CN115536585A - 一种亚氨基芪衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种亚氨基芪衍生物及其制备方法，涉及药物化学和治疗学领域。本发明以亚氨基芪或10‑甲氧基亚氨基芪为原料，保留其骨架结构，以溴苄对其进行修饰，通过微波反应的合成方法制备出一系列亚氨基芪衍生物，本发明拓展了亚氨基芪衍生物的种类、制备方法和应用领域，制备得到的亚氨基芪衍生物可以很好地应用于抗心肌缺血及心肌保护。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和治疗学领域，涉及一种亚氨基芪衍生物及其制备方法。
背景技术
含氮原子的杂环类化合物具有多种活性，常见于很多活性天然产物及上市药物，是最重要的基本骨架之一。如天然产物中目前发现最多的一类生物碱，吲哚类生物碱、麦角碱等，很多已被证明具有显著的生物活性，一部分已成功上市，如抗肿瘤药物芦卡帕利、消化系统药物盐酸阿洛司琼等。在创新性药物小分子的设计和合成中，含氮杂环往往作为药效核心环单元使用，再其基础上进行衍生化可以较易获得具有潜在药物活性的有机小分子。在药物研发过程中，二苯并氮杂卓类母环作为优势结构，其衍生物具有多种生物活性，如已经成药的抗抑郁药物丙咪嗪，抗癫痫药物卡马西平与奥卡西平，除此之外还具有抗氧化、抗肿瘤活性，可作用于TRPA1(疼痛与哮喘相关)、SIRT2(肿瘤及神经退行性疾病相关)等靶点。亚氨基芪作为二苯并氮杂卓的一种，同样具有多种药理活性，除上述提及的抗惊厥、抗氧化活性外，还具有治疗神经病理性疼痛和其它炎症性疾病的活性(如文献：TianMaoqun,Abdelrahman Aliaa,Weinhausen Stephanie et al.Carbamazepine derivativeswith P2X4 receptor-blocking activity.[J].Bioorg Med Chem,2014,22:1077-88.)。
如中国专利申请CN110563652B公开了一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法。利用2-取代基氨基苯乙酸酯或2-取代基氨基苯乙腈和2-卤代苯腈为原料，经取代反应、分子内缩合反应、水解、盐酸酸化得到奥卡西平及其衍生物5-取代基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。利用奥卡西平衍生物为原料可制备卡马西平及其衍生物5-取代基亚氨基芪、中间体化合物亚氨基芪、中间体化合物5-取代基-10-甲氧基亚氨基芪以及10-甲氧基亚氨基芪。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作简便安全，工艺流程简短；三废产生量少，绿色环保；目标产物收率和纯度高，适于工业化生产。
现有技术中对于亚氨基芪对心肌保护方面的研究，目前尚未有相关报道。对于有相关作用的亚氨基芪衍生物及其制备方法有待进一步开发研究。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种亚氨基芪衍生物及其制备方法。本发明以亚氨基芪/10-甲氧基亚氨基芪为骨架，以溴苄对其进行修饰，通过微波反应的合成方法制备出一些列亚氨基芪衍生物，本发明拓展了亚氨基芪衍生物的种类、制备方法和应用领域，制备得到的亚氨基芪衍生物可以很好地应用于抗心肌缺血及心肌保护，具有广阔的市场应用前景。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种亚氨基芪衍生物，具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构：
式中，R1选自
R2选自
进一步地，所述的亚氨基芪衍生物，R1选自
R2选自
一种所述的亚氨基芪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将亚氨基芪或10-甲氧基亚氨基芪与碳酸钾放入微波反应管中溶解，再加入溴苄，微波反应，得溶液1；
(2)向溶液1中加入展开剂，利用薄层色谱观察反应进行程度；
(3)待反应结束后进行第一次柱层析，收集层析液1；对层析液1进行第二次柱层析，收集层析液2即为亚氨基芪衍生物；
其中，制备通式(Ⅰ)化合物的反应通式为：
制备通式(Ⅱ)化合物的反应通式为：
式中，R1、R2分别如权利要求1所述。
进一步地，所述的制备方法，步骤(1)中，亚氨基芪/10-甲氧基亚氨基芪、碳酸钾、溴苄用量的摩尔比为1：1-2：1-2。
进一步地，所述的制备方法，步骤(1)中微波反应的温度为50-110℃，时间为30min-2h。
进一步地，所述的制备方法，步骤(1)中微波反应操作也可替换为油浴加热回流；其中，油浴加热温度为110-130℃，回流时间为10-12h。
进一步地，所述的制备方法，步骤(2)中所述展开剂选自石油醚:二氯甲烷摩尔比＝3-6:1或石油醚:乙酸乙酯摩尔比＝6-12:1的混合溶液。
进一步地，所述的制备方法，步骤(3)中利用纯石油醚第一次柱层析，利用石油醚：二氯甲烷摩尔比＝10-16：1的混合溶液进行第二次柱层析。
所述的亚氨基芪衍生物制备预防和/或治疗抗心肌缺血和心肌保护药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)提供了一种制备亚氨基芪衍生物的新方法。制备方法简单易行，成本低廉，反应对环境友好；
(2)扩展了亚氨基芪衍生物的种类以及应用领域。制备得到的亚氨基芪衍生物具有很好的抗心肌缺血及心肌保护效果。
附图说明
图1为化合物1-8的细胞存活率实验结果；
图2为化合物3-16的细胞存活率实验结果；
图3为化合物17-24和DZZ的细胞存活率实验结果；
图4为化合物1的氢谱、图5为化合物1的碳谱；
图6为化合物2的氢谱、图7为化合物2的碳谱；
图8为化合物3的氢谱、图9为化合物3的碳谱；
图10为化合物4的氢谱、图11为化合物4的碳谱；
图12为化合物5的氢谱、图13为化合物5的碳谱；
图14为化合物6的氢谱、图15为化合物6的碳谱；
图16为化合物7的氢谱、图17为化合物7的碳谱；
图18为化合物8的氢谱、图19为化合物8的碳谱；
图20为化合物9的氢谱、图21为化合物9的碳谱；
图22为化合物10的氢谱、图23为化合物10的碳谱；
图24为化合物11的氢谱、图25为化合物11的碳谱；
图26为化合物12的氢谱、图27为化合物12的碳谱；
图28为化合物13的氢谱、图29为化合物13的碳谱；
图30为化合物14的氢谱、图31为化合物14的碳谱；
图32为化合物15的氢谱、图33为化合物15的碳谱；
图34为化合物16的氢谱、图35为化合物16的碳谱；
图36为化合物17的氢谱、图37为化合物17的碳谱；
图38为化合物18的氢谱、图39为化合物18的碳谱；
图40为化合物19的氢谱、图41为化合物19的碳谱；
图42为化合物20的氢谱、图43为化合物20的碳谱；
图44为化合物21的氢谱、图45为化合物21的碳谱；
图46为化合物22的氢谱、图47为化合物22的碳谱；
图48为化合物23的氢谱、图49为化合物23的碳谱；
图50为化合物24的氢谱、图51为化合物24的碳谱；。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
其中：DZZ购于TCI，货号为RGGPH-Gl。
实施例1化合物1的合成
(1)取亚氨基芪50.00mg(0.259mmol)，碳酸钾53.65mg(0.388mmol)，置于微波反应管中，加入2mL DMF溶解后加入80.84mg(0.323mmol)邻溴溴苄，微波90℃，反应1h，得溶液1；
(2)以石油醚：乙酸乙酯摩尔比＝15:1为展开剂加入溶液1中，利用薄层色谱观察反应是否完全；
(3)反应结束后以石油醚：二氯甲烷摩尔比＝15:1进行柱层析，收集目标物，旋干溶剂，得43.60mg淡黄色油状液体即为化合物1，收率为46.50％。
化合物1的结构式如下：
1H-NMR和13C-NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝7.7Hz,1H,H-3’),7.43(d,J＝8.0Hz,1H,H-6’),7.17(m,2H,H-3,7),7.08-7.04(m,5H,H-4’,1,9,4,6),6.94-6.92(m,3H,H-5’,2,6),6.79(s,2H,H-10,11),5.02(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.6,136.8,133.8,132.4,130.0,129.2,129.0,128.3,127.5,123.7,123.5,120.5,54.2.
氢谱图、碳谱图分别为图4、图5。
实施例2化合物2的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)加入77.33mg(0.323mmol)对三氟甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h，其余皆相同。
反应得化合物2黄色固体60.00mg，收率为65.98％。
化合物2的结构式如下：
1H NMR和13CNMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.0Hz,2H,H-3’,5’),7.44(d,J＝8.0Hz,2H,H-2’,6’),7.17(m,2H,H-3,7),7.07(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,H-1,9),7.0(d,J＝8.0Hz,2H,H-4,6),6.95(td,2H,H-2,8),6.80(s,2H,H-10,11),4.99(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.3,142.1,133.8,132.3,129.2,129.3-128.7,128.8,128.1,125.2,123.6,120.3,54.6.
氢谱图、碳谱图分别为图6、图7。
实施例3化合物3的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入59.44uL(0.323mmol)对叔丁基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应0.5h，其余皆相同。
反应得化合物3黄色固体34.80mg，收率为39.61％。
化合物3的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.34(d,J＝8.2Hz,2H,H-3’,5’),7.21(d,J＝8.3Hz,2H,H-2’,6’),7.14(m,2H,H-3,7),7.05-7.03(m,4H,H-1,4,6,9),6.9(td,2H,H-2,8),6.80(s,2H,H-10,11),4.92(s,2H,CH2),1.23(s,9H,-C(CH3)3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:151.0,149.4,134.9,133.8,132.3,129.0,128.7,127.5,125.1,123.2,120.5,54.5,31.3.
氢谱图、碳谱图分别为图8、图9。
实施例4化合物4的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入49.4uL(0.323mmol)间三氟甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物4淡黄色油状液体69.34mg，收率为76.25％。
化合物4的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H,H-2’),7.61(d,J＝7.6Hz,1H,H-4’),7.37(d,J＝7.7Hz,1H,H-6’),7.29(t,J＝7.7,7.6Hz,1H,H-5’),7.18(m,2H,H-3,7),7.07(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,H-1,9),7.02(d,J＝8.0Hz,2H,H-4,6),6.95(td,2H,H-2,8),6.80(s,2H,H-10,11),5.00(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.2,139.1,133.9,132.2,131.2,130.37-130.0,129.2,128.8,128.6,124.7,123.7,126.6,120.5,54.6.
氢谱图、碳谱图分别为图10、图11。
实施例5化合物5的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入66.47mg(0.323mmol)对氯溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应0.75h。
反应得化合物5黄色固体37.50mg，收率为45.59％。
化合物5的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.36(d,J＝8.5Hz,2H,H-3’,5’),7.18-7.15(m,4H,H-3,7,2’,6’),7.06(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H,H-1,9),6.99(d,J＝8.1Hz,2H,H-4,6),6.94(td,2H,H-2,8),6.79(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.4,136.5,133.8,132.3,123.2,129.2,129.1,128.7,128.4,123.5,120.5,54.3.
氢谱图、碳谱图分别为图12、图13。
实施例6化合物6的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入80.86mg(0.323mmol)对溴溴苄替代邻溴溴苄，微波60℃，反应1h。
反应得化合物6黄色固体39.99mg，收率为42.66％。
化合物6的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39(m,2H,H-2’,6’),7.17(m,2H,H-3,7),7.06(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,H-1,9),7.00(d,J＝8.1Hz,2H,H-4,6),6.94(td,2H,H-2,8),6.88(t,J＝8.7Hz,2H,H-2,8),6.79(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.4-160.8,150.5,133.8,133.5,132.2,129.4-129.3,129.1,128.7,123.4,120.5,115.1-114.9,54.3.
氢谱图、碳谱图分别为图14、图15。
实施例7化合物7的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入40.31uL(0.323mmol)对氟溴苄替代邻溴溴苄，微波75℃，反应0.5。
反应得化合物7黄色固体35.50mg，收率为45.52％。
化合物7的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39(m,2H,H-2’,6’),7.17(m,2H,H-3,7),7.06(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,H-1,9),7.00(d,J＝8.1Hz,2H,H-4,6),6.94(td,2H,H-2,8),6.88(t,J＝8.7Hz,2H,H-2,8),6.79(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.4-160.8,150.5,133.8,133.5,132.2,129.4-129.3,129.1,128.7,123.4,120.5,115.1-114.9,54.3.
氢谱图、碳谱图分别为图16、图17。
实施例8化合物8的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入80.85mg(0.323mmol)间溴溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物8黄色油状液体80.76mg，收率为86.14％。
化合物8的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H,H-2’),7.37(d,J＝7.3Hz,1H,H-4’),7.24(d,J＝8.1Hz,1H,H-6’),7.18(m,2H,H-3,7),7.07-7.04(m,3H,H-1,9,5’),7.00(d,J＝8.1Hz,2H,H-4,6),6.95(t,J＝7.2Hz,2H,H-2,8),6.81(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.3,140.5,133.9,132.2,130.9,129.9,129.8,129.2,128.8,126.5,123.6,122.3,120.4,54.6.
氢谱图、碳谱图分别为图18、图19。
实施例9化合物9的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入59.85mg(0.323mmol)对甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物9黄色固体27.50mg，收率为35.73％。
化合物9的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J＝7.8Hz,2H,H-2’,6’),7.16(m,2H,H-3,7),7.05-7.03(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H,H-1,9),7.02-7.01(d,J＝8.3Hz,2H,H-4,6),7.00-6.99(d,J＝7.8Hz,2H,H-3’,5’),6.92(td,2H,H-2,8),6.79(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2),2.22(s,3H,-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.9,136.3,134.9,133.9,132.3,129.1,128.9,128.7,127.9,123.3,120.5,54.7,21.1.
氢谱图、碳谱图分别为图20、图21。
实施例10化合物10的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入34.95mg(0.323mmol)对硝基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物10黄色油状液体81.17mg，收率为95.52％。
化合物10的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝8.8Hz,2H,H-3’,5’),7.60(d,J＝8.8Hz,2H,H-2’,6’),7.18(m,2H,H-3,7),7.09(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,H-1,9),7.01(d,J＝8.0Hz,2H,H-4,6),6.97(td,2H,H-2,8),6.83(s,2H,H-10,11),5.05(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.0,147.0,145.9,133.9,132.3,129.4,128.9,128.6,123.9,123.6,120.3,54.6.
氢谱图、碳谱图分别为图22、图23。
实施例11化合物11的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入63.40mg(0.323mmol)对氰基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物11黄色油状液体18.50mg，收率为23.18％。
化合物11的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.4Hz,2H,H-3’,5’),7.48(d,J＝8.4Hz,2H,H-2’,6’),7.18(m,2H,H-3,7),7.08(dd,J＝7.5,1.6Hz,2H,H-1,9),7.00-6.98(d,J＝8.1Hz,2H,H-4,6),6.98-6.95(td,2H,H-2,8),6.81(s,2H,H-10,11),5.00(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.0,143.7,133.8,132.2,132.1,129.3,128.9,128.5,123.8,120.3,118.9,110.6,54.7.
氢谱图、碳谱图分别为图24、图25。
实施例12化合物12的合成
与实施例1的区别仅在于,步骤(1)中加入43.7uL(0.323mmol)间甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物12黄色油状液体38.50mg，收率为50.02％。
化合物12的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.24-7.23(m,2H,H-2’,6’),7.16(m,2H,H-3,7),7.07-7.06(t,J＝7.6,7.9Hz,1H,H-5’),7.05-7.04(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H,H-1,9),7.03-7.01(d,J＝7.9Hz,2H,H-4,6),6.94-6.91(m,3H,H-2,8,4’),6.79(s,2H,H-10,11),4.91(s,2H,CH2),2.25(s,3H,-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.9,137.9,137.6,133.9,132.3,129.1,128.7,128.1,127.6,125.0,123.3,120.5,54.5,21.5.
氢谱图、碳谱图分别为图26、图27。
实施例13化合物13的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入39.7uL(0.323mmol)间氟溴苄替代邻溴溴苄，微波78℃，反应1h。
反应得化合物13黄色油状液体37.00mg，收率为47.44％。
化合物13的结构式如下；
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.20-7.13(m,5H,H-3,7,2’,4’,5’),7.06(m,2H,H-1,9),7.01(d,J＝8.2Hz,2H,H-4,6),6.95(td,2H,H-2,8),6.81-6.78(m,3H,H-10,11,6’),4.90(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:163.8-162.1,150.4,140.7,133.8,132.3,129.5,129.1,128.7,123.5,123.4,120.3,114.8-114.6,113.8-113.7,54.5.
氢谱图、碳谱图分别为图28、图29。
实施例14化合物14的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，加入51.8uL(0.323mmol)对三氟甲氧基溴苄替代邻溴溴苄，微波75℃，反应1h。
反应得化合物14黄色油状液体50.5mg，收率为53.12％。
化合物14的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.44(d,J＝8.6Hz,2H,H-2’,6’),7.18(m,2H,H-3,7),7.08-7.06(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H,H-1,9),7.05-7.03(d,J＝8.1Hz,2H,H-5’,3’),7.02-7.00(d,J＝8.0Hz,2H,H-4,6),6.95(td,2H,H-2,8),6.80(s,2H,H-10,11),4.94(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.4,147.9,136.7,133.8,129.2,129.1,128.9,128.6,123.6,120.6,120.4,54.2.
氢谱图、碳谱图分别为图30、图31。
实施例15化合物15的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入49.22uL(0.323mmol)邻三氟甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波65℃，反应1h。
反应得化合物15黄色油状液体20.0mg，收率为21.99％。
化合物15的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.9Hz,1H,H-3’),7.57(d,J＝7.76Hz,1H,H-6’),7.33(t,J＝7.60,7.68Hz,1H,H-5’),7.18(m,3H,H-4’,3,7),7.08-7.06(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H,H-1,9),7.07-7.05(d,J＝8.3Hz,2H,H-5’,3’),6.96(m,2H,H-2,6),6.96(s,2H,H-10,11),5.16(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:150.5,136.7,133.9,132.4,132.0,129.2,129.1,126.6,125.4,125.5-125.4,123.7,126.6,120.5,50.5.
氢谱图、碳谱图分别为图32、图33。
实施例16化合物16的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入39.55uL(0.323mmol)邻氟溴苄替代邻溴溴苄，微波80℃，反应1h。
反应得化合物16黄色油状液体26.25mg，收率为33.66％。
化合物16的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝7.5Hz,1H,H-4’),7.18(m,2H,H-3,7),7.09-7.04(m,5H,H-3’,1,9,4,6),6.95-6.91(m,4H,H-5’,6’,2,6),6.79(s,2H,H-10,11),4.99(s,2H,CH2)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.7-160.1,150.6,140.7,133.8,132.3,129.9,129.1,128.9,128.2,124.9,124.1,123.6,120.3,114.9-114.8,47.1.
氢谱图、碳谱图分别为图34、图35。
实施例17化合物17的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，34.8uL(0.28mmol)对氟溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应0.5h。
反应得化合物17淡黄色油状液体19.20mg，收率为25.86％。
化合物17的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.45-7.40(m,3H,H-9,2’,3’),7.25(m,1H,H-7),7.17-7.16(m,1H,H-1),7.10-7.06(m,3H,H-3,4,6),7.00-6.99(m,1H,H-8),6.91-6.88(m,3H,H-2,3’,5’),6.18(s,1H,H-11),4.95-4.94(m,2H,CH2),3.91(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.9,160.5,157.0,150.9,148.6,133.6,132.8,131.6,129.8,129.4,128.9,126.9,126.7,123.5,119.8,115.2,103.7,55.5,53.7.
氢谱图、碳谱图分别为图36、图37。
实施例18化合物18的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，70.00mg(0.28mmol)对溴溴苄替代邻溴溴苄，微波60℃，反应0.5h。
反应得化合物18淡黄色油状液体17.60mg，收率为17.60％。
化合物18的结构式如下：
1H NMR和13CNMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.50(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H,H-9),7.32-7.31(m,2H,H-3’,5’),7.28-7.27(m,2H,H-2’,6’),7.26-7.23(m,1H,H-7)7.09-6.99(m,5H,H-1,3,4,6,8),6.95-6.92(m,1H,H-2),6.10(s,1H,H-11),4.95-4.88(m,2H,CH2),3.93(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:156.9,150.8,148.4,137.0,132.7,131.8,131.4,129.8,129.6,128.8,127.3,126.6,123.5,120.5,119.6,119.5,103.2,55.5,53.8.
氢谱图、碳谱图分别为图38、图39。
实施例19化合物19的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，64.68mg(0.28mmol)3,5-二甲氧基溴苄替代邻溴溴苄，微波60℃，反应0.5h。
反应得化合物19淡黄色油状液体20.00mg，收率为23.93％。
化合物19的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.49(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H,H-9),7.26-7.22(m,1H,H-7),7.10-7.07(m,3H,H-1,3,6),7.04-7.03(d,J＝7.7Hz,1H,H-4)7.01-6.99(m,1H,H-8),6.95-6.94(m,1H,H-2),6.64-6.63(d,J＝2.2Hz,2H,H-2’,6’),6.20(m,1H,H-4’),6.11(s,1H,H-11),4.93-4.92(m,2H,CH2),3.91(s,3H,O-CH3),3.68(s,6H,Ph-O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:160.5,157.2,151.1,149.0,140.6,132.6,131.7,129.8,128.7,126.8,123.4,119.7,105.5,103.1,99.1,55.4,55.1,54.4
氢谱图、碳谱图分别为图40、图41。
实施例20化合物20的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，70.00mg(0.28mmol)邻溴溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物20淡黄色油状液体10.0mg，收率为11.42％。
化合物20的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.51-7.50(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H,H-9),7.48-7.45(m,2H,H-2’,5’),7.29-7.26(m,1H,H-7),7.17-7.15(m,1H,H-3’),7.11-7.08(m,4H,H-1,3,4,6)7.02-6.99(m,2H,H-8,4’),6.95-6.94(m,1H,H-2),6.18(s,1H,H-11),5.08-4.98(m,2H,CH2),3.91(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:156.9,151.1,148.5,136.8,132.8,132.1,131.6,129.9,129.5,128.6,128.1,126.9,126.5,126.4,123.2,123.1,119.4,119.1,103.1,54.5,53.5.
氢谱图、碳谱图分别为图42、图43。
实施例21化合物21的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，66.93mg(0.28mmol)邻三氟甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应2.5h。
反应得化合物21白色固体25.0mg，收率为29.29％。
化合物21的结构式如下：
1HNMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.83-7.81(d,J＝7.7Hz,1H,H-3’),7.76-7.75(d,J＝7.7Hz,1H,H-6’),7.51-7.50(m,1H,H-9),7.41-7.39(m,1H,H-5’),7.29-7.24(m,2H,H-7,4’),7.12-7.08(m,3H,H-1,3,6),7.07-7.02(m,2H,H-4,8),6.97-6.96(m,1H,H-2),6.11(s,1H,H-11),5.36-5.27(m,2H,CH2),3.96(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.1,150.9,148.5,136.7,132.7,132.0,131.6,130.1,129.2,128.9,126.9,126.6,125.5,123.7,119.7,119.5,55.6,50.1.
氢谱图、碳谱图分别为图44、图45。
实施例22化合物22的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，42.74uL(0.28mmol)间三氟甲基溴苄替代邻溴溴苄，微波60℃，反应1h。
反应得化合物22淡黄色油状液体11.0mg，收率为12.88％。
化合物22的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.72(s,1H,H-2’),7.57-7.56(d,J＝7.7Hz,1H,H-4’),7.51-7.50(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H,H-9),7.37-7.34(d,J＝7.7Hz,1H,H-6’),7.31-7.28(t,J＝7.7Hz,1H,H-5’),7.27-7.24(m,1H,H-7),7.10-7.07(m,3H,H-1,3,6),7.04-7.01(m,2H,H-4,8),6.96-6.93(m,1H,H-2),6.13(s,1H,H-11),5.01-4.99(m,2H,CH2),3.94(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.1,150.7,148.3,139.3,132.9,131.7,131.0,129.8,128.9,128.6,126.9,126.7,124.7,123.9-123.4,119.7,103.3,55.5,54.1.
氢谱图、碳谱图分别为图46、图47。
实施例23化合物23的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，57.52mg(0.28mmol)对氯溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应0.5h。
反应得化合物23淡黄色油状液体17.00mg，收率为21.82％。
化合物23的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.50-7.49(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H,H-9),7.34-7.32(m,1H,H-3’,5’),7.26-7.23(m,1H,H-7),7.17-7.15(m,2H,H-2’,6’),7.09-6.99(m,5H,H-1,3,4,6,8),6.95-6.92(m,1H,H-2),6.11(s,1H,H-11),4.96-4.90(m,2H,CH2),3.93(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:156.9,150.8,148.4,136.4,132.8,132.3,131.4,129.8,129.1,128.8,128.4,126.8,126.6,123.5,119.7,103.2,55.5,53.9.
氢谱图、碳谱图分别为图48、图49。
实施例24化合物24的合成
与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中加入50mg(0.224mmol)10-甲氧基亚氨基芪代替亚氨基芪，34.8uL(0.28mmol)邻氟溴苄替代邻溴溴苄，微波90℃，反应1h。
反应得化合物24浅黄色油状液体23.94mg，收率为32.26％。
化合物24的结构式如下：
1H NMR和13C NMR数据如下所示：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.52-7.46(m,1H,H-9),7.48-7.46(t,J＝7.2Hz,1H,H-4’),7.29-7.26(m,1H,H-7),7.16-7.14(d,J＝8.3Hz,1H,H-3’),7.13-7.07(m,4H,H-1,3,6,6’),7.04-7.01(t,J＝7.6Hz,1H,H-5’),6.98-6.93(m,2H,H-4,8,2),6.13(s,1H,H-11),5.07-5.00(m,2H,CH2),3.95(s,3H,O-CH3)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.6,160.0,156.9,150.9,148.6,132.6,131.4,129.9-129.8,128.8,128.1-128.0,126.8,124.9-124.8,123.5,119.5,119.3,114.8-114.7,103.2,55.5,46.5.
氢谱图、碳谱图分别为图50、图51。
实验例抗心肌缺血活性的筛选
1.缺氧复氧(H/R)诱导心肌细胞损伤模型的建立
建立H9C2心肌细胞缺氧复氧模型模拟心肌缺血再灌注损伤。细胞接种于不同规格的培养板24h后，待细胞长至融合度约80％，更换无血清高糖培养基或含有不同浓度化合物的无血清高糖培养基继续培养6h，不同组别的处理方式如下：
(1)空白对照组(control)：更换无血清高糖培养基，放置于37℃、95％空气、5％CO2的培养箱中孵育。
(2)缺氧复氧模型组(H/R)：更换成无糖培养基，放入厌氧箱中缺氧4h，诱导缺氧损伤。然后从厌氧箱中取出，更换为无血清高糖培养基，并置于37℃、95％空气、5％CO2的培养箱中继续培养12h，即为H/R模型。
(3)样品预处理组(H/R+亚氨基芪衍生物)：更换成无糖培养基，放入厌氧箱中缺氧4h，诱导缺氧损伤。然后从厌氧箱中取出，更换为分别加入实施例1-23制备的无血清高糖培养基，并置于37℃，95％空气，5％CO2的培养箱中继续培养12h。
2、CCK8检测细胞活力
取对数生长期的H9C2细胞以1×105个/mL的密度接种于96孔板中，在95％空气、5％CO2、37℃条件下培养长至80％后，按照各组进行处理。处理结束后，每孔加入10μL CCK8溶液，37℃孵育2h，酶标仪在450nm处测定吸光度值(OD值)。
细胞存活率％＝(加药细胞OD值-本底OD值)/(对照细胞OD值-本底OD值)×100％。
活性结果如图1-3所示，在缺氧复氧模型下，本发明实施例1-24所合成的亚氨基芪衍生物均具有不同程度的心肌保护活性，大部分化合物表现出了优于先导化合物DZZ的活性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种亚氨基芪衍生物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构：
式中，R1选自
R2选自
2.根据权利要求1所述的亚氨基芪衍生物，其特征在于，R1选自
R2选自
3.一种如权利要求1或2所述的亚氨基芪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将亚氨基芪或10-甲氧基亚氨基芪与碳酸钾放入微波反应管中溶解，再加入溴苄，微波反应，得溶液1；
(2)向溶液1中加入展开剂，利用薄层色谱观察反应进行程度；
(3)待反应结束后进行第一次柱层析，收集层析液1；对层析液1进行第二次柱层析，收集层析液2即为亚氨基芪衍生物；
其中，制备通式(Ⅰ)化合物的反应通式为：
制备通式(Ⅱ)化合物的反应通式为：
式中，R1、R2分别如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，亚氨基芪/10-甲氧基亚氨基芪、碳酸钾、溴苄用量的摩尔比为1：1-2：1-2。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中微波反应的温度为50-110℃，时间为30min-2h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中微波反应操作也可替换为油浴加热回流；其中，油浴加热温度为110-130℃，回流时间为10-12h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述展开剂选自石油醚:二氯甲烷摩尔比＝3-6:1或石油醚:乙酸乙酯摩尔比＝6-12:1的混合溶液。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中利用纯石油醚第一次柱层析，利用石油醚：二氯甲烷摩尔比＝10-16：1的混合溶液进行第二次柱层析。
9.权利要求1所述的亚氨基芪衍生物制备预防和/或治疗抗心肌缺血和心肌保护药物中的应用。
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