ES2274614T3 - Uso de un agente antimicrobiano, tal como la taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infeccion microbiana nosocomial. - Google Patents
Uso de un agente antimicrobiano, tal como la taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infeccion microbiana nosocomial. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274614T3 ES2274614T3 ES99900217T ES99900217T ES2274614T3 ES 2274614 T3 ES2274614 T3 ES 2274614T3 ES 99900217 T ES99900217 T ES 99900217T ES 99900217 T ES99900217 T ES 99900217T ES 2274614 T3 ES2274614 T3 ES 2274614T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- taurolidine
- use according
- resistant
- taurultam
- strains
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Utilización de un medicamento antimicrobiano seleccionado de entre taurolidina, taurultam y combinaciones de los mismos, en la preparación de un agente terapéutico para la administración oral o rectal en el tratamiento de infecciones microbianas del tracto digestivo, del tracto intestinal o del tracto gastrointestinal del paciente.
Description
Uso de un agente antimicrobiano, tal como la
taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento para el
tratamiento de una infección microbiana nosocomial.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento de pacientes que presentan infecciones microbianas.
La amplia utilización de los antibióticos
influye de manera significativa en la multiresistencia a los
microorganismos, y ha incrementado mucho el número de
microorganismos resistentes a antibióticos.
Las cepas de enterococos resistentes a
antibióticos, tales como las cepas resistentes a la vancomicina de
Enterococcus faecium y de Enterococcus faecalis (ERV),
así como las cepas de estafilococos resistentes a antibióticos,
tales como las cepas resistentes a la meticilina de Estafilococus
aureus (SARM), pueden provocar infecciones nosocomiales graves y
diarrea. Entre las infecciones nosocomiales comunes en las unidades
de cuidados intensivos se incluyen la neumonía, las infecciones del
tracto urinario, la septicemia, la sepsis por catéter y las
infecciones postoperatorias de heridas.
Los microorganismos resistentes a antibióticos
se asocian de manera creciente a morbilidad severa y a mortalidad
entre pacientes hospitalizados, particularmente entre pacientes con
colonizaciones de ERV que se encuentran en centros de cuidados de
larga duración, y entre aquellos que vuelven al centro de salud
comunitario, que en la actualidad suponen una amenaza importante
para la salud pública. El control de las infecciones potencialmente
letales provocadas por cepas resistentes a antibióticos resulta
particularmente difícil, debido a que el espectro de las opciones
terapéuticas es muy limitado. Se está produciendo un rápido
incremento de las incidencias de infecciones y colonizaciones
nosocomiales por enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) a
escala mundial. En la actualidad, las opciones de tratamiento
consisten en combinaciones de antibióticos o sustancias
experimentales de eficacia incierta. La potencial emergencia de la
resistencia a vancomicina en cepas clínicas de S. aureus
resulta peligrosa. Resulta necesaria una prevención con éxito para
prevenir la transmisión del ERV de persona a persona.
Los compuestos taurolidina (Taurolin®) y
taurultam son sustancias antimicrobianas conocidas con una actividad
de amplio espectro frente a bacterias aeróbicas y anaeróbicas,
micobacterias y hongos. Al contrario que los antibióticos, estos
compuestos no resultan en la liberación de grandes cantidades de
toxinas bacterianas. Han sido propuestos como sustitutos de los
antibióticos para la administración local en pacientes, mediante
inyección o mediante infusión, para combatir infecciones de los
dientes y de la mandíbula, infecciones en las heridas, osteítis,
endotoxemia, peritonitis, sepsis, y choque séptico.
De esta manera, Foch et al. en
Langenbecks Arch. Chir. 382 [Supl. 1], páginas
S1-S4 (1997), proponen la taurolidina como posible
agente para el tratamiento de infecciones intraabdominales. La
instilación de la taurolidina en la cavidad abdominal, en algunos
casos conjuntamente con la administración intravenosa, para tratar
la interacción intraabdominal ha sido descrita por Vankemmel et
al. en Méd. Int. 14 (12), páginas 683-688
(1979); Ruegsegger et al. en Helv. Chir. Acta 45,
páginas 743-747 (1978) y Helv. Chir. Acta 50,
páginas 117-120 (1983); Rosman et al. en
Eur. Surg. Res. 28, páginas 351-360 (1996);
Görtz en Langenbekcs Arch. Chir. 382 [Supl. 1], páginas
S37-S41 (1997); Linder et al. en Langenbecks
Arch. Chir. 353, páginas 241-250 (1981) y
Browne en Pharmatherapeutica 2 (8), páginas
517-522 (1981).
En la patente
WO-A-9006138 se dan a conocer
esponjas de colágeno liofilizadas que contienen taurolidina y/o
taurultam para la utilización como implantes en cirugía ósea.
Sin embargo, es conocido que la taurolidina y el
taurultam presentan una vida media in vivo corta, y nunca han
sido propuestos para el tratamiento de infecciones intestinales.
Sigue existiendo una necesidad urgente en la
técnica de procedimientos mejorados para el tratamiento de pacientes
con infecciones microbianas antibiótico multirresistentes,
incluyendo infecciones intestinales.
La presente invención proporciona la utilización
de un medicamento antimicrobiano seleccionado de entre taurolidina,
taurultam y combinaciones de los mismos, en la preparación de una
agente terapéutico para la administración oral o rectal en el
tratamiento de infecciones microbianas del tracto digestivo, del
tracto intestinal o del tracto gastrointestinal del paciente, en lo
sucesivo denominados colectivamente "intestino", en aras de la
brevedad.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "paciente" hace referencia a un paciente mamífero,
preferentemente un paciente humano, con infección microbiana del
intestino.
Los compuestos taurolidina y taurultam se dan a
conocer en la patente
US-A-5.210.083. Se trata de
medicamentos antimicrobianos no antibióticos que son inactivadores
de constituyentes de la pared celular mediante entrecruzamiento de
la pared celular, y son noliberadores de endotoxinas y
desactivadores de exotoxinas. La taurolidina es un agente microbiano
único que presenta una actividad antimicrobiana y antibacteriana de
espectro excepcionalmente amplio, incluyendo actividad frente a
bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram positivas y gram negativas.
No se ha apreciado resistencia ni in vivo ni in vitro.
Además, el compuesto posee una actividad útil frente a la mayoría de
hongos levaduriformes y filamentosos.
Por lo tanto, la actividad antimicrobiana de la
taurolidina y del taurultam se distingue de la de los antibióticos
convencionales, tal como se entiende comúnmente de la técnica, es
decir, antibióticos que actúan atacando, rompiendo y/o lisando las
paredes celulares microbianas (alteración de la biosíntesis de la
mureína, biosíntesis de proteínas, topología del ADN, etc.), dando a
lugar a la liberación de toxinas microbianas de las células
microbianas.
La infección microbiana que debe tratarse con el
medicamento de la invención puede ser una infección bacteriana, una
infección micótica o una combinación de las mismas. Los medicamentos
resultan particularmente apropiados para el tratamiento de pacientes
con colonizaciones bacterianas, por ejemplo para el tratamiento de
infecciones relacionadas con bacterias multirresistentes, tales como
SARM y ERV.
Los medicamentos pueden utilizarse
ventajosamente contra infecciones del intestino por microorganismos
resistentes a antibióticos, tales como cepas resistentes a
antibióticos de las bacterias gram negativas o gram positivas, cepas
de enterococos resistentes a antibióticos y multirresistentes, cepas
de estafilococos, Enterococcus faecalis, Enterococcus
facium, Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos
y multirresistentes, cepas de Enterococcus faecalis
resistentes a la vancomicina (ERV), y cepas de Staphylococcus
aureus meticilina resistentes (SARM).
El medicamento antimicrobiano se puede preparar
para la administración en forma de tableta, cápsula, líquido,
suspensión, supositorio o similar, preferentemente en forma de
tableta entéricas recubierta o cápsula, asegurando de esta manera su
disponibilidad biológica, controlando los efectos del fármaco, y
evitando efectos secundarios.
En casos de infecciones microbianas severas, las
bacterias también pueden encontrarse presentes en el flujo
sanguíneo. En dichos casos puede resultar conveniente administrar el
medicamento tanto localmente, por ejemplo por vía rectal y/o oral,
como sistemáticamente, por ejemplo por medio de un catéter
central.
En las realizaciones particularmente
preferentes, el medicamento antimicrobiano se prepara de manera que
el medicamento se encuentre continuamente presente de manera
sustancial en el intestino del paciente a lo largo del curso del
tratamiento, para inhibir la proliferación y/o reproducción
microbianas en el intestino del paciente. El recubrimiento entérico
de cápsulas de gelatina dura o blanda se puede utilizar para
estabilizar la sensibilidad a los ácidos, para mejorar la tolerancia
y para evitar lesiones gástricas, trastornos gástricos y las
irritaciones de la mucosa gástrica secundarias a la administración
peroral. El recubrimiento entérico retarda el inicio de la acción, y
efectúa la liberación en el intestino delgado.
La invención también se extiende a composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de infecciones microbianas. En un
aspecto adicional, la invención proporciona de esta manera una
composición farmacéutica adecuada para la administración oral y/o
rectal, comprendiendo dicha composición un medicamento
antimicrobiano seleccionado de entre taurolidina, taurultam y las
combinaciones de los mismos, conjuntamente con un excipiente de
liberación retardada farmacéuticamente aceptable operativamente
asociado a dicho medicamento, o con un excipiente de liberación
sostenida farmacéuticamente aceptable operativamente asociado a
dicho medicamento.
En composiciones farmacéuticas particularmente
preferentes según la presente invención, el excipiente de liberación
retardada retrasa la liberación del medicamento cuando se administra
por vía oral hasta su entrada en el tracto intestinal del paciente,
y el excipiente de liberación sostenida actúa liberando el
medicamento continuamente de manera sustancial tras entrar en el
tracto intestinal del paciente. En formulaciones de liberación
sostenida particularmente preferentes, el medicamento se libera
continuamente de manera sustancial tras entrar en el tracto
intestinal del paciente durante un período de por lo menos una hora,
más preferentemente de por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 horas, o
más.
Las formulaciones de liberación retardada y
sostenida se pueden preparar mediante:
1) la utilización de diversas matrices para
controlar la liberación del fármaco, incluyendo dichas matrices
diversos polímeros (ver, por ejemplo, las patentes
US-A-5.618.559,
US-A-5.637.320,
US-A-5.648.096 y
US-A-5.654.005, materiales
celulósicos (ver, por ejemplo, las patentes
US-A-5.607.695,
US-A-5.609.884,
US-A-5.624.683 y
US-A-5.656.295), ácidos grasos y
poligliceroles (ver, por ejemplo, las patentes
US-A-5.593.690,
US-A-5.602.180 y
US-A-5.628.993), polisacáridos (ver,
por ejemplo, la patente
US-A-5.629.018) y derivados de la
gelatina (ver, por ejemplo, la patente
US-A-5.614.219).
2) La utilización de recubrimientos
gastrorresistentes que comprenden recubrimientos poliméricos y
vinílicos (ver, por ejemplo, las patentes
US-A-5.639.476,
US-A-5.637.320,
US-A-5.616.345,
US-A-5.603.957,
US-A-5.656.291,
US-A-5.614.218,
US-A-5.541.171 y
US-A-5.541.170), y recubrimientos
celulósicos (ver, por ejemplo, las patentes
US-A-5.510.114 y
US-A-5.603.957).
3) La utilización de aditivos de los
ingredientes activos que prolongan la liberación, tales como ácidos
grasos (ver, por ejemplo, la patente
US-A-5.597.562).
La patente
US-A-5.650.170 da a conocer formas
de dosificación para administrar los fármacos a una tasa controlada
en el intestino y en el colon.
En formas de realización preferentes, el
medicamento antimicrobiano se administra al paciente de manera
sustancialmente continua durante un período de tiempo de
aproximadamente 5 a 10 días, de manera que se elimina
sustancialmente la infección microbiana del paciente. La taurolidina
in vitro ha demostrado resultar efectiva frente a todas las
cepas bacterianas gram negativas y gram positivas, incluyendo las
cepas multirsesistentes a antibiótico, tales como Enterococcus
faecalis y Enterococcus faecium, ERV y SARM.
Los enterococos se encuentran ampliamente
distribuidos en la naturaleza y colonizan principalmente el colon.
Normalmente las cepas de enterococos no son patogénicas. Sin
embargo, debido al abuso de antibióticos, tales como la vancomicina,
así como de los aditivos antibióticos en piensos para animales, las
cepas bacterianas multirresistentes se pueden aislar en forma de
flora concurrente en infecciones de vías urinarias, infecciones de
la vesícula biliar e infecciones de heridas.
Una forma más peligrosa de la infección por
Enterococcus es la endocarditis. La diarrea crónica también
es causada por dicha infección. Las cepas ERV resultan especialmente
peligrosas debido a que pueden transmitir su resistencia a otras
cepas bacterianas, tales como Staphylococcus aureus o
Staphylococcus epidermis.
Los ERV pueden infectar el intestino y provocar
diarrea grave. Ésta se puede tratar de acuerdo con la presente
invención mediante la administración oral del medicamento
antimicrobiano, pero en el caso de que también se encuentre presente
sepsis en el paciente, puede resultar deseable la administración
intravenosa concurrente del medicamento antimicrobiano en forma de
una solución estéril al 2%.
El SARM, que puede provocar infecciones
nosocomiales severas, se encuentra particularmente extendido, con
una incidencia alta de fatalidad. En muchos casos, resulta necesario
aislar al paciente para prevenir la transmisión de la infección de
persona a persona.
La infección por SARM, particularmente la
infección coagulasa negativa por estafilococos, puede tratarse
mediante la administración intravenosa del medicamento
antimicrobiano solo, pero si el paciente sufre diarrea grave, puede
resultar conveniente la combinación de las administraciones oral e
intravenosa. El SARM puede infectar la piel y las membranas mucosas
del paciente, puede encontrarse presente en la orina del paciente, y
se transmite con facilidad a otras personas. Además, los pacientes
infectados por SARM en ocasiones presentan meningitis.
El tratamiento de las infecciones intestinales
microbianas graves con medicamentos de acuerdo con la presente
invención puede salvar las vidas de muchos pacientes, en comparación
con los tratamientos convencionales. La taurolidina y el taurultam
destruyen las bacterias lentamente, entrecruzando las paredes
celulares bacterianas y previniendo de esta manera la liberación de
toxinas bacterianas. El entrecruzamiento de las paredes celulares
bacterianas inactiva las toxinas bacterianas que, de otra manera,
podrían resultar altamente venenosas. Además, debido a este único
modo de acción en las paredes celulares bacterianas, no se ha
observado ningún desarrollo de resistencias en los microbios.
La taurolidina y el taurultam previenen la
sobreproducción de citoquinas que puede producirse como resultado de
la infección en el paciente por parte de los monocitos de la sangre.
Mientras que la adición de antibióticos a la sangre humana conduce a
un incremento de TNF-a, la adición de taurolidina
y/o de taurultam a cultivos tratados con antibióticos previene un
incremento de la producción de TNF como resultado de una
neutralización prácticamente completa de las endotoxinas
liberadas.
Mientras que los antibióticos clásicos actúan de
forma rápida, la taurolidina o el taurultam eliminan las bacterias
lentamente. Además, la bacteriemia desaparece lentamente, mientras
que el tratamiento con taurolidina y/o con taurultam continúa a lo
largo de un período de tiempo. Se previene la liberación de las
toxinas bacterianas, y de esta manera no se produce ninguna
sobreproducción de citoquinas.
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes, los cuales no pretenden en modo alguno ser
limitativos.
1. Cápsulas de gelatina blanda, sistema
Scherer®
| Alargado de tamaño 16 | ||
| Contenido: | 500 mg de taurolidina (cristalina) | |
| Migliol™ (triglicérido de cadena media) | ||
| Grasa dura Softisan 367™ | ||
| 600 mg (triglicérido caprílico, cáprico, esteárico) | ||
| Peso total de relleno: 1.100 mg. |
2. Cápsulas de gelatina dura
| Qialicap™ Lilly transparente/tamaño 0 | ||
| Contenido: | 300 mg de taurolidina (cristalina) | |
| \hskip0,25cm 6 mg de talco, Acrosil™, estearato de magnesio 8:1:1 (aditivo) | ||
| \overline{306\ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
| Sustancia | Cantidad mg/tableta | ||
| 1 | Taurolidina o taurultam | 300 | |
| Emdex™ (Dextratos*) | 200 | ||
| Dextrato de compresión directa | |||
| Estearato de magnesio | 10 | ||
| 2 | Taurolidina o taurultam | 300 | |
| Methacell™ K4M premium | |||
| (hidroxipropilmetilcelulosa) | 200 | ||
| Almidón de maíz | 12 | ||
| Estearato de magnesio | 10 | ||
| Endragit™ RS 100 resistente a los jugos gástricos y | |||
| Dibutilftalato en metanol (7,2 partes y 0,8 partes) | |||
| 3 | Taurolidina o taurultam | 500 | |
| Methacell™ E15LV premium | 250 | ||
| Celulosa microcristalina | 50 | ||
| Estearato de magnesio | 10 | ||
| 4 | Taurolidina o taurultam | 300 | |
| Methacell™ E15LV premium | |||
| (Hidroxipropilmetilcelulosa) | 200 | ||
| Celulosa microcristalina | 50 | ||
| Talco | 16 | ||
| Estearato de magnesio | 2 | ||
| Aerosil™ 200 | 2 | ||
| Endragit™ resistente a los jugos gástricos | |||
| (polimetacrilato) | |||
| * \begin{minipage}[t]{140mm} Dextratos, mezcla purificada de sacáridos producidos a partir de la hidrólisis enzimática controlada del almidón USP/HF 23/18 \end{minipage} |
Dosis: 3 a 4 tabletas diarias o más, y en casos
severos, un número suficiente de tabletas o de cápsulas para
administrar al paciente hasta 10 gramos o más de taurolidina al
día.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Concentraciones (MICs) para cepas de
Staphylococcus aureus (SARM) resistentes a la meticilina y
para cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la
vancomicina.
Debido a sus características de resistencia, en
la actualidad las cepas de estafilococos son los patógenos más
responsables de las infecciones nosocomiales severas.
Aproximadamente el 10% de las cepas de
estafilococo son resistentes a los antibióticos betalactámicos
resistentes a la penicilinasa, tales como la meticilina. La
resistencia a meticilina resulta problemática en la clínica, debido
a que frecuentemente se desarrolla una multirresistencia. Esto puede
iniciar procesos infecciosos mediados por toxinas que resultan
invasivos y difíciles de tratar. Estas cepas de estafilococos son
resistentes a todos los antibióticos, incluyendo los inhibidores de
girasa, con la excepción de la vancomicina.
En la práctica clínica, se están incrementando
las cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la
vancomicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su mecanismo químico de acción en la
pared celular bacteriana, la taurolidina resulta completamente
efectiva in vitro frente a patógenos resistentes a
antibióticos, tales como la meticilina y la vancomicina.
MICs de la taurolidina para cepas de
Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) y
para cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la
vancomicina (ERV).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las cepas de ensayo eran aislados clínicos
recuperados a partir de pacientes que acudían al hospital
Hammersmith, Londres. La cepas de Staphylococcus aureus (cepa
15 epidémica resistentes a la meticilina (SARME 15)) y de
Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina, eran
aislados en términos generales no seleccionados procedentes de
colecciones de cultivos locales. Sin embargo, la selección de cepas
se llevó a cabo de manera que se asegurara que los aislados no eran
aislados consecutivos de pacientes individuales.
Las cepas locales del tipo SARME 15 típicamente
son resistentes in vitro a las penicilinas, entre las que se
incluyen meticilina (cloxacilina), eritromicina, clindamicina,
ciprofloxacina, aminoglicósidos y mupirocina. Las cepas de ERV
encontradas comúnmente, denominadas HAM-I, muestran
un alto nivel de resistencia a la gentamicina, además de resistencia
in vitro a ampicilina, eritromicina, vancomicina y
tescoplanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas los ensayos de sensibilidad rutinarios se
llevaron a cabo utilizando una técnica estándar de difusión en disco
(Stokes) realizada sobre agar DST (Diagnostic Sensitivity Test) de
Unipath (Oxoid) con sangre de caballo lisada al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de estafilococos - Staphylococcus
aureus (cepa Oxford) NCTC 6571
Ensayo de enterococos - Enterococcus
faecium NCTC 12697
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon inóculos para los organismos de
ensayo y de control a partir de cultivos en caldo de Infusión
Cerebro Corazón de Unipath (Oxoid) preparados durante la noche a
37ºC. A partir de estos cultivos bien mezclados, se transfirieron 2
gotas (t/u ml) a 3 ml de agua estéril. Esta suspensión se utilizó
para humedecer torundas de algodón que seguidamente se utilizaron en
una pletina rotatoria para la inoculación de las placas de
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo de sensibilidad se utilizó el
conjunto de discos siguiente:
| Trimetroprim | 5 \mug | Gentamicina | 10 \mug |
| Penicilina de bencilo | 1 unidad | Cloxacilina | 5 \mug |
| Eritromicina | 15 \mug | Rifampicina | 2 \mug |
| Clindamicina | 2 \mug | Teicoplanina | 30 \mug |
| Fucidina | 10 \mug | Ciprofloxacina | 1 \mug |
| Vancomicina | 30 \mug | Mupirocina | 30 \mug |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ampicilina | 10 \mug |
| Vancomicina | 30 \mug |
| Teicoplanina | 30 \mug |
| Gentamicina | 200 \mug |
| Cloramfenicol | 20 \mug |
| Eritromicina | 15 \mug |
\vskip1.000000\baselineskip
La sensibilidad a la meticilina (cloxacilina) de
las cepas de estafilococos se confirmó utilizando tiras de ensayo de
meticilina (Methi-test, Medical Wire Limited -
MW981) y un inóculo pesado. Esto se preparó añadiendo 5 colonias de
un cultivo en placa de agar nutritivo incubado durante la noche a 3
ml de agua.
Para cada organismo, incluyendo controles
sensibles y resistentes, se cargó un asa con la suspensión de
inóculo pesado y se sembró atravesando en una única dirección una
placa de ágar con DST (Diagnostic Sensitivity Test) de Unipath
(Oxoid) más una sangre de caballo lisada al 5%. Seguidamente, se
colocó una tira de meticilina en la superficie de la placa
perpendicularmente respecto a los inóculos. En cada placa de ensayo
se sembraron hasta 4 cepas de ensayo, mas los controles sensibles
(Staphylococcus NCTC 6571 de Oxford) y resistentes. La placa
se incubó durante la noche a 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las zonas de ensayo <5 mm menores que la zona
del control son SENSIBLES. Las zonas <5 mm menores que la zona de
control son RESISTENTES. Con la meticilina no hay ninguna categoría
indeterminada.
Excepto para los ensayos con meticilina, la
interpretación de los resultados se basa en los criterios
siguien-
tes:
tes:
- Sensible
- zonas de ensayo mayores, iguales, o menores en no más de 3 mm a la zona de control
- Resistente
- zonas de ensayo menores de 3 mm
- Indeterminado
- zonas de ensayo mayores de 3 mm, pero menor en más de 3 mm a la zona de control
\vskip1.000000\baselineskip
Las MICs de taurolidina se llevaron a cabo
utilizando una muestra de taurolidina micronizada anhidra
autentificada del lote número E/40522/4 (Geistlich Pharma AG,
Wolhusen, Suiza).
Se preparó una solución concentrada acuosa de
taurolidina que contuviese 2 g/100 ml de taurilidina en agua. Se
solubilizó y se esterilizó esta preparación mediante calentamiento a
121ºC (15 psi) durante 15 minutos.
Utilizando esta solución concentrada, se
prepararon diluciones dobles en serie de taurolidina en caldo
nutritivo número 2 de Unipath (Oxoid) utilizando volúmenes de 50
\mug en placas de microdilución de fondo redondo estériles. A
estas diluciones se añadió un volumen igual de caldo libre de
fármacos que contenía una suspensión del organismo de ensayo para
dar lugar a una densidad de inóculo final de aproximadamente
10^{3} cfu. Se prepararon inóculos a partir de caldos de cultivo
libres de fármacos incubados durante la noche de cada organismo de
ensayo en caldo nutritivo número 2 de Unipath (Oxoid).
Las concentraciones finales de ensayo de
taurolidina eran las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| 2.000 mg/l | 735 mg/l |
| 1.500 mg/l | 250 mg/l |
| 1.000 mg/l | 190 mg/l |
| 750 mg/l | 125 mg/l |
| 500 mg/l | 62 mg/l |
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ensayos se incubaron a 37ºC durante 18
horas. Se definió MIC como la concentración de fármacos más baja que
no mostraba evidencia visible de crecimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo de sensibilidad de
disco y los MICs de la taurolidina se resumen a continuación.
Aparentemente no existe ninguna diferencia en el nivel de
susceptibilidad a la taurolidina de las cepas examinadas en
comparación con la cepa de referencia NCTC 6571 o con los resultados
de estudios anteriores llevados a cabo con cepas completamente
sensibles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En todo el mundo, las cepas de Enterococcus
faecium y de Enterococcus faecalis resistentes a la
vancomicina (ERV) se asocian de manera creciente a morbilidad severa
y a mortalidad entre pacientes hospitalizados. Resulta
particularmente difícil la creciente incidencia de la colonización
por ERV experimentada entre pacientes que se encuentran en centros
de cuidados de larga duración, y entre aquellos que acuden a su
centro de salud comunitario, que en la actualidad suponen una
amenaza importante para la salud pública. El control de las
infecciones potencialmente letales provocadas por estas cepas
resulta particularmente difícil, debido a que el espectro de las
opciones terapéuticas es muy limitado. La taurolidina (Taurolin®,
Geistlich Pharma AG, Suiza) es un medicamento antimicrobiano para la
administración parenteral o local y se caracteriza por un amplio
espectro de actividad antimicrobiana, así como por una
potencialmente valiosa actividad (antiendotóxica) moderadora de las
citoquinas.
Se ha examinado la susceptibilidad in
vitro a la taurolidina de un panel de aislados clínicos y de
cepas de referencia de Enterococcus faecium (n = 20,7 cepas
resistentes a la vancomicina) y de Enterococcus faecalis (n =
53,5 cepas resistentes a la vancomicina). No se apreció diferencia
alguna en el nivel de susceptibilidad entre cepas de E.
faecalis (modo MIC 375 \mug/ml, intervalo 125 a 500 \mug/ml)
y cepas de E. faecium (modo MIC 375 \mug/ml, intervalo 95 a
375 \mug/ml). En todos los casos, la concentración bactericida
mínima (CBM) de la taurolidina se encontraba a 2 diluciones o menos
del valor correspondiente para MIC, confirmando un modo de acción
bactericida. No se apreció resistencia in vitro a la
taurolidina.
No se apreció ninguna diferencia entre las MICs
o las MBCs para las cepas de enterococos o para cepas obtenidas de
diversos lugares de Europa (Suiza, Alemania, Reino Unido) sensibles
o resistentes a la vancomicina. A partir de estos limitados datos
in vitro, la taurolidina proporciona una opción terapéutica
adicional para pacientes seleccionados con infecciones graves o
potencialmente letales provocadas por el ERV. La actividad de estos
agentes frente a cepas resistentes a la vancomicina y sensibles a la
vancomicina indica que la taurolidina añade una dimensión adicional
al limitado armamento disponible para hacer frente a estos patógenos
bacterianos comunes en
incremento.
incremento.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se sometió a ensayo una solución de taurolidina
al dos por ciento frente a diversas bacterias a 5 x 10^{4}
CFU/pocillo, según Manual of Clinical Microbiology, sexta
edición, P.R. Murray et al., páginas
1334-1335. Los resultados se muestran en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
| ^{1}VE30: resistencia a vancomicina (30 \mug/disco) | ||
| R = Resistencia a vancomicina (VE) | ||
| S = Sensibilidad a VE |
Claims (14)
1. Utilización de un medicamento antimicrobiano
seleccionado de entre taurolidina, taurultam y combinaciones de los
mismos, en la preparación de un agente terapéutico para la
administración oral o rectal en el tratamiento de infecciones
microbianas del tracto digestivo, del tracto intestinal o del tracto
gastrointestinal del paciente.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho agente terapéutico se prepara para su administración en
forma de una tableta, cápsula, líquido, suspensión o
supositorio.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que la infección microbiana que debe tratarse es por un
microorganismo resistente a antibióticos.
4. Utilización según la reivindicación anterior,
en la que la infección microbiana que debe tratarse es por una
bacteria gram negativa o gram positiva.
5. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que la infección microbiana que debe tratarse es por enterococos
y/o por estafilococos.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que la infección antimicrobiana que debe tratarse es por enterococos
y/o por estafilococos resistentes a antibióticos.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que los enterococos son Enterococcus faecalis resistentes a
la vancomicina (ERV).
8. Utilización según la reivindicación 6, en la
que los estafilococos son Staphylococus aureus resistentes a
la meticilina (SARM).
9. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que la infección microbiana que debe tratarse es por
Enterococcus faecium resistentes a antibióticos.
10. Composición farmacéutica adecuada para la
administración oral y/o rectal, comprendiendo dicha composición una
tableta o una cápsula que incluye un medicamento antimicrobiano
seleccionado de entre taurolidina, taurultam y combinaciones de los
mismos, conjuntamente con un excipiente de liberación retardada
farmacéuticamente aceptable operativamente asociado a dicho
medicamento, o un excipiente de liberación sostenida
farmacéuticamente aceptable operativamente asociado a dicho
medicamento.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que dicho excipiente de liberación retardada es capaz de retrasar
la liberación de dicho medicamento cuando se administra por vía oral
hasta su entrada en el tracto intestinal de un paciente.
12. Composición según la reivindicación 10, en
la que dicho excipiente de liberación retardada es capaz de liberar
de manera sustancialmente continua dicho medicamento tras su entrada
en el tracto intestinal de un paciente a lo largo de un período de
por lo menos 3 horas.
13. Composición según la reivindicación 12, en
la que dicho período de liberación sustancialmente continua es de
por lo menos 8 horas.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, para el tratamiento de una infección
microbiana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/004,063 US5972933A (en) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | Method of treating microbial infections |
| US4063 | 1998-01-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2274614T3 true ES2274614T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=21708954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99900217T Expired - Lifetime ES2274614T3 (es) | 1998-01-08 | 1999-01-06 | Uso de un agente antimicrobiano, tal como la taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infeccion microbiana nosocomial. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972933A (es) |
| EP (1) | EP1044006B1 (es) |
| JP (2) | JP2002500189A (es) |
| AU (1) | AU757294B2 (es) |
| CA (1) | CA2317748C (es) |
| DE (1) | DE69934294T2 (es) |
| ES (1) | ES2274614T3 (es) |
| WO (1) | WO1999034805A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117868A (en) * | 1998-09-16 | 2000-09-12 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Treatment of gastrointestinal ulcers or gastritis caused by microbial infection |
| CA2696185C (en) | 1999-12-06 | 2014-09-23 | Geistlich Pharma Ag | Use of taurolidine and derivatives thereof in the treatment of cancer by induction of apoptosis |
| CN100519525C (zh) * | 1999-12-06 | 2009-07-29 | 葛兰素集团有限公司 | 芳香砜类及其医疗用途 |
| US20020004502A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-01-10 | Redmond H. Paul | Treatment of inflammatory bowel disease |
| JP5280603B2 (ja) | 2001-10-01 | 2013-09-04 | ガイストリッヒ ファーマ アーゲー | 転移阻害のための方法 |
| US7240441B2 (en) * | 2004-02-12 | 2007-07-10 | Mccoy Ted | Excavator thumb for use with excavator equipment |
| ES2377206T3 (es) | 2006-01-06 | 2012-03-23 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Composiciones irradiadas y tratamiento de cánceres con radiación en combinación con taurolidina y/o taurultam |
| US20080008734A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Perrault James J | Reduction of skin irritation caused by biomedical electrodes |
| US8548034B2 (en) * | 2010-02-08 | 2013-10-01 | Maxlinear, Inc. | Methods and apparatus for intelligent power reduction in communications systems |
| US9028866B2 (en) * | 2010-06-01 | 2015-05-12 | Geistlich Pharma Ag | Methods and compositions for oral pharmaceutical therapy |
| US20130296223A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-11-07 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for the treatment of sepsis |
| US9951097B2 (en) | 2012-12-04 | 2018-04-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Antibacterial compounds targeting isoprenoid biosynthesis |
| KR20180105115A (ko) * | 2015-10-07 | 2018-09-27 | 코르메딕스, 인코포레이티드 | 타우로리딘의 피부-침투성 제제 |
| WO2018129061A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Cormedix Inc. | Antimicrobial delivery system for the prevention and treatment of infections in the colon |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1124285A (en) * | 1964-10-06 | 1968-08-21 | Geistlich Soehne Ag | Novel perhydro-1,2,4-thiadiazine dioxides-(1,1), their preparation and compositionscontaining them |
| GB1557163A (en) * | 1975-06-24 | 1979-12-05 | Geistlich Soehne Ag | Dental care preparations |
| US4107305A (en) * | 1975-08-04 | 1978-08-15 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Treatment of endotoxaemia |
| US4002889A (en) * | 1975-12-08 | 1977-01-11 | Servo Corporation Of America | Self-cleaning label for automatic object identification system |
| US4337251A (en) * | 1979-05-09 | 1982-06-29 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of avoiding and removing adhesions |
| CA1190855A (en) * | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
| GB8328073D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
| GB8328074D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
| GB8328111D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
| DE3506288A1 (de) * | 1984-09-06 | 1986-03-13 | Johannes 7900 Ulm Reinmüller | Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen |
| GB8424518D0 (en) * | 1984-09-28 | 1984-11-07 | Geistlich Sohne Af Fur Chemisc | Chemical compounds |
| GB8514055D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substance |
| DE3533612A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-04-02 | Johannes Reinmueller | Neuartige verwendung von taurolin |
| US5210083A (en) * | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| GB8813033D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compound |
| US5304540A (en) * | 1988-06-22 | 1994-04-19 | Applied Microbiology, Inc. | Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same |
| GB8827986D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Geistlich Soehne Ag | Chemical product |
| CA2031803C (en) * | 1989-12-13 | 2001-05-29 | Ramakrishnan Nagarajan | Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives |
| GB9005856D0 (en) * | 1990-03-15 | 1990-05-09 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
| US5187082A (en) * | 1990-08-16 | 1993-02-16 | Eli Lilly And Company | Process for producing A83850 antibiotics |
| DK0589893T3 (da) * | 1991-04-15 | 1996-09-09 | Applied Microbiology Inc | Anvendelse af et bakteriocin som antimikrobielt middel til fremstilling af et lægemiddel til behandl ing af maveforstyrrelser forbundet med helicobacter pylori |
| DE69104608T2 (de) * | 1991-07-04 | 1995-02-16 | Weissenfluh Hawe Neos | Pharmazeutische Zubereitungen, Clavulansäure enthaltend, für die Behandlung der Periodontitis. |
| GB9216155D0 (en) * | 1992-07-30 | 1992-09-09 | Geistlich Soehne Ag | Treatment of dentoalveolar infections |
| US5650320A (en) * | 1994-04-20 | 1997-07-22 | University Of Alabama At Birmingham Research Foundation | Lanthionine antibiotic compositions and methods |
| GB9600426D0 (en) * | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Ed Geistlich Sohne A G | Compositions |
| DE69615583T2 (de) * | 1996-01-16 | 2002-07-11 | Advanced Polymer Systems Inc | Örtliche arzneistoffabgabe in tieferen magendarmtraktabschnitten |
-
1998
- 1998-01-08 US US09/004,063 patent/US5972933A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-06 WO PCT/GB1999/000028 patent/WO1999034805A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-06 DE DE69934294T patent/DE69934294T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 ES ES99900217T patent/ES2274614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 CA CA002317748A patent/CA2317748C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-06 AU AU18844/99A patent/AU757294B2/en not_active Ceased
- 1999-01-06 EP EP99900217A patent/EP1044006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 JP JP2000527254A patent/JP2002500189A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-01 JP JP2010084729A patent/JP5469511B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5972933A (en) | 1999-10-26 |
| JP5469511B2 (ja) | 2014-04-16 |
| WO1999034805A1 (en) | 1999-07-15 |
| EP1044006A1 (en) | 2000-10-18 |
| EP1044006B1 (en) | 2006-12-06 |
| CA2317748A1 (en) | 1999-07-15 |
| DE69934294D1 (de) | 2007-01-18 |
| AU757294B2 (en) | 2003-02-13 |
| AU1884499A (en) | 1999-07-26 |
| DE69934294T2 (de) | 2007-07-05 |
| JP2010174032A (ja) | 2010-08-12 |
| JP2002500189A (ja) | 2002-01-08 |
| CA2317748C (en) | 2008-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5469511B2 (ja) | 微生物の院内感染症の治療用医薬の製造におけるタウロリジンまたはタウラルタムのような抗微生物薬剤の使用 | |
| ES2436614T3 (es) | Composiciones y procedimientos de tratamiento de bacterias | |
| ES2565564T3 (es) | Una composición que comprende un antibiótico y un dispersante | |
| CHANTOT et al. | Antibacterial activity of roxithromycin: a laboratory evaluation | |
| JP5410748B2 (ja) | 抗菌剤およびカルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオールならびにカルバクロールから選択される活性成分を含んでなる医薬組成物 | |
| AU2009225281A1 (en) | Methods and reagents for treating infections of clostridium difficile and diseases associate therewith | |
| US7576054B2 (en) | Compositions and methods for treating bacteria | |
| US20070009566A1 (en) | Method and apparatus for treating bacterial infections in devices | |
| JP2002500189A5 (es) | ||
| JP2002525266A (ja) | 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム | |
| ES2428167T3 (es) | Composición farmacéutica bactericida activa anti-MRSA conteniendo carbapenemos | |
| CN1285745A (zh) | 酶前体药物作为抗感染剂的应用 | |
| Levison et al. | Increasing antimicrobial resistance: therapeutic implications for enterococcal infections | |
| Gałązka et al. | Ecthyma gangrenosum as a serious complication of Pseudomonas aeruginosa infection in departments of pediatric oncology | |
| US6858589B2 (en) | Methods of and compositions for potentiating the action of agents active on cell wall sites of the susceptible bacteria | |
| US20210369675A1 (en) | Antimicrobial drug methods of use & therapeutic compositions | |
| RU2713154C1 (ru) | Антихеликобактерное средство и способ его применения | |
| Labu et al. | Glimpse of Usage of Antimicrobial Agents and its Unwanted Effects | |
| Labu et al. | Application of antimicrobial agents and its unwanted effects | |
| EP1888079A2 (en) | Use of polyamines with antibiotics |