CN1285745A - 酶前体药物作为抗感染剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种将有毒的抗代谢物导向革兰氏阴性菌感染的方法。它提供了一种利用主要的疾病抗性机制以局部激活这些药物和抑制微生物的抗性表型的方法。本发明还提供了选择抗生素敏感性的方法,由于生物体可能抵抗前体药物的可能机制是通过丧失酶活性,这就使细菌对抗生素再次敏感。

Description

酶前体药物作为抗感染剂的应用
                  相互参照的相关申请
按照35 U.S.C.§119(e)，本申请要求了1997年12月23日提交的美国临时申请60/068，703号的优先权，其内容在此作为本申请说明书的参考。
                        技术领域
本发明涉及药物治疗领域，特别是涉及酶的底物，该酶由感染物表达因而能阻断当前可获得的药物的功效。
                          背景
在本申请整个说明书中，参考了各种公开出版物的第一作者、日期、专利号或公开号。在本申请末尾、权利要求书的前面列出了所有参考的文献目录。这些公开出版物在此作为本申请说明书的参考、以进一步充分描述与本申请有关的技术水平。
对抗微生物剂的抗性是公认的医学难题(Schaechter，等，1993；Murray，1997)。此问题早期被认为是葡萄球菌中的青霉素抗性，目前公认的问题是许多细菌感染的治疗，实质上包括所有医院的(医院获得性)细菌感染(Bush，1998；Steinberg，等1996；Murry，1997)。有5％的住院病人出现医院感染(美国每年约2百万患者)；每年估计有2万人死亡，另外促使医院死亡6万人。据估计医院感染增加约750万个住院日，每年医疗费增加十亿美元(Wilson等1991)。抗生素抗性细菌的重要性已增大，因为许多生物体例如金黄色葡萄球菌已经对数种不同的抗生素产生抗性(“多抗性”表型)。参与耐药性的酶包括青霉素酶、β-内酰胺酶、头孢菌素酶等等。这些酶通过将抗生素修饰成无活性的化合物而使抗生素失活。由酶所致的抗性也包括氯霉素转乙酰基酶和其它氨基糖苷修饰酶产生的抗生素修饰(Murray，1997)。导致抗生素抗性的其它机制包括：药物通透性突变、从靶生物体有效排出抗生素的转运蛋白的表达和靶药物自身的突变(Murray，1997)。
                  抗生素的特性
抗生素是对靶生物体具有细胞抑制作用或细胞毒作用的药物。抗生素有效的关键是对疾病目标的选择性，并且对宿主或患者没有毒性。许多抗生素是从微生物生物体本身的培养物纯化的，其它的则是天然产生的抗生素的合成衍生物(Wilson，等1991)。大多数抗感染的有用抗生素是那些专一作用于微生物目标的抗生素。例如，β-内酰胺抗生素通过与细胞壁前体结合而干扰细胞壁合成。由于哺乳动物细胞没有细菌的细胞壁，这些药物对患者具有极大的安全幅度。对β-内酰胺抗生素的抗性的最常见形式是产生β-内酰胺酶，它可降解抗生素分子。β-内酰胺酶由质粒或染色体基因编码。在葡萄球菌之类的革兰氏阳性菌中，这些酶是胞外酶，而在大多数革兰氏阴性茵中，这种酶被分泌到壁膜间隙(细菌细胞膜与细胞壁之间)中。
虽然抗生素的失活可能是耐药性的最常见的机制，但抗性也可以是由于药物目标本身中的突变所致。其中最具特征的是青霉素结合蛋白(PBPs)中的突变，它可导致结合的减少或丧失。β-内酰胺抗生素包括：青霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素和头孢菌素(包括头孢氨苄、头孢克洛、头孢噻吩、头孢噻肟和头孢哌酮)。由于抗性是通过产生大量的β-内酰胺酶而出现的，这是十分普遍，因此已开发新药物抑制这些酶、由此增强β-内酰胺抗生素的功效。β-内酰胺酶抑制剂的例子包括：棒酸盐、羧噻吩青霉素-棒酸复合剂和舒巴坦(Bush，1988；Wilson，等1991；Schaechter，等1993)。β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的结合延长了这些抗生素的有用的药理寿命(Bush，1998)。
                常用抗微生物剂的缺点
常用抗微生物剂的作用目标非常有特征。下面列出了几个例子：
抗生素家族         实例                 目标
β-内酰胺抗生素    青霉素、头孢茵素     细胞壁生物合成
磺胺类             磺胺                 阻断四氢叶酸的合成
氨基糖苷           链霉素               蛋白质合成
甲氧苄胺嘧啶        --                  叶酸代谢
氯霉素              --                  蛋白质合成
万古霉素            --                  细胞壁合成
其它抗生素是通过阻断DNA复制、细胞RNA的产生、或通过对多种细胞目标的修饰而产生作用的(Schaechter等1993)。出现对抗生素的抗性是很常见的，已经有人描述了许多有关机制(Schaechter等1993；Murray，1997)。这些机制包括目标酶的超量表达、使抗生素失活的酶的表达、或者目标的突变以便不再被抗生素识别。下面列出了这些例子：
抗生素                           抗性的主要机制
青霉素和其它β-内酰胺抗生素      被β-内酰胺酶失活
磺胺                             二氢蝶酸合酶目标酶的突变
氨基糖苷                         通过氨基糖苷修饰酶、或通过
                                 目标突变的失活
甲氧苄胺嘧啶                     二氢叶酸还原酶目标酶的突变
氯霉素                           被氯霉素转乙酰基酶失活
甲氧西林                         青霉素结合蛋白的突变
万古霉素                         靶细胞壁肽中的突变
已经有人对细菌感染对抗生素治疗的抗性增加作了详细论述(参见例如Steinberg，等1996)，并且现在这已成为普遍公认的问题(Murray，1997)。对来源于前一代的“新”抗生素(如来源于青霉素的头孢菌素)的抗性的每次出现都取得了初步成功，随后有关抗性的报道不断增加。β-内酰胺酶抗生素的发展就是该领域的代表。每种接续的抗生素更易对β-内酰胺酶降解产生抗性，之后生物体产生大量β-内酰胺酶。这对医源性感染尤其是个问题(Wilson，等，1991；Murray，1997)。虽然一些抗生素抗性调节剂位于细菌的染色体上，但传递耐药性表型的最常见机制是通过质粒进行的(Schaechter，等1993)。医学界的失望是针对生产β-内酰胺酶的抑制剂而提出的。不幸的是，虽然β-内酰胺酶具有许多重迭的底物特异性，但它们演化不同、从而具有不同但相关的氨基酸序列。此问题是通过广泛改变对不同酶的各β-内酰胺酶抑制剂的功效来表现的。另外，新一代抗生素通常较其前体更具毒性，且不能按常规方式给患者用药。例如，通常叫做“最后一种抗生素”的万古霉素因毒性很大，除非非常严重、对多种药物耐药、感染的情况下，一般不使用(《医生工作参考》1996)。一种耐药性循环已经建立了，这需要用新的方法来解决。因此，需要新一代抗生素，它不易受已确立的药物回避机制的影响。本发明能满足这种需要，同时还提供了有关优点。
本发明的摘要
对于许多酶-前体药物的组合已经有详细描述。各种应用包括了用于治疗癌症的更昔洛韦之类的抗病毒药物(Straus，1993)和抗体或基因指导的细茵酶的表达(Melton，等1996；Stosor，等1996)。本发明将此技术改变为治疗对抗生素治疗耐药的感染性疾病。
因此，本发明提供了鉴定用于杀死抗生素抗性革兰氏阴性微生物的潜在治疗剂的方法，包括：在有利于治疗剂被酶激活的条件下，将样本与候补的治疗剂接触，这种试剂是一种酶的选择性底物，所述酶是被超量表达的并且赋予微生物抗生素抗性；和针对微生物增殖的抑制作用对样品进行测定。
本发明还提供了一种选择性抑制抗生素抗性革兰氏阴性微生物的增殖的方法，包括将含微生物的样本与有效量的前体药物接触，这种前体药物被抗性酶本身选择性地转化为毒素。在一种实施方式中，生物体对新抗生素产生抗性的最便利的方法是失去β-内酰胺酶的表达。因此本发明提供了一种使抗生素抗性生物体对原始抗生素再次敏感的方法。
                  附图的说明
附图描述了用于实施本发明的前体药物。
                实施本发明的方式
本发明提供了一种将有毒的抗代谢物导向于革兰氏阴性茵感染的方法。可使这些抗生素用于抗癌之外的领域，鉴于它们的毒性，这些分子和其衍生物一直局限于抗癌领域。在一个实施方式中，本发明提供了一种利用主要的疾病抗性机制-β-内酰胺酶的超量产生、以局部激活这些药物(在革兰氏阴性菌的外周质内)和克服微生物的抗性表型的方法。本发明还提供了一种选择β-内酰胺抗生素敏感性的方法，由于生物体可能抵抗前体药物的可能机制是通过丧失β-内酰胺酶活性，这可使细菌对β-内酰胺抗生素再次敏感。因此，本发明提供了一种逆转微生物中的抗生素抗性的方法，即通过选择抗性酶活性的丧失。该方法需将微生物与被抗性酶代谢的前体药物接触，从而杀死表达抗性酶的微生物。只有失去抗性酶的生物体才能存活。现在选择存活的生物体对原始抗生素的敏感性，通过将它们与原始抗生素接触可有效地杀死这些生物体。在此，本发明还提供了一种治疗微生物感染的组合疗法，其中微生物能出现下面所述的抗生素抗性。这种组合疗法首先需要用抗生素治疗，然后用本文所述的前体药物治疗，最后用原始抗生素治疗。还要求保护一种逆转微生物中的抗生素抗性的方法，此方法包括将这种微生物与有效量的试剂接触，这种试剂是一种酶的选择性底物，所述酶是被超量表达的并且赋予微生物抗生素抗性。
在一个实施方式中，本发明使用了用于治疗感染性疾病、具有来源于β-内酰胺的化疗抗生素的通常结构的药物。与前面的工作(Melton和Sherwood，1996)不同，这里不需要与导向试剂组合。将前体药物直接用于细菌感染的局部或系统治疗。
本发明提供了一种鉴定用于杀死抗生素抗性革兰氏阴性微生物的潜在治疗剂的方法，即通过将含抗生素抗性微生物的样本与候补的前体药物接触，这种前体药物是一种酶的选择性底物，这种酶是被超量表达的并且赋予感染微生物耐药性。本文所用的术语“前体药物”是指药学上的活性剂或物质的前体或衍生物形式，它与药物代谢物相比对靶细胞的细胞毒性较小，且能被酶促激活或转化为更有活性的形式。
在有利于前体药物被酶激活的条件下，将前体药物与样本接触，然后针对样本中的感染细胞的微生物增殖的抑制对样本进行测定，与对照细胞进行比较。将不同浓度的潜在试剂与样本接触以确定该试剂的最适宜的有效浓度。因此，一方面，本发明涉及发现这些试剂及其用途，这些试剂是赋予微生物耐药性的酶的选择性底物。
还要求保护如本文所述的含有这些试剂和说明书(它们对进行筛选来说是必要的)的药盒和体外方法。
本文所用的细胞或组织样本包括特征在于具有耐药性的细胞或组织，此耐药性是通过感染微生物超量表达酶所致。这种细胞可以是真核细胞，即哺乳动物细胞，例如小鼠细胞、大鼠细胞、仓鼠细胞或人细胞。这种细胞也可以是原核细胞，例如酵母或细菌细胞。这种细胞可以连续培养或从感染的动物或人身上分离。
此方法可以在体外、间接体内(ex vivo)或体内实施。本发明在动物如大鼠或小鼠的体内实验提供了便利的动物模型系统，这种模型系统可在治疗剂或前体药物的临床试验前使用。在此系统中，如果每次与未治疗的感染动物相比，微生物量减少了或感染的症状得到改善，则潜在的前体药物是成功的。有一个未被感染的细胞或动物的独立阴性对照组也是有用的，它可提供比较的基础。
当进行体内试验时，对动物给予有效量的候补前体药物。本文所用的体内“给药”和间接体内“给药”(如果靶细胞群返回到同一患者(自身)或另一个患者(同种异体))是指给患者使用能有效减少细菌量的有效量候补前体药物。在此情况下，这种试剂或前体药物可与药学上可接受的载体一同给药。本发明的这些试剂和组合物可用于制备药物，并通过常规方法给药(例如活性成分存在于药物组合物中)对人和其它动物进行治疗。
对于本领域技术人员来说，药物组合物的给药方法是众所周知的，这些方法包括但不局限于显微注射、静脉内给药或非肠道给药。这些组合物可以用于表面、口服或局部给药，以及静脉内、皮下或肌内给药。整个治疗过程中，可以连续或间歇给药。对于本领域技术人员来说，确定最有效的给药方式和剂量的方法是众所周知的，可以根据用于治疗的前体药物、治疗目的、所处理的微生物、感染的严重程度和接受治疗的患者的不同来改变上述给药方式和剂量。用主治医生所选择的剂量水平和类型来进行单一给药或联合给药。例如，可将这些组合物用于已经患有抗生素抗性细菌感染的患者。在此情况下，给予有效“治疗量”的组合物可防止继续感染、至少可部分抑制微生物的生长和增殖、改善与感染相关的症状。
但是，对于敏感的患者或个体或者有感染发展的危险的患者或个体，可以给予前体药物。在这些实施方式中，给予“预防有效量”的组合物可使细胞的生存力和功能维持在接近感染前的水平。
通过预防或抑制患者或个体中的不希望有的细胞死亡，本发明的前体药物组合物和方法还提供了治疗、预防或改善与特征在于不希望有的感染的疾病有关的症状的方法。这些疾病包括但不局限于革兰氏阴性菌感染，如下表所示。
生物体                 疾病
奈瑟氏球菌             淋病、脑膜炎、败血症
沙门氏菌               伤寒、食物中毒
志贺氏菌               菌痢
嗜血杆菌               肺炎、脑膜炎
变形细菌(Bacteriodes)  腹膜炎
通过改进的聚合酶链反应(PCR)可检测和监视与微生物抗性有关的基因的扩增，如Takasuke，T等1988或美国专利5，085，983号所述。可选择的测定法包括酶活性测定法(Miller，1992；Spector，等1997)和通过聚合酶链反应(Spector，等1997和Maher，等1995)。
本发明还提供了一种选择性抑制抗生素抗性革兰氏阴性微生物的增殖的方法，包括将微生物与有效量的前体药物接触，这种药物被一种酶选择性地转化为微生物中的一种毒素，这种酶的超量表达赋予微生物抗生素抗性。如上所述，这种接触可在动物系统中体外、间接体内或体内完成，针对培养的或被取样的细胞样本。使用美国专利5，399，346号所述的改进方法也可间接体内实施本发明方法。
在一种实施方式中，微生物对β-内酰胺酶抗生素如青霉素或头孢菌素具有抗性。
β-内酰胺酶可在微生物的细胞外或外周质间隙内找到。一般说来，革兰氏阳性茵的活性β-内酰胺酶被分泌到介质中。虽然可能出现一些酶泄漏到介质中的情况，但革兰氏阴性生物体中的β-内酰胺酶活性主要是在外周质间隙中发现的。β-内酰胺酶合成的遗传信息可携带在质粒上、也可出现在细茵染色体中；这两者都可导致对常见的β-内酰胺抗生素产生抗性的酶的产生。
由于这些染色体外因子很容易从一种细菌菌株转移到另一菌株，质粒介导的β-内酰胺酶特别不知不觉地增加了。一些开始在质粒上编码的β-内酰胺酶可具有这种遗传信息，最终进入染色体、永久地加入细胞脱氧核糖核酸中。对于细菌来说，携带多种质粒(编码多种抗生素修饰酶)并不罕见。在单一质粒中携带有多种抗性因子也是可能的。因此，一种细菌出现对两种或三种抗生素的抗性越来越多见了。
染色体的β-内酰胺酶生产的一个最讨厌的方面是这些酶容易出现诱导性，从而产生高浓度的β-内酰胺酶。已知的最佳诱导物是β-内酰胺酶抗生素，通常这些诱导物随后被诱导酶水解。在一些情况下，可以选择稳定脱阻抑的突变体，其中β-内酰胺酶的总含量占细菌细胞的总蛋白质的4％。
被β-内酰胺酶激活的适合的前体药物，包括但不限于选自丝裂霉素、阿霉素(adriamycin)、阿霉素(doxorubiein)和氮芥的细胞毒分子。在一个特殊的实施方式中，前体药物具有下列化学式：
Figure 9881313200141
其中R是一种由化学合成衍生的结构，通过体外和体内的抗革兰氏阴性菌试验而最优化。被β-内酰胺酶激活后，R被转化为细胞静止药物或细胞毒药物(附图中指R’)。在一个实施方式中，R’是一种能对感染细胞如细菌产生细胞毒作用的试剂，当从头孢菌素-前体药物释放时它可超量表达β-内酰胺酶。
本领域技术人员都知道，通过对美国专利5，549，974号；5，639，603号和5，679，773号的教导进行改进、采用本发明的方法可合成本文所述的前体药物、并测定其生物活性。
细胞毒化合物是一种至少具有一个可以进行化学修饰的官能团的化合物，从而提供β-内酰胺前体药物的作用机制。一般来说，这些官能团选自氨基、羧基和羟基，这样细胞毒试剂与β-内酰胺成分之间的连接为氨基甲酸酯、酰胺、酯和碳酸酯类型的连接。
在下面的欧洲专利公开：0 317 956(申请号88119418.7)、0484 870A2(申请号91118822.5)、0 302 473 B1(申请号88112646.0)、EP 0 742015 A1(申请号96106146.2)、EP 0 745 390 A2(申请号96108570.1)中描述了这些前体药物和一些潜在的衍生物的合成。这些结构和合成方法在本领域是公知的，在此引作参考。这包括但不限于来源于丝裂霉素、阿霉素(adriamycin)/阿霉素(doxorubicin)、氮芥或其它具有相似结构的细胞毒分子的β-内酰胺前体药物，它们可通过β-内酰胺取代基的衍生化作用产生激活和细菌细胞杀伤。例如，采用组合化学、或通过其它本领域公知的方法，可对该一般结构进行适当修饰。
在一个实施方式中，衍生物具有下列一般结构：
Figure 9881313200151
其中Q为氢、常用于头孢菌素合成的氨基保护基团、或已知的7-酰基氨基头孢菌素抗生素的酰基基团；L为直接键或-S-(CH2)n-；R是一种当从上述头孢菌素-前体药物释放时能对细胞产生细胞毒作用的试剂；n为2、3或4；并且m为0或1，条件是，当L为直接键时，m为1；或其药学上可接受的盐。
对于本发明的目的而言，由于头孢菌素部分是作为细胞毒药物的载体而不对细胞毒药物的治疗作用产生影响，故取代基Q的性质不是至关重要的。因此Q可以是，例如，氢、常用于头孢茵素化学中的保护基团、或已知的头孢菌素抗生素的取代基。后者的实例包括，但不限于苯乙酰基、2-亚硫酰乙酰基、a-羟基苯基乙酰基、苯基甘氨酰基、对羟基苯基甘氨酰基和(2-氨基-4噻唑基)(甲氧基氨基(methoxylmino))乙酰基。
在另一个实施方式中，细胞毒化合物是一种至少具有一个可以进行化学修饰的官能团的化合物，从而提供头孢菌素前体药物。一般来说，这些官能团选自氨基、羧基和羟基，这样细胞毒试剂与头孢菌素成分之间的连接为氨基甲酸酯、酰胺、酯和碳酸酯类型的连接。
本发明还要求保护具有上述结构的化合物、衍生物、和其药学上有效的盐、以及含这些的药物。上述化合物可以单独使用，或者与可接受的载体例如药学上可接受的载体组合使用。这些化合物也可与其它用于组合治疗的治疗剂合用。制备这些化合物的方法也在本发明的范围之内。
本发明的目的之一是提供可被任何β-内酰胺酶激活的前体药物，从而避开选择合适的β-内酰胺酶抑制剂这一问题。由于前体药物的β-内酰胺加合物可以被多种细菌的β-内酰胺酶广泛激活(参见如Vrudhula，等1995)，发现单一前体药物具有治疗多种不同感染的功效，由于靶生物体产生了大量β-内酰胺酶，先前这些感染对治疗有抗性。这种方法避免了β-内酰胺酶抑制剂遇到的突变抗性问题(Bush，1988)。由于对这些前体药物的抗性可能是通过失去β-内酰胺酶活性而产生的，因此这种方法也是有用的。这将导致细菌再次对青霉素敏感。因此本发明还要求保护一种使β-内酰胺抗生素抗性生物体变得对β-内酰胺抗生素敏感的方法。
一些目前可得到的有效的抗生素的另一个局限在于其缺乏特异性。例子包括丝裂霉素和阿霉素，它们都是从链霉菌属分离的。在寻找和开发药物过程中，一个主要的挑战是将药物有效地导向疾病机制，而不对未患病的或宿主器官产生作用。由于迄今为止已发现的许多抗生素都不能很好地区分细菌与宿主目标，因此它们不能用作抗感染剂。但是这些化合物中有一些已用于治疗其它疾病，例如癌症。本发明提供了一种将这些毒性化合物(前体药物的形式)导向感染的生物体、而宿主与毒素接触最少的方法。
还与本发明相关的是非常重要的现有技术，其中已经设计了这些抗生素的前体药物构建体，其中它们被细菌特异酶如β-内酰胺酶激活。在此技术中，称为抗体定向前体药物治疗(ADEPT)或基因定向前体药物治疗(GDEPT)，通过特异性导向剂如抗体将细茵酶定位于肿瘤(Melton和Sherwood，1996)。然后给患者施用前体药物，在肿瘤部位(其中通过与抗体共轭结合使酶定位)优先激活前体药物。这就提供了抗肿瘤抗生素的定域，使得肿瘤部位的活性药物的浓度较高，较少系统暴露于活性药物及其较小毒性。已经制备了几种可被β-内酰胺酶广泛激活的前体药物。这些前体药物包括阿霉素(Vrudhula，等1995)、紫杉醇(paclitaxil)(Rodrigues，等1995)、氮芥(Kerr，等1995)、长春花生物碱(Meyer，等1992)和丝裂霉素(Vrudhula，等1995)的β-内酰胺衍生物。已证实这些化合物可被不同细菌菌种的广谱β-内酰胺酶激活(Vrudhula，等1995)。这些药物的功效是根据活化酶的适当定位来决定的，即通过与肿瘤结合的抗体、或通过肿瘤细胞中的活化酶的优先表达来确定。上述出版物的作者没有公开这些前体药物作为抗感染剂的效用。由于仅仅是感染生物体表达活化酶，因此本发明不需要通过抗体或其它方法的这种定位。本发明着重于革兰氏阴性菌生物体，其中β-内酰胺酶定位于外周质间隙中。对于其中分泌β-内酰胺酶的革兰氏阳性生物体来说，很可能不能实现活性毒素的所需定位。
本发明的目的在于利用这种前体药物技术来治疗感染性疾病，而不是癌症。类似的前体药物将用于激活正常宿主-毒性药物的前体药物变体、专门用于治疗感染，这种类似的前体药物是由通常参与抵抗抗生素治疗的β-内酰胺酶或其它微生物酶激活，被感染剂单独表达和/或被感染剂超量表达。通过仅仅在感染性疾病范围内或其部位产生高浓度的活化形式，这种“生化导向”技术克服了上述药物作用缺少特异性的缺点。这是一种新方法，能使先前毒性很大的药物用于抵抗感染性疾病。先前，Mobashery和同事(Mobashery，等1986；Mobashery和Johnson，1986)描述了看来是被β-内酰胺酶激活的多肽抗生素。他们的工作没有提出几个重要的问题：(1)活性不仅仅取决于β-内酰胺酶表达，而且有赖于肽通透酶将肽转运到细菌细胞中、和随后其它细胞酶的细胞内激活；(2)在“富集”培养基中所用的肽是无活性的(Boisvert，等1986)。第一个局限是指药物的进入和其随后的功效是受其进入细胞的能力的限制。其二，在富集培养基中肽缺少活性，这可能是在任何体内应用时遇到的情形。作者没有期望由于这种“导向”方法而能使用更具毒性的抗生素(例如丝裂霉素或阿霉素)。同样，致力于ADEPT的工作组，虽然认识到用β-内酰胺前体药物治疗癌症的价值，但没有认识到它们可用于治疗感染性疾病。
在生长于液体或固体培养基中的革兰氏阴性菌上对抗生素进行试验，根据已确立的方法补充候补前体药物(Miller，1992)。为了测定体内功效，用产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性茵感染小鼠，一旦出现感染，用β-内酰胺抗生素与β-内酰胺前体药物进行治疗。通过对从小鼠取出的样本中的活菌进行计数来监测疾病的进展。此实验的目的是为了证实药物的体内安全性、确定其功效和估计用于人的剂量。
整个治疗过程中单一剂量、连续或间隙性体内给药都是有效的。对于本领域技术人员来说，确定最有效的给药方式和剂量的方法是众所周知的，可以根据用于治疗的组合物、治疗目的、所治疗的靶细胞和接受治疗的患者的不同来改变上述给药方式和剂量。用主治医生所选择的剂量水平和类型来进行单一给药或复合给药。从下面可以找到合适的剂量剂型和试剂给药方法。
本发明药物组合物可以口服、鼻内、非肠道给药或者通过吸入法给药，也可采用下列形式：片剂、锭剂、粒剂、胶囊、丸剂、安瓿、栓剂或气雾剂的形式。还可采用以下形式：活性成分在含水或不含水稀释剂中的悬浮液、溶液和乳状液、糖浆剂、颗粒剂或粉剂。除本发明的试剂外，药物组合物还可含有其它药学上的活性化合物或许多本发明化合物。
更为特别的是，在此处也称为活性成分的本发明试剂，可以通过任何适当的途径包括口服的、直肠的、鼻的、局部的(包括经皮、气雾、颊的和舌下的)、阴道的、非肠道的(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)和肺的途径用于治疗给药。还发现优选的给药途径是随着接受治疗的患者的病情和年龄、以及所治疗的疾病的不同而改变的。
理想的应是，给予这种试剂后，活性化合物应在疾病部位达到峰浓度。例如，通过静脉内注射这种试剂(任选在盐水中)，或者口服给药如含活性成分的片剂、胶囊或糖浆，来达到上述目的。通过连续输注以便在病理组织内提供治疗量的活性成分，这样可维持所需的这种试剂的血浓度。采用有效的组合法，意在提供较单独使用每个治疗化合物或药物时、对每个成分试剂所需的总剂量更少的组合疗法，从而减少不利作用。
虽然这种试剂可以单独给药，但优选作为一种药学制剂使用，这种药学制剂包括：至少一种如上所述的活性成分、以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选其它治疗剂。在与制剂的其它成分相容这一点上，每一载体必须是“可接受的”，并且对患者没有损害。
这些制剂包括适合于口服的、直肠的、鼻的、局部的(包括经皮、颊的和舌下的)、阴道的、非肠道的(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)和肺的途径给药的制剂。这些制剂可方便地以单位剂型出现，可以通过药学领域公知的任何方法来制备。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合这一步骤。总之，这样制备这些制剂，即，将活性成分与液态载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地结合，然后如需要，可使产品成形。
适合于口服给药的本发明制剂也可以以分散单位的形式出现，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分；可以作为粉剂或颗粒剂；作为含水或不含水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以是大药丸、干药糖剂或糊剂的形式。
通过任选加入一种或多种辅助成分进行压缩或模制可以制成片剂。压缩片剂可按如下方法制备，即在适当的机器中压缩呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，上述活性成分任选与粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适当的机器中，对被惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行模制而制成。可以任选对这些片剂进行包衣或刻痕，也可以进行配制以使其活性成分缓慢或控制释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素而得到所需的释放分布。可任选为片剂提供肠溶包衣，以便在肠部分释放，而不是在胃释放。
适合于口中局部给药的制剂包括：锭剂，它包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，它包含在惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口药，它包含在适合的液体载体中的活性成分。
可以将本发明用于局部给药的药物组合物配制成：软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可包含补片和敷料，例如浸渍有活性成分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或橡皮膏。
如需要，乳膏基质的含水相可包括例如至少约30％w/w的多元醇，即一种含两个或多个羟基基团的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂根据需要可包括促进试剂通过皮肤或其它感染部位吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和有关类似物。
从已知的成分、按已知方法可以组成本发明乳剂的油相。尽管此油相可仅仅包括一种乳化剂(emulsifer)(也称为乳化剂(emulgent))时，但希望它包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选亲水乳化剂与作为稳定剂的亲脂乳化剂包含在一起。还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不合稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡，这种蜡与油和/或脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，它形成乳膏制剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡十八烷醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
由于活性化合物在可能用于药学乳剂制剂的大多数油中的溶解性很低，故根据达到的所需美容特性来选择适合制剂的油或脂肪。因此乳膏应优选非油脂性、非染色性且可洗去的产品，这种产品具有适合的稠度以避免从管子或其它容器泄漏。可以使用直链或支链的一价烷基酯或二价烷基酯，如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯，或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。根据所需的特性，这些酯可单独使用或组合使用。或者，可以使用高熔点的脂类如柔软白石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适用于眼的局部给药的制剂也包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在适当的载体中，尤其是该试剂的含水溶剂中。
用于直肠给药的制剂可以是含适当基质的栓剂形式，该基质包括例如可可油或水杨酸酯。
适用于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、塞剂、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，该制剂除含试剂外，还含有本领域已知的适当载体。
适用于鼻腔给药的制剂(其中载体是一种固体)包括颗粒大小例如在约20-约500微米范围的粗粉，其给药方式是通过鼻吸，即从离鼻子很近的药粉容器经鼻道快速吸入。适合的制剂(其中载体是一种液体)，例如以鼻喷雾剂、滴鼻剂的形式给药，或通过喷雾器气雾给药，这种制剂包括试剂的含水溶液或油性溶液。
适用于非肠道给药的制剂包括：含水和不含水的等渗无菌注射液，它可包含抗氧化剂、缓冲液、抑茵剂和能使这种制剂与要接受该制剂的接受者血液达到等渗的溶质；以及含水和不含水的无菌悬浮液，它可包括悬浮剂和增稠剂，以及脂质体或其它被设计成使化合物导向血液成分或者一种或多种器官的微粒系统。这些制剂可保存在单剂量或多剂量的密闭容器中，例如安瓿和小瓶中，并且可在冰冻-干燥(冻干)条件储藏，仅需在使用前加入无茵液体载体如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从前面所述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制得。
优选的单位剂量制剂是那些包含试剂的每日剂量或单位、每日亚剂量(如上所述)、或其适当部分的制剂。
应该认识到，除了上面特别提到的成分外，本发明制剂可包括其它本领域常见的试剂(考虑了该制剂的类型)，例如，用于口服的制剂还可包括诸如甜味剂、增稠剂和调味剂之类的试剂。另外，本发明的试剂、组合物和方法还可与其它适合的组合物和疗法相结合。
可以将本发明的这些试剂和上述的化合物及其衍生物用于制备可适用于本发明方法中的药物。
在前体药物的临床使用过程中，抗生素可能遵循已确立的原则。剂量可能与已经使用的大多数其它抗生素的剂量相似。据估计，前体药物的剂量范围为100mg-1gm，每8小时给药一次，或一天一次，用药1-2周，或者用至患者的感染生物体试验为阴性。
应当清楚，我们已经对本发明连同上面的实施方式进行了描述，前面的说明书和后面的实施例是为了对本发明进行举例说明，而不是限定本发明的范围。另外，本发明的范围内的其它方面、优点和改进对本领域所属技术人员而言是显而易见的。
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欧洲专利公报(European Patent Publication)0 745 390号

Claims (18)

1．一种鉴定用于抑制抗生素抗性革兰氏阴性微生物的增殖的潜在治疗剂的方法，包括：
(a)在有利于治疗剂被酶激活的条件下，将样本与候补的治疗剂接触，这种试剂是一种酶的选择性底物，所述酶是被超量表达的并且赋予微生物抗生素抗性；和
(b)针对微生物增殖的抑制作用对样本进行测定。
2．根据权利要求1所述的方法，其中微生物对β-内酰胺酶抗生素有抗性。
3．根据权利要求2所述的方法，其中β-内酰胺酶抗生素为青霉素或头孢菌素。
4．根据权利要求1所述的方法，其中微生物的抗生素抗性是由于编码酶的基因的扩增所致。
5．一种选择性抑制抗生素抗性革兰氏阴性微生物的增殖的方法，包括将含微生物的样本与有效量的前体药物接触，这种前体药物被一种酶选择性地转化为毒素，这种酶的超量表达赋予微生物抗生素抗性。
6．根据权利要求5所述的方法，其中微生物对β-内酰胺酶抗生素有抗性。
7．根据权利要求5所述的方法，其中β-内酰胺酶抗生素为青霉素或头孢菌素。
8．根据权利要求5所述的方法，其中微生物的抗生素抗性是由于编码酶的基因的扩增所致。
9．根据权利要求5所述的方法，其中前体药物来源于选自丝裂霉素、阿霉素、阿霉素和氮芥的这组细胞毒分子。
10．根据权利要求5所述的方法，其中前体药物具有以下结构：
Figure 9881313200031
其中R为具有至少一个选自氨基、羧基和羟基的官能团的连接化合物。
11．根据权利要求5所述的方法，其中前体药物具有以下结构：
Figure 9881313200032
其中Q为氢、常用于头孢菌素合成的氨基保护基团、或已知的7-酰基氨基头孢菌素抗生素的酰基基团；L为直接键或-S-(CH2)n-；R是一种当从上述头孢菌素-前体药物释放时能对细胞产生细胞毒作用的试剂；n为2、3或4；并且m为0或1，条件是，当L为直接键时，m为1；或其药学上可接受的盐。
12．一种逆转微生物中的抗生素抗性的方法，此方法包括将这种微生物与有效量的试剂接触，这种试剂是一种酶的选择性底物，所述酶是被超量表达的并且赋予这种微生物抗生素抗性。
13．一种抑制受试验者中抗生素抗性革兰氏阴性微生物的生长的方法，包括施用：有效量的选自下列前体药物组的化合物，该前体药物来源于选自丝裂霉素、阿霉素、阿霉素和氮芥的这组细胞毒分子；具有以下结构的化合物：
Figure 9881313200041
其中R为具有至少一个选自氨基、羧基和羟基的官能团的连接化合物，或者具有下列结构的化合物：
其中Q为氢、常用于头孢菌素合成的氨基保护基团、或已知的7-酰基氨基头孢菌素抗生素的酰基基团；L为直接键或-S-(CH2)n-；R是一种当从上述头孢菌素-前体药物释放时能对细胞产生细胞毒作用的试剂；n为2、3或4；并且m为0或1，条件是，当L为直接键时，m为1；或其药学上可接受的盐。
14．根据权利要求13所述的方法，其中微生物对β-内酰胺酶抗生素有抗性。
15．根据权利要求13所述的方法，其中β-内酰胺酶抗生素为青霉素或头孢菌素。
16．根据权利要求13所述的方法，其中微生物的抗生素抗性是由于编码酶的基因的扩增所致。
17．一种具有以下结构的化合物：
Figure 9881313200051
其中Q为氢、常用于头孢茵素合成的氨基保护基团、或已知的7-酰基氨基头孢菌素抗生素的酰基基团；L为直接键或-S-(CH2)n-；R是一种当从上述头孢菌素-前体药物释放时能对细胞产生细胞毒作用的试剂；n为2、3或4；并且m为0或1，条件是，当L为直接键时，m为1；或其药学上可接受的盐。
18．一种药物组合物，它包括权利要求17的化合物和药学上可接受的载体。
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