CN109111397B - 一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学和化合物医药技术领域，公开了一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用。所述喹啉芳香乙烯类衍生物的化学结构通式如下：
Figure DDA0001780648280000011
其中，R为：
Figure DDA0001780648280000012
R1和R2为甲基、甲硫基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、咪唑‑1‑基、氢、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3～6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；X为Cl、Br、I或苯磺酸基。通过喹啉类似物与芳香醛缩合反应即得，方法简单，原料易得。该类化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有良好的抑菌和杀菌活性。

Description

一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学和化合物医药技术领域，更具体地，涉及一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，各种抗生素的不断开发上市和临床应用，特别是一些医疗机构和医疗人员以及患者基于快速消除感染病患的要求下，大剂量和超量不正常的使用抗生素越来越严重。这些现象，使得针对抗菌制剂的耐药菌也迅速发展进化:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌等的出现给临床抗菌和抗感染的治疗带来了新的困扰。然而细菌等病原微生物感染一直是威胁人类健康的重要疾病之一。由于氟喹诺酮类药物抗菌谱广，抗菌活性强，临床应用广泛，近年来，细菌对氟喹诺酮类药物的耐药现象日益严重，加之耐药菌的传播，迫使医药研究人员研究及医务人员急需开发和应用新型的药物来克服这一日趋严峻耐药性的问题。
由于上述耐药菌的出现，使原本得到一定控制的常规感染性疾病变得日益严重，并且已经引起临床和微生物学者的严重关注。当前新药开发进展缓慢，现有药物又不能治疗耐药菌，进一步加剧了上述问题。新型结构的抗耐药菌的药物分子的开发是解决这一难题的突破口。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明目的在于提供一种喹啉芳香乙烯类衍生物。该类化合物及其盐对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有良好的抑菌和杀菌活性。
本发明另一目的在于提供上述喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述喹啉芳香乙烯类衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种喹啉芳香乙烯类衍生物，所述喹啉芳香乙烯类衍生物的化学结构通式如下：
Figure BDA0001780648270000021
其中，R为：
Figure BDA0001780648270000022
R1和R2为甲基、甲硫基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、咪唑-1-基、氢、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3～6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；X为Cl、Br、I或苯磺酸基。
优选地，所述R1和R2分别是苯环的邻位、间位或对位；所述X为I。
所述的喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法，包括以下具体步骤：
S1.将6-溴-2-甲基喹啉与苯硼酸、碳酸钾在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的催化下发生Suzuki反应，以水与四氢呋喃混合溶液为溶剂，在40～60℃下加热搅拌，反应结束后，蒸馏除去多余的四氢呋喃，用有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，生成6-苯基-2-甲基喹啉；
S2.将6-苯基-2-甲基喹啉和碘甲烷混合于环丁砜中，55～60℃反应，冷却后加入过量乙酸乙酯，得沉淀固体，过滤即得到6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉；
S3.将6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉与溶剂A混合，加入芳香醛类似物 R-CHO和催化剂，在30～60℃下反应，冷却后加入过量石油醚沉淀固体，过滤即得喹啉芳香乙烯类衍生物Ⅰ，即6-苯基-1-甲基-2-(取代的芳香乙烯基)-1-碘代喹啉。
优选地，步骤S1中所述水和四氢呋喃的体积比1：(1～1.5)；所述6-苯基-2-甲基喹啉：苯硼酸：碳酸钾的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)；所述搅拌的时间为4～6h；所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选地，步骤S2中所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、碘甲烷、环丁砜的摩尔比为1：(3～4)：(10～15)，所述乙酸乙酯与所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、碘甲烷和环丁砜的总体积比为(5～10)：1；所述反应的时间为2～4h。
优选地，步骤S3中所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、溶剂A、芳香醛类似物R-CHO和4–甲基哌啶的摩尔比为1：(30～40)：(0.7～1)：(1.5～2)；所述溶剂A为正丁醇DMF或DMSO，所述催化剂为4-甲基哌啶或三乙胺，所述反应的时间为5h～8h。
所述的喹啉芳香乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
优选地，所述抗耐药菌药物为抗耐金黄色葡萄球菌的药物、抗耐枯草芽孢杆菌的药物或抗耐大肠杆菌的药物。
优选地，所述抗耐药菌药物包含喹啉芳香乙烯类衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
优选地，所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明的反应通式如下式所示：
Figure BDA0001780648270000031
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的喹啉芳香乙烯类衍生物6-苯基-1-甲基-2-(取代的芳香乙烯基)-1-碘代喹啉对多种耐药菌具有显著的抑制作用，特别对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有很强的抑制作用；
2.本发明的喹啉芳香乙烯类衍生物即6-苯基-1-甲基-2-(取代的芳香乙烯基)-1-碘代喹啉对正常动物细胞毒性较小，在制备抗生素药物的应用中安全性高；
3.本发明的喹啉芳香乙烯类衍生物即6-苯基-1-甲基-2-(取代的芳香乙烯基)-1-碘代喹啉，其制备方法简单，原料价廉，制备为抗耐药菌生素，具有很大的市场空间。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1 6-苯基-2-甲基喹啉(b)
1.制备：在氩气保护下，将6-溴-2-甲基喹啉(a)0.5g(2.26mmol)加入3mlTHF 和3ml水中，然后依次加入碳酸钾0.465g(3.375mmol)，苯硼酸0.367g(2.7mmol)， [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯16.53mg(0.0226mmol)，升温60℃搅拌反应 4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3次)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到粗品，经柱层析，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1:14(V:V)，得到0.41g灰色固体 6-苯基-2-甲基喹啉，收率为83％.
2.合成过程如式(1)所示：
Figure BDA0001780648270000041
3.性能测试：利用核磁共振对本实施例中得到6-苯基-2-甲基喹啉(b)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝ 8.4Hz,1H),8.01(s,2H),7.83(s,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,2H),7.43(dd,J＝17.3,J ＝8.1Hz,3H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),2.68(s,3H)。
实施例2 6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)
1.制备：将0.50g(2.28mmol)的6-苯基-2-甲基喹啉溶解于3ml环丁砜中，滴加0.42ml(6.84mmol)碘甲烷，60℃升温搅拌2h。反应结束后，将反应液倒入20mL乙酸乙酯中静置，减压抽滤得到粗品，用乙酸乙酯洗涤，得到0.73g黄色固体6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)，收率为89％。
2.合成过程如式(2)所示：
Figure BDA0001780648270000042
3.性能测试：利用核磁共振对本实施例中得到的6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1HNMR(400MHz,DMSO) δ9.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(d,J＝9.3Hz,1H),8.57(dd, J＝9.3,1.9Hz,1H),8.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.5 Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),4.49(s,3H),3.10(s,3H)。
实施例3 6-苯基-1-甲基-2-(4-甲基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I1)
1.制备：将实施例2所得0.50g(1.385mmol)6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和0.245ml(2.077mmol)对甲基苯甲醛溶解于4ml正丁醇，加入0.1ml 4-甲基哌啶，并于室温搅拌6h。反应结束后，将30ml石油醚加入至反应液中，静置析出固体，减压抽滤得到得到0.58g绿色固体6-苯基-1-甲基-2-(4-甲基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I1)，收率为90％。
2.合成过程如式(3)所示：
Figure BDA0001780648270000051
3.性能测试：利用核磁共振对实施例3中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-甲基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I1)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(dd,J＝11.8, 9.2Hz,2H),8.53(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.21(d,J＝15.9Hz,1H),7.93(dd,J＝ 16.6,7.6Hz,5H),7.56(dt,J＝34.5,7.3Hz,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.60(s, 3H),2.41(s,3H)。
实施例4 6-苯基-1-甲基-2-(4-甲硫基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I2)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和对甲硫基苯甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.6g棕色固体6-苯基-1-甲基-2-(4-甲硫基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I2)，收率为88％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-甲硫基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I2)的化学结构如式(4)所示：
Figure BDA0001780648270000061
3.性能测试：利用核磁共振对本实施例中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-甲硫基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I2)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR (400MHz,DMSO)δ9.06(d,J＝8.9Hz,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(t,J＝ 8.4Hz,2H),8.53(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.23(d,J＝15.8Hz,1H),8.00–7.88(m, 5H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),4.58(d, J＝14.4Hz,3H),2.57(s,3H)。
实施例5 6-苯基-1-甲基-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I3)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和二甲氨基苯甲醛作为原料，方法同实施例3。得到0.62g紫黑色固体6-苯基-1-甲基-2-(4- 二甲氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I3)，收率为91％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I3)的化学结构如式(5)所示：
Figure BDA0001780648270000062
3.性能测试：利用核磁共振对本实施例中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I3)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝9.2Hz,1H),8.59–8.44(m,3H),8.40(dd,J＝9.2, 2.1Hz,1H),8.24(d,J＝15.4Hz,1H),7.93–7.88(m,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H), 7.61–7.46(m,4H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),4.46(s,3H),3.07(s,6H)。
实施例6 6-苯基-1-甲基-2-苯乙烯基-1-碘代喹啉(I4)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和苯甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.54g灰绿色固体6-苯基-1-甲基-2-苯乙烯基-1- 碘代喹啉(I4)，收率为87％。
2.6-苯基-1-甲基-2-苯乙烯基-1-碘代喹啉(I4)的化学结构如式(6)所示：
Figure BDA0001780648270000071
3.性能测试：利用核磁共振对实施例6中得到的6-苯基-1-甲基-2-苯乙烯基 -1-碘代喹啉(I4)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400MHz, DMSO)δ9.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(dd,J＝14.1,9.2Hz, 2H),8.55(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.22(d,J＝15.9Hz,1H),8.01(t,J＝3.8Hz,2H), 7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(tt,J＝20.7,7.3Hz,7H),4.63(s,3H)。
实施例7 6-苯基-1-甲基-2-(4-羟基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I5)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和对羟基苯甲醛作为原料，方法同实施例3。得到0.55g黄绿色固体6-苯基-1-甲基-2-(4- 羟基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I5)，收率为85％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-羟基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I5)的化学结构如式(7) 所示：
Figure BDA0001780648270000072
3.性能测试：利用核磁共振对实施例7中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-羟基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I5)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.68(s,J＝6.3Hz,1H),8.97(d,J＝9.1Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz, 1H),8.58(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),8.49(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.22(dd,J＝15.2, 6.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.75–7.67(m,1H), 7.60(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),4.55(s, 3H)。
实施例8 6-苯基-1-甲基-2-(4-(咪唑-1-基)苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I6)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和4-(咪唑 -1-基)苯甲醛作为原料，方法同实施例3，最后用甲醇重结晶得到0.34g绿色固体 6-苯基-1-甲基-2-(4-(咪唑-1-基)苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I6)，收率为47％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-(咪唑-1-基)苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I6)的化学结构如式(8)所示：
Figure BDA0001780648270000081
3.性能测试：利用核磁共振对实施例8中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-(咪唑 -1-基)苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I6)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(dd, J＝17.4,9.1Hz,2H),8.55(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝15.9Hz, 1H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝16.0Hz,1H),7.98–7.87(m,5H),7.61(t,J ＝7.5Hz,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(s,1H),4.64(s,3H)。
实施例9 6-苯基-1-甲基-2-(3-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I7)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和吲哚-3- 甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.59g红色固体6-苯基-1-甲基-2-(3-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I7)，收率为87％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(3-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I7)的化学结构如式(9)所示：
Figure BDA0001780648270000091
3.性能测试：利用核磁共振对实施例9中得到的6-苯基-1-甲基-2-(3-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I7)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.83(d,J＝9.2Hz,1H),8.67–8.61(m,2H),8.58(d, J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),8.44–8.38(m,2H),8.24–8.20(m,1H), 7.92(d,J＝7.4Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.57(dd,J＝6.1,2.1Hz,2H),7.50(t,J ＝7.3Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),4.50(s,3H)。
实施例10 6-苯基-1-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I8)
1.制备；采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和3，4- 二甲氧基苯甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.63g棕色固体6-苯基-1-甲基 -2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I8)，收率为89％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I8)的化学结构如式(10)所示：
Figure BDA0001780648270000092
3.性能测试：利用核磁共振对实施例10中得到的6-苯基-1-甲基-2-(3，4- 二甲氧基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I8)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.65 (dd,J＝14.1,9.2Hz,2H),8.55(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.22(d,J＝15.9Hz,1H), 8.01(t,J＝3.8Hz,2H),7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(tt,J＝20.7,7.3Hz,5H),4.63 (s,3H),3.83(d,6H)。
实施例11 6-苯基-1-甲基-2-(2-羟基-4-二乙氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I9)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和4-(二乙氨基)水杨醛作为原料，方法同实施例3，得到0.66g蓝紫色固体6-苯基-1-甲基-2-(2-羟基-4-二乙氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I9)，收率为89％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(2-羟基-4-二乙氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I9)的化学结构如式(11)所示：
Figure BDA0001780648270000101
3.性能测试：利用核磁共振对实施例11中得到的6-苯基-1-甲基-2-(2-羟基-4-二乙氨基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I9)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.79(d,J＝9.2Hz,1H),8.59–8.44(m, 3H),8.40(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),8.24(d,J＝15.4Hz,1H),7.88(d,1H),7.85(d,J ＝9.0Hz,2H),7.61–7.46(m,3H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),6.31(d,J＝9.0Hz,1H), 6.18(d,J＝7.2Hz,1H),4.46(s,3H),3.37(m,4H),1.10(t,6H)。
实施例12 6-苯基-1-甲基-2-(2-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I10)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和1H-吲哚 -2-甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.59g红色固体6-苯基-1-甲基-2-(2-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I10)，收率为87％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(2-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I10)的化学结构如式(12) 所示：
Figure BDA0001780648270000111
3.性能测试：利用核磁共振对实施例12中得到的6-苯基-1-甲基-2-(2-吲哚乙烯基)-1-碘代喹啉(I10)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.83(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(d,1H),8.58(d,J＝2.0 Hz,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),8.44–8.38(m,2H),8.24–8.20(m,1H),7.92(d,J ＝7.4Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.57(dd,J＝6.1,2.1Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz, 1H),7.36–7.28(m,2H),6.92(s,1H),4.50(s,3H)。
实施例13 6-苯基-1-甲基-2-(4-氰基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I11)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和对氰基苯甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.59g绿色固体6-苯基-1-甲基-2-(4-氰基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I11)，收率为90％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-氰基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I11)的化学结构如式(13)所示：
Figure BDA0001780648270000112
3.性能测试：利用核磁共振对实施例13中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-氰基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I11)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(dd,J＝14.1, 9.2Hz,2H),8.55(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.22(d,J＝15.9Hz,1H),8.01(t,J＝3.8 Hz,2H),7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(tt,J＝20.7,7.3Hz,6H),4.63(s,3H)。
实施例14 6-苯基-1-甲基-2-(4-二苯胺基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I12)
1.制备：采用实施例2所得6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉(c)和对二苯胺基苯甲醛作为原料，方法同实施例3，得到0.73g黑色固体6-苯基-1-甲基-2-(4- 二苯胺基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I12)，收率为85％。
2.6-苯基-1-甲基-2-(4-二苯胺基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I12)的化学结构如式(14)所示：
Figure BDA0001780648270000121
3.性能测试：利用核磁共振对实施例14中得到的6-苯基-1-甲基-2-(4-二苯胺基苯乙烯基)-1-碘代喹啉(I12)进行分析，得到其核磁共振氢谱结果如下：1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.96(d,1H),8.71–8.50(m,4H),8.23(d,J＝15.0Hz,1H),8.02 –7.80(m,7H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.55–7.45(m,3H),7.38–7.19(m,6H), 7.13(d,J＝8.6Hz,2H),4.59(s,3H)。
实施例15抗菌活性筛选
1.采用临床和实验室标准协会(CLSI)指南中描述的肉汤微量稀释法测定各受试化合物的最小抑菌浓度MIC(μg/mL)值，受试化合物的结构式如表1所示：
表1喹啉芳香乙烯类衍生物(I1-I12)的结构式
Figure BDA0001780648270000122
Figure BDA0001780648270000131
(1)抗菌药物和培养基制备：将待测化合物溶于DMSO配制成浓度为 1.6mg/mL的储备液，过滤除菌备用。配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却后待用。
(2)种板：菌悬液酶标仪600nm测菌浓度，MH肉汤稀释至浓度相当于0.5 麦氏比浊管(含菌量0.5×108CFU/mL)，向96孔板中每孔加100μL菌液，待用。
(3)96孔板中第1列与第12列不加药，为空白对照。向第2列孔中依次加入8μL步骤(2)中配制好的化合物I1～I12抗菌药物储备液，再分别补充100μL 菌液，充分混匀后从第2列中吸取100μL混合液至对应的第3列孔，再次充分混匀后吸取100μL混合液至第4列，重复至第8列时吸取100μL混合液弃掉，即采用倍半稀释法加药使第2列至第11列每孔药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。再以DMSO作为溶剂对照组，以青霉素作为阳性对照组。
(4)孵育：将96孔板放置37℃恒温培养箱孵育24h。
(5)结果判断：以小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当空白对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长试验才有意义。
(6)微量肉汤稀释法中使用的细菌包括微量肉汤稀释法中使用的细菌包括大肠杆菌E.coli ATCC 25922、耐药性大肠杆菌E.coli ATCC BAA-2469、金黄色葡萄球菌S.aureusATCC BAA-41、屎肠球菌E.Faecium ATCC 700221、粪肠球菌E.Faecalis ATCC 29212、枯草芽孢杆菌B.subtilis 168、鲍氏不动杆菌 A.Baumanni ATCC 19606。
(7)采取以上方法进行抗菌测试，化合物最小抑菌浓度以MIC表示，结果如表2所示。
表2喹啉芳香乙烯类衍生物I1-I12的MIC值(μg/mL)
Figure BDA0001780648270000141
Figure BDA0001780648270000151
2.根据表2测得的化合物最小抑菌浓度MIC值，测化合物最小杀菌浓度 MBC值。
(1)根据化合物的最小抑菌浓度MIC值，分别吸取试管中大于MIC浓度的所有的菌液10μl。
(2)涂板：用移液枪将菌液滴加于固体培养基上，用涂布棒均匀涂抹。
(3)孵育：将固体培养基放置37℃恒温培养箱孵育24h。
(4)结果判断：以固体培养基内完全杀死细菌的最低药物浓度为MBC值。
(5)采取以上方法进行抗菌测试，化合物最小抑菌浓度以MBC表示，结果如表3所示。结果表明，本发明的喹啉芳香乙烯类衍生物在体外能抑制并杀死多种耐药菌，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表3喹啉芳香乙烯类衍生物I1-I12的MBC值(μg/mL)
Figure BDA0001780648270000152
Figure BDA0001780648270000161
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种喹啉芳香乙烯类衍生物，其特征在于，所述喹啉芳香乙烯类衍生物的化学结构通式如下：
Figure FDA0003259112050000011
其中，R为：
Figure FDA0003259112050000012
R1和R2为甲基、甲硫基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、咪唑-1-基、氢；X为Cl、Br、I或苯磺酸基；所述R1和R2分别是乙烯基团的邻位、间位或对位。
2.根据权利要求1所述的喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述X为I，包括以下具体步骤：
S1.将6-溴-2-甲基喹啉与苯硼酸、碳酸钾在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的催化下发生Suzuki反应，以水与四氢呋喃混合溶液为溶剂，在40～60℃下加热搅拌，反应结束后，蒸馏除去多余的四氢呋喃，用有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，生成6-苯基-2-甲基喹啉；
S2.将6-苯基-2-甲基喹啉和碘甲烷混合于环丁砜中，55～60℃反应，冷却后加入乙酸乙酯，得沉淀固体，过滤即得到6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉；
S3.将6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉与溶剂A混合，加入芳香醛类似物R-CHO和催化剂，所述催化剂为4-甲基哌啶或三乙胺，在30～60℃下反应，冷却后加入过量石油醚沉淀固体，过滤即得喹啉芳香乙烯类衍生物Ⅰ，即6-苯基-1-甲基-2-(取代的芳香乙烯基)-1-碘代喹啉；所述溶剂A为正丁醇、DMF或DMSO；所述芳香醛类似物R-CHO中R为：
Figure FDA0003259112050000013
R1和R2为甲基、甲硫基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、咪唑-1-基、氢。
3.根据权利要求2所述的喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述水和四氢呋喃的体积比1：(1～1.5)；所述6-苯基-2-甲基喹啉：苯硼酸：碳酸钾的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)；所述搅拌的时间为4～6h；所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述的喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、碘甲烷、环丁砜的摩尔比为1：(3～4)：(10～15)，所述乙酸乙酯与所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、碘甲烷和环丁砜的总体积比为(5～10)：1；所述反应的时间为2～4h。
5.根据权利要求2所述的喹啉芳香乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述6-苯基-1，2-二甲基-1-碘代喹啉、溶剂A、芳香醛类似物R-CHO和4–甲基哌啶的摩尔比为1：(30～40)：(0.7～1)：(1.5～2)；所述反应的时间为5h～8h。
6.权利要求1所述的喹啉芳香乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的喹啉芳香乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物包含喹啉芳香乙烯类衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
8.根据权利要求7所述的喹啉芳香乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物中抗耐药菌为金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌或大肠杆菌。
9.根据权利要求8所述的喹啉芳香乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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