ES2339003T3 - Rifalazil para tratar infecciones por clostridium difficile. - Google Patents
Rifalazil para tratar infecciones por clostridium difficile. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2339003T3 ES2339003T3 ES03749288T ES03749288T ES2339003T3 ES 2339003 T3 ES2339003 T3 ES 2339003T3 ES 03749288 T ES03749288 T ES 03749288T ES 03749288 T ES03749288 T ES 03749288T ES 2339003 T3 ES2339003 T3 ES 2339003T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rifalazil
- administered
- difficile
- subject
- clostridium difficile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Utilización de rifalazil para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección por Clostridium difficile o prevenir una infección por Clostridium difficile en un sujeto, en la que debe administrarse rifalazil a dicho sujeto en una cantidad eficaz.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Rifalazil para tratar infecciones por
Clostridium difficile.
La presente invención se refiere al sector de
las infecciones bacterianas.
Clostridium (C.) difficile, una bacteria
anaerobia Gram-positiva, es reconocido como el
principal agente causante de la colitis (inflamación del colon) y
la diarrea asociada a antibióticos que puede producirse después de
la toma de antibióticos. La infección por C. difficile
representa una de las infecciones hospitalarias (nosocomiales) más
habituales en todo el mundo. Solamente en los Estados Unidos, causa
aproximadamente tres millones de casos de diarrea y colitis al año.
Esta bacteria se adquiere principalmente en hospitales e
instalaciones de atención a pacientes crónicos después de la
terapia con antibióticos, y es la causa más frecuente de brotes de
diarrea en pacientes hospitalizados. Una de las principales
características de la colitis asociada a C. difficile es la
inflamación grave en la mucosa colónica asociada con la destrucción
de colonocitos.
La enfermedad implica inicialmente alteraciones
de las bacterias beneficiosas, que se encuentran normalmente en el
colon, mediante terapia de antibióticos. Las alteraciones conducen a
la colonización por C. difficile cuando esta bacteria o sus
esporas están presentes en el entorno. En hospitales o residencias
de la tercera edad donde C. difficile es prevalente y los
pacientes reciben frecuentemente antibióticos, la infección por
C. difficile es muy habitual. Por el contrario, los
individuos tratados con antibióticos en régimen de pacientes
externos corren un riesgo mucho menor de desarrollar infección por
C. difficile.
Los estudios de laboratorio muestran que, cuando
C. difficile coloniza el tracto intestinal, libera dos
potentes toxinas, la toxina A y la toxina B, que se unen a ciertos
receptores en el revestimiento del colon y finalmente causan
diarrea e inflamación del intestino grueso o del colon (colitis).
Por lo tanto, las toxinas están implicadas en la patogénesis, o
desarrollo de la enfermedad.
Aunque la infección por C. difficile
habitualmente responde bien al tratamiento con metronidazol o
vancomicina, aproximadamente del 15 al 20% de los pacientes
experimentarán reaparición de la diarrea y otros síntomas, semanas
o incluso meses después de la interrupción de la terapia inicial. La
terapia habitual para la recaída es repetir el tratamiento de 10 a
14 días con metronidazol o vancomicina. Un subconjunto de pacientes
sigue sufriendo una recaída en cuanto se interrumpe la
administración de antibióticos y esto representa un desafío
terapéutico.
Por lo tanto, existe una necesidad de métodos
mejorados para tratar infecciones por C. difficile.
La presente invención presenta la utilización de
rifalazil para la preparación de una composición farmacéutica para
tratar una infección por Clostridium difficile o para
prevenir una infección por Clostridium difficile en un
sujeto, en la que debe administrarse rifalazil a dicho sujeto en una
cantidad eficaz. La dosificación de rifalazil puede variar entre
0,01 mg y 1000 mg. La dosificación de rifalazil es normalmente de 1
a 1000 mg (idealmente de 1 a 100 mg, más idealmente de 1 a 50 mg, y
aún más idealmente de 1 a 25 mg). El rifalazil puede administrarse
diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces o cuatro
veces al día) o con menor frecuencia (por ejemplo, una vez cada dos
días, una o dos veces a la semana o mensualmente). El rifalazil se
administra durante un periodo de tiempo suficiente para tratar al
sujeto. El tratamiento puede ser durante de 1 a 31 días, idealmente
de 1 a 21 días, de 1 a 14 días o incluso de 1, 3, 5 ó 7 días. Si se
desea, el tratamiento puede continuar durante hasta un año o
incluso durante toda la vida del sujeto. En un ejemplo, se
administra rifalazil a una dosis inicial de entre 5 y 100 mg,
seguida por posteriores dosis de entre 1 y 50 mg durante de 3 a 7
días. En la utilización de la presente invención, también puede
emplearse una única dosis de rifalazil (por ejemplo, en una
dosificación de entre 1 y 100 mg). El rifalazil puede administrarse
por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía
rectal.
La utilización de la presente invención puede
emplearse como tratamiento inicial de un sujeto que tiene o que
corre el riesgo de desarrollar diarrea bacteriana asociada a
antibióticos o una infección por C. difficile, o puede
emplearse para tratar sujetos para los que el tratamiento inicial
(por ejemplo, con metronidazol, vancomicina, rifampicina,
rifabutina, rifapentina y rifaximina) no ha conseguido tratar
completamente la diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una
infección por C. difficile. La utilización puede emplearse,
por ejemplo, cuando el sujeto es colonizado por organismos de C.
difficile que son resistentes a uno o más de metronidazol,
vancomicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y rifaximina.
Si se desea, puede administrarse rifalazil con
uno o más antibióticos adicionales o con un agente que se une a la
toxina A o a la toxina B (por ejemplo, el polímero de unión a toxina
no absorbido GT160-246; Patente de Estados Unidos
No. 6.270.755). Son ejemplos preferentes de antibióticos adicionales
metronidazol, gentamicina, daptomicina, azitromicina,
quinupristina, dalfopristina, linezolid, teicoplanina,
ciprofloxacina y vancomicina.
La presente invención describe la administración
de rifalazil y vancomicina simultánea o secuencialmente. Pueden
administrarse rifalazil y vancomicina en catorce días uno respecto
al otro, o en cinco días, tres días, o en veinticuatro horas uno
respecto al otro. Si se desea, rifalazil o vancomicina, o ambos
pueden administrarse por vía oral. Las posibles dosificaciones para
vancomicina pueden variar entre 20 y 2000 mg al día, preferentemente
entre 125 y 2000 mg al día, de la forma más preferente entre 500 y
2000 mg al día.
\global\parskip0.850000\baselineskip
La presente invención también describe un
medicamento para tratar a un sujeto que tiene diarrea bacteriana
asociada a antibióticos o una infección por Clostridium (C.)
difficile, o prevenir la enfermedad o la infección en el
sujeto. El medicamento comprende rifalazil y vancomicina, lo que
puede ser adecuado para administración oral o intravenosa. Las
dosificaciones unitarias para rifalazil pueden variar entre 0,01 y
100 mg (por ejemplo, entre 1 y 100 mg, o entre 1 y 50 mg, o entre 1
y 25 mg, o entre 1 y 5 mg), y las dosificaciones unitarias para
vancomicina pueden variar entre 125 y 2000 mg, preferentemente entre
500 y 2000 mg.
La presente invención también describe un
paquete farmacéutico que comprende (i) rifalazil en una cantidad
eficaz para tratar a un sujeto que tiene diarrea bacteriana asociada
a antibióticos o una infección por C. difficile; y (ii)
instrucciones para administrar el rifalazil a un sujeto para tratar
o prevenir una infección por C. difficile. Idealmente, el
rifalazil está en cantidades unitarias de entre 0,01 y 1000 mg (por
ejemplo, entre 1 y 100 mg, o entre 1 y 50 mg, o entre 1 y 25 mg, o
entre 1 y 5 mg), y está presente en cantidades suficientes para
tratar durante, como mínimo, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 ó 31 días.
El paquete farmacéutico puede comprender además
uno o más antibióticos. Los ejemplos del antibiótico adicional
incluyen metronidazol, gentamicina, daptomicina, azitromicina,
quinupristina, dalfopristina, linezolid, teicoplanina,
ciprofloxacina y vancomicina. Las dosificaciones habituales para
vancomicina varían entre 20 y 2000 mg, preferentemente entre 125 y
2000 mg.
Los antibióticos adicionales ejemplares que
pueden administrarse según las utilizaciones de la presente
invención o incluirse en el anterior paquete farmacéutico son
\beta-lactamas tales como penicilinas (por
ejemplo, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina,
cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina,
carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina y
temocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefalotina, cefapirina,
cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima,
cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina,
cefmatozol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona,
ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir,
cefpiroma, cefepima, BAL5788 y BAL9141), carbapenemes (por ejemplo,
imipenem, ertapenem y meropenem), y monobactamas (por ejemplo,
astreonam); inhibidores de \beta-lactamasa (por
ejemplo, clavulanato, sulbactam y tazobactam); aminoglucósidos (por
ejemplo, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina,
gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina,
sisomicina, dibekalina e isepamicina); tetraciclinas (por ejemplo,
tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina,
oxitetraciclina, metaciclina y doxiciclina); lipopéptidos (por
ejemplo, daptomicina); macrólidos (por ejemplo, eritromicina,
azitromicina y claritromicina); cetólidos (por ejemplo,
telitromicina, ABT-773); lincosamidas (por ejemplo,
lincomicina y clindamicina); glucopéptidos (por ejemplo,
vancomicina, oritavancina, dalbavancina y teicoplanina);
estreptograminas (por ejemplo, quinupristina y dalfopristina);
sulfonamidas (por ejemplo, sulfanilamida, ácido
para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol,
sulfametoxazol y sulfatalidina); oxazolidinonas (por ejemplo,
linezolid); quinolonas (por ejemplo, ácido nalidíxico, ácido
oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina,
ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina,
grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina,
gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina y sitafloxacina);
rifamicinas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina y
rifaximina); metronidazol; garenoxacina; ramoplanina; faropenem;
polimixina; tigeciclina, AZD2563; y trimetoprima.
Por "una cantidad eficaz" se entiende la
cantidad de rifalazil o rifalazil en combinación con uno o más
antibióticos adicionales necesaria para dar como resultado la
erradicación de C. difficile del sujeto, o para prevenir una
infección por C. difficile, según se determina mediante una
prueba de diagnóstico que detecta C. difficile. Un ejemplo
de una prueba de diagnóstico es la utilización de un inmunonensayo
ligado a enzima disponible en el mercado (ELISA; Immunocard;
Meridian Diagnostics, Inc., Cincinnati, Ohio) para detectar la
presencia de proteína de toxina A de C. difficile en
extractos del contenido cecal. Otro ejemplo de una prueba de
diagnóstico es la utilización de un ensayo de citotoxicidad
utilizando células de fibroblastos humanos
(Toxi-Titer; Bartels, Inc., Issaquah, WA) para
detectar la presencia de toxina B de C. difficile. Estos dos
ejemplos pueden encontrarse en McVay y Rolfe (Antimicrobial Agents
and Chemo. [Agentes Antimicrobianos y Quimio.] 44:
2254-2258, 2000). Una "cantidad eficaz" también
puede significar la cantidad de rifalazil o rifalazil en
combinación con uno o más antibióticos adicionales necesaria para
reducir los síntomas de la enfermedad asociada a C.
difficile en un sujeto o modelo animal. Los síntomas incluyen
diarrea, pérdida de peso, letargo, y rizamiento del pelo en modelos
animales específicos. Pueden utilizarse ensayos estándar presentes
en la técnica para medir los síntomas de enfermedad (para ejemplos
de ensayos véase Boon y Beale, Drugs Suppl. 5:
57-63, 1985 y McVay y Rolfe, supra). Una
"cantidad eficaz" de rifalazil o rifalazil en combinación con
uno o más antibióticos adicionales reduce los síntomas de enfermedad
asociada a C. difficile en un sujeto en un 20%,
preferentemente un 30% ó 40%, más preferentemente un 50% ó 60%, y de
la forma más preferente un 70%, 80%, 90% o más, en comparación con
un sujeto no tratado.
"Rifalazil" significa
3'-hidroxi-5'-(4-isobutil-1-piperazinil)
benzoxazinorifamicina, también conocida como
KRM-1648 o ABI1648. Los métodos para preparar
rifalazil y formulaciones microgranuladas del mismo se describen en
las Patentes de Estados Unidos Nos. 4.983.602 y 5.547.683,
respectivamente.
"Diarrea bacteriana asociada a
antibióticos" significa una afección en la que la terapia con
antibióticos altera el equilibrio de la flora microbiana del
intestino, permitiendo que crezcan organismos patógenos tales como
C. difficile. Estos organismos causan la diarrea. La diarrea
bacteriana asociada a antibióticos incluye afecciones tales como
diarrea asociada a C. difficile (CDAD) y colitis
pseudomembranosa.
"Colitis pseudomembranosa", también
conocida como enterocolitis o enteritis pseudomembranosa, significa
la inflamación de la membrana mucosa tanto del intestino delgado
como del grueso con la formación y el paso de material
pseudomembranoso (compuesto por fibrina, mucosa, células epiteliales
necróticas y leucocitos) en las heces.
La expresión "tracto gastrointestinal
inferior" significa la parte inferior del intestino delgado
(íleon) y el colon.
La expresión "recubrimiento entérico"
significa un recubrimiento que rodea a un núcleo, dependiendo la
solubilidad del recubrimiento del pH de tal manera que impide
sustancialmente la liberación de un fármaco en el estómago, pero
permite la liberación del fármaco en algún momento después de que la
formulación haya salido del estómago. La expresión "polímero
entérico sensible al pH" significa un polímero cuya solubilidad
depende del pH, de modo que es insoluble en el jugo gástrico pero
se disuelve en algún momento después de que la formulación haya
salido del estómago.
Por "sujeto" se entiende cualquier animal
de sangre caliente incluyendo, aunque sin limitarse a, un ser
humano, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, ave, ratón, rata,
perro, gato, mono, babuino o similares. Lo más preferente es que el
sujeto sea un ser humano.
Se ha descubierto que la administración de
rifalazil solo o en combinación con uno o más antibióticos
adicionales es eficaz para tratar a un sujeto que tiene diarrea
bacteriana asociada a antibióticos o una infección por
Clostridium (C.) difficile.
La dosificación de rifalazil puede variar entre
0,01 y 1000 mg. La dosificación de rifalazil es normalmente de 1 a
1000 mg (idealmente de 1 a 100 mg, más idealmente de 1 a 50 mg, y
aún más idealmente de 1 a 25 mg). El rifalazil puede administrarse
diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces o cuatro
veces al día) o con menor frecuencia (por ejemplo, una vez cada dos
días, una o dos veces a la semana o mensualmente). La
administración de rifalazil puede ser en cualquier medio adecuado
que dé como resultado que una cantidad eficaz del compuesto alcance
la región diana. El compuesto puede estar contenido, en cualquier
cantidad apropiada, en cualquier sustancia portadora adecuada, y
generalmente está presente en una cantidad del 1-95%
en peso del peso total de la composición. En una realización, la
composición se proporciona en una forma de dosificación que es
adecuada para administración oral, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, píldora, polvo, granulado, suspensión, emulsión, solución
o gel. Como alternativa, la composición puede formularse para
administración intravenosa o rectal. Una formulación intravenosa de
rifalazil se describe en la Solicitud de Utilidad de Estados Unidos
No. de Serie 10/453.155 (presentada el 3 de junio de 2003). La
composición farmacéutica puede formularse generalmente según la
práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo, Remington:
The Science and Practice of Pharmacy [La Ciencia y Práctica
Farmacéutica] (20ª ed.), ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology [Enciclopedia de Tecnología
Farmacéutica], eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan,
1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden formularse para liberar rifalazil de forma
sustancial inmediatamente después de la administración o en
cualquier momento o periodo de tiempo predeterminado después de la
administración. Los últimos tipos de composiciones se conocen en
general como formulaciones de liberación controlada, que incluyen
(i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente
constante del fármaco en el cuerpo durante un periodo de tiempo
prolongado; (ii) formulaciones que después de un periodo de espera
predeterminado crean una concentración sustancialmente constante del
fármaco en el cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (iii)
formulaciones que mantienen la acción del fármaco durante un periodo
de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de fármaco eficaz
relativamente constante en el cuerpo con minimización concomitante
de efectos secundarios indeseables asociados con fluctuaciones del
nivel en plasma del fármaco activo (patrón cinético en forma de
dientes de sierra); (iv) formulaciones que localizan la acción del
fármaco mediante, por ejemplo, la colocación espacial de una
composición de liberación controlada adyacente al tejido u órgano
afectado por la enfermedad o en el mismo; y (v) formulaciones que
dirigen la acción del fármaco utilizando portadores o derivados
químicos para administrar el fármaco a un tipo de célula diana
particular. Las formulaciones de liberación controlada que pueden
emplearse en el método de la presente invención incluyen las
descritas en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.007.790,
5.525.634, 5.582.837, 5.811.388, 5.849.327, 5.962.024, 5.968.554,
5.972.389, 6.319.518, 6.340.475, 6.488.962 y 6.506.407.
Las formulaciones para utilización oral incluyen
comprimidos que contienen el ingrediente activo (o ingredientes
activos) en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables
no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o
cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol,
celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata,
carbonato cálcico, cloruro sódico, lactosa, fosfato cálcico, sulfato
cálcico o fosfato sódico); agentes granulantes o disgregantes (por
ejemplo, derivados de celulosa incluyendo celulosa microcristalina,
almidones incluyendo almidón de patata, croscarmelosa sódica,
alginatos o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo,
sacarosa, glucosa, sorbitol, goma arábiga, ácido algínico, alginato
sódico, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina, aluminosilicato de magnesio, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa,
polivinilpirrolidona o polietilenglicol); y agentes lubricantes,
glidantes, y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio,
estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales
hidrogenados o talco). Otros excipientes farmacéuticamente
aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes,
plastificantes, humectantes y agentes tamponantes.
Los comprimidos pueden ser sin recubrimiento o
pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, opcionalmente
para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionando de este modo una acción sostenida
durante un periodo más largo. El recubrimiento puede estar adaptado
para liberar el fármaco activo en un patrón predeterminado (por
ejemplo, para conseguir una formulación de liberación controlada) o
puede estar adaptado para no liberar el fármaco activo hasta después
del paso por el estómago; esto puede conseguirse por medio de un
recubrimiento entérico (por ejemplo, un polímero entérico sensible
al pH). Idealmente, una cantidad sustancial del fármaco se libera
en el tracto gastrointestinal inferior. El recubrimiento puede ser
un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento en película (por
ejemplo, a base de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles
y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento a base de copolímero
de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, goma
laca shellac y/o etilcelulosa. Además, puede emplearse un material
de retardo temporal tal como, por ejemplo, monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las composiciones de comprimido sólido pueden
incluir un recubrimiento adaptado para proteger a la composición
frente a cambios químicos no deseados (por ejemplo, degradación
química antes de la liberación del fármaco activo). El
recubrimiento puede aplicarse sobre la forma de dosificación sólida
de manera similar a la que se describe en la Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, supra.
Las formulaciones para utilización oral también
pueden presentarse como comprimidos masticables, o como cápsulas de
gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un
diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de patata, lactosa,
celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico o
caolín), o como cápsulas de gelatina blanda en las que el
ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por
ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Pueden prepararse polvos y granulados utilizando los ingredientes
mencionados anteriormente en comprimidos y cápsulas de manera
convencional utilizando, por ejemplo, un mezclador, un aparato de
lecho fluido o un equipo de secado por pulverización.
Pueden construirse composiciones de liberación
controlada para utilización oral para liberar el fármaco activo
controlando la disolución y/o la difusión del fármaco activo.
Puede seguirse cualquiera de varias estrategias
para obtener liberación controlada en la que la velocidad de
liberación es mayor que la tasa metabólica del compuesto en
cuestión. En un ejemplo, se obtiene liberación controlada mediante
la selección apropiada de diversos parámetros e ingredientes de
formulación, incluyendo, por ejemplo, diversos tipos de
composiciones y recubrimientos de liberación controlada. Por lo
tanto, el fármaco se formula con excipientes apropiados en una
composición farmacéutica que, después de la administración, libera
el fármaco de manera controlada. Los ejemplos incluyen composiciones
de comprimido o cápsula de unidad simple o múltiple, soluciones
oleosas, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas,
nanopartículas, parches y liposomas.
La liberación controlada por disolución o
difusión puede conseguirse mediante el recubrimiento apropiado de
una formulación de compuestos en un comprimido, cápsula, píldora o
granulado, o incorporando el compuesto en una matriz apropiada. Un
recubrimiento de liberación controlada puede incluir una o más de
las sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y/o, por
ejemplo, goma laca shellac, cera de abeja, cera Glycowax, cera de
ricino, cera de carnauba, alcohol estearílico, monoestearato de
glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol,
etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido
dl-poliláctico, acetato butirato de celulosa,
cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinilpirrolidona,
polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato,
2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato,
1,3-butilenglicol, metacrilato de etilenglicol y/o
polietilenglicoles. En una formulación de matriz de liberación
controlada, el material de la matriz también puede incluir, por
ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol
estearílico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo,
acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de
polivinilo, polietileno y/o fluorocarburo halogenado.
También puede utilizarse una composición de
liberación controlada que contiene rifalazil en forma de un
comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula
que, después de la administración oral, flota en la parte superior
del contenido gástrico durante cierto periodo de tiempo). Una
formulación de comprimido flotante del compuesto o compuestos puede
prepararse granulando una mezcla del fármaco o fármacos con
excipientes y el 20-75% p/p de hidrocoloides, tales
como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa. Los gránulos obtenidos pueden
comprimirse a continuación para formar comprimidos. En contacto con
el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera de gel
sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie.
Esta barrera de gel toma parte en el mantenimiento de una densidad
menor de uno, permitiendo de este modo que el comprimido siga
flotando en el jugo gástrico.
Polvos, polvos dispersables o gránulos adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
son formas de dosificación convenientes para administración oral de
rifalazil. La formulación en forma de una suspensión proporciona el
ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o
humectante, agente de suspensión, y uno o más conservantes. Son
agentes de dispersión o humectantes adecuados, por ejemplo,
fosfátidos de origen natural (por ejemplo, lecitina o productos de
condensación de óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol
alifático de cadena larga, o un éster parcial derivado de ácidos
grasos) y un hexitol o un anhídrido de hexitol (por ejemplo,
estearato de polioxietileno, monooleato de polioxietileno sorbitol,
monooleato de polioxietileno sorbitán). Son agentes de suspensión
adecuados, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
alginato sódico.
Puede administrarse rifalazil a un sujeto que
tiene diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una infección
por C. difficile junto con uno o más antibióticos
adicionales. El rifalazil puede administrarse antes, durante o
después de la administración de los antibióticos adicionales, o
cualquier combinación de los mismos. Si se desea, la administración
de rifalazil puede proseguir mientras se está administrando el
antibiótico adicional.
Los antibióticos ejemplares que pueden
administrarse en las utilizaciones de la presente invención son
\beta-lactamas tales como penicilinas (por
ejemplo, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina,
cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina,
carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina y
temocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefalotina, cefapirina,
cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima,
cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmatozol,
cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima,
cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima,
BAL5788 y BAL9141), carbapenemes (por ejemplo, imipenem, ertapenem
y meropenem), y monobactamas (por ejemplo, astreonam); inhibidores
de \beta-lactamasa (por ejemplo, clavulanato,
sulbactam y tazobactam); aminoglucósidos (por ejemplo,
estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina,
tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina,
dibekalina e isepamicina); tetraciclinas (por ejemplo, tetraciclina,
clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina,
metaciclina y doxiciclina); lipopéptidos (por ejemplo, daptomicina);
macrólidos (por ejemplo, eritromicina, azitromicina y
claritromicina); cetólidos (por ejemplo, telitromicina,
ABT-773); lincosamidas (por ejemplo, lincomicina y
clindamicina); glucopéptidos (por ejemplo, vancomicina,
oritavancina, dalbavancina y teicoplanina); estreptograminas (por
ejemplo, quinupristina y dalfopristina); sulfonamidas (por ejemplo,
sulfanilamida, ácido para-aminobenzoico,
sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfatalidina);
oxazolidinonas (por ejemplo, linezolid); quinolonas (por ejemplo,
ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina,
enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina,
fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina,
clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina y
sitafloxacina); rifamicinas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina,
rifapentina y rifaximina); metronidazol; garenoxacina; ramoplanina;
faropenem; polimixina; tigeciclina, AZD2563; y trimetoprima.
Estos antibióticos pueden utilizarse en los
intervalos de dosis y formulaciones que se conocen y se utilizan
actualmente para estos agentes. Pueden emplearse diferentes
concentraciones dependiendo del estado clínico del sujeto, el
objetivo de la terapia (tratamiento o profilaxis), la duración
prevista y la gravedad de la infección por C. difficile.
Consideraciones adicionales en la selección de la dosis incluyen el
tipo de infección, la edad del sujeto (por ejemplo, pediátrica,
adulta o geriátrica), estado de salud general y comorbidez. La
determinación de las concentraciones que se deben emplear está al
alcance del farmacéutico, químico farmacéutico o facultativo
médico. Dosificaciones y frecuencias habituales se proporcionan, por
ejemplo, en el Merck Manual of Diagnosis & Therapy [Manual de
Diagnóstico y Terapia de Merck] (17ª Ed. MH Beers y otros, Merck
& Co.) y Physicians'Desk Reference [Vademecum de Referencia
para Médicos] 2003 (57ª Ed. Medical Economics Staff y otros,
Medical Economics Co., 2002).
En un ejemplo se administra rifalazil en
combinación con vancomicina. El rifalazil o la vancomicina o ambos
pueden administrarse diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces,
tres veces o cuatro veces al día) o con menor frecuencia (por
ejemplo, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una o dos
veces a la semana o mensualmente). Las dosificaciones diarias
habituales para vancomicina varían entre 20 mg y 2 g,
preferentemente 125 mg y 2 g o 500 mg y 2 g, pero puede
administrarse en cualquier cantidad mayor tolerada, según sea
necesario. Las dosificaciones diarias de vancomicina pueden
distribuirse en una hasta cuatro dosis. Las dosificaciones diarias
orales ejemplares incluyen de 500 mg a 2 g distribuidos en una hasta
cuatro dosis para sujetos adultos y 40 mg/kg distribuidos en una
hasta cuatro dosis para sujetos pediátricos. La administración
intravenosa puede realizarse como una inyección en embolada de una
vez por periodo de 24 horas, o durante cualquier subconjunto de
tiempo en el periodo de 24 horas (por ejemplo, media hora, una hora,
dos horas, cuatro horas, hasta 24 horas).
Para la terapia de combinación, el rifalazil y
el antibiótico adicional pueden administrarse simultánea o
secuencialmente. Para la administración secuencial, el rifalazil
puede administrarse antes, durante o después de la administración
del antibiótico adicional, o cualquier combinación de los mismos. En
un ejemplo, se administra vancomicina durante cinco días y se
administra rifalazil como una única dosis el sexto día. En otro
ejemplo, se administran vancomicina y rifalazil simultáneamente el
día uno, seguido por la administración de vancomicina durante seis
días adicionales. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar dos
potenciales combinaciones para terapia secuencial.
Para la terapia de combinación, la dosificación
y la frecuencia de administración de cada componente de la
combinación pueden controlarse independientemente. Por ejemplo, uno
de los compuestos (es decir, rifalazil o el antibiótico adicional)
pueden administrarse tres veces al día, mientras que el segundo
compuesto puede administrarse una vez al día. Los compuestos
también pueden formularse juntos de modo que una administración
administre ambos compuestos. En una realización particularmente
preferente, se administra rifalazil por vía oral o por vía
intravenosa, mientras que el antibiótico adicional se administra por
vía oral. En otra realización preferente, tanto rifalazil como el
antibiótico adicional (por ejemplo, vancomicina) se administran por
vía oral.
Los siguientes ejemplos se muestran para
ilustrar la presente invención.
Pueden determinarse dosificaciones y
formulaciones óptimas de rifalazil solo, o en combinación con un
segundo fármaco, utilizando modelos animales estándar conocidos en
la técnica. Un ejemplo de un modelo animal para enfermedad asociada
a C. difficile es el hámster Golden Syrian. Para determinar
el régimen de dosificación óptimo de rifalazil, se inyecta a
hámsters Golden Syrian por vía subcutánea con fosfato de
clindamicina (l0 mg/kg) seguido, 24 horas después, por introducción
mediante sonda nasogástrica de 10^{5} unidades formadoras de
colonias (UFC) de C. difficile. El tratamiento con
antibióticos se administra a continuación por vía oral, por vía
intravenosa o por vía intraperitoneal, simultáneamente o 24 horas
después de la administración de C. difficile. Se monitoriza
a los animales para controlar la supervivencia, variaciones de peso,
identificación de toxinas de C. difficile en el contenido
cecal, y daño histológico al apéndice en comparación con animales
tratados con un protocolo profiláctico que utiliza métodos estándar
conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Anton P. M. y otros,
No. ID del Resumen. 102471, No. ID de Publicación T1741, presentado
en el American Gastroenterological Association Meeting [Congreso de
la Asociación Gastroenterológica
Americana], 17-22 de mayo de 2003; Anton P. M. y otros, Gastroenterology [Gratroenterología] 124: A558, 2003).
Americana], 17-22 de mayo de 2003; Anton P. M. y otros, Gastroenterology [Gratroenterología] 124: A558, 2003).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la concentración inhibidora mínima
(CIM) de rifalazil para 32 cepas de C. difficile. Todos los
aislados de C. difficile se recogieron en hospitales de los
Estados Unidos de 1987 a 1992. Se determinaron las CIM mediante
dilución en agar utilizando la metodología definida por el NCCLS
(National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for
Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria, Approved
Standard M11-A5 [Comité Nacional para Estándares de
Laboratorio Clínico, Métodos para Ensayo de Susceptibilidad
Antimicrobiana de Bacterias Anaerobias, Estándar Aprobado
M11-A5], Quinta Ed., 2001). Se probaron rifalazil y
metronidazol en un intervalo de concentración de once diluciones
dobles.
Se prepararon paneles de ensayo de dilución en
agar el día del ensayo. Se fundió agar que contenía vitamina K y
hemina y se enfrió hasta 50ºC y se añadió 1 ml de suplemento
sanguíneo en ese momento. Se añadieron concentraciones preparadas
de cada agente antimicrobiano al tubo de agar apropiado y se
mezclaron minuciosamente. La mezcla de agar se vertió en placas de
Petri redondas y se dejó solidificar; a continuación, las placas se
introdujeron en una in-
cubadora a 35-37ºC durante 30 minutos para permitir que el exceso de humedad en la superficie del agar se evaporase.
cubadora a 35-37ºC durante 30 minutos para permitir que el exceso de humedad en la superficie del agar se evaporase.
Para el ensayo de susceptibilidad a dilución en
agar, se descongelaron aislados congelados a -70ºC y se
subcultivaron dos veces en agar Brucella, con incubación a 35ºC en
CO_{2} al 4-7% durante 48-72 horas
después de cada subcultivo. Se preparó una suspensión bacteriana en
caldo Brucella y se ajustó a la densidad de un estándar de
McFarland de 0,5. Se inocularon placas de agar con concentraciones
apropiadas de agentes antimicrobianos con 1-2
\mul de suspensión bacteriana (10^{5} UFC por mancha). Después
de la inoculación, se invirtieron las placas y se incubaron a
35-37ºC en un entorno anaerobio. Las placas se
leyeron después de 48 horas de incubación y se determinaron las
CIM.
Se compararon las CIM para rifalazil con CIM
para metronidazol que también se determinaron para las 31 cepas de
C. difficile. Estos resultados se muestran en la Tabla 1.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr \cr}
\global\parskip1.000000\baselineskip
Estos datos demuestran que el rifalazil era
mucho más eficaz que el metronidazol contra casi todas las 31 cepas
de C. difficile. Las CIM para rifalazil estaban en el
intervalo de 0,0005 a 0,5 \mug/ml mientras que las CIM para
metronidazol estaban en el intervalo de 0,25 a 0,5 \mug/ml.
Además, se realizaron análisis de identidad de estas cepas, cuando
era posible, y éstos indican que las cepas de C. difficile
ensayadas no eran idénticas.
Las cepas 80 y
29-5-30 parecían ser menos
susceptibles a metronidazol y rifalazil y, por lo tanto, indican la
necesidad del tratamiento de combinación descrito en este documento
para el tratamiento eficaz de algunas cepas de C.
difficile.
Claims (10)
1. Utilización de rifalazil para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar una infección por
Clostridium difficile o prevenir una infección por
Clostridium difficile en un sujeto, en la que debe
administrarse rifalazil a dicho sujeto en una cantidad eficaz.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que dicho rifalazil debe administrarse en una cantidad entre 1 y
1000 mg/día, preferentemente entre 1 y 100 mg/día, más
preferentemente entre 5 y 25 mg/día.
3. Utilización, según las reivindicaciones 1 ó
2, en la que dicho rifalazil debe administrarse durante de uno a
catorce días, preferentemente de tres a siete días.
4. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en la que dicho rifalazil debe
administrarse como una única dosis.
5. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en la que dicho rifalazil debe
administrarse a una dosis inicial de entre 5 y 100 mg, seguida por
posteriores dosis de entre 1 y 50 mg durante de tres a siete
días.
6. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en la que dicha infección por
Clostridium difficile comprende una cepa de Clostridium
difficile que es resistente a uno o más antibióticos
seleccionados entre vancomicina; rifamicinas, por ejemplo,
rifampicina, rifabutina, rifapentina, rifaximina; y
metronidazol.
7. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la que dicho rifalazil debe
administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea
o por vía rectal.
8. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que dicha composición
farmacéutica debe administrarse a dicho sujeto en combinación con
un agente que se une a la toxina A o a la toxina B de Clostridium
difficile.
9. Utilización, según las reivindicaciones
1-8, en la que dicha composición farmacéutica debe
administrarse a dicho sujeto en combinación con un segundo
antibiótico.
10. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dicho segundo antibiótico es metronidazol.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40687302P | 2002-08-29 | 2002-08-29 | |
US406873P | 2002-08-29 | ||
US44457003P | 2003-02-03 | 2003-02-03 | |
US444570P | 2003-02-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2339003T3 true ES2339003T3 (es) | 2010-05-14 |
Family
ID=31981443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03749288T Expired - Lifetime ES2339003T3 (es) | 2002-08-29 | 2003-08-29 | Rifalazil para tratar infecciones por clostridium difficile. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040106590A1 (es) |
EP (1) | EP1545453B1 (es) |
JP (1) | JP2006501310A (es) |
AT (1) | ATE448775T1 (es) |
AU (2) | AU2003268330A1 (es) |
CA (1) | CA2495144A1 (es) |
DE (1) | DE60330161D1 (es) |
ES (1) | ES2339003T3 (es) |
TW (1) | TW200500071A (es) |
WO (1) | WO2004019907A1 (es) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6969520B2 (en) * | 1997-10-20 | 2005-11-29 | Acambis Inc. | Active immunization against clostridium difficile disease |
US20090149453A1 (en) * | 2002-05-23 | 2009-06-11 | Activbiotics Pharma Llc | Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith |
US20040077533A1 (en) * | 2002-05-23 | 2004-04-22 | Sayada Chalom B. | Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith |
TW200418485A (en) * | 2002-09-23 | 2004-10-01 | Activbiotics Inc | Rifalazil compositions and therapeutic regimens |
AU2004268531A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-10 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
AU2004298983A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
AU2004308399A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
CA2470090A1 (fr) * | 2004-06-18 | 2005-12-18 | Bio-K Plus International Inc. | Bacteries lactiques et leurs usages dans la prevention de diarrhee associee aux antibiotiques |
FR2882522B1 (fr) * | 2005-02-25 | 2007-04-13 | Aventis Pharma Sa | Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine |
CN100398546C (zh) * | 2005-06-29 | 2008-07-02 | 上海医药科技发展有限公司 | 碳青霉烯类抗生素法罗培南钠的制备方法 |
CA2632213A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
CA2631632A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline |
MX2008012844A (es) * | 2006-04-06 | 2009-01-19 | Activbiotics Pharma Llc | Composiciones farmaceuticas y usos de ellas. |
CN102316885A (zh) | 2007-09-12 | 2012-01-11 | 塔尔甘塔治疗公司 | 通过奥利万星给药抑制艰难梭菌的方法 |
US20110117154A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-05-19 | Activbiotics Pharma, Llc | Use of rifalazil to treat colonic disorders |
US7928115B2 (en) * | 2008-10-02 | 2011-04-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy |
US20110035232A1 (en) | 2008-10-02 | 2011-02-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
US20100204173A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-08-12 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
MX2011008354A (es) * | 2009-02-11 | 2011-09-06 | Cedars Sinai Medical Center | Terapia antibiotica para reducir la probabilidad de desarrollar el sindrome del intestino irritable post-infeccioso. |
ES2656850T3 (es) | 2009-02-11 | 2018-02-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnóstico del síndrome intestinal inflamatorio con base en la toxina de distensión citoletal |
WO2011050397A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Borody Thomas J | Novel enteric combination therapy |
US20120258936A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inositol hexakisphosphate analogs and uses thereof |
AU2013315981B2 (en) | 2012-09-17 | 2019-04-18 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis and treatment of motility disorders of the gut and bladder, and of fibromyalgia |
WO2015200358A1 (en) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of small molecules for the treatment of clostridium difficile toxicity |
WO2017120385A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | California Institute Of Technology | Polymeric compositions and related systems and methods for regulating biological hydrogels |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1304363C (en) * | 1988-11-01 | 1992-06-30 | Takehiko Yamane | 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
US5266315A (en) * | 1990-05-07 | 1993-11-30 | Kabushiki Kaisha Miyarisan Seibutsu Igaku Kenkyusho | Composite for Clostridium difficile diarrhea and pseudomembranous colitis |
US5582837A (en) * | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
CA2124568C (en) * | 1992-10-09 | 2003-11-11 | Yoshiaki Yano | Method for producing microgranulated particle |
EP0759303B1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-10-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Colon-specific drug release system |
US5849327A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-15 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
JPH10505358A (ja) * | 1994-09-06 | 1998-05-26 | ギャラゲン・インコーポレイテッド | クロストリジウム・ディフィシル関連疾患の治療処置 |
FI98343C (fi) * | 1995-03-21 | 1997-06-10 | Orion Yhtymae Oy | Peroraalinen formulaatio |
US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
JP4083818B2 (ja) * | 1997-06-06 | 2008-04-30 | ディポメド,インコーポレイティド | 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形 |
KR100219918B1 (ko) * | 1997-07-03 | 1999-09-01 | 김윤 | 대장선택적 약물전달용 조성물 |
US6114310A (en) * | 1998-01-23 | 2000-09-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
US5968554A (en) * | 1998-07-07 | 1999-10-19 | Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
US6316433B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Kaneka Corporation | Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil |
US6270755B1 (en) * | 1999-05-13 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders |
US6696412B1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
US6488962B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
TW200403076A (en) * | 2002-06-03 | 2004-03-01 | Activbiotics Inc | Intravenous rifalazil formulation and methods of use thereof |
-
2003
- 2003-08-29 US US10/652,799 patent/US20040106590A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-29 ES ES03749288T patent/ES2339003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 AT AT03749288T patent/ATE448775T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-29 AU AU2003268330A patent/AU2003268330A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-29 JP JP2004569768A patent/JP2006501310A/ja active Pending
- 2003-08-29 TW TW092123881A patent/TW200500071A/zh unknown
- 2003-08-29 CA CA002495144A patent/CA2495144A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-29 DE DE60330161T patent/DE60330161D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 EP EP03749288A patent/EP1545453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 WO PCT/US2003/027305 patent/WO2004019907A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-10-12 AU AU2009225281A patent/AU2009225281A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009225281A1 (en) | 2009-10-29 |
EP1545453B1 (en) | 2009-11-18 |
JP2006501310A (ja) | 2006-01-12 |
WO2004019907A1 (en) | 2004-03-11 |
AU2003268330A1 (en) | 2004-03-19 |
TW200500071A (en) | 2005-01-01 |
EP1545453A1 (en) | 2005-06-29 |
EP1545453A4 (en) | 2005-10-12 |
DE60330161D1 (de) | 2009-12-31 |
US20040106590A1 (en) | 2004-06-03 |
ATE448775T1 (de) | 2009-12-15 |
CA2495144A1 (en) | 2004-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2339003T3 (es) | Rifalazil para tratar infecciones por clostridium difficile. | |
JP5469511B2 (ja) | 微生物の院内感染症の治療用医薬の製造におけるタウロリジンまたはタウラルタムのような抗微生物薬剤の使用 | |
ES2713954T3 (es) | Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos | |
US8003118B2 (en) | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis | |
JP5782615B2 (ja) | オリタバンシンの単回用量を用いる治療の方法 | |
AU2010213773B2 (en) | Antibiotic therapy to reduce the likelihood of developing post-infectious irritable bowel syndrome | |
EP2260870A2 (en) | Treatment of infectious diseases with combinations of a thioxanthene derivative with an anti-infective agent | |
US20110117154A1 (en) | Use of rifalazil to treat colonic disorders | |
JP2002525266A (ja) | 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び/又はタウルルタム | |
WO2004017925A2 (en) | Methods and reagents for preventing bacteremias | |
US20090149453A1 (en) | Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith | |
JP2002500189A5 (es) | ||
Campo et al. | Antibiotic treatment strategies for Helicobacter pylori infection | |
JPH06503806A (ja) | 胃腸疾病を処置するための5―ジフルオロメトキシ―2―[(3,4―ジメトキシ―2―ピリジル)メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール及び抗ヘリコバクター剤含有医薬組成物 | |
JP2018526455A (ja) | 抗生物質療法 | |
US20180263917A1 (en) | Single solid oral dosage forms for treating helicobacter pylori infection and duodenal ulcer disease | |
US20080159987A1 (en) | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome | |
US20210369675A1 (en) | Antimicrobial drug methods of use & therapeutic compositions | |
AU2012205123A1 (en) | Methods and reagents for treating infections of clostridium difficile and diseases associate therewith | |
WO2005074898A2 (en) | Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori | |
Das | Antibacterial Antibiotics in General Practice | |
WO2018067465A1 (en) | Compositions and methods for treating drug-resistant bacteria |