CN102391260B - 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3-甲酮-6-取代-苯并呋喃化合物及其制备方法和用途。所述3-甲酮-6-取代-苯并呋喃化合物结构式为:;优选的3-甲酮-6-取代-苯并呋喃化合物可用于制备用于抑制微生物生物活性的药物。与现有技术相比,本发明以3-甲酮取代基苯并呋喃为芳环中心,在苯并呋喃的6位引入(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基,得到新型的化合物,并建立和优化化合物的制备方法,并对制备的新型化合物进行抑菌筛选实验,通过初步体外抑菌试验确认所制备的部分新化合物具有优秀广谱的抑菌活性,可以用于制备新型抑菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物和化工领域的化合物及其制备和应用方法,具体是一种3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来,由大量耐药菌株诱发的感染已经成为世界范围内的一个医学难题,对甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌是其中重要的一类。由于临床上使用的大部分抗菌药具有严重的毒副作用,因此研发具有安全高效的抗菌化合物成为药物化学家的一个重要研究方向。
苯并呋喃类衍生物是一类重要的杂环化合物,具有非常广泛的生物作用,如抗菌,抗肿瘤,抗炎等。大量的研究发现,在苯并呋喃环的3位引入甲酮基链取代基对该类化合物的抑菌活性具有重要的影响。如Xizhen Jiang等人在《European Journal of Medicinal Chemistry》第46期3526页上发表了《Synthesis and antimicrobial evaluation of new benzofuran derivatives》为题的文章。他们设计了一类新型的3-甲酮取代苯并呋喃类衍生物(结构式如图1所示),该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌具有优秀的广谱的抑菌活性,其MIC值在0.39~3.12 ug/mL之间。
进一步检索发现,Wei Zhang 等人在《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了《Design, synthesis and antimicrobial activity of chiral 2-(substituted-hydroxyl)-3-(benzo[d]oxazol-5-yl)propanoic acid derivatives》一文中提到了一类α-手性取代的丙酸类化合物(结构式如图2所示),该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌同样具有优秀的广谱的抑菌活性,其MIC值在1.56-6.25 ug/mL之间。根据以上文献调研,我们设计一类新型的苯并呋喃化合物,将疏水性的(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基链引入到苯并呋喃环的6位,用于考察苯并呋喃环2,3位以外位置上的取代基对苯并呋喃类化合物抑菌活性的影响,以期得到一类新型的具有优秀抑菌活性的苯并呋喃类衍生物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足,提供一种3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途。通过初步抗菌试验确认本发明所制备的部分新化合物具有优秀的抑菌活性,最小抑菌浓度接近阳性对照物,可以用于制备新型抑菌药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
本发明涉及一种3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物,其结构式为:
,
(1)R1为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的结构:
(Ⅰ) 、 (Ⅱ),
其中,Z为O、S或NH;R6、R7为氢、C1-C5的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种;
(2)R2为式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示的结构:
(Ⅲ)、 (Ⅳ)、
(Ⅴ)、 (Ⅵ);
其中,n2为1~3的整数中的任意一种,W为O、S或NH,R8、R9、R10、R11为任意基团取代的芳香基或杂芳香基;
(3)R3为氢、C1-C5的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种;X、Y为O,S或NH;n1为1~4的整数中的任意一种;
(4)R4为氢、C1-C5的直链或支链烷基;
(5)R5为氢、C1-C5的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。
优选的,其结构式为为式(Ⅶ)所示的结构::
(Ⅶ),
其中,R12、R13、R14为氢、C1-C5的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。
优选的,其结构式为为式(Ⅷ)所示的结构::
(Ⅷ),
其中,R15、R16、R17、R18为氢、C1-C5的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。
本发明还涉及一种制备上述的3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物的方法,包括如下步骤:
(1)取1摩尔当量的2,4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛;
(2)取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的取代醛在锌-四氯化钛-四氢呋喃体系中回流得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚;
(3)取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃;
(4)取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在二氯甲烷中,加入1.3摩尔当量的四氯化钛得到6-羟基-2-取代苯并呋喃;
(5)取1摩尔当量的6-羟基-2-取代苯并呋喃溶于乙腈中,加入1摩尔当量的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯和2摩尔当量的碳酸钾回流得到5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑;
(6)取1摩尔当量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑和1.5摩尔当量的取代酰氯溶于二氯甲烷中,加入1.2摩尔当量的四氯化锡,室温搅拌12小时得到1-(2-取代-6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)取代甲酮;
(7)取1摩尔当量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑与8摩尔当量的三氯氧磷和8摩尔当量的N,N-二甲基甲酰胺在1,2-二氯乙烷中回流得到6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛;
(8)取1摩尔当量的6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛与1摩尔当量的3,4,5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流得到(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺;
(9)取1摩尔当量的(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺与1.5摩尔当量的硼氢化钠在甲醇中搅拌得到3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲基)苯胺。
本发明还涉及一种上述具有式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示结构的3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物在制备用于抑制微生物的生物活性的药物中的用途。
优选的,所述抑制微生物的生物活性具体为抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、金色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、绿脓杆菌中的一种或几种的生物活性。
与现有技术相比,本发明具有的有益效果为:本发明以(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基疏水尾部作为柔性连接链,以3-甲酮取代基苯并呋喃结构芳环中心,建立和优化化合物的制备方法,并对制备的新型化合物进行抑菌筛选实验,研发出了有优秀抗菌活性的新型化合物。
附图说明
图1为一种3-甲酮取代苯并呋喃类衍生物的结构示意图;
图2为一种手性的丙酸类化合物的结构示意图;
图3为3-甲酮取代-6-取代-苯并呋喃类化合物的设计示意图;
图4为苯并呋喃化合物的制备方法合成路线示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明在现有技术的基础上,设计了一种新型的苯并呋喃化合物,将疏水性的(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基链引入到苯并呋喃环的6位,用于考察苯并呋喃环2,3位以外位置上的取代基对苯并呋喃类化合物抑菌活性的影响,以期得到一类新型的具有优秀抑菌活性的苯并呋喃类衍生物;其设计示意图如图3所示。
实施例1
4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛I的合成(图4):将2,4-二羟基苯甲醛(100 mg,0.72 mmol)溶于乙腈(15 ml)中,然后加入碘化钾(179.3 mg,1.08 mmol)和碳酸氢钠(90.7 mg, 1.08 mmol),再缓慢滴加氯化苄(100 ul,0.87 mmol),回流12小时。反应完成后,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛110 mg(无色固体,收率67%)。1HNMR (CDCl3; 300MHz), δ5.12(s, 2H, OCH 2 Ph) 6.40-6.64(m, 2H, ArH), 7.41-7.43 (m, 6H, ArH), 9.73(s, 1H, CHO), 11.44(brs, 1H, OH)。
实施例2
(E)-5-(苄氧基)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯酚II1的合成(图4):在氮气环境下,将锌粉(1.4 g, 22 mmol)加到无水四氢呋喃(20 ml)中,然后将反应体系的温度降到-5~0℃,在此温度下滴加四氯化钛(1.2 ml, 11 mmol),加完后将反应体系的温度升至室温,搅拌半小时,然后再回流2.5小时。回流结束后,将反应体系的温度再次降到-5~0℃,逐滴加入4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛(1 g, 4.4 mmol)和对甲氧基苯甲醛(721 mg, 5.3 mmol)的四氢呋喃溶液,滴完后回流2小时。反应结束后,用10%的碳酸氢钠水溶液淬灭反应,然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到(E)-5-(苄氧基)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯酚280 mg(无色固体,收率20%).1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ3.84(s, 3H, OCH3), 5.05(s, 2H, OCH 2 Ph), 6.48-6.49(d, 1H, Ar, J=2.4 Hz), 6.58-6.62(dd, 1H, ArH, J=8.7 Hz, 2.7Hz), 6.988-6.934(dd, 2H, ArH, J=3Hz, 8.7 Hz), 6.951-6.989(d, 1H, CH, J=11.4Hz), 7.133-7.155(d, 1H, ArH, J=6.6Hz), 7.365-7.548(m, 8H, ArH, CH)。
实施例3
6-(苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃III1的合成(图4):将(E)-5-(苄氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯酚(280 mg, 0.84 mmol)溶于四氢呋喃(15 ml)中,加入无水碳酸钾(695 mg, 5.04 mmol),搅拌10分钟后,加入碘(1.28 g, 5.04 mmol),室温搅拌12小时。反应结束后,用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应,然后滴加饱和的亚硫酸氢钠水溶液除掉残留的碘,再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到 6-(苄氧基)-2-甲氧基苯并呋喃150 mg(黄色固体,收率54%)。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ3.87(s, 3H, OCH3), 5.14(s, 2H, OCH 2 Ph), 6.826(s, 1H, ArH), 6.889-6.918(d, 1H, ArH, J=8.7 Hz), 6.968-6.991(d, 2H, ArH, J=6.9 Hz), 7.132(s, 1H, CH), 7.350-7.503(m, 6H, ArH), 7.739-7.768(d, 2H, ArH, J=8.7 Hz)。
实施例4
2-(4-甲氧基苯基)-6-羟基苯并呋喃IV1的合成(图4):将6-(苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃(50 mg, 0.15 ml)溶于二氯甲烷(10 ml)中,室温下滴加四氯化钛(21.8 ul, 0.20 mmol),滴完后室温搅拌半小时。反应结束后,用甲醇淬灭,减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到2-甲氧基-6-羟基苯并呋喃23 mg(无色固体,收率63%).1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ3.968(s, 3H, OCH3), 4.94(brs, 1H, OH), 6.854-6.878(d, 1H, ArH, J=7.2 Hz), 6.914(s, 1H, CH), 7.060-7.104(m, 3H, ArH), 7.470-7.498(d, 1H, ArH, J=8.4 Hz),7.836-7.864(d, 2H, ArH, J=8.4 Hz)。
实施例5
2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯的合成(图4):将4-溴-3-氧代戊酸甲酯(10 g, 45 mmol)溶解在甲苯中(200 ml),然后分批加入苯甲酰胺(5.45 g, 45 mmol),加完后回流12小时。反应完成后,过滤减压浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯4.4g(黄色油,收率40%)。1HNMR((CD3)2CO; 300MHz), δ2.378(s, 3H, CH3), 3.587(s, 2H, CH2), 3.665(s, 3H, OCH3), 7.473-7.499(m, 3H, ArH), 7.950-7.982(m, 2H, ArH)。
实施例6
2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇的合成(图4):将四氢铝锂(207.1 mg, 5.45 mmol)溶于无水乙醚(20 ml)中,在-5℃时滴加2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯(890 mg, 3.63 mmol)的乙醚溶液,滴加结束后,常温搅拌半小时。反应完成后,向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭,直至反应体系出现白色絮状物。过滤,水相用乙酸乙酯洗涤,合并有机相,用饱和的食盐水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇710 mg(无色固体,收率96%)。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.347(s, 3H, CH3), 2.754-2.792(t, 2H, CH2 CH 2 , J=5.7Hz), 3.924-3.963(t, 2H, CH 2 CH2, J=5.8Hz), 6.0-6.5(brs, 1H, OH), 7.431-7.450(m, 3H, ArH), 7.989-8.021(m, 2H, ArH)。
实施例7
2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯的合成(图4):将2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇(630 mg, 3.1 mmol)溶于二氯甲烷(15 ml)中,滴加三乙胺(0.64 ml, 4.65 mmol),然后将甲磺酰氯(0.37 ml, 4.65 mmol)在0℃时滴加到反应体系中,滴加结束后,常温搅拌4小时。反应完成后,向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭,水相用乙酸乙酯洗涤,合并有机相,用饱和的食盐水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯700 mg(无色固体,收率80%)。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.365(s, 3H, CH3), 2.935-2.978(m, 5H, CH2 CH 2 , CH3), 4.509-4.553(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 7.423-7.446(m, 3H, ArH),7.957-7.990(m, 2H, ArH)。
实施例8
4-(2-(2-(4-甲氧基苯)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑V1的合成(图4):将2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯(690 mg,2.45 mmol)、2-甲氧基-6-羟基苯并呋喃(588.2 mg, 2.45 mmol)和碳酸钾(675.8 mg, 4.9 mmol)溶于乙腈(20 ml)中,回流12小时。反应完成后,向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭,水相用乙酸乙酯洗涤,合并有机相,用饱和的食盐水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到4-(2-(2-(4-甲氧基苯)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑520 mg(黄色固体,收率50%)。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ 2.415(s, 3H, CH3), 3.065-3.021(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 3.852(s, 3H, OCH3), 4.334-4.292(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.3 Hz), 6.802(s, 1H, CH), 6.830-6.859(d, 1H, ArH, J=8.7 Hz), 6.951-6.980(d, 2H, ArH, J=8.7 Hz), 7.065(s, 1H, ArH), 7.353-7.447(m, 4H, ArH), 7.723-7.748(d, 2H, ArH, J=7.5 Hz), 8.001-8.025(m, 2H, ArH)。
实施例9
1-(2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)乙酮VI1的合成(图4):将4-(2-(2-(4-甲氧基苯)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(50 mg, 0.12 mmol)和乙酰氯(12.7 ul, 0.18 mmol)溶于二氯甲烷(10 ml)中,滴加四氯化锡(17.1 ul, 0.144 mmol),室温搅拌12小时。反应结束后,用水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和的食盐水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1),得到1-(2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)乙酮28 mg(黄色固体,收率51%)。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.051(s, 3H, CH3), 2.415(s, 3H, CH3), 3.065-3.021(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 3.852(s, 3H, OCH3), 4.334-4.292(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.3 Hz), 6.830-6.859(d, 1H, ArH, J=8.7 Hz), 6.951-6.980(d, 2H, ArH, J=8.7 Hz), 7.065(s, 1H, ArH), 7.353-7.447(m, 4H, ArH), 7.723-7.748(d, 2H, ArH, J=7.5 Hz), 8.001-8.025(m, 2H, ArH)。
实施例10
(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮VI2的合成(图4):将1-(2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)乙酮(28 mg, 0.059 mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲醛(12 mg, 0.059 mmol)溶于甲醇(15 ml)中,然后加入氢氧化钾(6.6 mg, 0.118 mmol),回流12小时。反应结束后,用1N盐酸淬灭,将溶液的PH值调到1。然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和的食盐水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1),得到(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮10 mg(固体, 25%)。1H NMR(CDCl3; 300MHz), δ2.586(s, 3H, CH3), 3.035-3.079(d, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 3.853(s, 12H, 4OCH3), 4.428-0.472(d, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.510(s, 1H, ArH), 6.809-6.861(d, 1H, CH=CH, J=15.6 Hz), 7.003-7.107(m, 5H, ArH), 7.429-7.443(m, 2H, ArH), 7.654-7.743(m, 4H, ArH),7.992-8.021(m, 2H, ArH)。
实施例11
(E)-5-(苄氧基)-2-(2-(5-甲基呋喃-2-基)乙烯基)苯酚II2的合成(图4):参照实施例2,收率60%。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.355(s, 3H, CH3), 5.057(s, 2H, CH2), 6.149-6.177(d, 1H, CHCH, J=8.4 Hz), 6.189-6.200(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.472-6.480(d, 1H, ArH, J=2.4 Hz), 6.571-6.579(d, 1H, ArH, J=2.4 Hz), 6.688(s, 1H, ArH), 6.765-6.819(d, 1H, CH=CH, J=16.2 Hz), 7.073-7.128(d, 1H, CH=CH, J=16.5 Hz), 7.372-7.426(m, 5H, ArH),8.634-8.653(brs, 1H, OH)。
实施例12
(E)-5-(苄氧基)-2-苯乙烯基苯酚II3的合成(图4):参照实施例2,收率32%。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ5.079(s, 2H, CH2), 6.474-6.482(d, 1H, ArH, J=2.4Hz), 6.523-6.531(d, 1H, ArH, J=2.4 Hz), 6.608-6.644(d, 1H, CH=CH, J=10.8 Hz), 6.993-7.048(d, 1H, CH=CH, J=16.5 Hz), 7.138(s, 1H, ArH), 7.365-7.534(m, 5H, ArH), 8.105-8.133(brs, 1H, OH)。
实施例13
6-(苄氧基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃III2的合成(图4):参照实施例3,收率15%。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.385(s, 3H, CH3), 5.112(s, 2H, CH2), 6.085-6.093(d, 1H, CHCH, J=2.4 Hz), 6.611-6.600(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.754(s, 1H, ArH), 6.923-6.931(d, 1H, ArH, J=2.4 Hz), 6.952-6.959(d, 1H, ArH, J=2.1 Hz), 7.256(s, 1H, CH), 7.375-7.452(m, 5H, ArH)。
实施例14
6-(苄氧基)-2-苯基苯并呋喃III3的合成(图4):参照实施例3,收率54%。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ5.134(s, 2H, CH2), 6.937-6.972(m, 2H, ArH), 7.116-7.141(m, 1H, ArH), 7.257-7.465(m, 10H, ArH), 7.822(s, 1H, CH)。
实施例15
2-苯基-6-羟基苯并呋喃IV2的合成(图4):参照实施例4,收率90%。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ4.5-5.0(brs, 1H, OH), 6.957-7.025(m, 2H, ArH), 7.269-7.302(m, 1H, ArH), 7.405-7.441(m, 5H, ArH), 7.839(s, 1H, CH)。
实施例16
2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-羟基苯并呋喃IV3的合成(图4):参照实施例4,收率60%。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.478(s, 3H, CH3), 6.864-6.893(d, 1H, CHCH, J=8.7 Hz), 6.955-6.984(d, 1H, CHCH, J=8.7 Hz), 7.066(s, 1H, CH), 7.523(s, 1H, ArH), 7.872-7.892(m, 2H, ArH), 9.843(brs, 1H, OH)。
实施例17
4-(2-(2-苯基)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑V2(图4):参照实施例8,收率48%。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.420(s, 3H, CH3), 3.010-3.054(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.277-4.321(t, 3H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.818(s, 1H, ArH), 6.872-6.890(m, 2H, ArH), 6.950(s, 1H, CH), 7.088-7.433(m, 10H, ArH)。
实施例18
5-甲基-4-(2-(2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-2-苯基噁唑V3(图4):参照实施例8,收率66%。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.058(s, 3H, CH3), 2.389(s, 3H, CH3), 3.014-3.058(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.283-4.327(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.089-6.097(d, 1H, CHCH, J=2.4 Hz), 6.602-6.613(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.749(s, 1H, CH), 6.868-6.875(d, 1H, ArH, J=2.1 Hz), 7.050-7.054(d, 1H, ArH, J=1.2 Hz), 7.270-7.292(m, 2H, ArH), 7.431-7.450(m, 3H, ArH), 7.998-8.030(m, 2H, ArH)。
实施例19
(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮VI3的合成(图4):参照实施例9,收率35%。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.056(s, 3H, CH3), 2.436(s, 3H, CH3), 3.075-3.119(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 3.993(s, 9H, 3OCH3), 4.223-4.367(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.863-6.874(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.892-6.912(d, 1H, CHCH, J=2.4 Hz), 7.102-7.116(m, 3H, ArH), 7.378-7.462(m, 3H, ArH),7.463-7.472(m, 2H, ArH)。
实施例20
1-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃-3-基)乙酮VI4的合成(图4):参照实施例9,收率33%。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.413(s, 3H, CH3), 2.453(s, 3H, CH3), 2.677(s, 3H, CH3), 3.029-3.073(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.298-4.342(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.213-6.224(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.947-6.658(d, 1H,CHCH, J=3.3 Hz), 7.137-7.144(d, 1H, ArH, J=2.1 Hz), 7.147-7.159(d, 1H, ArH, J=3.6 Hz), 7.430-7.485(m, 3H, ArH), 7.834(s, 1H, ArH), 8.003-8.024(m, 2H, ArH)。
实施例21
(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮VI5的合成(图4):参照实施例9,收率14%。1H NMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.287(s, 3H, CH3), 2.265(s, 3H, CH3), 2.967-3.011(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.253-4.297(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.213-6.224(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 6.947-6.658(d, 1H, CHCH, J=3.3 Hz), 7.039-7.061(d, 2H, ArH, J=6.6 Hz), 7.137-7.144(d, 1H, ArH, J=2.1 Hz), 7.147-7.159(d, 1H, ArH, J=3.6 Hz), 7.393-7.402(m, 5H, ArH), 7.834(s, 1H, ArH), 7.997-8.010(m, 2H, ArH)。
实施例22
1-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)乙酮VI6的合成(图4):参照实施例9,收率61%。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.223(s, 3H, CH3), 2.532(s, 3H, CH3), 3.006-3.050(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.206-4.250(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 7.137-7.144(d, 1H, ArH, J=2.1 Hz), 7.147-7.159(d, 1H, ArH, J=3.6 Hz), 7.376-7.627(m, 10H, ArH), 7.834(s, 1H, ArH)。
实施例23
(E)-1-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮VI7的合成(图4):参照实施例10,收率35%。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.435(s, 3H, CH3), 3.011-3.055(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.483-4.527(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.610-6.637(d, 2H, ArH, J=8.1 Hz), 6.983-6.997(d, 1H, ArH, J=4.2 Hz), 7.060-7.079(d, 1H, ArH, J=5.7 Hz), 7.393-7.605(m, 13H, ArH, CH=CH), 7.743(s, 1H, ArH)。
实施例24
6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛VI8的合成(图4):在0~5℃时将三氯氧磷(94.9 ul, 1.04 mmol)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(80.8 ul, 1.04 mmol)和1,2-二氯乙烷(10 ml)中,搅拌10分钟后,将4-(2-(2-苯基)苯并呋喃-6-氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(50 mg, 0.13 mmol)加入到混合物溶液中,回流12小时。反应结束后,将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛20 mg(固体,收率37%)。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.417(s, 3H, CH3), 3.020-3.064(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.317-4.361(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 7.174-8.137(m, 13H, ArH), 10.312(s, 1H, CHO)。
实施例25
(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲醇VI9的合成(图4):将6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛(60 mg, 0.14 mmol)溶于甲醇(10 ml)中,加入硼氢化钠(8.1 mg, 0.21 mmol)后,室温搅拌45分钟。反应结束后,将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤三次,再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲醇12 mg(黄色固体,收率20%)。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.390(s, 3H, CH3), 2.977-3.021(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 4.234-4.278(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 4.936(s, 2H, CH 2 OH), 6.861-6.889(d, 2H, ArH, J=8.4 Hz), 7.043(s, 1H, ArH), 7.376-7.470(m, 10H, ArH)。
实施例26
(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VI10的合成(图4):将6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛(50 mg, 0.118 mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(21.6 mg, 0.118 mmol)溶于甲苯(10 ml)中,回流12小时。反应结束后,减压浓缩,经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺23 mg(黄色固体,收率33%)。1HNMR(CDCl3; 300MHz), δ2.416(s, 3H, CH3), 3.022-3.067(t, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz), 3.906(s, 9H, 3OCH3), 4.327-4.371(t, 2H, CH2 CH 2 , J=6.6 Hz), 6.462-6.497(d, 2H, ArH, J=10.5 Hz), 6.982(s, 1H, ArH), 6.989-7.145(m, 2H, ArH), 7.425-7.505(m, 6H, ArH), 7.751-7.769(m, 2H, ArH), 7.990-8.011(m, 2H, ArH), 8.784(s, 1H, CH=N)。
实施例27
3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲基)苯胺VI11的合成(图4):将(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺(17 mg, 0.0289 mmol)溶于甲醇(5 ml)中,加入硼氢化钠(1.65 mg, 0.0433 mmol)和醋酸(催化量),室温搅拌12小时。反应结束后,将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤三次后,再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲基)苯胺17mg(黄色固体,收率100%)。1HNMR(CDCl3; 300 MHz), δ2.411(s, 3H, CH3), 3.016-3.060(d, 2H, CH 2 CH2, J=6.6 Hz),3.789(s, 9H, 3OCH3), 4.299-4.343(d, 2H, CH2CH2, J=6.6 Hz), 5.917(s, 2H, CH), 7.094-7.172(m, 3H, ArH), 7.421-7.476(m, 8H, ArH), 7.774-7.800(m, 2H, ArH), 7.979-7.994(m, 2H, ArH)。
实施例28、体外抗菌活性研究
为考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性,通过初步抗菌药理试验进行微生物生长抑制活性评价。
采用美国临床实验室标准委员会(NCCLs)对各属细菌药敏试验的具体规定M7-A6,具体试验步骤:
(1)细菌培养
大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(耐药),均使用营养肉汤培养基进行培养;
取冰箱中保存的大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐药)接种于营养肉汤培养基的试管斜面,在37℃的细菌培养箱中孵育,适时传代,以备实验所需。
药物配置
所有化合物溶解于DMSO中配制成浓度为4 mg/ml母液。在96孔板中加入药液10μl,每个化合物重复1次,96孔板置于-20℃保存待用。
抗菌试验
取对数生长期的所需微生物,使用麦氏比浊管0.5比浊,调整微生物浓度为1×108cfu/ml,用培养基稀释104倍得浓度为1×104cfu/ml的菌液。每个化合物以10个系列浓度从高到低给药,并将96孔培养板分别置于37℃的微生物培养箱中培养24小时。
使用酶标仪检测各孔A530值,计算抑制率,使用SPSS软件计算抑制浓度MIC值,结果如表1所示:
表1. 3-取代-6-取代-苯并呋喃类化合物抗菌生物活性测试
a E. coli-大肠杆菌, S. aureus-金黄色葡萄球菌, MRSA-耐甲氧西林金色葡萄球菌, B. subtilis-枯草杆菌, P.aeruginosa- 绿脓杆菌.
表1中,(1) “-”表示未做此抗菌试验;2) 细菌的阳性对照药物为头孢拉叮、头孢他叮、头孢噻肟钠和青霉素钠;表1中的微生物抑制试验结果说明:本方法所涉及到化合物(化合物IV1、IV2和IV3)抑菌活性基本都在0.78~6.25ug/mL之间,有广谱的抗菌活性,且部分活性优于阳性对照物头孢他叮、头孢噻肟钠和青霉素钠;化合物VI3 和VI10对金黄色葡萄球菌具有选择性的抑制作用,MIC值分别为12.5 ug/mL和3.12 ug/mL。从表中数据可以看出,苯并呋喃环6位裸露的羟基对该类化合物抑菌活性具有非常重要的影响,而当羟基被苄基或疏水链屏蔽后,得到的化合物均没有抑菌活性;苯并呋喃环3位取代基对于苯并呋喃环抑菌选择性具有决定性作用。
Claims (1)
1.一种苯并呋喃类化合物在制备用于抑制金黄色葡萄球菌的生物活性的药物中的用途,其特征在于,所述苯并呋喃类化合物为:
(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并呋喃-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮,其结构式为:
或,(E)-3,4,5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺,其结构式为:
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