯度，更适用于工业规模化生产。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
实施例1
100g中间体1溶解在800ml四氢呋喃中，加入29g N,N-二异丙基乙胺，-45℃反应2h。冷却到室温，缓慢加入100ml水淬灭反应。室温下，体系倾入到100ml乙酸乙酯中，静置分层。有机相用80ml质量百分比10％稀盐酸溶液萃取一次，然后80ml水萃取一次，80ml饱和食盐水萃取一次，最后加入10g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用5ml乙醇重结晶，得到中间体2。收率97％。
10g中间体2溶解在30ml四氯化碳中，加入3g N-氯代丁二酰亚胺，2g过氧化二苯甲酰，回流反应6h，TLC检测反应完全。室温下，体系倾入到50ml水萃取一次，50ml饱和食盐水萃取一次，最后加入5g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用2ml甲醇重结晶，得到中间体3。收率80％。
10g中间体3溶解在20ml乙酸乙酯和10ml乙醚的混合溶液中，加入0.1ml水，室温搅拌10min。缓慢加入2.8g三氟化硼乙醚溶液，TLC检测反应完全。室温下，体系倾入到100ml冰水中，淬灭反应搅拌1h，静置分层。有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，然后50ml水萃取一次，50ml饱和食盐水萃取一次，最后加入5g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用2ml乙醇重结晶，得到中间体4。收率76％。
中间体1的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.55～7.30(m,13H),6.93(s,1H),6.34(d,J＝3.3Hz,1H),5.35(d,J＝3.3Hz,1H),5.07(d,J＝1.1Hz,1H),5.03(s,1H),4.91(s,1H),1.76(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.18,167.07,166.87,139.10,137.98,132.21,128.68,128.61,128.55,128.39,128.32,127.26,127.07,117.50,86.45,82.04,78.66,58.92,20.57。
中间体2的核磁数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.58(m,2H),7.44–7.37(m,1H),7.27(ddd,J＝16.4,5.6,2.0Hz,7H),7.04(s,5H),6.56(s,1H),6.02(d,J＝3.1Hz,1H),5.42(d,J＝3.1Hz,1H),1.52(s,3H),1.13(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.83,166.07,162.39,156.73,139.84,139.55,132.28,128.77,128.65,128.59,128.42,128.33,128.01,127.41,127.00,126.70,118.94,87.83,81.62,78.22,23.48,22.07.
中间体3的核磁数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.93(m,2H),7.52(s,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.34(dt,J＝7.9,3.5Hz,10H),6.98(s,1H),6.17(d,J＝3.4Hz,1H),5.43(d,J＝3.4Hz,1H),4.55(d,J＝10.3Hz,1H),4.40(d,J＝10.3Hz,1H),4.25(d,J＝10.6Hz,1H),4.13(d,J＝10.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,165.02,161.27,143.39,138.71,138.56,132.50,130.13,128.78,128.72,128.64,128.55,128.40,127.32,127.02,126.38,124.28,87.63,82.18,79.92,28.28,27.34.
中间体4的核磁数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.2Hz,3H),7.48–7.27(m,12H),6.95(s,1H),5.04(s,2H),4.60(d,J＝18.1Hz,1H),4.51–4.40(m,2H),4.36(d,J＝11.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.49162.61,159.65,139.38,139.07,132.69,132.21,128.79,128.67,128.64,128.50,128.31,128.14,127.51,127.37,126.97,124.49,82.92,79.98,66.16,64.02,38.97.。
实施例2
100g中间体1溶解在800ml丙酮中，加入29g正丁基锂，0℃反应2h。冷却到室温，缓慢加入100ml水淬灭反应。室温下，体系倾入到100ml乙酸乙酯中，静置分层。有机相用80ml质量百分比10％稀盐酸溶液萃取一次，然后80ml水萃取一次，80ml饱和食盐水萃取一次，最后加入10g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用5ml乙醇重结晶，得到中间体2。收率96％。
10g中间体2溶解在30ml二氯甲烷中，加入3g N-氯代丁二酰亚胺，2g偶氮二异丁腈，回流反应6h，TLC检测反应完全。室温下，体系倾入到50ml水萃取一次，50ml饱和食盐水萃取一次，最后加入5g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用2ml甲醇重结晶，得到中间体3。收率81％。
10g中间体3溶解在20ml二氯甲烷和10ml乙醚的混合溶液中，加入0.1ml水，室温搅拌10min。缓慢加入2.8g三氯化铁溶液，TLC检测反应完全。室温下，体系倾入到100ml冰水中，淬灭反应搅拌1h，静置分层。有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，然后50ml水萃取一次，50ml饱和食盐水萃取一次，最后加入5g无水硫酸钠干燥10h。抽滤，滤液减压蒸干，残渣用2ml乙醇重结晶，得到中间体4，收率78％。
核磁数据同上。

Claims (2)

1.一种3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法，其特征在于，以化合物1为原料经三步反应合成化合物4，步骤如下：
(1)有机溶剂中，化合物1在碱性条件下于低温中反应得到化合物2，所用的碱性化合物是正丁基锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶中的一种；所用的溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中之一或其中任意两种的混合物；反应在-78～0℃之间进行；
(2)化合物3的制备方法：
有机溶剂中，化合物2在N-氯代琥珀酰亚胺及自由基引发剂参与下，回流体系得到化合物3，所用的自由基引发剂是过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种；所用的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中之一或其中任意两种的混合物；
(3)化合物4的制备方法：有机溶剂中，化合物3在路易斯酸及水参与下，室温制备化合物4，所用的路易斯酸是三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、三氯化铁、质量百分比40％稀硫酸中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中之一或其中任意两种或三种的混合物。
2.如权利要求1所述的3-氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法，其特征在于，化合物1与碱性化合物的摩尔比选：1:1～1.5；
化合物2与N-氯代琥珀酰亚胺及自由基引发剂的摩尔比选：1:3～4:0.5；
化合物3与路易斯酸的摩尔比选：1:1～1.5。
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