JP2002500189A - 微生物の院内感染症の治療用医薬の製造におけるタウロリジンまたはタウラルタムのような抗微生物薬剤の使用 - Google Patents
微生物の院内感染症の治療用医薬の製造におけるタウロリジンまたはタウラルタムのような抗微生物薬剤の使用Info
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Abstract
Description
性微生物の数を著しく増加させている。
よび Enterococcus faecalis のバンコマイシン耐性株(VRE)、ならびに連 鎖球菌(Staphylococci)の抗生物質耐性株、たとえばメチシリン耐性の Staphy
lococcus aureus(MRSA)は重篤な院内感染症および下痢を起こすことがあ る。集中治療室における共通した院内感染は肺炎、尿管感染症、敗血症、カテー
テル敗血症および術後創傷感染症である。
形成をもつ患者および集団治療に復した患者間の重篤な罹病率および死亡率の増
加に関与し、今や大きな公衆衛生の危機を生じている。抗生物質耐性株によって
引き起こされる生命の危険がある感染症の管理は、治療的選択の範囲がきわめて
限定されていることから特に困難である。院内感染症の発症率およびバンコマイ
シン耐性腸球菌(VRE)の集落形成は全世界において急増している。治療は現
在では、抗生物質または効能未確定の実験的物質の組合わせが選択されている。
S. aureus の臨床的分離株におけるバンコマイシン耐性の潜在的出現は危険であ
る。有効な予防には、患者間のVREの伝達を防止することが必要である。
Taurultam は、好気性および嫌気性細菌、マイコバクテリアおよびかびに対して
広いスペクトルの活性を有する既知の抗微生物性物質である。抗生物質とは異な
り、これらの化合物は大量の細菌トキシンの放出を生じさせない。それらは患者
に局所的に注射または輸液により、歯および顎の感染症、創傷感染症、骨炎、内
毒素血症、腹膜炎、敗血症および敗血症ショックに際し投与するための抗生物質
の代替物として示唆されていた。しかしながら、これらの化合物はインビボにお
ける半減期が短いことが知られていて、それらはこれまで腸管の感染症の治療用
として示唆されたことはなかった。
治療のための改良された方法に対する緊急の要求がある。
使用するための治療剤、好ましくは経口投与可能な治療剤の製造における、細胞
壁構成成分不活性化、エンドトキシン非放出、エキソトキシン不活性化、および
それらの組合わせで作用する抗微生物薬剤からなる群より選択される抗微生物剤
の使用を提供する。好ましくは、本発明に使用される薬剤は抗生物質耐性微生物
に対して有効な非抗生物質薬剤である。
療するように、細胞壁構成成分不活性化、エンドトキシン非放出、エキソトキシ
ン不活性化およびそれらの組合わせで作用する抗微生物薬剤からなる群より選択
される抗微生物薬剤の抗微生物有効量を患者の腸管に導入することからなる、微
生物感染症の患者を治療する方法を提供する。好ましくは、薬剤は経口的に投与
される。
哺乳動物患者、特にヒトの患者を意味する。
成分不活性化、エンドトキシン非放出および/またはエキソトキシン不活性化作
用のある抗微生物性化合物である。好ましくは、これらの化合物は、細胞壁架橋
結合による細胞壁構成成分を不活性化する非抗生物質抗微生物薬剤、エンドトキ
シンを放出させない非抗生物質抗微生物薬剤、エキソトキシンを不活性化する作
用のある非抗生物質抗微生物性化合物、およびそれらの組合わせからなる群より
選択される。特に好ましい化合物は、細胞壁架橋結合化合物、たとえばタウロリ
ジンおよびタウラルタムである。タウロリジンは、グラム陽性およびグラム陰性
、好気性および嫌気性細菌を含め、例外的に広い抗微生物性および抗菌活性スペ
クトルを有するユニークな抗微生物薬剤である。耐性はインビボまたはインビト
ロのいずれにおいてもこれまで観察されたことはない。さらに、この化合物は大
部分の酵母状菌および糸状菌に対しても有用な活性を有する。
たはそれらの組合わせの患者における治療方法であって、感染症が治療されるよ
うに、患者の消化管にタウロリジン、タウラルタムまたはそれらの組合わせを導
入するため経口的に投与することからなる方法を提供する。
または破裂するように作用し(ムレイン生合成、タンパク質生合成、DNAトポ
ロジー等の妨害)、微生物細胞から微生物トキシンの放出を生じる本技術分野に
おいて通常理解されている慣用の抗生物質とは異なっている。
はまたトキシンを全くまたはその実質的に重要な量を放出しない、細胞壁構成成
分を不活性化する他の抗微生物性化合物の使用にも適用できる。すなわち、本発
明は、タウロリジン、タウラルタムおよび実質的に同様の様式で作用する抗微生
物薬剤に適用することができる。
はそれらの組合わせを有する患者の治療方法を意図するものである。特に本発明
は、細菌および/またはかびによる消化管感染症の治療に関する。本発明の方法
は特に細菌の集落形成を有する患者の治療、たとえばMRSAおよびVREのよ
うな多剤耐性細菌に関連した感染症の治療に適している。
療する方法であって、患者の消化管に抗生物質耐性微生物に対して有効な非抗生
物質抗微生物薬剤を導入することからなる方法を提供する。
生物質耐性の微生物、たとえばグラム陰性もしくはグラム陽性細菌の抗生物質耐
性微生物株、ならびに抗生物質耐性および多剤耐性腸球菌株、抗生物質耐性およ
び多剤耐性連鎖球菌株、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staph
ylococcus aureus、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecalis(VRE)株お
よびメチシリン耐性 Staphylococcus aureus(MRSA)株による消化管の感染
に対して使用するのに有利である。
腸溶性コーティング錠もしくはカプセルとして投与し、生物学的利用性の保証、
薬剤の効果の制御および副作用の回避が可能である。
方法の一つは経口投与である。腸管下部または結腸の微生物感染症の治療には、
患者の消化管への直接投与、たとえば経口および/または経直腸的投与が好まし
い。重篤な微生物感染症の場合、細菌は血流中にも存在することがある。このよ
うな場合には、薬剤を、局所的たとえば経口および/または経直腸経路、ならび
に全身的たとえば中心カテーテルによる両者で投与することが望ましい。すなわ
ち、さらに他の実施態様は、抗微生物薬剤の注射および/または静脈内投与の単
独、または経口および/または経直腸的投与との組合わせが包含される。
微生物の増殖および/または再生を阻害するため、治療の経過を通じて薬剤が実
質的に連続して患者の消化管内に存在するように投与される。軟質または硬質カ
プセルの腸溶性コーティングは、酸感受性を安定化し、耐容性を改善し、経口投
与後の胃損傷、胃障害および胃粘膜刺激を回避するのに利用できる。腸溶性コー
ティングは作用の発現を遅延させ、小腸での標的放出を可能にする。
本発明のさらに他の態様においては、細胞壁構成成分の不活性化、エンドトキシ
ン非放出、エキソトキシン不活性化、およびそれらの組合わせで作用する抗微生
物薬剤からなる群より選択される抗微生物薬剤とともに、薬剤と有効に共同して
遅延放出性を付与する医薬的に許容される賦形剤、または薬剤と有効に共同して
持続放出性を付与する医薬的に許容される賦形剤のいずれかよりなる医薬組成物
を提供する。
胞壁構成成分の不活性化、エンドトキシン非放出、エキソトキシン不活性化、お
よびそれらの組合わせで作用する抗微生物薬剤からなる群より選択される抗微生
物薬剤の抗微生物有効量を包含し、(1)抗微生物薬剤と有効に共同して遅延放
出性を付与する医薬的に許容される賦形剤を包含し、経口的に投与した場合、薬
剤が患者の腸管に達するまで薬剤の放出を遅延させる遅延放出処方、および(2
)薬剤が患者の腸管に達したのち薬剤を実質的に連続して放出するように、薬剤
と有効に共同して持続放出性を付与する医薬的に許容される賦形剤を含む持続放
出型処方からなる群より選択される処方とした組成物である。特に好ましい持続
放出性処方物では、薬剤は患者の腸管に到達したのち少なくとも1時間、さらに
好ましくは少なくとも2、3、4、5、6、7、8時間またはそれ以上の間実質
的に連続して放出される。
ックスは、様々なポリマー(たとえば、US-A-5,618,559,US-A-5,637,320および
US-A-5,648,096 参照)、セルロースを主要な成分とする材料(たとえば、US-A-
5,607,695,US-A-5,609,884,US-A-5,624,683,およびUS-A-5,656,295 参照)、
脂肪酸とポリグリセロール(たとえばUS-A-5,593,690,US-A-5,602,180 およびU
S-A-5,628,993 参照)、ならびにゼラチン誘導体(たとえば、US-A-5,593,690 参照)を包含する。
(たとえばUS-A-5,639,476,US-A-5,637,320,US-A-5,616,345,US-A-5,603,957
,US-A-5,656,291,US-A-5,614,218,US-A-5,541,171 およびUS-A-5,541,170 参
照)およびセルロースを主要な成分とする材料(たとえば、US-A-5,510,113 お よびUS-A-5,603,975 参照)の使用。
US-A-5,597,562 参照)。
の剤形が開示されている。
る。
実質的に消失させるために、約5〜10日間の期間にわたって実質的に連続して
患者に投与される。タウロリンは、今日までに試験したすべての、Enterococcus
faecalis および Enterococcus facium、VREおよびMRSAを含むグラム陰
性およびグラム陽性細菌株に対しインビトロで有効なことが証明されている。
原性ではない。しかしながら、抗生物質、たとえばバンコマイシンの濫用ならび
に動物飼料への抗生物質の添加により、尿路感染症、膀胱感染症および創傷感染
症における共生菌叢として多剤耐性菌株が単離できる。
下痢も生じる。VREはそれらの耐性が他の細菌株、たとえば Staphylococcus
aureus もしくは Staphylococcus epidermidis に移行するので、特に危険であ る。
より、抗微生物薬剤の経口投与により治療できるが、患者に敗血症も存在する場
合には2%滅菌溶液としての抗微生物薬剤の同時静脈内投与が望ましい。
が高い。多くの場合、患者は、感染の個人間の移行を防止するために隔離する必
要がある。
の静脈内投与によって治療できるが、患者が激しい下痢を経験している場合は、
経口および静脈内の両投与の組合わせが望ましい。MRSAは、患者の皮膚およ
び粘膜に感染することも患者の尿中に存在することもあり、他の患者に容易に移
行する。さらにMRSA感染患者はときに髄膜炎を有することがある。
ウラルタム約0.1〜3重量%(たとえば、約0.5%)濃度の水溶液として投与
される。適当な組成物は、US-A-5,210,083に開示されている。タウロリジンおよ
び/またはタウラルタムの水溶液は治療期間中に総量約0.5〜5リットル(こ れはタウロリジン1日1リットル/2%、20〜30g/24時間/成人ヒト患
者に相当する)が投与される。
の患者の生命を救うことができる。タウロリジンおよびタウラルタムは細菌を徐
々に破壊し、細菌の細胞壁を架橋し、これにより細菌トキシンの放出を防止する
。細菌細胞壁の架橋はそうでなければ高度に毒性の細菌トキシンを不活性化する
。さらに、細胞壁に対するこのユニークな作用機構には、微生物による耐性の発
生は観察されていない。
単球による患者でのサイトカインの過剰産生を防止する。ヒト血液への抗生物質
の添加はTNF−aの上昇を招来するが、抗生物質処理培養液へのタウロリジン
および/またはタウラルタムの添加は放出されたエンドトキシンのほぼ完全な中
和の結果として、TNF産生の上昇が防止される。
タムは徐々に細菌を死滅させる。しかも、菌血はタウロリジンおよび/またはタ
ウラルタムによる治療を長期にわたって継続する間に消失する。細菌トキシンの
放出は防止され、サイトカインの過剰産生は起こらない。
するものではない。
10mgもしくはそれ以上を患者に送達するのに十分な錠剤またはカプセルを投与
する。
Enterococcus faecalis(VRE)株に対するタウロリジンの最小阻止濃度(M
IC)緒言 メチシリン耐性 Staph. aureus(EMRSA 15) 連鎖球菌は、それらの耐性により、現在では重篤な院内感染に最も関与する病
原体である。 ペニシリナーゼ耐性のβ−ラクタム抗生物質たとえばメチシリンに対して、約
10%の連鎖球菌株が耐性を有している。メチシリン耐性は多剤耐性を発現する
ことが多いので臨床的にきわめて問題が大きい。それは侵襲を開始し、トキシン
仲介感染過程を処置することは困難である。これらの連鎖球菌はバンコマイシン
を除きジャイレース阻害剤を含めたすべての抗生物質に対して耐性である。
つつある。
とえばメチシリンおよびバンコマイシンに耐性の病原菌に対してインビトロで完
全に有効である。
れた臨床単離株であった。Staphylococcus aureus の株(表皮性メチシリン耐性
株 15−EMRSA 15)およびバンコマイシン耐性 Enterococcus faecalisは局
所培養コレクションからの広く選択されない単離株であった。しかしながら、株
の選択は単離株が個々の患者からの連続的な単離株ではないことを保証するよう
に実施した。
するペニシリン類、エリスロマイシン、クリンダマイシン、シプロフロキサシン
、アミノグリコシドおよびムピロシンにインビトロで耐性を有する。通常遭遇す
るHAM−Iと命名されたVRE株は、インビトロでのアンピシリン、エリスロ
マイシン、バンコマイシン、テルコプラニンに対する耐性に加えて、高レベルの
ゲンタマイシン耐性を示す。
ハートインフュージョンブロス培養から調製した。これらのよく撹拌した培養液
から、2滴(t/u ml)を滅菌水3mlに移した。この懸濁液を用いて先端に滅 菌綿をつけた綿棒を湿らせ、ついでこれを試験プレートの接種にロータリープレ
ーターで使用した。
プ(Methi-test, Medical Wire Limited−MW 981)および高濃度接種物を用い
て確認した。これは一夜栄養寒天プレート培養からの5つのコロニーを3mlの水
に加えて調製した。
満たし、一方向に Unipath(Oxoid)診断感受性試験プラス5%溶解ウマ血液寒 天プレートを横切って筋をつけた。次いでメチシリンストリップをプレートの表
面に接種物と直角に配置した。各試験プレートに4種までの試験株、プラス感受
性(Oxford Staphylococcus NCTC 6571)および耐性対照を収容した。この プレートを30℃で一夜インキュベートした。
耐性とする。メチシリンについて不確定なカテゴリーはない。
ない試験域 耐性:3mm未満の試験域 不確定:3mm以上であるが、対照域より3mm未満しか大きくない試験域
。
ように調製した。この製造は、可溶化および121℃(15psi)への15分間 加熱によった。
ス2号中に、滅菌丸底微量希釈トレーを用いて調製した。この希釈液に薬剤を含
まない、試験微生物の懸濁液を含有するブロス等容量を加え、最終接種密度約1
03cfuを得た。接種物は各試験微生物について、Unipath(Oxoid)栄養ブロス2
号中に薬剤を含まない一夜ブロス培養液から調製した。 タウロリジンの最終試験濃度は次の通りとした。 2,000mg/l 735mg/l 1,500mg/l 250mg/l 1,000mg/l 190mg/l 750mg/l 125mg/l 500mg/l 62mg/l
可視的証拠を示さない薬剤の最低濃度と定義した。
た株についてのタウロリジンに対する感受性のレベルは参考株に比較して、また
は完全に感受性の株について実施した以前の試験からの結果と比較して、差はな
いようにみえる。
イシン耐性株(VRE)の関与する、入院患者間の罹患率および死亡率は増大し
ている。長期間、施設に入っている患者および一般施設に復した患者の間に見ら
れるVREによる1集落形成の増加は特に困難であり、今や大きな公衆衛生上の 危機を提供している。これらの株により引き起こされる生命に危険のある感染症
の管理は治療範囲がきわめて限定されているので特に困難である。タウロリジン
(タウロリン−登録商標,Geistlich Pharm AG, Switzerland)は、非経口また は局所投与用の抗微生物薬剤であり、抗微生物活性の広いスペクトルならびにサ
イトカイン調節(抗エンドトキシン)活性により特徴づけられる。
)のパネルのタウロリジンに対するインビトロ感受性を調べた。E. faecium(M
IC最頻値 375μg/ml,範囲 125〜500μg/ml)および E.faecalis(MIC最
頻値 375μg/ml,範囲 95〜375μg/ml)の株の間の感受性の程度には差はなか
った。すべての場合、タウロリジンの最小殺菌濃度(MBC)はMICについて
の相当する値の2希釈内にあり、殺菌作用様式が確認された。
ッパの様々な場所(スイス、ドイツ、UK)から得られた株について、MICお
よびMBCの間の差は認められなかった。これらの限られたインビトロデータに
基づき、タウロリジンはVREによって引き起こされる重篤な、または生命に危
険のある感染症を有する選ばれた患者に対してさらに治療的選択を提供する。腸
球菌のバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株に対するこの薬剤の活
性は、これらの増大する共通の細菌病原体に対して利用可能な限られた治療手段
にタウロリジンが更なる方向を付加することを指示する。
f Clinical Microbiology, 6th edition, P.R.Murryら, pp 1334-1335に従っ て試験した。結果は表2に示す。
Claims (19)
- 【請求項1】 消化管、腸管または胃腸の微生物感染症の治療に使用するた
めの治療剤の製造における細胞壁構成成分不活性化、エンドトキシン非放出、エ
キソトキシン不活性化およびそれらの組合わせで作用する抗微生物薬剤からなる
群より選択される抗微生物薬剤の使用。 - 【請求項2】 上記薬剤は抗生物質耐性微生物に対して有効な非抗生物質薬
剤である請求項1記載の使用。 - 【請求項3】 上記治療剤は錠剤、溶液剤、懸濁剤または坐剤の形態で投与
される請求項1または2記載の使用。 - 【請求項4】 上記治療剤は、上記薬剤が治療過程を通じて胃腸内に連続的
に存在するように投与される請求項1〜3のいずれかに記載の使用。 - 【請求項5】 上記治療剤は、上記薬剤の経口および/または直腸投与で使
用し、場合により上記薬剤の静脈内投与と組合わせて使用する請求項1〜4のい
ずれかに記載の使用。 - 【請求項6】 微生物感染症は抗生物質に耐性の微生物による請求項1〜5
のいずれかに記載の使用。 - 【請求項7】 微生物感染症は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による請
求項1〜6のいずれかに記載の使用。 - 【請求項8】 微生物感染症は、腸球菌(Enterococci)および/または連 鎖球菌(Staphylococci)による請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 【請求項9】 微生物感染症は抗生物質耐性腸球菌および/または連鎖球菌
による請求項8記載の使用。 - 【請求項10】 腸球菌はバンコマイシン耐性の Enterococcus faecalis(
VRE)である請求項9記載の使用。 - 【請求項11】 連鎖球菌はメチシリンに耐性の Staphylococcus aureus(
MRSA)である請求項9記載の使用。 - 【請求項12】 微生物感染症は抗生物質耐性の Enterococcus faecium に
よる請求項1〜5のいずれかに記載の使用。 - 【請求項13】 抗微生物薬剤はタウロリジン(taurolidine)、タウラル タム(taurultam)およびそれらの組合わせからなる群より選択される請求項1 〜12のいずれかに記載の使用。
- 【請求項14】 細胞壁構成成分不活性化、エンドトキシン非放出、エキソ
トキシン不活性化およびそれらの組み合わせで作用する抗微生物薬剤からなる群
より選択される抗微生物薬剤と、薬剤と有効に共同し遅延放出性を付与する医薬
的に許容される賦形剤または薬剤と有効に共同して持続放出性を付与する医薬的
に許容される賦形剤のいずれかとからなる医薬組成物。 - 【請求項15】 遅延放出性を付与する上記賦形剤は、上記薬剤が経口的に
投与された場合、患者の腸管に達するまで、上記薬剤の放出を遅延させることが
できる請求項14記載の組成物。 - 【請求項16】 持続放出性を付与する上記賦形剤は上記薬剤が患者の腸管
に達したのち少なくとも約3時間の間、好ましくは少なくとも約8時間の間上記
薬剤を実質的に連続して放出させることができる請求項14記載の組成物。 - 【請求項17】 微生物感染症の治療のための請求項14〜16のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項18】 患者の上記微生物感染症を治療するために、細胞壁構成成
分不活性化、エンドトキシン非放出、エキソトキシン不活性化およびそれらの組
み合わせで作用する抗微生物薬剤からなる群より選択される抗微生物薬剤の抗微
生物有効量を患者の胃腸に導入することからなる微生物感染症を治療する方法。 - 【請求項19】 微生物による患者の消化管感染症を治療する方法において
上記患者の消化管に、抗生物質耐性微生物に対して有効な非抗生物質抗微生物薬
剤を導入することからなる方法。
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