JPH0248524A - 細菌および真菌感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童朶上皇肘里分野 本発明は抗菌作用を有するヘンシフラン誘導体に関する
。

ｌ未見挟止 降圧剤、糖尿病合併症治療剤、リポキシゲナーゼ阻害剤
等ベンゾフラン環を有する医薬品は種々開発され、また
抗菌作用を存するベンゾフラン誘導体としてラタニア根
中に含まれているラタニアフェノール（特開昭６２−１
２６１２８号公報）等が知られている。

が　゛　しようとする　　占 現在、細菌感染症治療剤としてペニシリン系を筆頭にセ
フェム系、クロラムフェニコール系、テトラサイクリン
系、およびアミノグリコシド系の抗生物質並びにサルフ
ァ剤を始めとする化学療法剤等、多種多様の医薬品が適
用されているが今日ではこれらの治療薬濫用による耐性
獲得病原菌への対処が重大な問題となってきた。

更、ニ臨床検査技術の発達から嫌気性菌検査の背反によ
り、皮膚や粘膜に常在する嫌気性菌が日和見感染症の起
炎菌となっていることがわかってきた。かかる状況の中
で先にラタニア根中に含まれるベンゾフラン誘導体であ
るラタニアフェノールが怒染性皮膚疾患、すなわち座癒
、」Ｌ皮膚真菌症等の病原菌に優れた抗菌力と幅広い抗
菌スペクトルを有することが開示されている（特開昭６
２−１２６１２８号公報）。

しかしラタニアフェノールを得るためにはラタニア根が
天産品であるがために、その採取地、季節、採取後の保
存年数、保存状態などにより有効成分であるラタニアフ
ェノールの含有量が変化することが予想され、また抽出
、精製操作の繁雑さ等が問題となって（る。

本発明の目的は上記した問題点の解消にあり、供給量が
限られている天然物に頼ることなく安価に大量供給が可
能であり、ラタニアフェノールと同等またはそれ以上の
抗菌作用を有する細菌および真菌感染症治療剤を新規に
合成により提供せんとするものである。

問題点を解決するための手段 本発明者等は市販されている従来の抗生物質および化学
療法剤等の細菌感染症治療剤と化学構造を異にし、Ｈ２
床分離株にも効果を有する化合物を得るべく鋭意研究の
結果、安価に大量供給が可能である２−フェニルベンゾ
フラン誘導体を合成し、これらの化合物が天然物である
ラタニアフエノールと同等またはそれ以上の抗菌作用を
有する細菌および真菌感染症治療剤であることを見い出
し本発明を完成した。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は次に示す方
法によって製造される。

（式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基、Ｒ２は水素
原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはヒドロキシ基を
含むプロピル基もしくは低級アルキル基、Ｒ３は水素原
子またはメトキシ基、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子ま
たはメトキシ基、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基
を表わす）。

すなわち上記原料物質（ＩＩＩ）を炭酸カリウム等の塩
基存在下、ｐ−ニトロベンジルブロマイド（ｒＶ）と加
熱することによって中間体（Ｖ）を経由してニトロベン
ゾフラン（ＶＩ）となし、これを鉄粉−酢酸等の金属と
酸による還元、あるいはラネーニッケルのごとき触媒の
存在下、接触還元によってアミノベンゾフラン（■）を
製造する。ついで酸性条件下、亜硝酸塩を作用させて生
成するジアゾニウム塩を硫酸水溶液中で加熱して、一般
式（１）で表わされるベンゾフラン誘導体を製造する。

またメトキシ基を有するヘンシフラン誘導体は臭化水素
酸や臭化水素酸−酢酸の系で加熱することにより容易に
ヒドロキシ基を有するベンゾフラン誘導体に変換できる
。化合物（１）は適宜、アルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩に導くこともできる。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造に関しては化
合物（Ｉ）の製造と同様に行なえばよい。

＝ （式中、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
低級アルキル基を表わす）。

化合物（ＩＩ）は常法により適宜、！酸または有機酸の
塩に導くことができる。

本発明の一般式（１）および（ＩＩ）で表わされる化合
物のうち主なものを構造式と共に第１表に示す。

なお化合物番号は後記実施例の番号に対応するものとす
る。

大箱■ つぎに実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさ
らに詳しく説明する。

実施例１ （１）２’−ヒドロキシ−５′−メチルアセトフェノン
１０．０５ｇ、ｐ−ニトロベンジルブロマイド１４、４
７　ｇをメチルエチルケトン１００−に溶解させ、無水
炭酸ナトリウム１１．０９ｇを加え、窒素気流下、６時
間加熱還流させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残渣に水１００ｒＲ１を加えジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をヘキサン−無水エタノールから再結晶し、５
′−メチル２’−（４−ニトロベンジルオキシ）アセト
フェノン１４．９５ｇを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：δ値 ２、２５　　（３Ｈ，ｓ） ２、５３　　（３Ｈ，ｓ） ５、１３　　（２１１，ｓ） ６、６５〜８．１２　　（７Ｈ，ｍ） ＭＳ：ｍｌｚ ２８５（Ｍ”） （２）５’−メチル−２’−（４−ニトロベンジルオキ
シ）アセトフェノン１４．９１ｇを無水メタノール１５
０　ｍｌに溶解し、無水炭酸。ナトリウム７．９４ｇを
加え窒素気流下、１．５時間加熱還流させる。

減圧下に溶媒を留去し、残渣に水２００−を加えクロロ
ホルムで抽出する。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残
渣を酢酸から再結晶し、３，５−ジメチル−２−（４−
ニトロフェニル）ベンゾフラン１０．４７ｇを得る。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ値２、４２　（６
Ｈ，ｓ） ６．９０〜８．２１　　（７Ｈ，ｍ） ＭＳ：ｍｌｚ ２６７　　（Ｍ”）、２３７，１７８ （３１３，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）
ベンゾフラン１．６４　ｇを無水メタノール７５ｍ１に
溶解し、ラネーニッケル３艷を加え室温、常圧下３時間
接触還元反応を行なう。触媒を除去後、溶媒を留去する
。残渣をヘキサンから再結晶し、２−（４−アミノフェ
ニル）　−３，５−ジメチルベンゾフラン１．０２　ｇ
を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）　：δ値 ２、３８　（３８，ｓ） ２、４５　（３Ｈ，ｓ） ３、７７　（２８，ｂｒｓ） ６．６９〜７．７４　（７１１，ｍ） ＭＳ：ｍｌｚ ２３７（Ｍ“）、１９３．１６５ （４１２−（４−アミノフェニル）　−３，５−ジメチ
ルベンゾフラン０．７１ｇをジメチルホルムアミド３０
−に溶解し、２０ｗ／ｖ％硫酸４．４　ｍｌを加え、０
℃冷却下、亜硝酸ナトリウム０．２６　ｇの１．５耐水
溶液を滴下する。０℃で１時間反応させた後尿素４４．
９■を加え１５分間放１後３０ｗ／ｖ％硫酸３０−、ト
ルエン６０＋ｄを加え激しく攪拌下、１時間加熱還流さ
せる。トルエン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。続いて溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィにて債製し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３，５−ジメチルベンゾフラン（化合物１）０．
４９ｇを得る。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ　、）　：δ値２、３
８　　（３１１ｓ） ２、４５　　（３１Ｌｓ） ５、０２　　（１）１．ｓ） ６．８６〜７．７９　　（７１１，ｍ）ＭＳ：ｍｌｚ ２３８　　（Ｍ”）　　　１９４，１６５．１１５実施
例２〜１９ 実施例１の（１１において、２′−ヒドロキシ−５′メ
チルアセトフエノンの代わりに第１表の原料物質を用い
た以外は実施例１とほぼ同様に反応を行なった。実施例
１と同様に処理したところ化合物２〜１９のベンゾフラ
ン誘導体が得られた。機器データと共に第１表に示す。

抗菌作用 第１表に示すベンゾフラン誘導体についての種々の菌に
対する抗菌作用を調べるため寒天希釈平板法により最小
発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）を求めた。

ＭＩＣの測定はケモテラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ）２９（１）　。

７６〜７９（１９８１）および２７（３）、　５５９〜
５６１　（１９７９）に準じて行なった。

細菌はＣＡＭ寒天培地（商品名１日本製薬株式会社）に
て３７℃嫌気下で、白面菌はサブロー寒天培地（Ｓａｂ
ｏｕｒａｕｄ寒天培地、栄研化学株式会社）にて２５℃
好気で培養した。

細菌は４日目の、白唐菌は７日目の生育の有無を判定し
た。結果を第２表および第３表に示す。

（供試菌） 細菌 Ｎａ　Ｉ　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ　ＡＴＣＣ６５３８Ｐｆｌｈ２５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ　　ＪＣ−２Ｎｎ３　　Ｂａｃｔ
ｅｒｏｉｄｅｓ　　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ　　　Ａｎｄ
。

１’ｈ　４　Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉ
ｓ　　ＲＩＭＤ　０２３００１白石菌 Ｎ［１９ 階１Ｏ Ｎ［１１１ 階１２ 階１３ Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　　ｇｙｐｓｅｕｍＴｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎ　　ｒｕｂｒｕｍＦＯ 臨床分離株 ＩＦＯ８２３１ 臨床分離株 臨床分離株 Ｎｋ１６　　ＦｕｓｏｂａｃＬｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅ
ａｔｕｍ　　ＡＴＣＣ２５５８６ｔｈ　７　　Ｃｌｏｓ
ｔｒｉｄｉｕｍ　ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ　　ｌＩＤ５
２０（ＰＢ６に−ＮＩＨＪ） 第２表 細菌に対する最小発育阻止濃度（μｇ／ｄ）第３表 白唐菌に対する最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｆｆ）ラタ
ニアフェノール ラタニアフェノール 第２表および第３表から明らかなように本発明化合物Ｃ
Ｉ）および（ＩＩ）もしくはそれの薬理学的に許容され
る塩は細菌および白唐菌に対して優れた抗菌活性を示し
、しかもラタニアフェノールと比較しても遜色のないこ
とが認められる。

下記に示す製剤例で化合物の種類は上記一般式（１）お
よび（ＩＩ）で表わされる化合物のいずれかに限定され
るものではなくまたそれらの混合物であってもよく配合
成分の種類および割合や剤型、その大きさ等は種々変化
させることができる。

製剤例１ 下記の処方に従って１錠２００■の錠剤を調製した。

乳糖 コーンスターチ 結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム ２００胃 製剤例２ 下記の処方に従って常法により親油性軟膏剤を調整した
。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　１．０％テシッ
ト・デシチン　　　　　　　　　２．０ジエチルセバケ
ート　　　　　　　　　５．０エタノール 香料 白色ワセリン ０．５ ０．１ 残 １００、０％ 製剤例３ 下記の処方に従って常法により外用液剤を調製した。

塩酸ジフェンヒドラミン　　　　　　　　１．０％グリ
チルリチン酸ジカリウム　　　　　０．５フエニル）ベ
ンゾフラン （化合物９） 香料 ラウロマクロゴール 水 ０、１ ０．５ 残 １００、０％ 溌１Ｒと九果 以上、詳述した通り本発明のベンゾフラン誘導体は広い
抗菌スペクトルを有すると共に臨床分離株にも優れた抗
歯作用を有するものであるため、医薬等の用途に適用し
て極めて官用であり、その工業的価値は大である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、メトキシ基またはヒドロキ
   シ基、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、
   ヒドロキシ基またはヒドロキシ基を含むプロピル基もし
   くは低級アルキル基、Ｒ＿３は水素原子、メトキシ基ま
   たはヒドロキシ基、Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、
   メトキシ基またはヒドロキシ基、Ｒ＿５は水素原子また
   は低級アルキル基）で表わされるベンゾフラン誘導体も
   しくはそれの薬理学的に許容される塩を有効成分として
   含有する細菌および真菌感染症治療剤。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＿
   ２は低級アルキル基）で表わされるベンゾフラン誘導体
   もしくはそれの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する細菌および真菌感染症治療剤。