CN111870601B - 一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 - Google Patents

一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。所述的6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；该6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可作为FtsZ抑制剂，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有显著的抑菌效果和抑制细菌分裂蛋白FtsZ的作用，可用于制备抗耐药菌药物。
Figure DDA0002656479300000011

Description

一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中 的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
抗生素的发现是二十世纪最具突破性的科学成果之一，但是随着近些年来抗生素的大范围使用甚至滥用，严重缩短了细菌产生耐药性所需的时间，降低了人类对抗细菌感染的能力。2017年世界卫生组织公布的急需创新治疗方法的病原体清单，包括临床上具有多药耐药性的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和各种肠杆菌。新型耐药菌的出现，导致越来越多临床使用的抗菌药物疗效降低。因此，寻找新型抗菌靶点、开发新型抗菌药物的需求非常迫切。
FtsZ——丝状温度敏感蛋白Z(filamenting temperature-sensitive proteinZ)是细菌分裂过程中不可或缺的蛋白，具有高度保守性，存在于大部分细菌中，包括革兰氏阳性菌和阴性菌。当FtsZ的功能活性受到抑制时，可使细菌的正常分裂受到阻碍，从而形成肿大球状或狭长丝状，最终导致细菌死亡。由于FtsZ蛋白的重要性和保守性，虽与人类微管蛋白同源，但两者序列存在明显差异，因此，设计靶向于FtsZ的抑制剂具有很大优势潜力，且不影响宿主细胞的正常生理活动。然而，目前仍没有发现任何关于6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物具有抑制细菌分裂蛋白FtsZ的活性的文献报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其中，该化合物对多种耐药菌具有良好的抑制能力，可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌等阳性菌，以及多药耐药大肠杆菌等阴性菌；且通过进一步的细菌形态研究，初步判定本发明化合物选择性靶向细菌中高度保守的重要分裂蛋白FtsZ，从而抑制细菌的正常分裂。
本发明的另一目的在于提供一种抗耐药菌药物，该药物包含上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
Figure BDA0002656479280000021
其中，R为
Figure BDA0002656479280000022
R1为Br；
R2为Br、苯基、对异丁基苯基或对甲氧基苯基；
R3为甲基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、氢、C原子数为3～6的环烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基；
X为Cl、Br、I或苯磺酸基；
所述R优选为：
Figure BDA0002656479280000023
所述的X优选为I；
所述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物优选为如下任意一个化合物或其药学上可接受的盐，以及如下任意一个化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
Figure BDA0002656479280000031
所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为FtsZ抑制剂；
所述的耐药菌优选为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌中的至少一种；
所述抗耐药菌药物优选包括上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物和药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物；
一种抗耐药菌药物，该药物包含上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物；
所述的抗耐药菌药物还包含药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物；
所述的药学上可接受的辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；
所述抗耐药菌药物的剂型优选为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳浊剂；
本发明发现：6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物对受试耐药菌的生长繁殖具有较好的抑制活性，可以显著抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌。进一步通过细菌形态观察研究发现，6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物的作用靶点为细菌分裂蛋白FtsZ。
因此，该6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可用于设计选择性作用于FtsZ同时不影响宿主细胞的抑制剂，具有抑菌活性强、减少用药剂量、降低毒副作用、减少细菌耐药性的产生等特点，该类化合物具有成为新型抑菌分子的发展前景。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物对受试的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌等具有显著抑菌活性，可以有效抑制其生长繁殖。
(2)经过细菌的形态学研究发现，本发明提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物的作用靶点可初步确定为细菌分裂蛋白FtsZ，具有作为新型抗生素靶点的应用前景，用于开发新型抗菌药物。
(3)本发明提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可作为FtsZ抑制剂，该类化合物的抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有显著的抑菌效果和抑制细菌分裂蛋白FtsZ的作用，可用于制备抗耐药菌药物。
附图说明
图1是实施例3中空白对照的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图2是实施例3中溶剂DMSO对照的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图3是实施例3中在化合物1作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图4是实施例3中在化合物2作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图5是实施例3中在化合物3作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图6是实施例3中在化合物4作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图7是实施例3中在化合物5作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图8是实施例3中在化合物6作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图9是实施例3中在化合物7作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图10是实施例3中在化合物8作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图11是实施例3中在化合物9作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图12是实施例3中在化合物10作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图13是实施例3中在化合物11作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
图14是实施例3中在化合物12作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1化合物1～12的制备
化合物1～12(表1)的制备方法已公开在专利(WO2006078754)中。
实施例2抗菌活性筛选
本实施例采用微量肉汤稀释法测定6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物的最小抑菌浓度MIC(μg/mL)值，按照临床和实验室标准协会(CLSI)指南中描述的肉汤微量稀释程序测定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。其中，受试化合物如表1所示。
表1受试化合物
Figure BDA0002656479280000051
实施步骤如下：
(1)培养基和抗菌药物储备液的制备：将配好的MH肉汤培养基于121℃高压灭菌30min后冷却；将受试化合物溶于DMSO配制成为3.2mg/mL的储备液，并用0.22μm滤膜过滤除菌备用。
(2)受试菌的活化与扩大培养：将冻存的受试菌种涂布于TSB琼脂平板上，37℃活化培养24h；将活化培养得到的单菌落接种至5mL TSB培养基中，37℃振荡过夜培养。
(3)种板：采用酶标仪于620nm波长处测量OD值，进而计算菌液浓度，后用MH肉汤培养基将菌液稀释至浓度约为5×105CFU/mL，向96孔板最外围孔加入空白培养基，其余每孔中加入100μL菌液，待用。
(4)加药：96孔板最外围空白培养基作为空白对照，向第二列每孔中补充96μL菌液，再加入4μL步骤1中配制好的化合物储备液，充分混匀后吸取100μL混合溶液加至第3列，再次充分混匀后吸取100μL混合溶液加至第4列，重复至第11列时吸取100μL混合溶液废弃，即采用倍半稀释法加药，最终第2列至第11列每孔的药物浓度依次为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。DMSO为溶剂对照，氨苄西林(amp)、万古霉素(van)、甲氧西林(meth)、利福平(rif)为阳性对照。
(5)孵育：将96孔板置于37℃恒温培养箱中孵育18～20h。
(6)结果判断：空白对照孔内无细菌生长明显澄清，以小孔内完全澄清透明的最低药物浓度为MIC值，即肉眼可见澄清为抑制90％细菌生长。
(7)供试菌：微量肉汤稀释法中使用的细菌包括金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus ATCC 29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC BAA-41、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 43300、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌VISA、表皮葡萄球菌S.epidermidis ATCC 12228、耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE、枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis 168、大肠杆菌Escherichia coli ATCC 25922、多药耐药大肠杆菌Escherichiacoli BAA-2469、多药耐药鲍曼不动杆菌Acinetobacter Baumannii ATCC 19606(上述菌株均为市购)。
(8)测试结果如表2所示，受试化合物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表2受试化合物对供试菌的MIC值(μg/mL)
Figure BDA0002656479280000071
a多药耐药β-内酰胺酶表达菌株，b多药耐药菌株
实施例3细菌形态研究
本实施例采用Olympus IX71倒置荧光显微镜观察6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态。
受试化合物为表1中的化合物1～12；受试菌选择B.subtilis 168；由于化合物浓度为MIC值时，细菌的生长被有效抑制，因此实验浓度采用0.5×MIC，以获得一定浓度的菌悬液观察。
实施步骤如下：
(1)将扩大培养后的菌液用已灭菌MH肉汤培养基稀释至浓度约为5×105CFU/mL。
(2)向已灭菌的5mL离心管中加入稀释后的菌液和化合物储备液，总体积定为1mL，化合物终浓度为每个化合物抑制B.subtilis 168的0.5×MIC值，由此确定其加入量。例如，化合物7对B.subtilis 168的MIC值为8μg/mL，因此化合物7作用于细菌的浓度就是4μg/mL，即在1mL的菌液中加入1.25μL。但体积太小容易造成误差，本实验中将化合物浓度预先用MH肉汤培养基稀释10倍，再取12.5μL加到菌液中。溶剂对照组为菌液中加入4μL的DMSO对照。
(3)将步骤(2)中的离心管放到恒温摇床中，于200rpm、37℃条件下培养4～5h至可见细菌生长浑浊，于40×镜头下观察细菌形态。
实验结果如附图1～14所示，与空白组和溶剂对照组相比，加药组的细菌形态明显延长，从而初步判断化合物可作用于靶点FtsZ蛋白，使细菌由于无法正常分裂而产生延长，进而死亡。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003618845400000011
其中，所述R为：
Figure FDA0003618845400000012
所述的X为I；
所述的耐药菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于：
所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为FtsZ抑制剂。
3.根据权利要求1所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于：
所述抗耐药菌药物包括所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物和药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物。
4.一种抗耐药菌药物，其特征在于该药物包含6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物；
所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003618845400000021
其中，所述R为：
Figure FDA0003618845400000022
所述的X为I；
所述的耐药菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的抗耐药菌药物，其特征在于：
所述的抗耐药菌药物还包含药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物。
6.根据权利要求5所述的抗耐药菌药物，其特征在于：
所述的药学上可接受的辅料是指常规的药用赋形剂。
7.根据权利要求5所述的抗耐药菌药物，其特征在于：
所述其它可配伍的药物指的是以有效剂量的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。
8.根据权利要求4所述的抗耐药菌药物，其特征在于：
所述抗耐药菌药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳浊剂。
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