CN102807528A - 10-甲氧基亚氨基芪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，其步骤为在甲醇中加入亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物，滴加碱金属醇盐溶液，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲醇中加入亚氨基芪-5-甲酸甲酯和二溴海因后搅拌反应得10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲苯中加入三乙胺和10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯后搅拌反应得10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯；在甲醇中加入10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯及碱金属氢氧化物或碱金属醇盐后搅拌反应得高纯度10-甲氧基亚氨基芪。本发明具有反应产物纯度高、无需精制的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，尤其涉及以亚氨基芪-5-甲酰卤或其混合物为原料的10-甲氧基亚氨基芪的制备方法。
背景技术
10-甲氧基亚氨基芪，分子式为C15H13NO，分子量为223.2，外观为亮黄色结晶性固体；其结构式为：
它是抗癫痫药物奥卡西平及卡马西平重要的中间体，目前其合成方法主要有以下几种办法：
1、GB943277描述了一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其路线如下
此方法中，原料Ⅲ与碱金属氢氧化物反应得到Ⅱ，然后再与碱金属链烷酸盐反应得到Ⅰ，第一步反应时间需要14小时，第二步反应需要18小时，但其收率低，收率≤65%，产品质量差，纯度≤98%。
2、WO2005096709描述了10-甲氧基亚氨基芪的另外一种制备方法，路线如下，
该方法使用甲醇钠与Ⅳ反应生成Ⅰ，反应时间16小时，本公司实验人员在规定的时间内未能得到令人满意的结果，生成大量的二聚体杂质，导致得不到高品质的Ⅰ，粗品纯度只有70～80%。
3、CN101423496对上述两种方法进行了改进，采用碱金属氢氧化物或者碱金属醇盐在混合溶剂中反应，缩短了反应时间，提高了产率；但该方法相比于前面两种方法，并不能得到高纯度的Ⅰ，产品纯度≤97%；路线如下，
以上几种方法都存在产物纯度不高的问题，但是现在由于原料药要求的提高，对关键中间体的质量要求也越来越高，迫切需要开发一种制备10-甲氧基亚氨基芪高纯度的方法。
发明内容
针对上述缺点，本发明目的在于提供一种能提高10-甲氧基亚氨基芪纯度的10-甲氧基亚氨基芪的制备方法。
本发明的技术内容如下：一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，其步骤如下：
(1)、取甲醇然后加入亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物，搅拌均匀并逐渐升温至回流，然后滴加碱金属醇盐溶液，滴加完毕后由HPLC检测反应完全，将反应液逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2～5次后烘干备用；其中亚氨基芪-5-甲酰卤为亚氨基芪-5-甲酰氯、亚氨基芪-5-甲酰溴、亚氨基芪-5-甲酰氟或亚氨基芪-5-甲酰碘，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的重量比为1：1～3：1；亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物为亚氨基芪-5-甲酰氯或/和亚氨基芪-5-甲酰溴或/和亚氨基芪-5-甲酰氟或/和亚氨基芪-5-甲酰碘的混合物，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量比为1：1～3：1；碱金属醇盐溶液为甲醇钠溶液或甲醇钾溶液，碱金属醇盐溶液的重量浓度为10～50%，碱金属醇盐溶液的加入量为亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量的0.5～2倍；
(2)、再取甲醇，然后加入步骤(1)中制得的亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体和二溴海因后搅拌，并使溶液温度保持在-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2～5次后烘干得10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；其中甲醇与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为1.6：1～4：1，二溴海因与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；
(3)、取甲苯然后加入三乙胺和步骤(2)中制得的10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯，搅拌后逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕，然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出白色的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，然后用甲苯洗涤1～3次后烘干备用；甲苯与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为2.4：1～8：1；三乙胺与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；
(4)、再取甲醇，然后加入步骤(3)中制得的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入碱金属氢氧化物或碱金属醇盐后搅拌并升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；然后将反应液降温至0～10℃并倒入到0～10℃的纯水中，析出亮黄色结晶，过滤出亮黄色结晶并烘干得高纯度10-甲氧基亚氨基芪；其中甲醇与10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为1.6：1～5：1；金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，加入量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0.3～1倍；碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾，加入量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0.3～1倍；0～10℃的纯水用量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的3～10倍。
本发明的反应式如下：
本发明与现有技术相比所具有的优点是：本发明的反应产物无需精制，纯度达到99%以上；同时现有10-甲氧基亚氨基芪的制备路线中都采用二溴代路线，其中有一个溴只作过取代基，而本发明的准备路线中只有一个溴原子参与反应，由此使得二溴海因的使用量就减少一半，由此降低生产成本，减少了污染；现有技术中使用的起始原料都不是工业化大原料，没有稳定的市场来源，本发明中的起始原料亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物是工业化大原料，有稳定的市场来源。
具体实施例
在下列实施例中甲醇和甲苯为工业纯。
例1：(1)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇、30克亚氨基芪甲酰氯和70克亚氨基芪甲酰溴，搅拌均匀并逐渐升温至回流，再滴加74.25克浓度为28重量%的甲醇钠，滴加完毕后回流，HPLC检测反应完全后，逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2次后烘干得84克亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率95.5%；
(2)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇和步骤(1)中的制得的84克亚氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入二溴海因52.5克后搅拌并使溶液温度为-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2次后烘干得114.7克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率94.8%；
(3)、将甲苯560ml、三乙胺64.2克以及步骤(2)中制得的114.7克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯加入到1000ml带机械搅拌的四口烧瓶中，逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯白色固体，然后用甲苯洗涤2次后烘干得90克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；
(4)、将步骤(3)中制得的90克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯与35.6克氢氧化钠加入到250ml甲醇中，升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；将反应液降温至0～10℃然后加入500ml的0～10℃的纯水中，析出亮黄色结晶，冷却过滤得高纯度产物10-甲氧基亚氨基芪64.8克,纯度99.2%，收率91.5%。
例2：(1)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇、89.5克亚氨基芪甲酰氯，搅拌均匀并逐渐升温至回流，再滴加74.25克浓度为28重量%的甲醇钠，滴加完毕后回流，HPLC检测反应完全后，逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2次后烘干得83克亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率94.4%；
(2)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇和步骤(1)中的制得的83克亚氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入二溴海因52.5克后搅拌并使溶液温度为-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2次后烘干得112.5克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率93.0%；
(3)、将甲苯560ml、三乙胺63克以及步骤(2)中制得的112.5克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯加入到1000ml带机械搅拌的四口烧瓶中，逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯白色固体，然后用甲苯洗涤2次后烘干得89克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；
(4)、将步骤(3)中制得的89克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯与48.9克氢氧化钾加入到250ml甲醇中，升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；将反应液降温至0～10℃然后加入500ml的0～10℃的纯水中，析出亮黄色结晶，冷却过滤得高纯度产物10-甲氧基亚氨基芪62.8克,纯度99.3%，收率90%。
例3：(1)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇、105克亚氨基芪甲酰溴，搅拌均匀并逐渐升温至回流，再滴加74.25克浓度为28重量%的甲醇钠，滴加完毕后回流，HPLC检测反应完全后，逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2次后烘干得85.3克亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率97%；
(2)、在带机械搅拌的500ml的玻璃四口烧瓶中加入250ml甲醇和步骤(1)中的制得的85.3克亚氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入二溴海因53.5克后搅拌并使溶液温度为-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2次后烘干得117克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用，收率95.1%；
(3)、将甲苯560ml、三乙胺65.5克以及步骤(2)中制得的117克10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯加入到1000ml带机械搅拌的四口烧瓶中，逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯白色固体，然后用甲苯洗涤2次后烘干得92克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；
(4)、将步骤(3)中制得的92克10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯与36.3克氢氧化钠加入到250ml甲醇中，升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；将反应液降温至0～10℃然后加入500ml的0～10℃的纯水中，析出亮黄色结晶，冷却过滤得高纯度产物10-甲氧基亚氨基芪66.2克,纯度99.3%，收率91.8%。
Claims (1)
1.一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，其步骤如下：
(1)、取甲醇然后加入亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物，搅拌均匀并逐渐升温至回流，然后滴加碱金属醇盐溶液，滴加完毕后由HPLC检测反应完全，将反应液逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2～5次后烘干备用；其中亚氨基芪-5-甲酰卤为亚氨基芪-5-甲酰氯、亚氨基芪-5-甲酰溴、亚氨基芪-5-甲酰氟或亚氨基芪-5-甲酰碘，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的重量比为1：1～3：1；亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物为亚氨基芪-5-甲酰氯或/和亚氨基芪-5-甲酰溴或/和亚氨基芪-5-甲酰氟或/和亚氨基芪-5-甲酰碘的混合物，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量比为1：1～3：1；碱金属醇盐溶液为甲醇钠溶液或甲醇钾溶液，碱金属醇盐溶液的重量浓度为10～50%，碱金属醇盐溶液的加入量为亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量的0.5～2倍；
(2)、再取甲醇，然后加入步骤(1)中制得的亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体和二溴海因后搅拌，并使溶液温度保持在-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2～5次后烘干得10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；其中甲醇与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为1.6：1～4：1，二溴海因与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；
(3)、取甲苯然后加入三乙胺和步骤(2)中制得的10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯，搅拌后逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕，然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出白色的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，然后用甲苯洗涤1～3次后烘干备用；甲苯与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为2.4：1～8：1；三乙胺与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；
(4)、再取甲醇，然后加入步骤(3)中制得的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯，再加入碱金属氢氧化物或碱金属醇盐后搅拌并升温至回流，HPLC跟踪反应完毕；然后将反应液降温至0～10℃并倒入到0～10℃的纯水中，析出亮黄色结晶，过滤出亮黄色结晶并烘干得高纯度10-甲氧基亚氨基芪；其中甲醇与10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为1.6：1～5：1；金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，加入量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0.3～1倍；碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾，加入量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的0.3～1倍；0～10℃的纯水用量为10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯重量的3～10倍。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121205 |